KR20040101545A

KR20040101545A - 대사증후군 치료

Info

Publication number: KR20040101545A
Application number: KR10-2004-7016843A
Authority: KR
Inventors: 베른하르트 살러
Original assignee: 화이자 헬스 에이비
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2004-12-02
Also published as: MXPA04010544A; JP2005523915A; PL372900A1; BR0309375A; AU2003227683A1; CA2483005A1; WO2003090784A1; CN1646167A; EP1499357A1; IL164670A0

Abstract

대사증후군 치료에 있어서의 인슐린 증감제(예를 들면 메트포르민)와 함께 사용하는 성장호르몬 또는 그의 유사체의 용도.

Description

대사증후군 치료{Treatment of metabolic syndrome}

대사증후군은 단일 질환이라기보다는 일군의 건강 문제이다. 당 및 지질대사에서의 다중상호관계이상(multiple interrelated abnormality)은 인슐린-저항성 고혈당증, 고인슐린혈증, 높은 트리글리세리드 (TG) 수치, 낮은 고-밀도 리포단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 수치 및 복부 또는 내장 비만을 유발한다. 이러한 이상은 인슐린 저항성에 의해 연관되어 있는 것으로 보이는데, 인슐린 저항성은 내장비만에 의해 유발되는 인슐린 작용에 대해 조직의 감수성이 감소되는 것이다. 신체는 췌장으로부터 더 많은 인슐린을 분비하여 이 상태를 보상하게 되고 따라서 고인슐린혈증을 유발한다. 2형 당뇨병(Type II diabetes)은 췌장이 인슐린 분비 수준을 유지할 수 없게 될 때 발현된다. 혈액내에서의 높은 인슐린 수치는 또한 트리글리세리드 및 콜레스테롤와 같은 혈지질내에서의 이상에도 기여하게 된다.

대사증후군의 결과적인 영향은 아마도 그의 원인보다 더 중요할 것이다. 본 증후군은 글루코오스 과민증(intolerance); 비정상적인 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치, 특히 일반적으로 HDL-C의 감소; 및 상체 비만에 그 특징이 있다. 이들 모든 양상은 심장 질환과 관련하여 독립된 고위험요인들이다. 개별적으로 각각은심장질환의 위험을 실질적으로 증가시키나, 이들을 조합한 효과는 극적이지는 않다. 결과는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerotic change) 및 심근경색증의 위험성을 현저하게 증가시키는 것이다. 심장 질환뿐만아니라, 결과적인 증상으로는 미세혈관병증, 신경병증, 망막병증 및 신병증(nephropathy); 및 여성에 있어서의 다낭성 난소 증후군(Polycystic Ovaryian Syndrome, PCOS)과 같은 결과적인 문제를 가질 수 있는 전술한 2형 당뇨병이 포함한다. PCOS는 난소낭, 높은 안드로겐 수치, 조모증(hirsuitism) 및 불임증과 같은 특성이 있다. PCOS을 앓는 여성은 자궁내막암에 걸릴 위험이 높다.

하수체 또는 시상하부 병리학에 기인하여 대사증후군 및 미치료 성장호르몬(GH) 결핍증사이에는 현저하게 유사한 점들이 존재한다. 이들 두 질환에서 나타나는 가장 중심적인 특징은 복부 비만 및 인슐린 저항성이다. 이들 유사점은 감소된 GH 작용은 GH 결핍증에서 뿐만아니라 대사증후군에서도 대사변형(metabolic aberration)의 병인에 중요할 것이다. 사실, 비만의 경우에 GH 분비의 신경내분비 조절이 저해된다는 현저한 증거가 있다. 체중 증가와 함께, GH 분비는 분비성 방출(burst) 빈도에 중대한 영향을 미치지 않으면서 방출 당 분비된 GH의 질량이 감소에 따라 둔화된다. 또한, IGF-I의 혈청 수치는 체지방, 특히 내장 지방 조직 양의 백분율에 반비례한다.

GH 결핍증을 앓는 환자에 있어서, 성인 GH 결핍증 증후군의 임상적인 양상의 대부분에 대한 재조합 인간 GH(rhGH)의 대체요법의 유익한 영향은 잘 정립되어 있다. 이러한 효과는 체지방 감소, 심혈관계 질환의 위험 요인 개선, 및 다른 대사물질 변형(metabolic alteration)의 정상화를 포함한다. Johannsson 등은 최근에 rhGH 요법의 유익한 효과는 하수체 질환 증거를 나타내지 않으면서 복부 비만 환자에게서 그 효과를 볼 수 있는 첫번째 증거를 제공하였다. 이러한 위약(placebo)-조절 실험에서, 9개월 이상 동안 내장 비만 남성을 rhGH로 치료한 결과, 글루코오스 및 지질대사의 개선 뿐만 아니라 복부 체질량 감소가 나타났다. 그러나, 중심형 비만 환자에게 있어서 rhGH는 rhGH 요법 초기 과정 동안에 발생한다고 알려져 있는 인슐린 저항성을 증가시키기 때문에 그 사용은 제한될 수 있다. 이는 대사증후군 환자에게 특히 중요할 수 있는데, 이런 환자는 2형 당뇨병 발현위험이 고도로 증가되기 때문이다.

현재의 대사증후군 치료는 생활 양식의 변화 및 메트포르민과 같은 약물로 약리학적 치료가 수반된다. 메트포르민은 비구아니드인데, 비구아나이드는 간 및 근육에서의 인슐린 감수성을 증강하여 혈당 조절을 개선한다. 인슐린 분비를 자극하는 것은 아니다.

대사증후군은 심각한 심혈관계 질환(cardiovarcular disease)을 일으킬 수 있는 중요한 질환이다. 대사증후군이 생활 양식, 예를 들면 식이요법 및 운동에서의 변화에 의해 개선될 수 있는 반면, 정작 필요한 것은 이렇게 위험한 증후군을 이겨내기 위해서 사용될 수 있는 약리학적 치료이다.

본 발명자들은 놀랍게도 성장 호르몬 (GH) 및 인슐린 증감제, 예를 들면, 메트포르민을 혼합하는 것은 대사증후군을 앓는 환자에세 유익한 치료가 된다는 것을 알게되었다.

현재까지 본 연구가 메트포르민에 대하여 수행되었음에도 불구하고, 결과는 그 약물의 인슐린-증감 성질에 의존하기 때문에, 다른 인슐린-증감제(sensitising agent)를 사용하여서도 유사한 결과를 얻을 수 있을 것이라 할 것이다.

본 발명은 대사증후군의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 이제 도면을 참조하여 실시예를 통하여 상세히 설명될 것이다:

도 1은 대사증후군을 앓는 25명의 남성의 기준 지표(baseline characteristic)를 나타낸다.

도 2는 대사증후군을 앓는 동일한 25명의 남성의 지질대사 지표를 나타낸다.

도 3은 메트포르민 + GH 또는 메트포르민 + 위약으로 치료된 두 그룹의 환자 에게서 18개월 이상의 IGF-I 레벨에서의 변화를 나타낸다. 도면은 실험(평균 SEM)을 완료한 25명의 환자 중 14명에 대한 결과를 나타낸다. 반복 측정 분산 분석(repeated measure analysis of variance, RM ANOVA)에 의해 두 그룹 간의 차이를 분석한 것은 모든 25명의 환자 에 대하여 얻은 데이타를 포함한다(p=0.001).

도 4는 메트포르민 + GH 또는 메트포르민(Metformil) + 위약으로 치료된 두 그룹의 환자에서의 BMI, 총 체지방, 및 허리 둘레에 대한 18개월에 걸친 변화를 나타낸다. 본 도면은 실험(평균 + 평균의 표준 오차(standard error of mean, SEM))이 완료된 14명의 환자에 대한 결과를 보여준다. 반복 측정 분산 분석(RM ANOVA)에 의해 두 그룹 간의 차이 분석에는 전체 25명의 환자로부터 얻은 데이타가 포함되고, 오직 허리 둘레의 변화에서만 상당한 결과를 얻을 수 있었다(BMI: p=0.24 ; 총 체지방: p=0.91 ; 허리 둘레: p=0.048).

도 5는 메트포르민 + GH 또는 메트포르민 + 위약으로 치료된 두 그룹의 환자에서의 공복 혈장 글루코오스 및 oGTT 동안 글루코오스의 곡선(AUC) 밑부분 영역에 대하여 18개월에 걸친 변화를 나타낸다. 본 도면은 실험(평균 + SEM)이 완료된 14명의 환자에 대한 결과를 보여준다. 반복 측정 분산 분석(RM ANOVA)에 의해 두 그룹 간의 차이 분석에는 전체 25명의 환자로부터 얻은 데이타가 포함되었다(FPG: p=0.09 ; AUC 글루코오스: p=052).

도 6은 메트포르민 + GH 또는 메트포르민 + 위약으로 치료된 두 그룹의 환자에서의 글루코오스 처리율(glucose disposal rate, GDR)의 백분률 변화를 나타낸다. 본 도면은 실험(평균SEM)이 완료된 14명의 환자에 대한 결과를 보여준다(두 그룹간의 차이: p=0.07, 짝지은 윌콕슨-맨-휘트니 검정(paired Wilcoxon/Mann/Whitney test)).

실험계획

임의 추출, 이중 맹검, 위약-조절된 실험이 대사증후군을 앓는 환자에게 메트포르민에 추가하여 rhGH(재조합 인간 성장 호르몬)의 효과를 측정하는데 사용되었다. 대사증후군을 앓는 25명의 비-흡연 남성을 실험하기 위해 선택하였다. 환자는 체질량 지수(BMI)는 30-40 kg/m²사이, 항당뇨성 약물 없이 공복 혈장 글루코오스 수치는 110 mg/dl (6.1mmol/l) 내지 145 mg/dl(8.0mmol/l)사이, 및 HbAlc < 7.5 %를 갖고 있었다.

만약 고혈압 증세가 있다면 앤지오텐신 전환 효소 억제제 또는 앤지오텐신 II 수용체 길항물질으로 치료된다. 항고혈압 약물 요법은 실험 기간동안 안정적으로 유지된다. 지질-강하제(Lipid-lowering medication)의 사용, 오를리스타트 또는 시부트라민과 같은 체중 감소 약물의 사용, 및 글루코코르티코이드의 사용은 실험 기간동안 허용되지 않는다. 성장 호르몬 수치에 영향을 미치는 어떠한 약물에도 이와 동일한 내용이 적용된다.

고지 승낙 후에, 환자는 예비-포함 평가에 참가하게 된다. 성장 호르몬 결핍증은 복합 GHRH/아르기닌-검사로 배제되었다. 포함 및 배제 표준을 고려한 후에, 환자들은 실험의 위약 부문 또는 rhGH 부문으로 랜덤화되었다.

양 그룹에서는 환자들은 전체 실험동안 메트포르민 850 mg(Glucophage;, Merck, Darmstadt, Germany)을 하루에 두번씩 공급받는다. Met + GH 그룹에서는, rhGH(Genotropint, Pharmacia GmbH, Erlangen, Germany)가 초기 4-주 복용량 조절 기간 후에 취침 전에 1일 복용량을 9.5 ㎍/kg (0.20 lU/kg BW/주)로 투여된다. 선택된 rhGH는 Johannsson 등의 실험에서 사용된 복용량과 동량이다. Met + 위약 그룹의 환자는 위약을 주사로 투여하였다. 위약 물약(vial)은 rhGH 물약과 동일한 부형제를 포함하고, 양 제제는 시각적으로 구별되지 않는다.

양쪽 치료 그룹 모두에서는 부작용이 있는 경우에 1일 복용량을 반으로 줄였다. 회수된 빈 물약병의 개수를 세어 순응도(Compliance)를 평가하였다.

실험을 시작하기 전에 환자의 FPG 수치는 두가지 측정방법에 스크린(screen)된다. 기준 및 처리 후 18개월 후에, 모든 환자들은 입원치료하였다. 실험하는 동안(6 주, 3 개월, 6 개월, 및 12 개월 후에), 환자들은 외래환자처럼 모니터링되었다. 혈압, ECG 측정 및 물리적 및 실험실적 검사를 매방문마다 수행하였다. 체중은 오전에 실내복을 입고 거의 0.1 kg까지 측정하였고, 및 몸길이는 맨발로 거의 0.01 m까지 측정하였다. 허리 둘레는 선채로 하부 늑골 끝 및 장골능선(iliac crest)사이의 중간에서 탄성있는 플라스틱 테이프로 측정하였다. 수축기 및 확장기 혈압을 10분간 누워 휴식한 후에 측정하고 평균값을 계산하기 위해 2분 후에 반복하였다. 체성분 측정은 기준에서 및 6, 12 및 18 개월후에 수행하였다. 복합 아르기닌-GHRH-검사(combined arginine-GHRH-test)를 기준에서 수행하였고, 유글리케믹 고인슐린성 클램프 검사(euglycemic hyperinsulinemic clamp test)는 기준에서 및 18개월 후에 수행하였다.

포함 표준 (inclusion Criteria)

환자는 실험에 포함되기 전에 다음의 표준을 모두 만족하여야 한다:

- 연령 ≥ 35 세 및 ≤ 70 세;

- 남성;

- 체질량지수 ≥ 25 및 ≤ 40 kg/m²;

- 항당뇨성 약물 없이 각각 다른 2일에 측정한 공복 혈장 글루코오스 > 110mg/dl (6.1 mmol/l) 및 < 145 mg/dl (8.0 mmol/l);

- HbAlc < 7.5 %;

- GHRH 아르기닌-검사 동안에 5 ng/ml이상까지 GH 수치 증가;

- 환자는 어떠한 실험-관련 과정이라도 개시 전에 서면동의를 해야 한다.

- 환자는 기꺼이 실험에 참가하고, 실험의 요구조건에 따를 수 있어야 한다.

배제 표준 (exclusion criteria)

- 혈청 트레아티닌 > 1.2 mg/dl;

- 사전 심혈관 또는 뇌혈관 사고;

- 다른 주요 심장 질환의 증거;

- 2형 당뇨병 이외의 혈중 글루코오스 농도 상승의 원인;

- 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ;

- 지질강하제 치료가 요구되는 심각한 고지혈증;

- 실험에 참여하기 전 최근 3개월 동안 오를리스타트(orlistat) 또는 시부트라민(sibutramine)과 같은 체중 감소 약물의 사용 ;

- 실험에 참여하기 전 최근 3개월 동안 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 사용;

- 현재 또는 과거에 인슐린으로 치료 ( > 1 주) ;

- 실험에 참여하기 전 최근 6개월 동안 경 항당뇨성 약물 사용;

- 알코올 중독 또는 약물 남용;

- 상승된 간 효소 (SGOT (AST) > 100 U/l ;

- 악성 질환이라고 의심;

- 10 년 미만의 무병 간격(relapse-free interval)을 갖는 악성질환 병력;

- 신장 이식 상태;

- 뇌하수체 기능 저하증;

- 글루코코르티코이드를 사용한 치료;

- 실험에 참여하기 전 30일 전까지 다른 실험에 참여;

- 실험에 정기적으로 참여하는데 영향을 미치는 질환;

- 최근 12 개월동안 흡연 중 또는 흡연 경력.

실험으로부터의 제거 표준

- 심혈관 또는 뇌혈관 사고;

- 악성 질환이라고 의심;

- 인슐린 치료가 요구되는 심각한 진성 당뇨병의 발현;

- 신장 기능(renal function)의 손상 증거 (트레아티닌 : 1.4 mg/dl.);

- 이후의 치료 및 정기적 평가를 저해하는 다른 사정;

- 실험에서 탈퇴하겠다는 환자의 결정.

RhGH는 Pharmacia & Upjohn사의 rhGH의 I.E.를 각각 포함하는 물약병으로 공급하였다. 랜덤화 리스트에 따라 구별할 수 없는 위약 약병이 취침전 단일(single)피하주사로서 위약 그룹의 환자에게 공급되었다.

RhGH 및 위약은 2 ℃ 내지 8 ℃의 안정적인 냉장고에 저장하였다.

환자 평가

기준 실험 평가(예비-포함(방문 1))

방문(visit) 1 전에, 환자들의 공복 혈장 글루코오스 수치는 두가지 측정방법으로 스크린되었다. 방문 1에서의 기준 실험 평가는 양쪽 수치가 항당뇨성 약물 없이 110 mg/dl.(6.1 mmol/l)를 초과하고 145 mg/dl.(8.0 mmol/l) 미만인 경우에만 수행되었다. 방문 1에 선행하여, 환자는 밤새 금식하였다. 다음의 절차가 수행되고 기록되었다:

- 과거 병력 및 어떠한 알레르기도 포함하는 동시발생 질환(concurrent disease);

- 현재 약물 치료;

- 가족력;

- BMI 측정, 허리 둘레 대 엉덩이 비율 측정, 피실험자가 앉은 상태로 그리고 10간의 휴식 후에 오른쪽 팔에서의 수축기 및 확장기 혈압을 측정을 두번의 별도로 측정 및, 심박수 평가를 포함하는 물리적 검사;

- 12-유도 심전도(ECG);

- 실험실적 평가(이하를 보라);

- GHRH/아르기닌-검사.

실험 평가(방문 2, 3, 4, 5, 6, 7)

각 방문 전에 환자는 적어도 8시간 동안 금식하였다. 실험 약물은 랜덤화 리스트에 따라 각 방문시에 환자에게 공급되었다. 환자로부터 빈 약병을 수거하여 실험 약물에 따라 평가하기 위하여 그 갯수가 계산되었다. 각 방문에서 환자는 실험약물을 받기 전에 혈액 샘플을 제공하였다. 각 방문은 다음을 포함한다:

- 병력;

- 현재 약물 치료(Current medication);

- 이상반응(Adverse event);

- 12-유도 심전도(ECG);

- 실험실적 평가(이하를 보라) ;

- 경구 글루코오스 내성 실험(tolerance test);

- 체지방 질량 평가(DEXA) (방문 2 (시작), 5 (6 개월), 6 (12 개월) 및 7 (18 개월));

- 유글리케믹-고인슐린성 클램프 검사 (방문 2, 방문 7).

혈액 평가

다음에 대한 평가가 수행되었다:

- 헤모글로빈(haemoglobin);

- 헤모토크릿(haemotocrit);

- 혈소판;

- 적혈구 수 계산(Red blood cell count);

- 백혈구 수 및 감별 수 계산(white blood cell count and differential count);

- 혈청 나트륨;

- 혈청 칼륨;

- 혈청 트레아티닌;

- 혈청 알라닌 분해효소(alanine transaminase) 및 아스파라긴산 분해효소(asparetate transaminase);

- 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드 ;

- 리포단백질 (a), 아포지단백질 A1(apolipoprotein A1), 아포지단백질 B;

- HbAlc ;

- 인슐린-유사 성장 인자 1, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3(insulin-like growth factor-binding protein 3);

- 성장 호르몬, 성장 호르몬-결합 단백질(growthhormone-linding protein);

- 피브리노겐(Fibrinogen), 플라스미노겐 활성체 억제제(Plasminogen activator inhibitor, PAI) 활성;

- 유리 지방산.

약력학적 평가

경구 글루코오스 내성 실험

밤새 단식한 후에 피실험자는 3분의 기간에 걸쳐 75-g 경구 글루코오스를 섭취하였다. 혈장 글루코오스 및 혈청 인슐린의 혈액 샘플을 기준 및 30, 60, 90 및 120 분 후에 얻었다. 피실험자의 글루코오스 내성 상태는 WHO 표준으로 정의된다.

GHRH/아르기닌-검사

최근, GHRH 및 아르기닌의 사용은 인슐린 유도 저혈당증 동안에 성장 호르몬의 결과와 관련되어 있고 성장 호르몬 결핍증 및 정상 성인 (14) 간에 신뢰성 있게 구별될 수 있는, 잠재성있고, 재생성이 있으며 연령-무관 검사라고 보고되었다.

검사는 다음의 프로토콜에 따라 수행되었다:

- 1 ㎍/kg. i.v. 소마토렐린 (0 분에서 GHRH Ferring) ;

- 0. 5g/kg. 아르기닌 i.v.(0 내지 30 분까지 30 분 이상) ;

- 매 15분에 GH 측정을 위한 혈액 샘플. - 15 분 내지 + 90 분 동안.

젊고, 건강하고, 정상 체중인 피실험자들에게서는, GH 피크(peak) ≥ 9 ㎍/l인 것이 정상으로 고려된다.

24-시간 성장호르몬 프로파일

실험은 12-시간 금식 후에 오전 8시에 개시되었다. 폴리에틸렌 카테터를 전주 정맥(antecubital vein)에 삽입하고 혈액을 정기적인 간격으로 수집하였다. 실험 동안 환자는 획일화된 식사를 공급받았다.

이중에너지 X-선 흡수계측기(DEXA)에 의한 총-체지방 질량 및 제지방 질량 측정

총-체지방 질량 및 제지방 질량(fat free mass, FFM)을 이중에너지 X-선 흡수계측기(dual energy X-ray absorptiometry, DEXA) (model DPX-L, Lunar Corporation, Madison, WI, USA)에 의하여 평가하였다. 분석은 소프트웨어 버전 1.31을 사용하여 수행하였다. 전형적인 스캔이 약 10분 간 지속되었고 피실험자들에게는 0.02 mrem의 방사선이 조사되었다.

유글리케믹-고인슐린성 인슐린-클램프

유글리케믹-고인슐린성 클램프 검사를 De Fronzo 등의 프로토콜에 기초하여 수행하였다. 인슐린 클램프 실험에 선행하여, 모든 피실험자들은 3일 동안 하루에 적어도 200 g의 탄수화물을 포함하는 규정식을 소비하였다. 실험은 12시간 금식 후에 오전 8시에 수행하였다. 인슐린 및 20 % 덱스트로스(dextrose)를 주입하기 위해 전주 정맥에 폴리에틸렌 카테터를 삽입하였다. 제 2 카테터는 손의 정맥에 삽입되었고 손은 실험동안 가열하여 정맥혈의 동맥혈화를 확실히 하도록 하였다. 모든 글루코오스 및 호르몬 분석을 위한 혈액 샘플은 가열된 손 카테터로부터 빼내었다.인슐린-매개 글루코오스 처리는 유글리케믹 인슐린 클램프 기술에 의해 측정하였다. 인간 인슐린은 180 분 동안 연속 주입(40 mU/m²·분) 방식으로 투여하였다. 혈장 글루코오스 농도는 매 5분마다 측정하였다. 20 % 덱스트로스 주입은 인슐린 주입의 개시 후 5분까지는 개시되지 않았고, 동맥혈화된 혈장 글루코오스 농도를 95 mg/dl에 유지되도록 주기적으로 조절하였다. 혈청 인슐린 농도 측정을 위한 혈액 샘플은 인슐린 주입이 개시되기 전 및 120 분 및 180분 후에 수집되었다.

간의 글루코오스 생성이 고인슐린성 상태에서 거의 완전히 억제되는 사실은 이미 설명하였다. 이러한 조건에서, 말초 글루코오스 이용은 유글리케미아(euglycemia)를 유지하기 위한 글루코오스 주입 비율과 동일하다. 본 실험에서, 주입 기간(120 분 내지 180 분 사이에)의 마지막 60 분은 말초 글루코오스 이용률 측정에 사용된다. 데이타는 분 당 킬로그램 제지방 질량에 대한 밀리그램으로 표현된다.

분석

혈청 GH 수치는 화학 발광 면역방사 계측법(Nichols Institute Diagnostics GmbH, Bad Nauheim, Germany)에 의해 측정되었다. 분석은 인간 GH에 대한 WHO 제 1 국제 표준(WHO 1^stinternational standard)(80/505)에 대하여 조정되었다. 표준 곡선의 하부 점에 대한 인트라 에세이(intraassay) 및 인터에세이(interassay) 분산 계수(Cvs)는 각각 5.4 % 및 7.9 %이었다. 혈장 IGF-I 농도는 면역방사 계측법(Nichols Institute Diagnostics GmbH, BadNauheim, Germany)에 의해 측정하였다. 분석은 WHO 제 1 참고 시약(WHO 1^stInternational Reference Reagent) 87/518 대하여 조정하였다. 낮은 IGF-I 농도에 대한 인트라에세이 및 인터에세이 Cvs는 각각 2.4 % 및 5.2 %이었다. 실험실에서는 정상 IGF-I는 25내지 39 세의 성인에 대하여는 114내지 492 ㎍/L, 40내지 54 세의 성인에 대하여는 90내지 360 ㎍/L, 및 55세의 성인에 대하여는 71내지 290 ㎍/L의 범위를 나타내었다.

혈장 글루코오스는 글루코오스 산화효소 방법(글루코오스 자동 분석기, EBIO 6666, Eppendorf, Germany)에 의해 측정되었다. 혈장 인슐린 수치는 방사면역 측정법(BiochemImmunosystems, Freiburg, Germany)에 의해 측정되었다. HbAlc는 DCA 2000 (Bayer, Leverkusen, Germany, 상한선 6.3 %)에 의해 측정되었다. 총 테스토스테론은 자동화 화학 발광면역 측정법(ACS180, Bayer diagnostics, Fernwald, Germany)에 의해 측정된다.

적혈구 수 계산, 백혈구 수 계산, 나트륨의 혈청 수치, 칼륨의 혈청 수치, 트레아티닌의 혈청 수치, 간 효소, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드, 리포단백질(a)(Lp(a)), 아포지단백질 Al, 아포지단백질 B, 피브리노겐, 및 전립선 특이 항원(prostate specific antigen)은 통상적인 방법에 의해 측정하였다.

통계

이와 다르게 표시되지 않은 경우를 제외하고는, 데이타는 평균±표준 편차 (SD)를 나타낸다. 두 그룹의 기준 수치 간의 비교는 짝짓지 않은(unpaired) 월콕슨/맨/휘트니 검정(Wilcoxon/Mann/Whitney test, WMW)를 사용하여 수행하였다. 시점(time point)간의 절대 차이(Absolute difference)는 짝지은 윌콕슨 부호순위검정(Wilcoxon signed rank test, WSR))을 사용하여 분석하였다. 글루코오스 및 인슐린 곡선 밑의 영역은 시간 당 결정하였다. BMI 및 총 체지방으로서의 AUC 측정값에 대하여 반복 측정 분산 분석(RM ANOVA)에 의해 시간 진행(time course)을 비교하였다. 부작용 발생은 카이-제곱검정(chi-square test, CHI)에 의해 비교되었다. 모든 p-값(p-value)은 조절되지 않은 상태로 주어졌고, 그러므로 시험적으로 해석되었다. 모든 테스트는 양측 유의수준 5 %에서 수행하였다. GraphPadPrism(윈도우에서 버전 3.00, GraphPad Software, San Diego, CA, USA)로 단위변량 분석을 수행하였고 RM ANOVA가 SAS V6.12에서 수행되었다.

RM ANOVA 파라미터의 시간 진행(time course) 분석을 위하여 전체 25명의 환자가 포함되었다. 시점(time point)간의 차이를 분석하기 위하여 실험이 종료된 14명의 환자로부터의 데이타만 포함하였다.

평가 스케쥴

결과

두 치료 그룹으로 환자들을 배정하는 것은 BMI 및 HbAlc에 따라 계층이 나뉘었다. 기준에서, 두 그룹은 수축기혈압(Met + GH: 136±10 mmEg 대 Met + 위약: 126±17 mmGh ;WMW p=0.033)을 제외하고는 다른 모든 특성에 대하여 유의할 만한 수준의 차이를 보이지 않았다 (표 1,2).

Met + GH 그룹에서의 두 환자 및 Met + 위약 그룹의 세 환자는 고혈압 치료(Met + GH 그룹: 12.5 mg/d 히드로클로티아자이드(hydrochlothiazide) (12.5 mg/die) 및 60 mg/d 메토프롤롤(metoprolol), Met + 위약 그룹: 암로디핀(amlodipine) 10 gm/d; 퀴날라프릴(quinalapril) 10 mg에 히드로클로티아자이드 12.5 mg/d 및 베나제프릴(benazepril) 10 mg/d을 더함)를 받았다. 이러한 약물치료는 실험기간 동안 안정을 유지하였다.

부작용

부작용은 Met + GH 그룹의 7/12 환자 및 Met + 위약 그룹(CHI p=0.81)의 8/13 환자에서 관찰되었다. Met + GH 그룹에서 보고된 부작용으로는 관절통(5명의 환자) 및 말초조직 부종(peripheral edema)(2명의 환자)이 있었다. 이들 부작용은 초기 6주 동안 나타났고 3명의 환자에게서 자연적으로 사라졌다. 다른 3명의 환자에서는 부작용이 복용량 감소에 따라 사라졌다. Met + 위약 그룹에서, 보고된 부작용은 두통(2명의 환자), 일시적 파라테시아(parasthesia)(2명의 환자), 설사(diarrhoea)(2명의 환자), 근육 강직 (1명의 환자) 및 관절통(1명의 환자)가 있었다.

Met + GH 그룹으로부터 5명(4명은 비순응도에 기인하여, 1명은 추가적인 항당뇨성 약물 치료가 요구됨에 기인하여)의 환자가 실험에서 탈락되었다. Met + 위약 그룹에서는, 6명의 환자(5명은 비순응도에 기인하여, 1명은 새롭게 형질세포종(plasmocytoma) 진단을 받은 것에 기인하여)가 탈락하였다.

전체적으로, 14명의 환자(Met + GH 그룹으로부터 7명, Met + 위약 그룹으로부터 7명)가 실험을 완료하였다.

표 1내지 표 21에 나타난 결과

실험을 완료한 14명의 환자에 대한 데이타가 포함되어 있다

방문

V1 스크린

V2 기준

V3 6 주

V4 3 개월

V5 6 개월

V6 12 개월

V7 18 개월

치료

환자 # 1내지 7

메트포르민(1700 mg/일) + 위약으로 치료

환자 # 8내지 14

메트포르민 (1700 mg/일) + 성장 호르몬 (1일 복용량 9.5 ㎍/㎏ BW)로 치료

ARG-GHRH 검사 및 IGF-I 레벨

기준에서, ART-GHRH 검사에서의 평균 GH 피크가 양 그룹에서 감소하였다(Met + GH: 6.8±3.7 ng/ml 대 Met + 위약: 3.8±2.9 ng/ml; 두 그룹간의 차이: WMW p=0.15). 전체적으로, 22/25 환자(88 %)가 9 ㎍/l 미만의 최대 GH 응답을 나타냈다.

기준에서 평균 IGF-I 레벨은 양 그룹에서 저연령-조절 일반 영역에 나타났다(Met + GH: 173±58 ㎍/ml 대 Met + 위약: 144±40 ng/ml; 두 그룹간의 차이: WMW p=0.31). Met + GH 그룹에서, IGF-I는 3개월 후에 173±58 ㎍/l 에서 434±61 ㎍/l (WSR p < 0.001)로 증가하였고 그 후에 안정적으로 유지되었다(두 그룹간의 차이, RM ANOVA p < 0.001) (도 1)

체중 및 체성분 (표 1 및 표 2)

체중(Met + GH : -2.2±5.7 kg 대 Met + 위약: -3.8±4.2 kg; 두 그룹간의차이: WMW p=0.54) 및 BMI(Met + GH: -1.16±l.61 kg/m²대 Met + 위약: -1.21±1. 37 kg/m²; 두 그룹간의 차이: M ANOVA p=0.24)는 양그룹에서 통계학적 유의수준에 도달하지 못할 만큼 약간 감소하였다. 평균 총 체지방은 Met + GH 그룹에서 4.6±5.8 kg (영역: 2.2내지 14.5 kg)만큼((WSR p=0.04)) 및 Met + 위약 그룹에서 3.8±2.1 kg (영역: 0.4내지 6.7 kg)으로(WSR p=0.07) 상당히 감소하였다. 그러나, 두 그룹간의 차이는 유의할 만한 수준은 아니었다(RM ANOVA p=0.91) (도 2). 제지방 질량은 양 그룹에서 상당한 변화를 보이지 않았다(Met + GH 그룹: 0.5±3.8 kg; WSR p=0.99; Met + 위약 :- 1.7±2.7 kg; WSR p=0.69; 두 그룹간의 차이: WMW p=0.26).

그러나, 허리 둘레는 실험 기간 동안 오직 Met + GH 그룹에서만 상당한 수준으로 감소하였다(Met + GH: 120±9 cm 대 114±10 cm ;Met + 위약 : 112±9 cm 대 110±9 cm ; 두 그룹간의 차이: WMW p=0.048). 이러한 결과는 중요한 것이다.

글루코오스 대사

포함 표준에 따라, 기준 FPG 수치는 양 그룹에서 약간 상승하였다(Met + GH: 범위 6.2내지 8.0 mmol/l; Met + 위약: 범위 6.2내지 7.6 mmol/l; 두 그룹간의 차이: WMW p=0.32). 치료 초기 6개월 동안, oGTT 동안의 글루코오스 수치의 FPG 및 AUC는 Met + GH 그룹에서 상당히 증가하였다(FPG: 기준 5.9±0.7, 6 개월 6.7±0.4 mmol/l/ WSR p-0.005; AUC 글루코오스: 기준 1005±257 mmol/l·120 분, 6 개월1186±203 mmol/l·120 분, WSR p=0.005) (도 3). 6개월에서의 글루코오스 수치의 FPG 및 AUC 증가는 이후의 치료 동안에 기준 수치로 복귀하였다(18 개월 후: FPG 5.8±0.2 mmol/l; AUC 글루코오스 1028±202 mmol/l·120 분). Met + 위약 그룹에서는, FPG는 12개월 까지 안정적으로 유지되고 그후에 감소되었다.(기준: 6.2±0. 3, 18 개월: 5.5±0.6 mmol/l, WSR p=0.02). 양 그룹간에 전체적으로 FPG(WSR p=0.09), 글루코오스의 AUC(RM ANOVA p=0.52), 인슐린의 AUC(RM ANOVA p-0.51), 및 HbAlc(Met + GH : 기준에서 5.6±0.4 %부터 18개월 후에 5.6±0.3 %까지, WSR p=1.0; Met + 위약: 6.0±0.7 내지 5.6±0.4 %, WSR p=0.22 ; 두 그룹간의 차이: WMW p-0.20)의 전체적인 변화에 관하여 유의할 만한 수준의 차이는 보이지 않았다.

기준에서, GDR은 Met + GH 그룹 및 Met + 위약 그룹사이에서 유의할 만한 수준의 차이를 나타내지 않았다(Met + GH: 3.9±1.8 mg/kg·분; Met + 위약: 5.7±2.1 mg/kg·분; 두 그룹간의 차이: WMW p=0.12). 18 개월의 치료 후에, 평균 GDR은 Met + GH 그룹에서는 증가하였고(4.6±2.4 mg/kg·분) 및 Met + 위약 그룹에서는 약간 감소하였다(4.8±1.4 mg/kg·분). 그러나 두 그룹간의 차이는 통계학적으로 유의수준에 도달하지는 않았다(WMW p=0.07) (도 6).

지질대사 및 피브리노겐

기준에서, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, Lp (a), 아포지단백질 Al 및 B의 수치는 두 그룹사이에서 통계학적으로 차이가 나지 않았다 (표 2). 양 그룹에서, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 피브리노겐 수치는 18개월의기간동안에 유의할 만한 수준으로는 변하지 않았다. HDL-콜레스테롤은 양 그룹에서 상당한 수준으로 증가하였다(표 6). Met + 위약 그룹에서 아포지단백질 Al 및 B 는 상당한 수준으로 증가한 반면, 이들 파라미터들은 rhGH의 추가적인 투여에 따라 영향을 받지는 않았다. Lp (a)에서 통계학적으로 유의수준의 증가가 양 그룹에서 관찰되었는데, 두 그룹간에 유의할 만한 수준의 차이는 나타나지 않았다.

혈압

그룹들 간에 통계학적으로 의미 있는 차이를 나타내지 않으면서 양 치료그룹에서 수축기 및 확장기 혈압이 약간 감소하였다(Met + GH: 기준에서 136±11/88±10 부터 18개월 후에 127±13(WSR p=0.25) / 81±4 (WSR p=0.38) mmHg까지; Met + 위약 : 126±16/83±11 부터 118±9까지(WSR p=0.009)/75±8(WSR p=0.11)mmHg).

총 테스토스테론 수치

18개월 후에 양 그룹에서 혈청의 총 테스토스테론 수치는 상당한 수준으로 증가하였다(Met + GH: 8.57±1.7 에서 10.9±3.6 nmol/l, WSR p=0.03; Met + 위약 : 8.9±1.6 에서 14.2±3.5 nmol/l, WSR p=0.02). Despite a 높은er increase in Met-위약 그룹에서의 증가가 더 높은 것에도 불구하고 두 그룹간의 차이는 통계학적으로 유의할 만한 수준에 도달하지는 않았다(WMW p=0.06).

검토

랜덤화되고, 이중 맹검이면서, 위약-조절된 본 시험은 메트포르민과 같은 인슐린 증감제와 병합하여 사용하는 rhGH는 대사증후군을 앓는 높은 위험수준의 환자에 있어서 유망한 치료학적 접근 방법이 될 것이고, 그리고 메트포르민과 같은 인슐린-증감제를 사용한 치료는 rhGH의 인슐린 길항효과를 감소하는 데 효과적일 것이라는첫번째 증거를 제공한다. GH의 인슐린 길항 작용은 GH 유도 인슐린 저항성에 대한 주된 요인으로서 고려되어야만 하고, 그리고 이미 존재하는 인슐린 저항성을 앓는 환자에게 rhGH 치료 동안의 FPG 수치 증가가 1차적으로 예상되기 때문에, 메트포르민의 효과와 같은 효과는 인슐린 저항 상태 및 높은 2형 당뇨병 발현 위험이 특징인 대사증후군을 앓는 환자를 치료할 때 특히 관심이 집중된다.

실험은 기준선에서 비만이고 글루코오스 대사 이상이 있는 남성 환자들을 선택적으로 다수 포함한다. 비만에서 GH 분비의 신경내분비 조절의 저해라는 초기 특징과 일치하게, 환자 다수는 기준에서 ARG-GHRH 검사의 GH 피크가 감소되는 현상을 나타낸다.

손상된 FPG 수치를 갖는 환자만이 본 실험에 참가하였다는 사실에도 불구하고, 글루코오스 대사에 대한 유지되는 음성적 효과 또는 rhGH가 나타나지 않았고, 전체적으로 FPG 및 인슐린 수치의 진행과정은 오직 메트포르민만을 공급받은 환자 및 메트포르민 및 rhGH를 공급받은 환자 간에는 상당한 수준의 차이가 나타내지 않았다. 이전 실험과 일치하게, 본 발명자들은 메트포르민 및 rhGH를 공급받은 그룹에서의 6개월의 치료 후에 oGTT 동안 FPG 수치 및 글루코오스 수치는 약간 그러나유의할 만한 수준은 아닌 정도로 증가를 관찰할 수 있었다. 기준 FPG 수치가 9.0 mmol/l인 환자 1명은 추가적인 항당뇨성 약물 치료의 필요성으로 인하여 본 기간 동안 실험에서 탈락하였다..

그러나 FPG 및 AUC 글루코오스 수치에서의 전체적인 증가는 일시적이었는데, 양 파라미터는 이후의 rhGH 및 메트포르민 치료 동안에 기준 수치로 복귀하였다. 흥미롭게도, 18 개월의 치료 후에, 인슐린 감수성의 측정치로서의 GDR은 메트포르민 및 rhGH를 공급받은 환자들에게서는 증가하였고, 메트포르민 그룹에서는 약간 감소하였다. 그러나 이러한 효과는 포함된 샘플이 작기 때문에 통계학적으로 유의할 만한 수준에는 도달하지 않았다. 인슐린 감수성에 대한 rhGH의 이와 유사한 효과를 Johannsson 등의 실험에서 볼 수 있었는데, 이들은 본 명세서에 나타난 실험과는 반대로, 정상적인 FPG 수치를 갖고 메트포르민을 공급받지 못한 비만 남성 환자들에 대하여 연구하였다. 본 발명자들의 실험에서 나타난 FPG 수치의 장기간 진행 과정은 18 개월 후에 GDR 결과가 나타나는 것과 함께, 인슐린 저항성 파라미터에 대한 rhGH의 효과를 연구할 때에는 장기간 연구가 필요하다는 것을 분명히 나타내고 있다.

본 실험은 또한 그룹들 간의 유의할 만한 수준의 차이 없이 양 치료그룹에서 총 체지방이 상당한 수준으로 감소하였다는 사실을 보여준다. 이들 데이타는 rhGH 투여가 GH의 지방분해 효과에 기인하여 비만환자의 총 체지방 및 내장지방을 감소시킬 수 있다는 것을 보여주는 이전 실험과 잘 일치한다. 본 명세서에 기술된 실험에서 내장 지방이 직접적으로 측정되지는 않았음에도 불구하고, 내장 지방 축적의파라미터로서의 허리 둘레는 메트포르민 및 rhGH를 혼합하여 공급받은 환자에 있어서는 감소하였으나, 오직 메트포르민만으로 치료된 환자에 있어서는 그렇지 않았다. 이러한 사실은 내장 지방에 대한 rhGH 특이 효과를 강하게 시사하고 있고 또한 대사증후군의 임상학적 측면 대부분은 내장 지방의 축적과 밀접하게 관련되어 있기 때문에 이러한 사실은 많이 중요한데, 내장 지방의 축적은 그 자체로서 대사증후군에서의 인슐린 저항성의 주요 결정인자 중의 하나이다. 결론적으로, 메트포르민 및 rhGH으로 치료된 환자에서 나타나는 약간의 GDR 증가는 아마도 거의 허리 둘레의 감소와 연관되어 있는 내장지방 저장부분에서의 감소와 관련있는 내장지방 저장부분에서의 바람직한 감소로 체성분이 변화하는데 기인할 것이다. 또한, GDR은 rhGH 치료 그룹에서 나타난 약간의 골격근질량 감소에 의해 영향받았을 것이다.

rhGH의 추가적인 효과에도 불구하고, 메트포르민 단독으로 치료한 환자 또한 이전 실험에서 잘 알려져 있는 체성분의 진행과정에 관한 양성적인 효과를 경험하였다. 메트포르민 치료 그룹에서는, FPG 수치가 글루코오스 대사의 상당한 개선을 설명하여 주는 이전 실험과 일치하게 상당한 수준으로 감소하였다. 18 개월 후에 GDR이 약간 감소하는 것은 질환의 자연적인 진행과정에 기인하고 또한 메트포르민이 내장 지방 질량 및 근질량에 직접적인 영향을 미치지 못한다는 사실에 기인할 수 있다.

디스아포리포프로테이네미아(Dysapolipoproteinemia)는 대사증후군의 주요 특성 중의 하나이고 또한 성장 호르몬 결핍증을 앓는 환자의 중심적인 특징이다.

혈청 지방에 대한 조절인자(regulating factor)로서의 GH의 중요성에 대한이전의 연구는 혈청 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 및 아포지단백질 B에 대한 효과라는 관점에서 상충하는 결과가 나왔었다. 본 발명자들은 메트포르민-치료된 그룹 및 rhGH를 추가적으로 투여한 그룹 어느쪽에 대하여도총 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 LDL-콜레스테롤에 대한 유의할 만한 수준의 변화를 볼 수 없었다. 이러한 사실은 심각한 고지혈증을 앓고 있어서 지질강하 약물 치료가 필요한 환자는 본 실험에서 배제되었다는 사실 뿐만 아니라 샘플이 크기가 작았다는 사실에 기인할 것이다.

메트포르민 단독 사용에 따른 HDL-콜레스테롤 증가는 아마도 거의 메트포르민의 직접적인 효과에 기인한 것이 아니라 총 체지방의 감소에 기인한 것일 것이다. 메트포르민 및 rhGH으로 치료된 그룹에서, HDL-콜레스테롤의 증가는 rhGH의 추가적인 투여에 의해 영향 받을 것이다. 혈청 지방의 변화에 대하여 나타난 대로, 리포단백질의 증가 또한 양 그룹에서 유사한 현상이다. 이렇게 관찰된 사실은 rhGH가 Lp (a)를 증가시킬 수 있음에도 불구하고, rhGH에 대한 독립적인 효과에 대하여 나타낼 수 있었다. 몇몇 이전 실험들에서는 리포단백질 수치에 대한 메트포르민의 효과에 대하여 설명하지 못하였음에도 불구하고, 메트포르민 단독으로 치료된 그룹에서의 리포단백질이 증가된다는 사실은 여전히 의문점으로 남는다.

낮은 총 테스토스테론 수치를 양 그룹에서 관찰할 수 있었고, 이는 거의 증가된 체중, 내장 지방의 축적, 및 환자 연령의 결과일 것이다. 양 그룹에서의 총 테스토스테론 수치 증가는 테스토스테론 및 SHBG 수치에 대한 총 체지방의 감소 효과와 관련이 있을 것이고, 거의 메트포르민 또는 rhGH의 직접적인 효과에 아마도기인할 것이다.

본 명세서에 기술된 실험의 한가지 결점으로는 다수의 피실험자의 탈락이다. 탈락률은 두 치료 그룹에서 유사하며, 탈락자의 대부분은 비순응도에 기인하여 탈락한 것일 것이다. 치료의 처음 12개월 후에 대부분의 탈락자가 비순응도에 기인하여 탈락하였기 때문에, 높은 탈락률은 18 개월의 기간 이상 이중 맹검 sc 주사를 포함하는 실험 계획에 부분적으로 기인한다.

본 명세서에 기술된 실험에서 사용된 rhGH 복용량은 GH 결핍증을 앓는 환자에게 현재 사용되는 복용량 보다 더 많은 양이 사용되었다. 이러한 사실은 rhGH로 치료된 환자 에게서 초생리학적(supraphysiological) IFG-I 수치를 유발하고 또한 치료의 초기 단계 동안 높은 GH 관련 부작용의 명백한 요인이 될 수 있다. 결론적으로, 개별적인 IGF-I 레벨에 따라 적정된 낮은 rhGH 복용량이 본 실험 이후의 실험들에 대하여 추천된다.

요약하자면, 본 명세서에 기술된 실험은 대사증후군을 앓고 손상된 FPG 수치를 갖는 환자에 있어 rhGH와 병합하여 메트포르민으로 18-개월 치료하는 것은 글루코오스 대사에 대하여 음성적인 효과를 받게 하지 않으면서, 메트포르민 단독으로 사용하여 치료할 때보다 허리둘레를 감소시키는데 보다 더 효과적이라는 사실을 증명하고 있다. 따라서, 본 결과는 예를 들면 메트포르민과 같은 인슐린 증감제와 병합하여 rhGH를 사용하는 것은 중심성 비만 위험이 높은 환자에 대한 효과적인 치료학적 접근이 될 수 있고 메트포르민으로 치료하는 것은 rhGH의 인슐린 길항효과를 감소시키는데 효과적일 것이라는 증거를 제공한다. 항당뇨성 약물 치료가 더 필요하여 탈락한, 기준에서 상승된 FPG 레벨을 갖는 한명의 환자의 사례와 함께, 메트포르민의 사용에도 불구하고 글루코오스 수치의 일시적 증가가 있다는 사실은, 그러한 접근이 여전히 정상인 또는 약간 상승된 FPG 수치를 나타내는 인슐린 저항성 환자에 더욱 적용가능할 것이라는 사실을 나타내고 있다. 대사 증후군에서의 중심적인 소견과 관련하여, 더욱 중요하게는 심혈관계 위험에 대한 영향과 관련하여 이러한 치료학적 접근의 효과를 조사하기 위해 더 많은 수의 환자를 포함하는 다른 실험을 하는 것이 필요하다.

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본 발명은 대사증후군을 치료하기 위한 성장 호르몬 및 인슐린 증감제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 본 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용할 수 있다.

GH는 재조합 인간 GH인 것이 바람직하다. 유사체라는 용어는, 본 명세서에 기술된대로의 동일한 생물학적 활성을 갖고 자연적으로 발생하는 성장 호르몬과 적어도 65 %, 바람직하게는 75 %, 가장 바람직하게는 85 % 상동관계를 갖는 물질을 의미한다.

인슐린 증감제는 비구아니드인 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 메트포르민이다. 다른 인슐린 증감제로는 PPAR 감마 인슐린 증감제 및 티아졸로데니온(thiazolodenione), 예를 들면 트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존 계열이 포함된다. 그러나, 본 리스트가 다른 물질을 배제하는 것은 아니다.

공지된, 또는 개발 중인 인슐린 증감제는 다음을 포함한다: 트로글리타존, 화학명:5-[[4-[3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-]-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온V411 (DIABIIOO, Glaucanin) 피오글리타존(Pioglitazone)(ACTOS, AD4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, ZACTOS_) 화학명: 2,4-티아졸리딘디온, 5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐]메틸]-, 모노히드로클로라이드, (+/-); 로지글리타존(Avandia_, BRL 49653, BRL 49653C) 화학명: 2,4-티아졸리딘디온, 5-[[4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]페닐]메틸]; 베카로텐-오랄(Bexarotene-Oral)(LGD 1069 Oral, Targretin Oral, Targretin_, Targretyn Oral Targrexin Oral) 화학명: 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐] 벤조산;

ZD 2079, (ICI D 2079) (화학명:R)-N-[2-[4-(카르복시메틸)페녹시]에틸)-N-(2-히드록시-2-페네틸) 암모늄 클로라이드: 네토글리타존(Netoglitazone), (이사글리타존(Isaglitazone), MCC 555, RWJ 241947) (화학명: 5-[6-(2-플루오로벤질옥시) 나프탈렌-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온); INS 1 (D-카이로-이노시톨) (화학명: D-1,2,3,4,5,6-헥사히드록시시클로헥산), NN 2344 (DRF 2593); 덱스리포탐(Dexlipotam), 화학명 : 5(R)-(1,2-디티오란-3-일) 펜탄산;

HQL 975, 화학명:3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐]-2(S)-(프로필아미노) 프로피온산;

YM 268, 화학명: 5,5'-메틸렌-비스(1,4-페닐렌)비스메틸렌비스(티아졸리딘-2,4-디온).

개발 중인 PPAR 작용약(agonist)은 다음을 포함한다:

레글리타자(Reglitazar)(JTT 501, PNU 182716, PNU 716) (화학명: 이소옥사졸리디엔-3,5-디온,

4-[[4-(2-페닐-5-메틸)-1,3-옥사졸일]에톡시페닐-4]메틸-, (4RS));

KRP 297, 화학명:5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질] 벤즈아미드;

R 119702(CI 1037, CS011) 화학명: (+/-)-5-[4-(5-메톡시-1H 벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸린-2,4-디온 히드로클로라이드;

DRF 2189, 화학명: 5-[[4-[2-(1-인돌일)에톡시]페닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온.

본 발명은 다른 측면에서는 허리 둘레를 감소시키기 위한 약학적 조성물을 제조하는데 성장 호르몬 또는 그의 유사체 및 인슐린 증감제를 사용하는 것을 제공한다. 본 발명은 또한 대사증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하는데 성장 호르몬 또는 유사체 및 인슐린 증감제를 사용하는 것을 제공한다. 바람직하게는 인슐린 증감제는 성장 호르몬의 인슐린 길항 작용을 감소시킨다.

본 발명은 더 나아가 대사증후군을 앓는 환자에게 인슐린 증감제 및 성장 호르몬 또는 그의 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 대사증후군의 치료방법을 제공한다.

인슐린 증감제 및 성장 호르몬은 동시에 투여될 수 있고, 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

또한, 대사증후군의 치료에 있어서 인슐린 증감제를 성장호르몬을 사용한 치료와 병행하여 사용할 수 있다.

나아가, 대사증후군의 치료에 있어서 성장 호르몬을 인슐린 증감제를 사용한 치료와 병행하여 사용할 수 있다.

메트포르민(metfonnin)은 메트포르민 히드로클로라이드 정제의 형태로 경구투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 1일 복용량은 1000 내지 2000 mg의 범위이다. 정제는 하루에 두번 복용량으로 또는 1회 복용량에서 서방형(extended-release) 형태로 주어질 수 있다.

성장 호르몬은 체중 및 IGF-레벨에 따라 개별적으로 조절된 복용량만큼 피하 주사로 투여되는 것이 바람직하다.

Claims

대사증후군 치료를 위한 약학적 조성물 제조에 있어서의 성장 호르몬, 또는 그의 유사체, 및 인슐린 증감제(insulin sensitising agent)의 용도.
허리 둘레(waist circumference)를 감소시키기 위한 약학적 조성물 제조에 있어서의 성장 호르몬, 또는 그의 유사체, 및 인슐린 증감제의 용도.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 인슐린 증감제는 상기 성장 호르몬의 인슐린 길항 작용(insulin antagonist action)을 감소시키는 것인

성장 호르몬, 또는 그의 유사체, 및 인슐린 증감제의 용도.
대사증후군을 앓는 환자에게 인슐린 증감제 및 성장 호르몬 또는 그의 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 대사증후군을 치료하는 방법.
제 4항에 있어서,

상기 인슐린 증감제 및 상기 성장 호르몬은 개별적으로(separately) 투여되는 것인

대사증후군을 치료하는 방법.
제 4항에 있어서,

상기 인슐린 증감제 및 상기 성장 호르몬은 동시에 투여되는 것인

대사증후군을 치료하는 방법.
제 1항 내지 제 3항 또는 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성장 호르몬은 재조합 인간 성장 호르몬(recombinant human growth hormone, rhGH)인 것인

성장 호르몬, 또는 그의 유사체, 및 인슐린 증감제의 용도 또는 대사증후군을 치료하는 방법.
제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,

허리 둘레를 줄이는 것인 대사증후군을 치료하는 방법.
제 4항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 인슐린 증감제는 상기 성장 호르몬의 인슐린 길항 작용을 감소시키는 것인 대사증후군을 치료하는 방법.
성장 호르몬을 사용한 치료와 병합하여 사용되는, 대사증후군의 치료에 있어서의 인슐린 증감제의 용도.
인슐린 증감제를 사용한 치료와 병합하여 사용되는, 대사증후군의 치료에 있어서의 성장 호르몬의 용도.
성장 호르몬을 사용한 치료와 병합하여 사용되는, 허리 둘레를 감소시키기 위한 인슐린 증감제의 용도.
인슐린 증감제를 사용한 치료와 병합하여 사용되는, 허리 둘레를 감소시키기 위한 성장 호르몬의 용도.
상기 인슐린 증감제는 비구아니드인 것인

제 1항 내지 제 3항 및 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제 4항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 방법.
제 14항에 있어서,

상기 비구아니드는 메트포르민(metformin)인 것인

용도 또는 방법.
대사증후군 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 사용하는, 성장 호르몬 또는 그의 유사체 및 인슐린 증감제를 포함하는 약학적 조성물.
제 16항에 있어서,

상기 인슐린 증감제는 비구아니드인 것인

약학적 조성물.
제 17항에 있어서,

상기 비구아니드는 메트포르민(metformin)인 것인

약학적 조성물.
제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성장 호르몬은 재조합 인간 성장 호르몬인 것인

약학적 조성물.