KR20040108688A - 모노아민 옥시다아제 ｂ의 억제제로서의 프탈이미도 유도체 - Google Patents

모노아민 옥시다아제 ｂ의 억제제로서의 프탈이미도 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X가 -N= 또는 -CH이고, R1내지 R4가 본원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I의 프탈이미도 유도체 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유한 의약, 이것의 제조 방법 및 MAO-B 억제제가 유리한 질병의 치료 및 예방을 위한 상기 의약의 제조에의 용도에 관한 것이다.

Description

모노아민 옥시다아제 Ｂ의 억제제로서의 프탈이미도 유도체{PHTHALIMIDO DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MONOAMINE OXIDASE B}
화학식 I의 화합물은 선택적인 모노아민 옥시다아제 B 억제제라는 것이 밝혀졌다.
모노아민 옥시다아제(MAO, EC1.4.3.4)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린과 같은 내인성 모노아민 신경 전달 물질 및 미량의 아민(예, 페닐에틸아민) 뿐만 아니라 다수의 아민 생물질(xenobiotics)의 산화 탈아민화에 대해 반응하는 플라빈-함유 효소이다. 상기 효소는 다른 유전자에 의해 암호화되고(바흐(A.W.Bach) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4934-4938] 참조), 조직 분포, 구조 및 기질 특이성에서 차이가 나는 두 형태, 즉 MAO-A 및 MAO-B로 존재한다. MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 대해 높은 친화성을 가지는 반면, MAO-B에 대한 중성 기질은 페닐에틸아민 및 타이라민이다. 도파민은 두 아이소형태에 의해 산화되는 것으로 생각된다. MAO-B는 뇌를 비롯한 수개의 기관에 널리 분포되어 있다(세수라(A.M. Cesura) 및 플레쳐(A. Pletscher)의 문헌[Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297] 참조). 뇌 MAO-B 활성은 나이에 따라 증가한다. 이러한 증가는 노화와 관련된 글리오시스(gliosis) 때문이다(포울러(C.J. Fowler) 등의 문헌[J. Neural Transm. 1980, 49, 1-20] 참조). 또한, MAO-B 활성은 알쯔하이머 질병을 가진 환자의 뇌에서 상당히 높았으며(도스터트(P. Dostert) 등의 문헌[Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561] 참조), 노년반(senile plaques) 주변부의 성상세포에서 크게 발현되는 것으로 밝혀졌다(사우라 (Saura) 등의 문헌[Neuroscience 1994, 70, 755-774]의 참조). 본원에서,MAO에 의한 일차 모노아민의 산화 탈아민에 의해 NH3, 알데하이드 및 H2O2, 확정되거나 잠재성의 독성을 갖는 약물이 산출되기 때문에 이것이 치매 및 파킨슨 질병의 치료를 위해 선택적인 MAO-B 억제제로 사용될 수 있다는 이론적인 근거를 제시한다. MAO-B를 억제하면 도파민의 효소적 불활성 및 도파민적 뉴런의 중성 전달제의 유용성이 연장된다. 노화, 알쯔하이머 질병 및 파킨슨 질병과 관련된 퇴화 과정은 MAO 활성 및 결과적으로 MAO-B에 의한 증가된 H2O2의 형성에 의한 산화 스트레스 때문이다. 그러므로, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키고 뇌에서의 모노아민의 준위를 상승시킴으로써 작용시킬 수 있다.
상술된 신경계 장애에서의 MAO-B의 증식을 고려하여, 이러한 효소 활성을 억제하는 강력하고 선택적인 억제제를 수득하는데 상당한 관심을 기울이고 있다. 일부 공지된 MAO-B 억제제의 약물 연구는 예를들면 벤투-페러(D. Bentue-Ferrer) 등의 문헌[CNS Drug 1996, 6, 217-236]에 논의되어 있다. 비가역적 및 비선택적 MAO 억제제 활성은 식이 타이라민이 소화될 때의 고혈압 발증 및 다른 의약과의 상호작용 가능성을 유도하는 위험성 때문에 음식 섭취에 주위를 기울여야 한다는 필요성에 의해 제한되므로(가드너(D.M. Gardner) 등의 문헌[J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104] 참조), 이러한 부정적인 영향으로 가역적 및 선택적 MAO 억제제, 특히 MAO-B에 대해 관심이 적었다. 따라서, 효소에 대한 낮은 선택성을 갖는 비가역적 MAO 억제제에 전형적인 부작용없이 높은 선택도를 갖는 MAO-B 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 상술된 유리한 특성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이것의 악학적 허용 염은 높은 선택성의 MAO-B 억제제가 되는 가능성을 보여 준다. 본 발명의 목적은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 기초한 의약, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적 허용 염을 제조하는 방법 뿐만 아니라 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개된 질병의 억제 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 대응하는 의약의 생산에의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 프탈이미도 유도체 및 이것의 약학적 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X가 -N= 또는 -CH=이고;
R1이 -CO-NR5R6; -CHR7-(CH2)n-CO-NR5R6;
-(CH2)n-NR5R6;
-(CH2)n-COOR8;
-(CH2)n-CN;
-CHR7-(CH2)n-CF3;
-(CH2)n-NH-COR9;
-(CH2)n-NH-COOR8;
-(CH2)n-피페리디닐, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로퓨라닐;
-(CH2)n-티오페닐 또는 -(CH2)n-아이소옥사졸릴(여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있다);
-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐 또는 할로겐-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다);
-(CH2)p-OR8;
-(CH2)p-SR8;
-(CH2)p-SO-R9; 또는
-(CH2)n-CS-NR5R6이고;
R2가 수소; C1-C6-알킬;
-(CH2)p-OR10;
-(CH2)p-SR11; 또는 벤질이고;
R3가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R4가 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R7이 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시이고;
R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R9가 C1-C6-알킬이고;
R10가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
p가 1 또는 2이다.
본 출원에서 사용되는 일반적 용어에 대한 하기 정의는 대상의 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는 지에 상관없이 적용된다. 명세서 및 하기 청구범위에서 사용될 때 단수 형의 부정관사 및 정관사는 문맥상 별도도 분명하게 지적되지 않는 한 복수형도 포함되는 것임을 명심해야 한다.
본 출원에 사용된 용어 "C1-C6-알킬"("저급 알킬")은 1 내지 6의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급 부틸, t-부틸 등을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로겐(C1-C6)-알킬" 또는 "할로겐(C1-C6)-알콕시"는 임의 위치에서 본원에서 정의된 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알킬 잔기를 의미한다. 할로겐알킬 잔기의 보기는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로필 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. "할로겐알콕시"는 트라이플루오로메틸옥시를 포함한다.
"(C1-C6)-알콕시"는 잔기 -O-R을 의미하는데, 이때 R은 본원에서 정의된 저급 알킬이다. 알콕시 라디칼의 보기로서 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 들 수 있는데, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안정하고 비독성이고 생물학적으로 기타적으로도 바람직한 약학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이런 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다.
이러한 염은 하기를 포함한다:
(1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산부가염 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 맨델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-설폰산, 트라이메틸아세트산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위할 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 들 수 있다. 허용가능한 무기 염기로서는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 들 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염에 관련하여, 이는 상기 산 부가염의 용매 부가 형(솔베이트) 또는 결정형(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 중에서 특정 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -CH=인 화합물이다.
R1이 -CO-NR5R6또는 -CHR7-(CH2)n-CO-NR5R6이고, R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R7이 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
이런 화합물의 예는 다음과 같다:
2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드,
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드,
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드,
(R)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드,
2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드,
(2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드, 및
2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드.
또한, R1이 -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NH-COR9또는 -(CH2)n-피페리디닐이고, R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R9가 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다음의 화합물들은 이들의 예이다:
N-{2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸}-아세트아마이드,
2-(2-아미노-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온, 및
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-피페리딘-4-일-아이소인돌-1,3-다이온.
R1이 -(CH2)p-OR8또는 -CHR7-(CH2)n-CF3이고, R7이 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, p가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이런 화합물의 예는 다음과 같다:
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-하이드록시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
(S)-5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온, (S)-5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온, (S)-5-(2-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온, (S)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온,
(S)-5-(4-브로모-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
(S)-5-(3,4-다이플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-하이드록시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온, 및
5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온.
R1이 -(CH2)p-SR8; -(CH2)p-SO-R9; 또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고, R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R9가 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이런 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온,
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일] -티오프로피온아마이드, 및
2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(3-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온.
R1이 -(CH2)n-CN이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
다음의 화합물들은 이들의 예이다:
5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세토나이트릴, 및
[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세토나이트릴.
R4가 할로겐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 특히 R4가 플루오로이고, m이 1인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시켜 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서, X, R1내지 R4및 m은 상기에서 정의된 바와 같다.
다르게는, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시켜 제조될 수 있다:
화학식 IV
화학식 V
화학식 I
상기 식에서, X, R1내지 R4및 m은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다: 화학식 VI의 화합물을 탄산 암모늄의 존재 하에서 가열한다. 그 다음 수득된 화학식 VII의 화합물을 탄산 칼륨의 존재 하에서 벤질릭 브로마이드로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 수득한 후, 이를 THF에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드 및 친전자체인 화학식 V로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다르게는, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라서 제조될 수 있다: 화학식 VI의 화합물을 벤질릭 브로마이드 및 탄산 칼륨의 존재 하에서 가열하여 화학식 VIII의 화합물을 수득한 후, LiOH와 같은 염기로 비누화하여 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 화학식 IX의 화합물을 DMF, DMA 또는 NMP와 같은 적당한 용매에서 카보닐다이이미다졸과 같은 활성화제로써 처리한 후, 화학식 III의 아민의 존재 하에서 가열(통상적인 방식 또는 마이크로웨이브)하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다르게는, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 따라서 제조될 수 있다: 화학식 VI의 화합물을 화학식 III의 아민의 존재 하에서 적당한 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 N-메틸-피롤리돈(NMP)에서 카보닐다이이미다졸과 같은 활성화제와 함께 가열한 후, 가열(통상적인 방식 또는 마이크로웨이브)하여 화학식 X의 화합물을 수득하고, 그 다음 이를 탄산 칼륨의 존재 하에서 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
다르게는, 본 발명에 따르면, 화학식 XVI의 화합물은 반응식 4에 따라서 제조될 수 있다: 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII로 산화시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 그 후 포스포러스 옥시클로라이드로 연속적 처리를 통해 염소화시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 이어서, 벤질 알콜의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고, 이를 비누화시켜 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 이를 DMF, DMA 또는 NMP와 같은 적당한 용매에서 카보닐다이이미다졸과 같은 활성화제로 처리한 후, 화학식 III의 아민의 존재 하에서 가열(통상적인 방식 또는 마이크로웨이브)하여 화학식 XVI의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있고, 화합물의 성질을 고려하여 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산이 화학식 I의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 함유한 화합물은 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 상술된 바와 같이 모노아민 옥시다아제 B 억제제이고, MAO-B 억제제가 유리한 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 급성 및 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 결함이 있다. 치료가능한 신경계 장애는 예를들면 신경계의 외상적 또는 만성적 퇴화 과정, 예를들면 알쯔하이머 질병, 다른 유형의 치매, 최소 인지 손상 또는 파킨슨 질병이다. 다른 증상에는 정신의학적 질환, 예를들면 우울증, 불안증, 공황 발작, 대인 공포증, 정신분열증, 음식 및 대사작용 장애, 예를들면 비만을 포함하고, 알콜, 니코틴 및 다른 중독성 약물의 오용에 의해 유도된 금단 증후군의 예방 및 치료를 포함한다. 다른 치료가능한 증상은 리워드 결핍 증후군(설리반(G.M. Sullivan)의 국제특허출원 제 WO 01/34172 A2), 암 화학요법(보보타스(G. Bobotas)의 국제특허출원 제 WO 97/33572 A1 호) 또는 다발 경화증(해리스(R.Y. Harris)의 국제특허출원 제 WO 96/40095 A1) 및 다른 신경 염증성 질환의 치료에 의한 말초 신경병일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 알쯔하이머 질병 및 노인성 치매의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 약물학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험된다:
cDNA 암호화 인간 MAO-A 및 MAO-B를 슐레거(E.J. Schlaeger) 및 크리스텐센(K. Christensen)(문헌[Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15:1-13, 1998)에 기술된 절차를 사용하여 일시적으로 EBNA 세포로 감염시켰다. 감염후, 0.5mM EGTA 및 0.5mM 페닐메탄설포닐 플로라이드를 함유한 20mM 트리스(Tris) HCl 완충액(pH 8.0)에서 폴리트론(Polytron) 균질기에 의해 세포를 균질화시켰다. 45,000 x g의 원심분리에 의해 세포막을 수득하고 0.5mM EGTA를 함유한 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0)으로의 두 단계의 세정 후 막을 상기 완충액에서 다시 현탁시킨 후 사용시까지 일정액들을 -80℃에서 저장시켰다.
문헌[M. Zhou and N. Panchuk-Voloshina, A One Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997]에 기술된 방법으로부터 적합한 분광 측광 분석법을 이용하여 MAO-A 및 MAO-B의 효소 활성을 96-웰-플레이트에서 분석하였다. 간단하게, 막 분취량을 0.1M 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4)에서 다양한 화합물 농도로 또는 화합물 없이 37℃에서 30분간 배양하였다. 이 후, 1 U/ml 호오스-라디시 퍼옥시다아제(로슈 바이오케미컬스사) 및 80μM N-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진(암플렉스 레드, 몰레큘라 프로브스사)과 함께 MAO 기질 타이라민의 첨가에 의해 효소 반응이 시작되었다. 추가로 샘플을 200㎕의 최종 부피로 37℃에서 30분간 배양시킨 후, 스펙트라맥스 플레이트 판독기(몰레큘라 디바이시스사)를 사용하여 570nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. MAO-A에 대해서는 10μM 클로르길린 또는 MAO-B에 대해서는 10μM L-데프레닐의 존재하에서 백그라운드(비-특이) 흡광도를 측정하였다.
9개의 억제제 농도를 2벌로 사용하여 수득된 억제 곡선으로부터 이 데이터를 컴퓨터 프로그램을 사용하여 4 파리미터 로지스틱(logistic) 방정식에 대입하여 IC50값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 MAO-B 특이적 억제제이다. 상술된 분석에서 측정시 화학식 I의 화합물의 활성은 10μM 이하, 전형적으로 1μM 이하, 이상적으로는 0.3μM 이하 및 더욱 바람직하게는 0.1μM 이하이다.
바람직한 화합물들의 일부 특정 IC50값을 하기 표에 기술한다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 예를들면 약학적제제 형태의 의약으로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약 형태와 같이 직장으로 또는 주사 용액과 같이 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 캐리어로 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이것의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염 등이 예컨대 정제, 제피 정제, 당의정 및 경질 젤라딘 캡슐에 대한 캐리어로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 캐리어는 예를들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이나, 연질 젤라틴의 경우 활성 물질의 성질에 따라 캐리어를 일반적으로 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 생성을 위한 적합한 캐리어는 예를들면 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이 있다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 꼭 필요한 것은 아니다. 좌제에 대한 적합한 캐리어는 예를들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 다른 약학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한염 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 의약이 본 발명의 목적이며, 또한 하나이상의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 하나이상의 치료학적으로 유효한 물질을 하나이상의 치료학적으로 불활성인 캐리어와 함께 생약 투여 형태로 혼합하는 것을 포함하는 상기 의약의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에서 각 필요 기준에 따라 정해질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 상술된 모든 증상에 바람직하다. 따라서, 70kg의 체중을 갖는 성인의 일일 투여량은 1일당 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 1일당 7 내지 700mg이다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것이다. 이것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 대표적인 것을 기술한 것이다.
실시예 1
2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드
a)4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산 비스-(4-플루오로-벤질) 에스터
아세톤(100 mL) 및 물(50 mL) 중의 4-하이드록시프탈산(3.5 g, 19 mmol), 탄산 칼륨(23.9g, 173 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드(32.7 g, 173 mmol)의 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각 후, 그 혼합물을 증발시키고, 그 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(Si02, 헥산-EtOAc 4:1) 무색 오일로서의 표제 화합물(7.8 g, 80%)을 수득하였다. MS: m/e = 507.4 (M+H+).
b)4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(방법 A)
테트라하이드로퓨란(60 mL) 및 물(60 mL) 중의 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산 비스-(4-플루오로-벤질)에스터(7.8 g, 15.4 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.8 g, 46.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후, 그 혼합물을 증발시킨 후, 0℃에서 농축 HCl로써 pH 2로 산성화시켰다. 그 후 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 반증발시켜 백색 현탁액을 수득하고, 이를 여과해 내고, 에테르로 세척하여 백색 고체로서의 표제 화합물(2.5 g, 56%)을 수득하였다.
MS: m/e = 289.0(M-H+).
c)4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(방법 B)
물(13 mL) 중 4-하이드록시프탈산(5.0 g, 27 mmol), 수산화칼륨(5.4 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤질브로마이드(5.7 g, 30 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각 후, 혼합물을 에테르로 세척하였다. 그 후, 수성 상을 0℃에서 농축 HCl로써 pH 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, CHCl3:아세톤:AcOH = 90:9:1) 무색 오일로서의 표제 화합물(2.3 g, 29%)을 수득하였다. MS: m/e = 289.0 (M-H+).
d)2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드
1-메틸-2-피롤리디논(4 mL) 중의 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(185 mg, 0.64 mmol) 및 카보닐다이이미다졸(109 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 50℃에서 15분간 가열하였다. 이 혼합물에 글라이신아마이드 하이드로클로라이드(78 mg, 0.71 mmol) 및 피리딘(50 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 175 또는 200℃에서 10분간 마이크로파 조사(microwave radiation)(Smith reactor)로 가열했다. 실온에서 냉각 후, 그 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과해 내고, 크로마토그래피로 정제하여(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 9:1) 백색 고체로서의 표제 화합물(146 mg, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 329.3. (M+H+).
다르게는, 5-하이드록시-아이소인돌-1,3-다이온으로부터 2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드를 제조하였다.
e)5-하이드록시-아이소인돌-1,3-다이온
4-하이드록시프탈산(5.0 g, 27.0 mmol), 아세트산 (25 mL), 및 탄산암모늄(5.3 g, 55 mmol)의 혼합물을 120℃에서 45분간 가열한 후, 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 반증발(half-evaporated)시킨 후, 반응 혼합물을 1N NaOH로써 pH 10으로 염기화시킨 후, 0℃에서 농축 HCl로써 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 물로 세척하고, 고진공 하에서 60℃에서 밤새 건조시켜, 회백색 결정성 고체로서의 표제 화합물(3.2 g, 71%)을 수득하였다.
MS: m/e = 162.1 (M-H+).
f)5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
에탄올(5 mL) 중 5-하이드록시-아이소인돌-1,3-다이온(200 mg, 1.0 mmol), 탄산 칼륨(178 mg, 1.05 mmol), 4-플루오로벤질브로마이드(204 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(Si02, 헵탄-CH2Cl22:3, 그 후 CH2C12-2N NH3-MeOH 99:1 내지 95:5) 회백색 고체로서의 표제 화합물(127 mg, 38%)을 수득하였다. MS: m/e = 271.1 (M+).
g)2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드
0℃의 건조 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온(100 mg, 0.37 mmol), 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 18 mg, 0.42 mmol) 및 2-브로모아세트아마이드(61 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각 후, 물(2 mL)을 첨가하고, 그 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(Si02, 헵탄-CH2Cl22:3, 그 후 CH2C12-2N NH3-MeOH 99:1 내지 4:1) 백색 고체로서의 표제 화합물(78 mg, 65%)을 수득하였다. MS: m/e = 329.3 (M+H+).
실시예 2
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(185 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(106 mg, 49%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 H-알라닌-NH2HCl을 사용함)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 343.3 (M+H+).
실시예 3
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-메틸- 부티르아마이드
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(185 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(115 mg, 48%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 H-발린-NH2HCl을 사용함)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 371.3. (M+H+).
실시예 4
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-4-메틸-펜탄산 아마이드
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(185 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(126 mg, 51%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 H-류신-NH2HCl를 사용함)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 385.3 (M+H+).
실시예 5
(R,S)-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-4-메틸설파닐-부티르아마이드
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(165 mg, 0.57 mmol)을 표제 화합물(42 mg, 18%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 DL-메티온-HCl을 사용함)로 전환시켜, 회백색 포움으로서 수득하였다.
MS: m/e = 403.4 (M+H+).
실시예 6
[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트산 에틸 에스터
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(185 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 48%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 글라이신 에테르 에스터-HCl을 사용함)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 358.2 (M+H+).
실시예 7
5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일-아세토나이트릴
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(300 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(215 mg, 67%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 아미노아세토나이트릴을 사용함)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 328.2(M+NH4 +).
실시예 8
N-{2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸}-아세트아마이드
N,N-다이메틸아세트아마이드(3 mL) 중의 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(185 mg, 0.64 mmol) 및 카보닐다이이미다졸(109 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 50℃에서 15분간 가열하였다. 이 혼합물에 N-아세틸에틸렌다이아민(78 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서 20분간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 98:2 내지 9:1) 회백색 고체로서 표제 화합물(139 mg, 62%)을 수득하였다.
MS: m/e = 357.3 (M+H+).
실시예 9
2-(2-아미노-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온 1:1 하이드로클로라이드
a)2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(1.012 g, 3.5 mmol)을 표제 화합물(130 mg, 9%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 3급-부틸 N-(2- 아미노에틸)-카바메이트를 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.4 (M+H+).
b)2-(2-아미노-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온 1:1 하이드로클로라이드
다이옥산(4 N, 5 mL) 중의 {2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(200 mg, 0.5 mmol) 및 HCl의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 침전물을 여과해 내고, 에테르로 세척하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(102 mg, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 351.8 (M+H+).
실시예 10
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(215 mg, 67%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 1-(2-아미노에틸)- 피페리딘을 사용함]로 전환시켜, 담황색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 383.3 (M+H+).
실시예 11
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(179 mg, 68%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 1-(아미노에틸)- 몰폴린을 사용함]로 전환시켜, 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.3 (M+H+).
실시예 12
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-하이드록시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(116 mg, 53%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 에탄올아민을 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e= 316.2 (M+H+).
실시예 13
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(137 mg,60%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 2-메톡시에틸아민을 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 330.4 (M+H+).
다르게는, 또한 5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온을 5-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온에서 출발하여 제조하였다.
a)5-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
N,N-다이메틸아세트아마이드(3 mL)중의 4-하이드록시프탈산(0.91 mg, 5.0 mmol) 및 카보닐다이이미다졸(0.85 g, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 이 혼합물에 2-메톡시에틸아민(0.47 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서 15분간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 그 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, CH2C12:2N NH3/MeOH 19:1 내지9:1) 담황색 고체로서의 표제 화합물(1.1 g, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 220.1 (M-H-).
b)5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
아세톤(40 mL) 중의 실시예 13a의 5-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(570 mg, 2.6 mmol), 탄산 칼륨(445 mg, 3.2 mmol) 및 4-플루오로벤질-브로마이드(526 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 17시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 그 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 그 잔류물을 다이에틸에테르:헵탄(1:2)으로부터 결정화시켜 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(560 mg, 66%)을 수득하였다. MS: m/e = 330.4 (M+H+).
실시예 14
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(126 mg, 51%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 L-(-)-세린아마이드 HCl 및 피리딘(65 mg, 0.8 mmol)을 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 359.2 (M+H+).
실시예 15
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온산 메틸 에스터
실시예 14에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(148 mg, 53%)[L-(-)-세린아마이드 HCl 대신 L-알라닌 메틸 에스터-HCl을 사용함]로 전환키시고, MeOH로부터의 결정화 후 백색고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.2 (M+H+).
실시예 16
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-페닐- 프로피온아마이드
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(221 mg, 77%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 L-(-)-페닐알라닌-아마이드를 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 359.2(M+H+).
실시예 17
(R)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드
실시예 14에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(148 mg, 53%)[L-(-)-세린아마이드 HCl 대신 H-D-Ala-NH2HCl을 사용함]로 전환시키고, MeOH로써 분쇄(trituration) 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.2 (M+H+).
실시예 18
2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-페닐- 프로피온아마이드
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(1.2 g, 4.0 mmol)을 표제 화합물(200 mg, 13%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 2-메틸알라닌 메틸 에스터를 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 372.3 (M+H+).
실시예 19
2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(212 mg, 59%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 2-(에틸티오) 에틸아민을 사용함]로 전환시키고, MeOH로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.2 (M+H+).
실시예 20
(R,S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-부티르아마이드
실시예 1c에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(210 mg, 59%)[글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 (rac)-2-아미노부티르아마이드 하이드로클로라이드를 사용하고, 1-메틸-2-피롤리디논 대신 N,N-다이메틸아세트아마이드를 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.3 (M+H+).
실시예 21
4-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-부티르아마이드
실시예 20에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(103 mg, 29%)[(rac)-2-아미노부티르아마이드 하이드로클로라이드 대신 4-아미노부티르아마이드 하이드로클로라이드를 사용함]로 전환시키고, MeOH로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.3(M+H+).
실시예 22
4-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-부티르아마이드
실시예 21에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(108 mg, 22%)[4-아미노부티르아마이드 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-3- 하이드록시부티르아마이드 하이드로클로라이드를 사용함]로 전환시켜, 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.3 (M+H+).
실시예 23
5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 13b에 기술된 바와 같이, 5-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 13a, 400 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(427 mg,72%)(4-플루오로벤질브로마이드 대신 3-플루오로벤질브로마이드를 사용함)(376 mg, 2.0 mmol)로 전환시키고, 환류 하에서 67시간 동안 가열하고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 19:1) 백색 고체로서 수득하였다.
MS:m/e = 330.4 (M+H+).
실시예 24
(S)-5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(300 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(286 mg,81%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 (S)-1-메톡시-2-프로필아민을 사용함]로 전환시키고, 헥산으로 분쇄 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.4 (M+H+).
실시예 25
(S)-5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
a)(S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 13a에 기술된 바와 같이, 4-하이드록시프탈산(8.0 g, 44 mmol)을 표제 화합물(8.7 g, 84%)[2-메톡시에틸아민 대신 (S)-1-메톡시-2-프로필아민을 사용함]로 전환시키고, 크로마토그래피(Si02, EtOAc:Hexane 1:1)로 정제 후에 담황색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 234.1 (M-H-).
b)(S)-5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(200 mg, 69%)(4-플루오로벤질-브로마이드 대신 3-플루오로벤질브로마이드를 사용함)로 전환시키고, 환류 하에서 1시간 동안 가열하고, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터의 결정화 후에, 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.2 (M+).
실시예 26
(S)-5-(2-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(235 mg, 81%)(4-플루오로벤질-브로마이드 대신 2-플루오로벤질브로마이드를 사용함)로 전환시키고, 환류 하에서 1시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.2 (M+).
실시예 27
(S)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(265 mg, 79%)[4- 플루오로벤질브로마이드 대신 4-(트라이플루오로메틸) 벤질브로마이드를 사용함]로 전환시키고, 환류 하에서 1.5시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 393.2 (M+).
실시예 28
(S)-5-(4-브로모-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(296 mg, 86%)(4-플루오로벤질-브로마이드 대신 4-브로모벤질브로마이드를 사용함)로 전환시키고, 환류 하에서 1.5시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2/405.2 (M+).
실시예 29
(S)-5-(3-메톡시-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(280 mg, 93%)(4-플루오로벤질-브로마이드 대신 3-메톡시벤질브로마이드를 사용함)로 전환시키고, 환류 하에서 3시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e =355. 4 (M+).
실시예 30
(S)-4-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일옥시메틸]-벤조나이트릴
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(280 mg, 94%)(4-플루오로벤질-브로마이드 대신 3-브로모메틸 벤조나이트릴을 사용함), 환류 하에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 350.2 (M+).
실시예 31
(S)-5-(3,4-다이플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(235 mg, 77%)(4-플루오로벤질브로마이드 대신 알파-브로모-3,4-다이플루오로톨루엔을 사용함)로 전환시키고, 환류 하에서 2시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 361.2 (MH).
실시예 32
(S)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-(4-트라이플루오로메톡시-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 25a, 200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물 (306 mg, 88%)[4-플루오로벤질브로마이드 대신 (4-트라이플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 사용함]로 전환시키고, 환류 하에서 3시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.4(M+H+).
실시예 33
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(249 mg, 70%)[글라이신아마이드 하이드로클로라이드 및 피리딘 대신 테트라하이드로퍼퓨릴아민을 사용하고; 1-메틸-2-피롤리디논 대신 N,N-다이메틸아세트아마이드를 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 356.3 (M+H+).
실시예 34
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-티오펜-2-일메틸-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 33에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(269 mg, 73%)[테트라하이드로퍼퓨릴아민 대신 2-티오펜메틸아민을 사용함]로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 367.1 (M+H+).
실시예 35
(S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-티오프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 (S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드(171 mg, 0.5 mmol) 및 로웬슨 시약(Lawesson's reagent)(243 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고(SiO2, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 19:1), MeOH로부터 재결정 후에 회백색 고체로서 표제 화합물(65 mg, 36%)을 수득하였다. MS: m/e = 359.2 (M+H+).
실시예 36
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-피페리딘-4-일-아이소인돌-1,3-다이온 1:1 하이드로클로라이드
실시예 33에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(590 mg, 2.0 mmol)을 표제 화합물[테트라하이드로퍼퓨릴아민 대신 4-아미노-1-Boc-피페리딘을 사용함]로 전환시킨 후, 다이옥산 중의 HCl(4 N, 2 mL)로 처리하고, 실온에서12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 아세톤 및 에테르로 세척하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(73 mg, 9%)을 수득하였다.
MS: m/e = 355.3 (M+H+).
실시예 37
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 33에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(290 mg, 1.0 mmol)을 백색 고체로서의 표제 화합물(166 mg, 47%)[테트라하이드로퍼퓨릴아민 대신 3-아미노-5-메틸아이소옥사졸을 사용함]로 전환시켰다.
MS: m/e = 353.3(M+H+).
실시예 38
2-(2-에탄설피닐-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
CH2Cl2(3 mL) 중의 2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온(96 mg, 0.27 mmol) 및 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘(84 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음 그 혼합물을 증발시키고 및 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 97:3 내지 9:1) 백색 고체로서 표제 화합물(34 mg, 34%)을 수득하였다.
MS: m/e = 375.2 (M+H+).
실시예 39
(S)-2-[2-(4-플루오로-벤질록시)-5,7-다이옥소-5,7-다이하이드로-피롤로[3, 4-b]피리딘-6-일]-프로피온아마이드
a)1-옥시-피리딘-2 3-다이카복실산 다이에틸 에스터
CH2Cl2(150 mL) 중의 다이에틸 2,3-피리딘다이카복실레이트(10 g, 45 mmol) 및 3-클로로퍼옥시-벤조산(13.8 g, 56 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 실온에서 30분에 걸쳐 가온하고, 밤새 방치시켰다. 그 다음, 반-증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(Si02, EtOAc:MeOH, 19:1) 백색 고체로서의 표제 화합물(8.2 g, 77%)을 수득하였다. MS: m/e = 239.2(M+)
b)6-클로로-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터
1-옥시-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터(8.0 g, 33 mmol) 및 포스포릴록시클로라이드(25.6 g, 167 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 그 혼합물을 증발시킨 후, CH2Cl2로 희석하였다. 그 다음, 유기 상을 물, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄-EtOAc 9:1 내지 1:1) 무색 오일로서의 표제 화합물(5.5 g, 63%)을 수득하였다.
MS: m/e = 258.1 (M+H+).
c)6-(4-플루오로-벤질록시)-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 55%, 254 mg, 0.6 mmol) 및 4-플루오로벤질알콜의 혼합물을 30분간 60℃에서 가열한 후, 0℃에서 냉각 후 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 6-클로로-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터(1.3 g. 0.5 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 생성 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 유지시킨 후, 물을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄-EtOAc 9:1 내지 3:1) 무색 오일로서의 표제 화합물(1.3 g, 74%)을 수득하였다. MS: m/e = 348.4 (M+H+).
d)6-(4-플루오로-벤질록시)-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터
물(25 mL) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 6-(4-플루오로-벤질록시)-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터(1.2 g, 3.5 mmol) 및 수산화칼륨(0.6 g, 11.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 그 혼합물을 에테르로 세척하였다. 그 다음 수성 상을 0℃에서 농축 HCl로써 pH2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 다이에틸에테르:헵탄(2:1)으로부터 결정화에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(0.9 g, 88%)을 수득하였다.
MS: m/e = 290.0 (M-H-).
e)(S)-2-[2-(4-플루오로-벤질록시)-5,7-다이옥소-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-프로피온아마이드
실시예 14에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.7 mmol)을 표제 화합물(40 mg, 12%)[L-(-)-세린아마이드 HCl 대신 H-알라닌-NH2HCl을 사용함]로 전환시켜, AcCN/0.1% TFA/물로써 용출하는 HPLC(Waters Xterra RP18(5㎛ x 50 x l9mm))에 의해 정제한 후 백색 고체로서 수득되었다.
MS: m/e = 344.3(M+H+).
실시예 40
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3-몰폴린-4-일-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
a)5-하이드록시-2-(3-몰폴린-4-일-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 13a에 기술된 바와 같이, 4-하이드록시프탈산(1.0 g, 5.5 mmol)을 표제 화합물(780 mg, 49%)[2-메톡시에틸아민 대신 4-(3-아미노프로필)몰폴린을 사용함]로 전환시켜, 담황색으로서 수득되었다.
MS: m/e = 291.3 (M+H+).
b)5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3-몰폴린-4-일-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 13b에 기술된 바와 같이, 5-하이드록시-2-(3-몰폴린-4-일-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온(770 mg, 2.65 mmol)을 표제 화합물(210 mg, 28%)로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(SiO2, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 99:1 내지 19:1) 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.4 (M+H+).
실시예 41
2-(4-플루오로-벤질)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
에탄올(5 mL) 중의 5-하이드록시-아이소인돌-1,3-다이온(200 mg, 1.0 mmol), 탄산 칼륨(178 mg, 1.05 mmol), 4-플루오로벤질브로마이드(204 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 그 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(Si02,헵탄-CH2Cl22:3, 그 후 CH2Cl2-2N NH3-MeOH 99:1 내지 95:5), 백색 고체로서의 표제 화합물(13 mg, 3%)을 수득하였다. MS: m/e = 379.4 (M+).
실시예 42
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(4-플루오로-벤질록시)-프탈산(500 mg, 1.7 mmol)을 표제 화합물(567 mg, 86%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 사용함]로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, 헥산-EtOAc 2:1) 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e =384.3 (M+).
실시예 43
5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
테트라하이드로퓨란(8 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(45 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온(360 mg, 0.9 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 요오도메탄(159 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 14시간 후에 물을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합 유기 추출물을 물, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여(Si02, 헥산-EtOAc 3:1), 백색 고체로서의 표제 화합물(120 mg, 32%)을 수득하였다. MS: m/e = 398.4(M+H+).
실시예 44
(S)-2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드
a)(S)-2-(5-하이드록시-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아마이드
실시예 13a에 기술된 바와 같이, 4-하이드록시프탈산(1.82 g, 1.0 mmol)을 표제 화합물(845 mg, 36%)[2-메톡시에틸아민 대신 H-알라린-NH2HCl 및 피리딘을 사용함]로 전환시키고, 담황색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 233.0 (M-H-).
b)(S)-2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드
실시예 13b에 기술된 바와 같이, (S)-2-(5-하이드록시-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아마이드(250 mg, 1.1 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 19%)(4-플루오로벤질브로마이드 대신 3-플루오로벤질브로마이드를 사용함)로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, CH2Cl2:2N NH3/MeOH 9:1) 백색 고체로서 수득하였다.
MS:m/e = 343.3 (M+H+).
실시예 45
(2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드
a)4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산
실시예1a 및 b에 기술된 바와 같이, 4-하이드록시프탈산(5.0 g, 27 mmol)을 표제 화합물(6.9 g, 87%)(4-플루오로벤질브로마이드 대신 3-플루오로벤질브로마이드를 사용함)로 전환시키고, 다이에틸 에테르:헥산(1:3)으로부터 재결정 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS:m/e = 289.0 (M-H-).
b)(2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg,0.69 mmol)을 표제 화합물(151 mg, 66%)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.2(M+).
실시예 46
5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-하이드록시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.69 mmol)을 표제 화합물(179 mg, 82%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 에탄올아민을 사용함]로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, EtOAc:헥산 1:1), 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 315.2 (M+).
실시예 47
2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(3-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.69 mmol)을 표제 화합물(217 mg, 88%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 2-(에틸티오) 에틸아민을 사용함]로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, EtOAc:헥산 1:3) 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 359.2 (M+).
실시예 48
5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg,0.69 mmol)을 표제 화합물(235 mg, 89%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 사용함]로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(SiO2, 헥산-EtOAc 2:1) 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 383.2 (M+).
실시예 49
5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 43에 기술된 바와 같이, 5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온(120 mg, 0.31 mmol)을 표제 화합물(25 mg, 21%)로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, 헥산-EtOAc 3:1) 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 398.3(M+H+).
실시예 50
2-(2-아미노-에틸)-5-(3-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온 1:1 하이드로클로라이드
a){2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 9a에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(300 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(338 mg, 79%)로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(SiO2, 헥산-EtOAc 3:1) 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e = 415.4 (M+H+).
b)2-(2-아미노-에틸)-5-(3-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온 1:1 하이드로클로라이드
실시예 9b에 기술된 바와 같이, {2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(311 mg, 0.75 mmol)을 표제 화합물(249 mg, 94%)로 전환시켜, 백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/e= 315.3 (M+H+).
실시예 51
[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세토나이트릴
실시예 1d에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.69 mmol)을 표제 화합물(176 mg, 82%)(글라이신아마이드 하이드로클로라이드 대신 아미노아세토나이트릴을 사용함)로 전환시키고, 크로마토그래피로 정제 후에(Si02, 헥산-EtOAc 3:1) 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.2 (M+).
실시예 52
(S)-2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 8에 기술된 바와 같이, 4-(3-플루오로-벤질록시)-프탈산(200 mg, 0.69 mmol)을 표제 화합물(76 mg,31%)[N-아세틸에틸렌다이아민 대신 L-(-)-세린아마이드 HCl 및 피리딘(65 mg, 0.8 mmol)을 사용함]로 전환시키고, 담오렌지색으로서 수득하였다. MS: m/e= 359.2 (M+H+).
실시예 53
(S)-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 23에 기술된 바와 같이, (S)-5-하이드록시-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온(200 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 표제 화합물(314 mg, 81%)[4-플루오로벤질-브로마이드 대신 3,5-비스-(트라이플루오로메틸) 벤질 브로마이드를 사용함]로 전환시키고, 환류 하에서 1시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트:헥산(1:1)으로부터 결정화 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 461.2(M+).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조하였다:
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조하였다:
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈를 서로 균일하게 혼합하고, 시브화한 후 활석 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
실시예 D
주사 용액은 하기 조성을 가지며, 통상의 방법에 따라 제조하였다:

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X가 -N= 또는 -CH=이고;
    R1이 -CO-NR5R6; -CHR7-(CH2)n-CO-NR5R6;
    -(CH2)n-NR5R6;
    -(CH2)n-COOR8;
    -(CH2)n-CN;
    -CHR7-(CH2)n-CF3;
    -(CH2)n-NH-COR9;
    -(CH2)n-NH-COOR8;
    -(CH2)n-피페리디닐, -(CH2)n-모폴리닐, -(CH2)n-테트라하이드로퓨라닐;
    -(CH2)n-티오페닐 또는 -(CH2)n-아이소옥사졸릴(여기서, 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있다);
    -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐 또는 할로겐-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다);
    -(CH2)p-OR8;
    -(CH2)p-SR8;
    -(CH2)p-SO-R9; 또는
    -(CH2)n-CS-NR5R6이고;
    R2가 수소; C1-C6-알킬;
    -(CH2)p-OR10;
    -(CH2)p-SR11; 또는 벤질이고;
    R3가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R4가 할로겐, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 사이아노, C1-C6-알콕시 또는 할로겐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R7이 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시이고;
    R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R9가 C1-C6-알킬이고;
    R10이 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    p가 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X가 -CH=인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -CO-NR5R6또는 -CHR7-(CH2)n-CO-NR5R6이고, R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R7이 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드,
    (S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드,
    (S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드,
    (R)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드,
    2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-프로피온아마이드,
    (2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세트아마이드, 및
    2-[5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-NH-COR9또는 -(CH2)n-피페리디닐이고, R5및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R9가 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    N-{2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-에틸}-아세트아마이드,
    2-(2-아미노-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온, 및
    5-(4-플루오로-벤질록시)-2-피페리딘-4-일-아이소인돌-1,3-다이온으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)p-OR8또는 -CHR7-(CH2)n-CF3이고, R7이 수소, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, p가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-하이드록시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
    5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
    5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
    (S)-5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온, (S)-5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온, (S)-5-(2-플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온, (S)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-(4-트라이플루오로메틸-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온,
    (S)-5-(4-브로모-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
    (S)-5-(3,4-다이플루오로-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
    5-(3-플루오로-벤질록시)-2-(2-하이드록시-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온,
    5-(4-플루오로-벤질록시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아이소인돌-1,3-다이온, 및
    5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질록시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아이소인돌-1,3-다이온으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)p-SR8; -(CH2)p-SO-R9; 또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R9가 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(4-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온,
    (S)-2-[5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일] -티오프로피온아마이드, 및
    2-(2-에틸설파닐-에틸)-5-(3-플루오로-벤질록시)-아이소인돌-1,3-다이온으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)n-CN이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    5-(4-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세토나이트릴, 및
    [5-(3-플루오로-벤질록시)-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-아세토나이트릴로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  14. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
    b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    상기 식에서, X, R1내지 R4및 m의 정의는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로허용가능한 부형제를 함유한, 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방을 위한 의약.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한, 알쯔하이머 질병 및 노인성 치매의 치료 및 예방을 위한 의약.
  18. 질병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의, 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에의 용도.
  20. 제 19 항에 있어서,
    질병이 알쯔하이머 질병 또는 노인성 치매인 용도
  21. 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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