MXPA04009335A

MXPA04009335A - Derivados de ftalimido como inhibidores de monoamina oxidasa b.

Info

Publication number: MXPA04009335A
Application number: MXPA04009335A
Authority: MX
Inventors: Maria Rodriguez Sarmiento Rosa
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-20
Publication date: 2005-01-25
Also published as: AU2003226680A1; RU2004131651A; EP1490334A1; US6903095B2; JP4202270B2; AR039122A1; JP2005526796A; CN1642911A; AU2003226680B2; US20040229871A1; BR0308786A; PL371439A1; KR100592630B1; CA2477771A1; CN1277820C; KR20040108688A; US20030195208A1; US6660736B2; RU2317289C2; WO2003080573A1

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de ftalimido de formula general:(ver formula I),donde X es -N= o -CH=) y R1 a R4 y m son como se define en la memoria, como asi tambien sus sales farmaceuticamente aceptables. La invencion se refiere tambien a medicamentos que contienen estos compuestos, a un procedimiento para su preparacion, y a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento o prevencion de enfermedades en las que podrian ser beneficiosos los inhibidores de MAO-B.

Description

DERIVADOS DE FTALI IDO COMO INHIBIDORES DE MONOAMINA OXIDASA B DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de ftalimido fórmula general : es -CO-NR5Rs; -CHR7-(CH2)n -CO-NR5R5; - (CH2)n-NR5Rs, - (CH2)n-COOR8 ; - (CH2)n-CN; -CHR7- (C¾)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; - (CH2) n-piperidin lo, - (CH2) n-morfolinilo, - (C¾)n-tetrahidrofuranilo; - (C¾) n-tiofenilo o - (C¾) n-isoxazolilo, donde el anillo heterocíclico puede ser sustituido por Ci-Ce- alquilo; - (CH2)n-fenil, donde el anillo fenilo puede ser Ref . No. : 158021 sustituido por halógeno o halógeno- (Ci-C3) -alquilo; - (CH2)p-OR8; - (CH2)P-SR8; - (CH2)P-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5R6; R2 es hidrógeno; Ci-C6-alquilo; - (CH2)p-OR10; - (CH2)P-SR10; o bencilo; R3 es hidrógeno o Ci-C6-alguilo; R4 es halógeno, halógeno-Ci-C3-alquilo, ciano, Ci-C6- alcoxi o halógeno-Ci-Cg) -alcoxi ,- R5 y R6 son independientemente uno del otro hidrógeno o C1-C6-alquilo; R7 es hidrógeno, hidroxi o Ci-C6-alcoxi ; R8 es hidrógeno o Ci-C3-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; R10 es hidrógeno o Ci-C3-alquilo; m es 1 , 2 o 3 ; n '' es 0, 1 o 2; y p es 1 o 2; como así también sus sales farmacéuticamente aceptables. Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula general I son inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B. La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es una enzima que contiene flavina, responsable por la desaminación oxidativa de neurotransmisores de monoamina endógena tales como dopamina, serotonina, adrenalina, o ñoradrenalina, y trazas de aminas, p-ej. feniletil-amina, como así también una cantidad de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas: MAO-A y MAO-B, codificadas por diferentes genes (A. W. Bach et al., Proc . Nati. Atad. Sci-, USA 1988, 85, 4934-4938) y diferentes en la distribución tisular, estructura y especificidad de sustrato. MAO-A tiene una mayor afinidad por la serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras que los sustratos naturales para MAO-B son la feniletilamina y la tiramina. Se cree que la dopamina se oxida con ambas isoformas . MAO-B está ampliamente distribuida en varios órganos, incluyendo el cerebro (A.M. Cesura y A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297) . La actividad de la MAO-B en el cerebro parece aumentar con la edad. Este aumento se ha atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento (C.J. Fowler et al., J. Neüral . Transm. 1980, 49, 1-20). Además, la actividad de la MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (F. Dostert et al., Eiochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561) y se la ha encontrado expresada en gran proporción en astrocitos alrededor de placas seniles (Saura et al., Neuroscíence 1994, 70, 755-774) . En este contexto, dado que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce NH3, aldehidos y H202/ agentes con toxicidad establecida o potencial, se sugiere que hay fundamento en el uso de inhibidores de MAO-B selectivos para el tratamiento de demencia y enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-B causa una reducción en la inactivación enzimática de dopamina y por lo tanto la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas . Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson pueden atribuirse también a estrés oxidativo debido a una mayor actividad de la MAO y consiguiente formación mayor de H202 por MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores de MAO-B pueden actuar reduciendo la formación de radicales de oxígeno y elevando los niveles de monoaminas en el cerebro. Dada la implicación de MAO-B en los desórdenes neurológicos arriba mencionados, existe un considerable interés en obtener inhibidores potentes y selectivos que permitirían controlar esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores de MAO-B conocidos se analiza por ejemplo en D. Bentué-Ferrer et al., CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Si bien una importante limitación en la actividad irreversible y no selectiva de la MAO es la necesidad de observar precauciones dietarias a causa del riesgo de inducir una crisis de hipertensión cuando se ingiere tiramina dietaria, como así también el potencial de interacciones con otras medicaciones (D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatiry 1996, 57, 99-104) , estos efectos adversos son menos preocupantes en el caso de los inhibidores de MAO reversibles y selectivos, en particular de la MAO-B. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores MA.O-B de alta selectividad y sin efectos colaterales adversos típicos de los inhibidores irreversibles de la MAO con baja selectividad por la enzima. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proveer compuestos que tengan las propiedades ventajosas mencionadas previamente. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran el potencial de ser inhibidores de MAO-B muy selectivos. Son asi mismo objeto de la presente invención medicamentos basados en un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como el uso de los compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B' y, respectivamente, el uso para la producción de los medicamentos correspondientes. Las siguientes definiciones de términos generales usados en la presente solicitud · de patente se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Debe notarse que, como se usan en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen formas plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario . El término "Ci-C6-alquilo" ("alquilo inferior") usado en la presente solicitud denota residuos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturados con 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo . "Halógeno- (Ci-CG) -alquilo" o "halógeno- (Ci-C6) -alcoxi" se refiere al residuo de alquilo inferior o residuo de alcoxi inferior, respectivamente, como se define en la presente, sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno como se define en la presente. Los ejemplos de residuos de halógeno alquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, 1, 2-difluoropropilo, 1, 2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, y 1, 1, 1-trifluoropropilo, y similares". "Halógeno alcoxi" incluye trifluorometiloxi . "Ci-C6-alcoxi" se refiere al residuo -O- R, donde R es un residuo alquilo inferior como se define en la presente. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, generalmente seguras, no tóxicas, y que no son inconvenientes desde el punto de vista biológico ni ningún otro, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Estas sales derivan de un ácido base inorgánico u orgánico . Las sales incluyen: (1) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2,2,2-trifluoroacético y similares, o (2) sales formadas cuando un protón acídico en el compuesto madre se reemplaza con un ion de metal, p. ej . un ión de metal alcalino, un ion de tierra alcalina o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas de cristal (polimorfas) de la misma sal de adición ácida. Entre los compuestos de la presente invención se prefieren determinados compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que X es -CH= . Se' 'prefieren especialmente los compuestos de fórmula- I en los que 1 es -CO-NR5R6 o -CHR7- (CH2) n-CO-NR5Rs, y donde Rs y R6 son independientemente entre si hidrógeno o Ci-C6-alquilo, R7 es hidrógeno, hidroxi o Ci-C3-alcoxi y n es 0, 1 o 2. Los siguientes son ejemplos de los compuestos: 2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il] -acetamida, (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propionamida (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3-h.idroxi propionamida, (R) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propionamida, 2- [5- (3 -fluoro-benciloxi) -1, 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -il] -propionamida, (2- [5- (3 -fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2 -il] -acetamida, y 2- [5- (3 -fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il] -3 -hidroxi-propionamida . También se prefieren compuestos de fórmula I , donde R1 es - (CH2)n-NR5R6, - (CH2) n-NH-C0R9 o - (CH2) n-piperidinilo, y donde R5 y Rs son independientemente entre sí hidrógeno o Ci-Cg-alquilo, Rs es d-C6-alquilo y n es 0, 1, o 2. Los siguientes compuestos son ejemplos de los mismos: N- (2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -etil } -acetamida, 2- (2-amino-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1 , 3-diona, y 5- (4-fluoro-benciloxi) -2-piperidin-4-il-isoindol-l , 3-diona . Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R1 es -(CH2)p-OR8 o -CHR7- (CH2) n-CF3 , y donde R7 es hidrógeno, hidroxi o Ci-Ce-alcoxi, R es hidrógeno o Ci-Ce alquilo y p es 1 o 2. Son ejemplos de los compuestos: 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-hidroxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, (S) -5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1,3 -diona, (S) -5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1 , 3-diona, (S) -5- (2-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona, (S) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -5- (4-trifluorometil-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona, (S) -5- (4-bromo-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindoí-1 , 3-diona, (S) -5- (3 ,4-difluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) isoindol-1 , 3-diona, 5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (2-hidroxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -isoindol-1, 3-diona y 5- (3 , 5-bis-tritfuorometil-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol . Son además compuestos preferidos de fórmula I aquellos en los que R1 es - (CH2)P-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (GH2)n-CS-NR¾6, y donde R5 y R6 son independientemente entre sí hidrogeno o Ci-C3-alquilo, R8 es hidrógeno o Ci-C3-alquilo, R9 es Ci-C6-alquilo y n es 0 , 1 , o 2. Los siguientes son ejemplos de los compuestos': 2- (2-etilsulfanil-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1,3-diona, (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -tiopropionamida y 2- (2-etilsulfanil-etil) -5- (3-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona. También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que R1 es -(CH2)P-CN y n es 0, 1 o 2. Los siguientes compuestos son ejemplos de los mismos: [5- (4-fluoro-benciloxi) -1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il] -afaetonitrilo, y [5- (3-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -acetonitrilo. También se prefieren compuestos de fórmula I, en los que R4 significa halógeno. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I, donde R4 es fluoro y m es 1. Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula 1? para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en sal- farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula y, -si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula 1 en una sal farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1: un compuesto de fórmula VI se calienta en presencia de carbonato de amonio. El compuesto VII obtenido se trata seguidamente con bromuros bencílicos en presencia de carbonato de potasio para producir compuestos de tipo IV que luego se disuelven en THF y se tratan con hidruro de sodio y un 'electrófilo de fórmula V para dar compuestos de fórmula I - Esquema de reacción 1 Alternativamente, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar compuestos de fórmula general I de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2 : se calienta un compuesto de fórmula VI en presencia de bromuros bencílicos en .-presencia de carbonato de potasio para producir VIII que se saponifican luego con bases tales como LiOH para dar IX. El tratamiento de IX con un agente activante tal como carbonildiimidazol en un solvente adecuado tal como DMF o DMA o NMP, seguido por calor (convencional o microondas) en presencia de aminas III produce compuestos de fórmula I. Esquema de reacción 2 IX Alternativamente, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar compuestos de fórmula general I siguiendo el esquema de reacción 3: se calienta un compuesto de fórmula VI en presencia de una amina III con un agente activante tal como carbonildiimidazol en un solvente adecuado tal como dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida (DMA) o N-metil-pirrolidona (NMP) , seguido por calentamiento (convencional o microondas) para producir compuestos de fórmula X que a su vez se hacen reaccionar con bromuros de bencilo en presencia de carbonato de^potasio para dar compuestos de fórmula I. Esquema de reacción 3 VI Alternativamente, de acuerdo con la presente invención, pueden prepararse compuestos de fórmula general XVI siguiendo el esquema de reacción 4: Se oxida un compuesto de fórmula XI a XII y se clora para dar XIII a través del tratamiento subsiguiente con ácido rn-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) seguido por oxicloruro fosforoso. La reacción subsiguiente con sales de sodio de alcoholes bencílicos produce XIV que luego de la saponificación a compuestos de tipo XV se tratan ¦ con un agente activarte tal como carbonildiimidazol en un solvente adecuado tal como dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida (DMA) ó' N-metil-pirrolidona (NMP) , seguido por calentamiento (convencional o microondas) en presencia de aminas III obteniéndose compuestos de fórmula XVI.

Esquema de reacción 4 XVI Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I pueden fabricarse fácilmente de acuerdo con métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a ser convertido en una sal. Son adecuados ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares .para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Compuestos que contengan los metales álcali o metales alcalinotérreos , por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se mencionara, inhibidores de la monoamina oxidasa B y pueden ser usados para el tratamiento o prevención de enfermedades contra las cuales podrían ser beneficiosos los inhibidores de MAO-B. Estas incluyen desórdenes neurológicos agudos y crónicos, desórdenes cognitivos y déficit de la memoria. Los desórdenes neurológicos que pueden tratarse son por ejemplo procesos degenerativos traumáticos o crónicos del sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencias, deterioro cognitivo mínimo, o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia, desórdenes de la alimentación y del metabolismo tales como la obesidad, así como también la prevención y tratamiento de síndromes de abstinencia inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otras drogas adictivas . Otras indicaciones tratables pueden ser el síndrome de .deficiencia de recompensa (G.M. Sullivan, solicitud de patente internacional N° O 01/34172 A2) , neuropatía periférica causada por quimioterapia contra el cáncer (G. Bobotas, solicitud de patente internacional N° WO 97/33572 Al) , o el tratamiento contra la esclerosis múltiple (R.Y. Harris, solicitud de patente internacional N° WO 96/40095 Al) y otras enfermedades neuroinflamatorias . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil. Se probó la actividad farmacológica de los compuestos usando el siguiente método: Los cDNA que codifican la MAO-A y MAO-B humanas se transíectaron en forma transitoria en células EBNA usando el procedimiento descrito por E.J. Schlaeger y K. Christensen (Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspensión Culture; Cytotechnology, 15: 1-13, 1998). Luego de transfectar, las células se homogeneizaron mediante un homo'geneizador Polytron en 20 mM de buffer Tris HCl, pH 8.0, que contenía 0.5 mM de EGT A y 0.5 mM de fluoruro de fenilmetanosulfonil . Se obtuvieron membranas celulares por centrifugado a 45.000 x g y luego de dos pasos de enjuague con 20 mM de buffer Tris HCl, pH 8.0, que contenía 0.5 mM de EGTA, las membranas se volvieron a suspender oportunamente en el mencionado buffer y las alícuotas se almacenaron a -80°C hasta su uso. Se probó la actividad enzimática de AO-A y MAO-B en placas de 96 cavidades usando un ensayo espectrofotométrico adaptado del método descrito por M. Zhou y N. Panchuk-Volos ina (A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253:169-174, 1997). En pocas palabras, se incubaron las alícuotas de membranas en buffer de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, durante 30 min a 37°C con o sin diversas concentraciones de los compuestos . Luego de este período, comenzó la reacción enzimática mediante la adición de la tiramina del sustrato de MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y 80 µ? de N-acetil-3 , 7-dihidroxifenoxacina (Amplex Red, Molecular Probes) . Las muestras se siguieron incubando durante 30 min a 37°C en un volumen final de 200 µ? y seguidamente se determinó la absorbancia a una longitud de onda de 570 nm usando una lectora de placas SpectraMax (Molecular Devices) . La absorbancia de fondo (no-específica) se determinó en presencia de 10 µ? de clorgilina para MAO-A o 10 µ? de L-deprenilo para MAO-B. Se determinaron los valores IC50 a partir de curvas de inhibición obtenidas usando nueve concentraciones de inhibidor en duplicado, colocando los datos en una ecuación logística de cuatro parámetros mediante un programa de computadora. Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de M¾0-B. Los valores IC50 de compuestos de fórmula I según las mediciones en el ensayo precedente se encuentran en el rango de 10 µ? o menos, habitualmente de 1 µ? o menos, idealmente 0.03 µ? o menos, y más preferentemente 0.1 µ o menos . En la siguiente tabla se describen algunos valores IC50 específicos de compuestos preferidos.

Compuesto IC50 IC50 MAO-B (u ) MAO-A ( ?) (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) - 0.008 0.776 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il] -propi-onamida (Ejemplo 2) 5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3- 0.034 >10 dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2- il] -acetonitrilo (Ejemplo 7) 2- (2-Amino-etil) -5- (4-fluoro- 0.032 >10 benciloxi ) -isoindol-1, 3-diona 1:1 clorhidrato (Ejemplo 9) 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (2- 0.004 0.369 hidroxi-etil) -isoindol-1, 3-diona (Ejemplo 12) (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) - 0.017 >10 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 14) Compuesto ic50 IC50 MAO-B (µ?) ???-?- ( M) 2- (2-Etilsulfanil-etil) -5- (4- 0.011 >10 fluoro-benciloxi) -isoindol-1,3-diona (Ejemplo 19) 4- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3- 0.097 >10 dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3-hidroxi-butiramida (Ejemplo 22) S) -5- (4-Bromo-benciloxi) -2- (2- 0.034 >10 metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1,3-diona (Ejemplo 28) ( (S) -5- (3-Metoxi-benciloxi) -2- (2- 0.069 >10 metoxi-l-metil-etil) -isoindol-l)3-diona (Ejemplo 29) (S) -4- [2- (2-Metoxi-l-metil-etil) - 0.129 6.200 1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-iloximetil] -benzonitrilo (Ejemplo 30) (S) -5- (3, -Difluoro-benciloxi) -2- 0.032 3.496 (2-metoxi-l-metil-etil )-isoindol-1 , 3-diona (Ejemplo 31) (S) -2- (2-Metoxi-l-metil-etil) -5- 0.047 >10 (4-trifluorometoxi-benciloxi) -isoindol-1 ,3-diona (Ejemplo 32) 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-tiofen- 0.081 >10 2-ilmetil-isoindol-l, 3-diona (Ejemplo 34) 2- (2-Etansulfinil-etil) -5- (4- 0.115 >10 fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona (Ejemplo 38) (5- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (3,3,3- 0.045 >10 trifluoro-2-metoxi-propil) -isoindol-1 , 3-diona (S) -2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) - 0.007 5.762 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propionamida (Ejemplo 44) 2- (2-¾mino-etil) -5- (3-fluoro- 0.03 9 >10 benciloxi ) -isoindol-1, 3-diona 1:1 clorhidrato (Ejemplo 50) (S) -2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) - 0.020 >10 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 52) Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse rectalmente, o sea en forma de supositorios, o parenteralmente, p.ej. en forma de soluciones para inyección. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden usarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales o similares, por ejemplo, como los vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia ¦ activa, sin embargo, usualmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, pol-ioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Pueden usarse adyuvantes, tales como alcoholes polioles, glicerol, aceites vegetales y similares para soluciones acuosas para inyección de sales hidrosolubles de compuestos de fórmula " I, pero como regla no son necesarios. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificadores , edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, buffers, agentes enmascarantes o antioxidantes . También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Como se mencionara previamente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también un objeto de la presente invención, como lo es un procedimiento para la producción de los medicamentos, que comprende preparar uno o más compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral está comprendida entre 0.01-20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un ser humano adulto de 70 kg oscilará entonces entre 0.7-1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención. No deben considerarse como límites al alcance de la invención, sino meramente ilustrativos de la misma. Ejemplo 1 2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il] -acetamida a) ácido 4- (4-Fluoro-benciloxi) -ftálico bis- (4-fluoro-bencil) éster Una mezcla de ácido 4-hidroxiftálico (3.5 g, 19 mmol), carbonato de potasio (23.9 g, 173 mmol) y 4-fluorobéncilbromuro (32.7 g, 173 mmol) en acetona (100 mL) y agua (50 mL) se calentó a reflujo por 72 h. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el producto se extrajo con etilacetato. Los extractos orgánicos se lavaron luego con salmuera, secándose sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, hexano-EtOAc 4:1) para rendir el compuesto del título (7.8 g, 80%) como aceite incoloro. MS:m/e=507.4 (M+H+) . b) Ácido 4- (4-Fluoro-benciloxi) -ftálico (Método A) Una mezcla de ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico bis-(4-fluoro-bencil) éster (7.8 g, 15.4 mmol) monohidrato hidróxido de litio (1.8 g, 46.2 mmol) en tetrahidrofurano . (SO mli) y agua (60 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 72 h. Seguidamente se evaporó la mezcla seguida por acidificación a pH 2 a 0°C con HC1 concentrado. La capa orgánica se diluyó a continuación con etilacetato, se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y media evaporación dieron una suspensión blanca que se filtró y lavó con éter para dar el compuesto del título (2.5 g, 56%) como sólido blanco. MS : m/e=289.0 (M-H+) . c) Ácido 4- (4-Fluoro-benciloxi) - tálico (Método B) Una mezcla de ácido -hidroxiftálico (5.0 g, 27 mmol), hidróxido de potasio (5.4 g, 30 mmol) y 4-fluorobencilbromuro (5.7 g, 30 mmol) en agua (13 mL) se calentó al reflujo durante 5 h. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó luego a pH 2 a 0°C con HC1 concentrado y luego se extrajo co etilacetato. Los extractos orgánicos se lavaron luego con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó por cromatografía (Si02/ CHC13: Acetona: AcOH: 90:9:1) para dar el compuesto del título (2.3 g, 29%) como aceite incoloro. MS : m/e = 289.0 ( -H+) . d) 2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -acetamida Una mezcla de ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (185 mg, 0.64 mmol) y carbonildiimidazol (109 mg, 0..67 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (4 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se calentó luego a 50 °C durante 15 min. Se agregó a esta mezcla clorhidrato de glicinamida (78 mg, 0.71 mmol) y piridina (50 mg, 0.63 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 175 o 200°C con radiación de microondas (reactor de Smith) durante 10 minutos. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró y purificó por cromatografía (Si02, CH2C12: 2 NH3/ eOH 9:1) para dar el compuesto del título (146 mg, 69%) como sólido blanco. MS : m/e=329.3. (M+H+) . Alternativamente, se preparó 2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-i , 3-dihidro-isoindol-2-il] -acetamida a partir de 5-hidroxi-isoindol-1, 3-diona. e) 5-Hidroxi-isoindol-1, 3-diona Una mezcla de ácido 4-hidroxiftálico (5.0 g, 27.0 mmol) , ácido acético (25 mL) , y carbonato de amonio (5.3 g, 55 mmol) se calentó a 120°C por 45 min seguido por calentamiento a 160°C durante 2 h. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a medias y a continuación la mezcla de reacción se basificó a pH 10 con NaOH 1 N seguido por acidificación a pH 5 a 0°C con HCl concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, se secó a 60°C bajo alto vacío durante la noche, para dar el compuesto del título. (3.2 g, 71%) como sólido cristalino blanquecino MS: m/e=162.1 (M-H+) . f) 5- (4-Fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona Una mezcla de 5-hidróxi-isoindol-1, 3-diona (200 mg, 1.0 mmol) , carbonato de potasio (178 mg, 1.05. mmol) , 4-fluorobencilbromuro (204 mg, 1.05 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 80°C durante la noche. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, heptano-CH2Cl2 2:3,- luego CH2C12- 2N N¾-MeOH 99:1: a 95:5) para dar el compuesto del título (127 mg, 38%) como sólido blanquecino. MS : m/e=271.1 (M+) . g) 2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l,3-dihidro-isoinddí-2-il] -acetamida Una mezcla de ' 5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona (100 mg, 0.37 mmol), hidróxido de sodio (55% en aceite mineral, 18 mg, 0.42 mmol) y 2-bromoacetamida (61 mg, 0.44 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a 0°C se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h, calentándose luego a 50°C durante 1 h. Luego de enfriar a 0°C, se agregó agua (2 mL) y el · producto se extrajo con etilacetato. Los extractos orgánicos se lavaron luego con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano-CH2Cl2 2:3 luego C¾C12- 2N N¾-MeOH 99:1: a 4:1) para dar el compuesto del título (78 mg, 65%) como sólido blanco. MS: m/e=329.3 (M+H+) . Ejemplo 2 (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l, 3 -dihidro-isoindol- 2-il] -propionamida Como se describiera para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (185 mg, 0.64 mmol) al compuesto del título (106 mg, 49%) (usando H-alanina- H2 HC1 en lugar de. glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=343.3 (M+H+) . ¦ ¦·.-- Ejemplo 3 (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il] -3-metil-butiramida Como se describiera para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -itálico (185 mg, 0.64 mmol) al compuesto del título (115 mg, 48%) (usando H-valina- H2 HC1 en lugar de glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=371.3 (M+H+) .

Ejemplo 4 Amida del ácido (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-il] -4-metil-pentanoico Como se describiera para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (185 mg, 0.64 mmol) al compuesto del título (126 mg, 51%) (usando H-leucina- H2 HCl en lugar de glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=385.3 (M+H+) . Ejemplo 5 (R,S) - [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro- isoindol-2-il] -4-metilsulfanil-butiramida Como se describiera para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (165 mg, 0.57 mmol) al compuesto del título (42 mg, 18%) (usando DL-metionamida HCl en lugar de glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como una espuma blanquecina. MS : m/e=403.4 (M+H+) . Ej emplo 6 Ácido [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro-isoindol- '' 2 -il] -acético etil áster Como se describiera para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (185 mg, 0.64 mmol) al compuesto del título (110 mg, 48%) (usando glicina éter éster-HCl en lugar de glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=358.2 (M+H+) .

Ejemplo 7 5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] - . acetonitrilo Como se describiera para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -f álico (300 mg, 1.0 mmol) al compuesto del título (215 mg, 67%) (usando aminoacetonitrilo en lugar de glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=328.2 (M+NH4+) . Ejemplo 8 N- {2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il] -etil) -acetamida Una mezcla de ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (185 mg, 0.64 mmol) y carbonildiimidazol (109 mg, 0.67 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y luego se calentó a 50°C durante 15 minutos. A esta mezcla se le agregó N-acetiletilendiamina (78 mg, 0.76 mmol) y la mezcla resultante se calentó al reflujo durante 20 minutos. Luego de enfriar a la temperatura ambienté, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, C¾C12- 2N NH3/MeOH 98:2: a 9:1) para dar el compuesto del título (139 mg, 62%) como sólido blanquecino. MS: m/e=357.3 (M+H+) .

Ejemplo 9 2- (2-Amino-etil) -5 (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1 , 3-diona 1 : 1 clorhidrato a) Ácido 2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il3 -etil } -carbámico tert-butiléster Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (1.012 g, 3.5 ramal) al compuesto del titulo (130 mg, 9%) [usando tert-butil N- (2-aminoetil) -carbamato en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco. MS: m/e=415.4 (M+H+) . b) 2- (2-Amino-etil-5 (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona 1 : 1 clorhidrato Una mezcla de ácido {2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -etil } -carbámico tert-butil éster (200 mg, 0.5 mmol) y HCl en dioxano (4 N, 5 mi) se agitó a la ta por 72 h. El precipitado se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título (102 mg, 60%) como sólido blanco. MS: m/e=351.8 (M+H+) . Ejemplo 10 5- [4-Fluoro-benciloxi) -2- (2-piperidin-l-il-etil) -isoindol- 1, 3-diona Como se describiera para el ejemplo 8> se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (215 mg, 67%) [usando 1- (2 -aminoetil) -piperidina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido amarillo claro. S : m/e=383.3 (M+H+) . Ejemplo 11 5- [4-Fluoro-benciloxi) -2- (2-mor£olin-4-il-etil) -isoindol-1, 3- diona Como se describiera para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (179 mg, 68%) [usando 1- (aminoetil) -morfolina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanquecino. MS: m/e=385.3 (M+H+) . Ejemplo 12 5- [4-Fluoro-benciloxi) -2- (2-hidroxi-etil) -isoindol-1, 3-diona Como se describiera para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (116 mg, 53%) [usando etanolamina en lugar de N-acetiletilendiamina]- que se obtuvo como sólido blanco. MS : m/e=316.2 (M+H+) . Ejemplo 13 5- [4-Fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1 , 3-diona Como se describiera para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (137 mg, 60%) [usando 2-metoxietilamina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco. MS: m/e=330.4 (M+H+) . Alternativamente, también se preparó 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona comenzando por 5- idroxi-2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona. a) 5-Hidroxi-2- (2-metoxietil) -isoindol-1, 3-diona Una mezcla de ácido 4-hidroxiftálico (0.91 mg, 5.0 mmol) y carbonildiimidazol (0.85 g, 5 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min. A esta mezcla se le agregó 2-metoxietilamina (0.47 g, 6.0 mmol) y la mezcla resultante se calentó al reflujo por 15 min. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12 : 2N NH3/MeOH 19:1 a 9:1) para dar el compuesto del título (1.1 g, 95%) como sólido amarillo claro. MS: m/e=220.1 (M-H~) . b) 5- [4-Fluoro-benciloxi) 2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1 , 3-diona Una mezcla de 5- idroxi-2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, del ejemplo 13a, (570 mg, 2.6 mmol), carbonato de potasio (445 mg, 3.2 mmol) y 4 -fluorobencil-bromuro (526 mg, 2.8 mmol) en acetona (40 mL) se calentó al reflujo durante 17 h. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró; ' evaporó, y el residuo se purificó por cristalización a partir de dietiléter rheptano (1:2) para dar el compuesto del título (560 mg, 66%) como sólido blanco. MS : m/e=330.4 (M+H+) .

Ejemplo 14 (5) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, S-dihidro-isoindol^- il] -3-hidroxi-propionamida Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -itálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (126 mg, 51%) [usando L- ( -) serinamida HC1 y piridina (65 mg, 0.8 mmol) en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco. MS : m/e=359.2 ( +H+) . Ejemplo 15 Ácido (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l,3-dihidro isoindol-2-il] -propionico metiléster Como se describé para el ejemplo 14, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -itálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (148 mg, 53%) [usando L-alanina metiléster-HCl en lugar de L- (-) -serinamida HCl] que se obtuvo como un sólido blanco luego de la cristalización a partir de MeOH. MS: m/e=358.2 (M+H+) . '' Ejemplo 16 (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il] -3-fenil-propionamida Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (221 mg, 77%) [usando L-(-) fenilalanina-amida en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sól-ido blanco. MS : m/e=359.2 ( +H+) . Ejemplo 17 (R) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol- 2-il] -propionamida Como se describe para el ejemplo 14, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mmol) al compuesto del título (148 mg, 53%) [usando L-alanina metiléster-HCl en lugar de L- (-) -serinamida HCl] que se obtuvo como un sólido blanco luego de la cristalización a partir de MeOH. MS : m/e=343.2 (M+H+) . Ejemplo 18 2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il] -3-fenil-propionamida Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (1.2 g, 4.0 mmol) al compuesto del título (200 mg, 13%) [usando 2- (metilalanina metiléster en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco. MS: m/e=372.3 (M+H4-) . Ejemplo 19 2- (2-Etilsulfanil-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-l, 3- diona Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (290 mg, 1.0 mmol) al compuesto . del título (212 mg, 59%) [usando [2-(etiltio) etilamina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco luego de cristalización con MeOH. MS: m/e=360.2 (M+H+) . Ejemplo 20" (R,S) -2- [5- (4-Fluorobenciloxi) -1 , 3 -dioxo-1 , 3-dihidro- isoindol-2-il] -butiramida Como se describiera para el ejemplo le, se convirtió ácido 8 , - (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (290 mg, 1.0 mmol) al compuesto del título (210 mg, 59%) [usando (rae) -2-aminobutiramida clorhidrato en lugar de glicinamida clorhidrato y ?,?-dimetilacetamida en lugar de l-metil-2-pirrolidinona] que se obtuvo como sólido blanco. MS: m/e=357.3 (M+H+) . Ejemplo 21 4- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- i13butiramida Como se describe para el ejemplo 20, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -itálico (290 mg, 1.0 mmol) al compuesto del título (103 mg, 29%) [usando 4-aminobutiramida clorhidrato en lugar de (rae) -2-aminobutiramida clorhidrato] que se obtuvo como un sólido blanco después de la cristalización a partir de MeOH. MS : m/e=357.3 (M+H+) . Ejemplo 22 4- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2- il] 3-hidroxi-butiramida Como se describiera para el ejemplo 21, se convirtió áci-do 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (212 mg, 1.0 mmol) al compuesto del título (108 mg, 22%) [usando 4-amino-3-hidroxibutiramida clorhidrato en lugar de 4-aminobutiramida clorhidrato] que se obtuvo como sólido blanquecino. MS: m/e=373.3 (M+H+) . Ejemplo 23 5- [3-Fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) - (isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 13b, se convirtió una mezcla de 5-hidroxi-2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 13a, 400 mg, 1.8 mmol) en el compuesto del título (427 mg, 72%) (usando 3 -fluorobencilbromuro en lugar de 4-fluorobencilbromuro) (376 mg, 2.0 mmol) y calentando a' reflujo durante 67 h, que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía (Si02, CH2C12: 2N H3/MeOH 99:1 a 19:1) .MS: m/e=330.4 (M+H+) . E emplo 24 (S) -5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-2-metoxi-l-metil-etil-isoindol- 1, 3-diona Cómo se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (300 mg, 1.0 mmol) al compuesto del título (286 mg, 81%) [usando (S) -l-metoxi-2-propilamina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco luego de triturar con hexano. MS: m/e=344.4 (M+H+) .

Ejemplo 25 (S) -5- (3-Fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) - isoindol-1,3-diona a) (S) -5- (Hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 13a, se convirtió ácido 4-hidroxiftilico (8.0 g, 44 mmol) al compuesto del título (8.7 g, 84%) [usando (S) -l-metoxi-2 -propilamina en lugar de 2-metoxietilamina] que se obtuvo como cristales amarillo claro luego de la purificación por cromatografía (Si02 EtOACrHexano 1:1). MS : m/e=234.1 (M-H") . b) (S) -5- (3-Fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) isoindol-l, 3-diona Como se describe . para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1,3 -diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (200 mg, 69%) (usando 3-fluorobencilbromuro en lugar de 4-fluorobenci1-bromuro) , luego de calentar a reflujo duranté' 1 h, que se obtuvo como sólido blanco luego de - la cristalización a partir de etilacetato :hexano (1:1). MS: m/e=343.2 (M+) . Ejemplo 26 . (S) -5- (2-Fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) isoindol-1 , 3-diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (235 mg, 81%) (usando 2-fluorobencilbromuro en lugar de 4-fluorobencil-bromuro) , luego de calentar a reflujo durante 1 hora, que se obtuvo como sólido blanco a partir de cristalización desde etilacetato :hexano (1:1). MS : m/e=343.2 (M+) . Ejemplo 27 (S) -2- (2-Metoxi-l-metil-etil) -5- (4-trifluorometil-benciloxi) - isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1 , 3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (265 mg, 79%) [usando 4- (trifluorometil) encilbromuro en vez .de 4-fluorobencilbromuro] , luego de calentar a reflujo durante 1 hora, que se obtuvo como sólido blanco a partir de cristalización desde etilacetato rhexano (1:1). MS : m/e=393.2 (M+) . '' Ejemplo 28 (S) -5- (4-Bromo-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metiletil) -isoindol-, 1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (296 mg, 86%) (usando 4-bromobencil bromuro en vez de 4-fluorobencil -bromuro) , luego de calentar a reflujo durante 1 hora, que se obtuvo como sólido blanco a partir de cristalización desde etilacetato :hexano (1:1). MS: m/e=403.2/405.2 (M+) . Ejemplo 29 (S) -5- (3-Metoxi-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi~2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (280 mg, 93%) (usando 3 -metoxibencilbromuro en vez de 4-fluorobencil -bromuro) , luego de calentar a reflujo durante 3 h, que se obtuvo como sólido blanco a partir de cristalización desde etilacetato :hexano (1:1). MS : m/e=355.4 (M+) .

Ejemplo 30 (S) -4- (2- (2-Metoxi-l-metil-etil) -1, 3-dioxo-2 ,3-dihidro-lH- ; ' isoindol -5-iloximetil3 -benzonitrilo Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (280 mg, 94%) (usando 3-bromometil benzonitrilo en lugar de 4-fluorobencilbromuro) , luego de calentar a reflujo durante 1.5 h, que se obtuvo como sólido blanco a partir de cristalización desde etilacetato :hexano (1:1). MS : m/e=350.2 (M+) . Ejemplo 31 (S) -5- (3 , 4-Difluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metiletil) - isoindol -1,3 -diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de ( S ) - 5 -hidroxi- 2 - (2 -metoxi- 1 -metil -etil) - isoindol-1,3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (235 mg, 77%) (usando alfa-bromo-3 , 4 -difluorotolueno en lugar de 4-fluorobencilbromuro) , luego de calentar a reflujo por 2 h, que se obtuvo como sólido blanco a partir de cristalización desde etilacetato : hexano (1:1). MS : m/e=361.2 (MH) . Ejemplo 32 (S) -2- (2-Metoxi-l-metil-etil) -5- (4-trifluorometoxi - benciloxi) - isoindol- 1 , 3 -diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2 - (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1,3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (306 mg, 88%) [usando (4-trifluorometoxi) bencil bromuro en lugar de 4-fluorobencilbromuro] , luego de calentar a reflujo durante 3 h, desde etilacetato : hexano (1:1) . MS: m/e=409.4 (M+H+) .

Ejemplo 33 5- [4-Fluoro-benciloxi) -2- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) - isoindol-l , 3 -diona Como se describe para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (290 mg, 1.0 mtnol) al compuesto del título (249 mg, 70%) (usando tetrahidrofurf ril-amina en vez de glicinamida clorhidrato y piridina; y N, -dimetilacetamida en lugar de l-metil-2-pirrolidinona] que se obtuvo como sólido blanco MS : m/e=356.3 (M+H+) . Ejemplo 34 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2 -tiofen-2 -ilmetil-isoindol-1 , 3-diona Como se describe para el ejemplo 33, se convirtió ácido (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (290 mg, 1.0 mmol) al compuesto del titulo (269 mg, 73%) [usando 2 -tiofenometil-amina en lugar de tetrahidrofurfurilamina] que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=367.1 (M+H+) . Ejemplo 35 (S) -2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3 -dihidro-isoindol- 2-il] -tiopropionamida Una mezcla de (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il] -propxonamxda (171 mg, 0.5 mmol) y reactivo de Lawesson (243 mg, 0.6 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 72 h. Luego la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12: 2N NH3/MeOH 99:1 a 19:1) para dar el compuesto del título (65 mg, 36%) como sólido blanquecino después de la recristalización a partir de MeOH. S: m/e=359.2 (M+H+) . Ejemplo 36 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-piperidin-4-il-isoindol-l , 3-diona 1 : 1 clorhidrato Como se describe para el ejemplo 33, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (590 mg, 2.0 mmol) al compuesto del título [usando 4-amino-l-Boc-piperidina en lugar de tetrahidrofurfurilamina] seguido por tratamiento con HCl en dioxano (4 N, 2 mL) y agitando a la temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se filtró y lavó con acetona y éter para dar el compuesto del título (73 mg, 9%) como sólido blanco. MS : m/e=355.3 (M+H+) . Ejemplo 37 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (5-metil-isoxazol-3-il) -isoindol- 1 , 3 -diona Como se describe para el ejemplo 33, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -itálico (290 mg, 1.0 mmol) al compuesto del título (166 mg, 47%) [usando 3-amino-5-metilisoxazol en lugar de tetrahidrofurfurilamina] como sólido blanco. MS : m/e=353.3 (M+H+) .

Ejemplo 38 2- (2-etanosulfinil-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-l, 3- diona Una mezcla de 2- (2-etilsulfanil-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-l , 3-diona (96 mg, 0.27 mmol) y 3-fenil-2-(fenilsulfonil) oxaziridina (84 mg, 0.32 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 72 h. Luego la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12 : 2N H3/MeOH 97:3 a 9:1) para dar el compuesto del título (34 mg, 34%) como sólido blanco MS : m/e=375.2 (M+H+) . Ejemplo 39 (5) -2- [2- (4-Fluoro-benciloxi) -5, 7-dioxo-5, 7-dihidro-pirrolo [3,4- b] piridin-6-il] -propionamida a) l-Oxi-piridina-2, 3-ácido dicarboxílico dietiléster Una mezcla de dietil 2 , 3-piridindicarboxilato (10 g, 45 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (13.8 g, 56 mmol) en C¾C12 (150 mL) se agitó a 0°C y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 30 min, dejándose durante la noche. 'Luego, la media evaporación dio un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, EtOAc : EtOAc : MeOH , 19:1) para dar el compuesto del título (8.2 g, 77%) como sólido blanco. MS : m/e=239.2 (M+) . b) 6-Cloro-piridina-2 , 3-ácido dicarboxílico dietiléster Una mezcla de ácido l-oxi-piridina-2 , 3-dicarboxílico dietiléster (8.0 g, 33 mmol) y fosforiloxicloruro (25.6 g, 16.7 mmol) se calentó a 100°C durante 1.5 h. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y luego se diluyó con CH2C12. Seguidamente se lavó la fase orgánica con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó por cromatografía (Si02/ heptano-EtOAc 9:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (5.5 g, 63%) como aceite incoloro. MS : m/e=258.1 (M+H+) . c) Ácido 6- (4-Fluoro-benciloxi) -piridina-2,3-dicarboxílico dietil áster Una mezcla de hidruro de sodio (55% en aceite mineral, 254 mg, 0.6 mmol) y alcohol 4-fluorobencílico en tetrahidrofurano (30 mL) se calentó a 60°C durante 30 tnin y luego, después de enfriar a 0°C, se agregó una solución de 6-cloro-piridina-2, 3-ácido dicarboxílico dietiléster (1.3 g. 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a lo largo de 10 min. La mezcla resultante se mantuvo a 0°C durante 1 h y seguidamente se agregó agua. A continuación la mezcla se extrajó' con etilacetato y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano-EtOAc 9:1 a 3:1) para dar el compuesto del título (1,3 g, 74%) como aceite incoloro. MS : m/e = 348,4 (M+H+) . d) . - 6- (4-Fluoro-benciloxi) -piridina-2 , 3-ácido dicarboxílico dietiléster Una mezcla de 6- (4-fluoro-benciloxi) -piridina-2, 3-ácido dicarboxílico dietiléster (1.2 g, 3.5 mmol) e hidróxido de potasio (0.6 g, 11.5 mmol) en agua (25 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se calentó a 80°C durante 4 h. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se lavó con éter, La fase acuosa se acidificó luego a pH 2 a 0°C con HCl concentrado y después se extrajo con etilacetato. Los extractos orgánicos se lavaron seguidamente con agua y salmuera y se secaron con sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó por cristalización a partir de dietiléter rheptano (2:1) para dar el compuesto del título (0.9 g, 88%) como sólido blanco. MS: m/e=290.0 (M-H~) . e) (S) -2- (2- (4-Fluoro-benciloxi) -5, 7-dioxo-5, 7-dihidro-pirrol [3 , 4-b] piridin-6-il] -propionamida Como se describiera para el ejemplo 14, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.7 mol) al compuesto del título (40 mg, 12%) [usando H-Ala- H2 HCl eri lugar de L- ( - ) -serinamida HCl] que se obtuvo como sólido blanco después de la purificación por HPLC (Waters Xterra RP18 (5 µt x 50 x 19 mm) eluyendo con AcCN/0.1% TFA/Agua. MS: m/e=344.3 (M+H+) .

Ejemplo 40 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (3-morfolin-4-ilpropil) -isoindol- 1, 3-diona a) 5-Hidroxi-2- (3-morfolin-4-il-propil) -isoindol-1 , 3-diona Como se describe para el ejemplo 13a, se convirtió ácido 4-hidroxiftálico (1.0 g, 5.5 mmol) al compuesto del título (780 mg, 49%) [usando 4- (3-aminopropil) morfolina en lugar de 2-metoxietilamina] que se obtuvo como sólido amarillo claro. S:m/e=291.3 (M+H+) . b) 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (3-morfolin-4-ilpropil) -isoindol-l , 3-diona Como se describe para el ejemplo 13b, se convirtió 5 hidroxi-2- (3-morfolin-4-il-propil) -isoindol-l , 3 -diona (770 mg, 2.65 mmol) al compuesto del título (210 mg, 28%) que se obtuvo como sólido blanco después de purificar por cromatografía (Si02, CH2C12: 2N H3/MeOH 99:1 a 19:1). MS: m/e=399.4 (M+H+) . Ejemplo 41 2- (4-Fluoro-bencil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-l, 3-diona Una mezcla de 5-hidroxi-isoindol-l , 3 -diona (200 mg, 1.0 mmol), carbonato de potasio (178 mg, 1.5 mmol), 4-fluorobencilbromuro (204 mg, 1.05 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 80°C durante la noche. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y evaporó. EL residuo se purificó por cromatografía (Si02, heptano-CH2Cl2 2:3, luego CH2C12- 2N NH3- eOH 99:1: a 95:5) para dar el compuesto del título (13 nig, 3%) como sólido blanco. MS : m/e=379.4 ( +) . Ejemplo 42 5- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxipropil) - isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -ftálico (500 mg, 1.7 mmol) al compuesto del título (567 mg, 86%) [usando 3-amino-l, 1 , 1-trifluoro-2 -propanol en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco después de la purificación por cromatografía (Si02, exano-EtOAc 2:1). MS:m/e=384.3 ( +) . Ejemplo 43 5-4-Fluoro-benciloxi-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-metoxi-propil- isoindol-1 , 3-diona A una suspensión de hidruro de sodio (45 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se le agregó 5-(4-fluoro-benciloxi) -2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -isoindol-1, 3-diona (360 mg. 0.9 mmol) a la temperatura ambiente y luego se agregó yodometano (159 mg, 1.1 mmol) y 14 horas después se agregó agua. La mezcla se extrajo seguidamente con etilacetato y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron un residuo que se purificó pro cromatografía (Si02, hexano- EtOAc 3:1) para rendir el compuesto del título (120 mg, 32%) como sólido blanco. MS : m/e=398.4 (M+H+) . Ejemplo 44 (5) -2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l , 3 -dihidro- isoindol-2-il] -propionamida a) (5) -2- (5-Hidroxi-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - propionamida Como se describe para el ejemplo 13a, se convirtió ácido 4-hidroxiftálico (1.82 g, 1.0 mmol) al compuesto del título (845 mg, 36%) [usando H~Ala-NH2 HC1 y piridina en lugar de 2- metoxietilamina] que se obtuvo como sólido amarillo claro. ' MS: m/e=233.0 (M-H~) . b) (5) -2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) -l,3-dioxo-l,3-dihidro- isoindol-2-il] -propionamida Como se describe para el ejemplo 13b, se convirtió (S) - 2 - ( 5 - hidroxi -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - propionamida (250 mg, 1.1 mmol) al compuesto del título (70 mg, 19%) (usando 3-fluorobencilbromuro en vez de 4- fluorobencilbromuro) que se obtiene como sólido blanco luego de purificar por cromatografía (Si02, CH2C12: 2N NH3/MeOH 9:1) . MS: m/e=343.3 (M+H+) . Ejemplo 45 (2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- il] -acetamida a) · Ácido 4- (3-Fluoro-benciloxi) ftálico Como se describe para los ejemplos la y Ib, se convirtió ácido 4-hidroxiftálico (5.0 g, 27 mmol) al compuesto del título (6.9 g, 87%) [usando 3-fluorobencilbromuro en lugar de 4-fluorobencilbromuro) que se obtuvo como sólido blanco luego de la recristalización a partir de dietiléter : hexano (1:3). MS: m/e=289.0 (M-Ef) . b) (2- [5- (3-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -acetamida Como se describe para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.69 mmol) en el compuesto del título (151 mg, 66%) que se obtuvo como un sólido blanco. MS : m/e=328.2 (M+) . Ejemplo 46 5- (3-Fluoro-benciloxi) -2- (2-hidroxi-etil) -isoindol-1 , 3 -diona Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.69 mmol) en el compuesto del título (179 mg, 82%) [usando etanolamina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanco luego de purificación por cromatografía (Si02, EtOAc: Hexano 1:1). MS : m/e=315.2 (M+) . Ejemplo 47 2- (2-Etilsulfaniletil) ) -5- (3 -fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3- diona Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4-.(-3-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.69 mmol) en el compuesto del título (217 mg, 88%) [2- (etiltio) etilamina en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanquecino luego de purificación por cromatografía (Si02, EtOAc: Hexano 1:3). MS: m/e=359.2 (M+) . Ejemplo 48 5- (3 -Fluoro-benciloxi) -2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi- propil) isoindol-1,3 -diona Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.S9 mmol) en el compuesto del título (235 mg, 89%) [usando 3-amino-l, 1, 1-trifluoro-2 -propanol en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido blanquecino luego de purificación por cromatografía (Si02, EtOAc-hexano 2:1) . MS: m/e=383.2 (M+) . - . Ejemplo 49 5- (3-Fluoro-benciloxi) -2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-metoxipropil- isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 43, (5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) -isoindol-1, 3-diona (120 mg, 0.31 mmol) se convirtió al compuesto del título (25 mg, 21%) que se obtuvo como sólido blanco después de purificación por cromatografía (Si02, Hexano: EtOAc: 3:1). MS: m/e=398.3 (M+H+) .

Ejemplo 50 2- (2-Amino-etil) -5- (3-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona 1:1 clorhidrato a) Ácido {2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -etil) -carbámico tert-butil áster Como se describe para el ejemplo 9a, se convirtió ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -ftálico (300 mg, 1.0 mmol) en el compuesto del título (338 mg, 79%) que se obtuvo como sólido blanco después de purificación por cromatografía (SÍO2, Hexano: EtOAc : 3:1). MS: m/e=415.4 ( +H+) . b) 2- (2-Amino-etil) -5- (3-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona 1 : 1 clorhidrato Como se describe para el ejemplo 9b, se convirtió ácido{2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -etil} -carbámico tert-butil éster (311 mg, 0.75 mmol) en el compuesto del título (249 mg, 94%) que se obtuvo como sólido blanco. MS : m/e=315.3 (M+H+) . Ejemplo 51 5- (3-FÍuoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] - acetonitrilo Como se describe para el ejemplo Id, se convirtió ácido 4- (3-fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.69 mmol) en el compuesto del título (176 mg, 82%) (usando aminoacetonitrilo en lugar de glicinamida clorhidrato) que se obtuvo como sólido blanco luego de purificar por cromatografía (Si02, Hexano: EtOAc: 3:1). MS : m/e=310.2 (M+) . Ejemplo 52 (S)-2- [5- (3-Fluoro-benciloxi) l,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol- 2-il] 3-hidroxi-propionamida Como se describe para el ejemplo 8, se convirtió ácido 4- (3 -fluoro-benciloxi) -ftálico (200 mg, 0.69 mmol) en el compuesto del título (76 mg, 31%) [usando L- (- ) -serinamida HCl y piridina (65 mg, 0.8 mmol) en lugar de N-acetiletilendiamina] que se obtuvo como sólido naranja claro. MS: m/e=359.2 (M+H+) . Ejemplo 53 (S) -5- (3, 5-Bis-trifluorometil-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil- etil) isoindol-1, 3-diona Como se describe para el ejemplo 23, se convirtió una mezcla de (S) -5-hidroxi-2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 25a, 200 mg, 0.9 mmol) al compuesto del título (314 mg, 81%) [usando 3 , 5-bis- (trifluorometil) bencil bromuro en lugar de 4-fluorobencil-bromuro] , después de calentar a reflujo durante 1 hora, que se obtuvo como sólido blanco luego de cristalización a partir de etilacetato:hexano (1:1). MS: m/e=461.2 (M+) . Ejemplo A Se producen comprimidos con la siguiente composición en forma convencional: mg/Comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Na carboximetil almidón 10 Estearato de magnesio 2 Peso comprimido 250 Ejemplo B Se producen comprimidos con la siguiente composición en forma convencional : mg/Comprimido Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Na carboximetil almidón 20 Estearato de magnesio 4 Peso comprimido 400 Ejemplo C Se producen cápsulas con la siguiente composición: mg/Cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnesio 1 Peso relleno cápsula 150 Con el ingrediente activo de tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamiza, y luego se agrega talco y estearato de magnesio. La mezcla final se llena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado. Ejemplo D Una solución para inyección puede tener la siguiente composición y se fabrica en la manera usual : Sustancia activa 1.0 mg HC1 1N 20.0 µ? ácido acético 0.5 mg NaCl 8.0 mg fenol 10.0 mg NaOH 1N g.s. a pH 5 ¾0 g.s. a 1 mi Sé ' hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reinvidicaciones : 1. Compuestos de fórmula general I caracterizados porque -CHR7- (CH2) n-CO-NR5R6 ; - (CH2)n- R5R6, - (CH2)n-COOR8; - (CH2)n-CN; < ' -CHR7 - (CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; - (CH2) n-piperidinilo, - (CH2) n-morfolinilo, - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; - (CH2) n-tiofenilo o - (CH2) n-isoxazolilo, donde el anillo heterocíclico puede ser sustituido por Ci-Ce-alquilo; - (CH2) n-fenil, donde el anillo fenilo puede ser sustituido por halógeno o halógeno- (Ci-Ce) -alquilo; - (CH2)p-OR8; - (CH2)p-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5Rs; R2 es hidrógeno; Ci-C6-alquilo; - (CH2)p-OR10; - (CH2)p-SR10; o bencilo; R3 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R4 es halógeno, halógeno- (Ci-Cg) -alquilo, ciano, Ci-C6- alcoxi o halógeno-Ci-Cs) -alcoxi ; R5 y Rs son independientemente uno del otro hidrógeno o Cx- C6-alquilo; R7 es hidrógeno, hidroxi o Ci-Cs-alcoxi; R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; R10 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; m '' es 1, 2 o 3; n es 0, 1 o 2; y p es 1 o 2 ; como así también sus sales farmacéuticamente aceptables . 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es -CH=. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es -CO-NR5R6 o -CHR7- (CH2)n-CO-NR5Rs, y donde R5 y R6 son independientemente uno del otro hidrógeno o Cx-Cg-alquilo; R7 es hidrógeno, hidroxi o Ci-C6-alcoxi; y n es 0, 1 o 2. 4. Compuestos de fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizados porque son seleccionados dentro del grupo consistente en: 2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3 -dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2 -il] -acetamida, (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1,3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -propionamida (S) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il] -3 -hidroxi propionamida, (R) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -propionamida, 2- [5- (3-fluoro-benciloxi) -1 , 3 -dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2 -il] -propionamida, (2- [5- (3-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindól-2 -iL] -acetamida, y 2- [5- (3 -fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il] -3 -hidroxi-propionamida . 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es -(CH2)n-NR5R6, - ((¾)n-KM-COR9; o - (GH2)n-piperidiniloí y porque R5 y R6 son independientemente entre sí hidrógeno ? Ci-C6-alquilo, R9 es Ci-.Ge-alguilo y n es 0, 1 o 2. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porgue son seleccionados dentro del grupo consistente en: N- {2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -etil} -acetamida, 2- (2-amino-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona, y 5- (4-fluoro-benciloxi) -2-piperidin-4-il~isoindol-l , 3-diona. 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es -(CH2)p-0R8 o -CHR7- (CH2) n-CF3, y donde R8 es hidrógeno, hidroxi o Ci-C6-alcoxi, R8 es hidrógeno o Ci-C3 alquilo y p es 1 o 2. 8. Compuestos dé fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque son seleccionados dentro del grupo consistente en: 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-hidroxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, (S) -5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3 -diona, (S) -5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol -1,3 -diona, (S) -5- (2-fluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol -1 , 3 -diona, (S) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -5- (4-trifluorometil -benciloxi) -isoindol-1, 3-diona, (S) -5- (4-bromo-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1 , 3-diona, (S) -5- (3, 4-difluoro-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (3-fluoro-benciloxi) -2- (2-hidroxi-etil) -isoindol-1, 3-diona, 5- (4-fluoro-benciloxi) -2- (3 , 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -isoindol-1 , 3-diona y 5- (3 , 5-bis-tritfuorometil-benciloxi) -2- (2-metoxi-l-metil-etil) -isoindol-1, 3-diona . 9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porgue R1 es - (CH2) P-SR8; - (CH2)p'-'S0-R9; o - (CH2)P-CS-NR5R6; y donde R5 y R6 son independientemente uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R8 es hidrógeno o Ci-C6 alquilo, R9 es Ci-C3 alquilo y n es 0, l o 2. 10. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque son seleccionados dentro del grupo consistente en: 2- (2-etilsulfanil-etil) -5- (4-fluoro-benciloxi) -isoindol-1, 3-diona, (5) -2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -tiopropionamida y 2- (2-etilsulfanil-etil) -5- (3 -fluoro-benciloxi) -isoindol- 1, 3-diona. 11. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es -(CH2)n-CN y n es 0 , 1 o 2. 12. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque son seleccionados dentro del grupo consistente en: 5- (4-fluoro-benciloxi) -1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il] -acetonitrilo, y [5- (3 -fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il] -acetonitrilo. 13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 es halógeno. 14'.' Procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, como así también su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula ? con un compuesto de fórmula para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 15. Compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 13 , caracterizado porque se fabrica mediante un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14. 16. Medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de - las' reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B. 17. Medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y la demenciá senil. 18. Compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , como así también sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades . 19. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , como así también sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o demencia senil.