JP2005523915A

JP2005523915A - 代謝性症候群の処置

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Publication number: JP2005523915A
Application number: JP2003587413A
Authority: JP
Inventors: サラーベルンハルト
Original assignee: ファイザーヘルスアーベー
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2005-08-11
Also published as: MXPA04010544A; PL372900A1; KR20040101545A; BR0309375A; AU2003227683A1; CA2483005A1; WO2003090784A1; CN1646167A; EP1499357A1; IL164670A0

Abstract

【解決手段】代謝性症候群の処置における成長ホルモン又はその類似体のインシュリン感作物質（例えば、メトホルミン）との一緒の使用。

Description

本発明は代謝性症候群の処置に関する。

代謝性症候群は、単一の疾病よりはむしろ一群の健康上の問題である。グルコース及び脂質代謝における複数の相互に関係する異常性は、インシュリン−抵抗性の高血糖、高インシュリン血症、高いトリグリセリド（TG）レベル、低い高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）レベル及び腹部又は内臓の肥満をもたらす。これらの異常性は、インシュリン抵抗性として関連するように思え、すなわち、インシュリンの作用に対する身体の組織の減少した感受性が内臓の肥満により引き起こされる。身体は膵臓からより一層多いインシュリンを分泌することによってこの状態を埋め合わせ、従って、高インシュリン血症を引き起こす。II型糖尿病は、膵臓がこのレベルのインシュリン分泌を持続することができない場合に発現する。血液中での高いインシュリンレベルはまた、血液脂質、すなわち、トリグリセリド及びコレステロールにおける異常性の一因ともなっている。

代謝性症候群の結果は、おそらく、その原因よりもより一層重要である。症候群は、グルコース不耐性；異常なコレステロール及びトリグリセリドのレベルであって、特に、通常、HDL-Cにおける減少がある；及び上半身肥満によって特徴付けられる。これらの特性のすべては心臓病についての独立の高い危険因子である。個々にそれぞれは心臓病の危険を実質的に増加させるが、相まってその効果は劇的である。その結果は、高血圧症、アテローム硬化型の変化及び心筋梗塞の危険性における顕著な増加である。心臓病はもちろんのこと、他の得られる条件には、上述のように、微小血管障害、神経障害、網膜症及び腎症のような結果として起きる問題を持つことがあるII型糖尿病；女性における多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）が含まれる。PCOSは、卵巣の嚢胞、高いアンドロゲンのレベル、多毛症及び不妊症によって特徴付けられる。PCOSを患う女性は子宮体癌の増加した危険性を持つ。

著しい類似性が、代謝性症候群と下垂体又は視床下部の病態による未処置の成長ホルモン（GH）の欠損との間に存在する。双方のこれらの存在において最も中心的な知見は、腹部の肥満及びインシュリン抵抗性である。これらの類似性は、GHの減少した作用がGH欠損においてのみならず代謝性症候群における代謝性異常の病原において重要であり得ることを示す。実際、肥満におけるGH分泌の神経内分泌調節における妨害についての際立った証拠が存在する。体重が増加するのに伴って、GH分泌は、分泌のバースト頻度(secretory burst frequency)上の任意の主要な衝撃を伴わないバースト当りの分泌されたGHの質量における減少により鈍くなる。さらに、IGF-Iの血清レベルは体脂肪の割合に、特に、内臓の脂肪組織の量に反比例する。

GH欠損を患う患者において、成体GH欠損症候群の臨床的特性のほとんどで組換えヒトGH（rhGH）による補充療法の有利な効果は、よく確立されている。これらの効果には、体脂肪の減少、心血管疾病のための危険因子における改善、及び他の代謝性変質の正常化が含まれる。Johannsson(ヨハンソン)等は、近年、rhGH療法の有利な効果がまた、下垂体の疾病を伴わない腹部で肥満の患者において達成されるかもしれない最初の証拠を提供している。この偽薬−対照治験において、内臓で肥満の雄性を９ヶ月の期間にわたるrhGHでの処置が、腹部の脂肪質量の減少、並びにブドウ糖及び脂質代謝の改善をもたらした。

しかし、中心性肥満を有する患者におけるrhGHの使用は、rhGH療法の初期の経過中に発生することが知られているインシュリン抵抗性における増加によって制限されることがある。このことは、２型糖尿病を発現する高く増加した危険性により特徴付けられる代謝性症候群の患者において特に重要である場合がある。

代謝性症候群のための本発明の処置には、生活様式の変化及びメトホルミンのような薬物による薬理学的処置が包含される。メトホルミンはビグアナイドであり、これは、肝臓において及び筋肉においてインシュリンの感受性が高められることによって糖血症の制御を改善する。それはインシュリンの分泌を刺激しない。

代謝性症候群が重要な疾患であり、それが重大な心血管疾病をもたらすことは明らかである。代謝性症候群は、生活様式の変化、例えば、食餌及び運動レベルによって改善される得るが、求められるのは、この危険な症候群に対処する助けとして用いることができる薬理学的処置である。

本発明者は、驚くべきことに、成長ホルモン（GH）とインシュリン感作物質(sensitising agent)、例えば、メトホルミンとの組合せが、代謝性症候群に苦しむ患者のための有利な処置を提供することを見出した。

今日まで、これらの研究はメトホルミンで遂行してきたが、その結果はその薬物のインシュリン感受性特性(insulin-sentising properties)に依存するので、同様の結果は他のインシュリン感作物質によって得ることができる。

本発明は、成長ホルモン及びインシュリン感作物質を、代謝性症候群の処置における使用のために含有する薬学的組成物を提供する。好ましくは、組成物は、１種又はそれよりも多い薬学的に許容できる担体と併用することができる。

好ましくは、GHは組換えヒトGHである。類似体によって、本発明者は本明細書に記載するように同じ生物学的活性を有し、及び天然に生じる成長ホルモンと少なくとも65％、好ましくは75％、最も好ましくは85％の相同性を有する物質を意味する。

インシュリン感作物質は、好ましくは、ビグアナイドであり、最も好ましくはメトホルミンである。代わりのインシュリン感作物質には、PPARガンマインシュリン感作物質及びチアゾロデニオン(thiazolodeniones)、例えば、トログリタゾン及びロシグリタゾンのファミリーが包含される。しかしながら、このリストは排他的ではない。

既知であるか、又は開発中であるインシュリン感作物質には、以下のものが包含される：
トログリタゾン、化学名：5-[[4-[3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-]-ベンゾピラン-2-イル]メトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン
V411〔DIABII(R)(ディアブ(商標))、Glaucanin(グラウカニン)〕
ピオグリタゾン〔ACTOS(アクトス), AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, ZACTOS (R)(ザイクトス)化学名：2,4-チアゾリジンジオン、5-[[4-[2-(5-エチル-2-ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-、モノヒドロクロライド、(+/-)；
ロシグリタゾン〔Avandia(R)(アバンディア)、BRL 49653, BRL 49653C〕化学名：2,4チアゾリジンジオン、5-[[4-[2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]；
ベキサロテン−経口〔LGD 1069経口、Targretin(ターグレチン)経口、Targretin(R)、Targretyn(ターグレティン)経口Targrexin(ターグレキシン)経口〕化学名：4-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エテニル]安息香酸；
ZD 2079、(ICI D 2079)(化学名：R)-N-[2-[4-(カルボキシメチル)フェノキシ]エチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-フェネチル)塩化アンモニウム：Netoglitazone(ネトグリタゾン), 〔Isaglitazone(イサグリタゾン)、MCC 555, RWJ 241947〕(化学名：5-[6(2-フルオロベンジルオキシ)ナフタレン-2-イルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン)；INS 1 〔D-カイロ(chiro)-イノシトール〕(化学名：D-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロキシシクロヘキサン)、NN 2344(DRF 2593)；Dexlipotam(デキスリポタム)、化学名：5(R)-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタン酸；
HQL 975、化学名：3-[4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニル]-2(S)-(プロピルアミノ)プロピオン酸；
YM 268、化学名：5,5'-メチレン−ビス(1,4-フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン-2,4-ジオン)。

開発中のPPAR 作用薬(アゴニスト)には、以下が包含される：
Reglitazar(レグリタザー)(JTT 501, PNU 182716, PNU 716)(化学名：イソキサゾリジエン-3,5-ジオン、4-[[4-(2-フェニル-5-メチル)-1,3-オキサゾリル]エトキシフェニル-4]メチル-, (4RS))；
KRP 297、化学名：5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド；
R 119702 (CI 1037, CS 011)化学名：(+/-)-5-[4-(5-メトキシ-1Hベンズイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリン-2,4-ジオンヒドロクロライド；
DRF 2189、化学名：5-[[4-[2-(1-インドリル)エトキシ]フェニル]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン。

本発明の更なる局面は、成長ホルモン又はその類似体及びインシュリン感作物質の使用であって、ウエストのまわりを減少させるために、薬学組成物の調製において使用することを提供する。本発明はまた、成長ホルモン又はその類似体及びインシュリン感作物質の使用であって、代謝性症候群の処置のための薬学組成物の調製において使用することを提供する。好ましくは、インシュリン感作物質は、成長ホルモンのインシュリン拮抗作用を減少させる。

本発明は、更に、代謝性症候群の処置の方法を提供し、その方法には、インシュリン感作物質及び成長ホルモン又はその類似体を代謝性症候群に苦しむ患者に投与する工程が含まれる。

インシュリン感作物質及び成長ホルモンは、同時に投与することができ、又は別々に投与することができる。

また、代謝性症候群の処置において、インシュリン感作物質を成長ホルモンによる処置と組み合わせる使用を提供する。

さらに、代謝性症候群の処置において、成長ホルモンをインシュリン感作物質による処置と組み合わせる使用を提供する。

好ましくは、メトホルミンを、経口により、メトホルミン塩酸塩の錠剤の形態で投与する。好ましい１日の投与量は1000〜2000mgの範囲内である。錠剤は、１日に２回の投与においてか、又は１回の投与における持続放出形態において与えることができる。

成長ホルモンは、好ましくは、皮下注において投与するが、投与量は体重及びIGF-レベルに従って個々に調節される。

本発明を、次に、図面を参照して例として詳細に説明するが、図面では：
図１は代謝性症候群を有する25名の男性の基底線の特徴を示す。
図２は代謝性症候群を有する同じ25名の男性の脂質代謝の特徴を示す。
図３は、メトホルミン+GHでか、又はメトホルミン＋偽薬でのいずれかで処置した２種の群の患者におけるIGF-Iのレベルの18ヶ月にわたる変化を示す。この図は研究を完了した25名の患者の14名からの結果を与える〔平均±SEM(標準誤差)〕。分散の反復測定分析による２種の群の間の差異の分析〔RM ANOVA(分散分析)〕には、すべての25名の患者からのデータが含まれた(p=0.001)。
図４は、メトホルミン+GHでか、又はメトホルミン＋偽薬でのいずれかで処置した２種の群の患者におけるBMI、総体脂肪、及びウエストのまわりの18ヶ月にわたる変化を示す。この図は研究を完了した14名の患者からの結果を与える(平均±SEM)。分散の反復測定分析による２種の群の間の差異の分析(RM ANOVA)は、すべての25名の患者からのデータを含み、及びウエストのまわりの変化だけ有意な結果を与えた(BMI：p=0.24；総体脂肪：p=0.91；ウエストのまわり：p=0.048)。
図５は、メトホルミン+GHでか、又はメトホルミン＋偽薬でのいずれかで処置した２種の群の患者における空腹時血糖及びoGTT(経口ブドウ糖負荷試験)の間のブドウ糖の曲線の下の面積(AUC)での18ヶ月にわたる変化を示す。この図は研究を完了した14名の患者からの結果を与える(平均±SEM)。分散の反復測定分析による２種の群の間の差異の分析(RM ANOVA)には、すべての25名の患者からのデータが含まれた(FPG：p=0.09；AUCブドウ糖：p=052)。
図６は、メトホルミン+GHでか、又はメトホルミン＋偽薬でのいずれかで処置した２種の群の患者におけるブドウ糖の処理率(glucose disposal rate, GDR)での割合の変化を示す。この図は研究を完了した14名の患者からの結果を与える〔２種の群の間の差異：p=0.07、対応のあるWilcoxon(ウィルコクソン)/Mann(マン)/Whitney(ホイットニー)検定〕。

研究設計
ランダム化された、二重盲検の、偽薬−制御された治験を用い、代謝性症候群に苦しむ患者においてメトホルミンに加えるrhGH(組換えヒト成長ホルモン)の効果を評価した。代謝性症候群を有する25名の非喫煙男性が研究を完了するために選ばれた。患者は30〜40kg/m²の間の肥満度指数(body mass index, BMI)、抗糖尿病性投薬のない110mg/dL(6.1ミリモル/L)及び145mg/dL(8.0ミリモル/L)の間の空腹時血糖のレベル、及びHbAlc<7.5％を持っていた。高血圧症を、本研究の場合、アンジオテンシン変換酵素の抑制剤又はアンジオテンシンIIの受容体拮抗薬によって処置した。降圧性薬物療法は研究の期間中に安定して保たれた。脂質低下性の投薬、オーリスタット(orlistat)又はシブトラミン(sibutramine)のような体重を減らす薬物の使用、及び糖質コルチコイドの使用は研究期間中に許可されなかった。同じことが成長ホルモンのレベルに影響を及ぼすあらゆる投薬にあてはまった。

説明と同意の提供後、患者は包含前の評価(pre-inclusion assessment)に参加した。成長ホルモンの欠乏は組み合わせたGHRH/アルギニン−試験によって除かれた。包含及び排除の基準を考慮した後、患者を、偽薬のアームか、又は本研究のrhGHのアームにランダム化した。

双方の処置群において、患者は、毎日２回のメトホルミン850mg〔Glucophage(R)(グルコファージ)、Merck(メルク)、Darmstadt(ダルムシュタット)、ドイツ国〕を、すべての研究期間中に受けた。Met(メト、メトホルミン)+GHの群において、rhGH〔Genotropin(R)(ゲノトロピン)、Pharmacia Gmbh(ファルマシア社)、Erlangen(エルランゲン)、ドイツ国〕を、最初の４週間の投与量調整期間後、9.5μg/kg〔0.20 IU/kg BW(体重)/週〕の１日の投与量で、就寝時刻の前にsc(皮下)に投与した。選ばれたrhGHはJohannsson等からの研究で用いられた投与量と同等だった。Met+偽薬の群における患者は、偽薬のsc注入を投薬された。偽薬のバイアルはrhGHのバイアルと同じ媒介物を含み、及び双方の調製物は視覚的に識別不可能だった。

双方の処置群において、１日の投与量は副作用の場合には半分に減少させた。服薬率(compliance)を戻された空のバイアルを計数することによって評価した。

研究の開始前に、患者をFPGレベルの２種類の決定によって選別した。基底線で、及び処置の18ヶ月後、すべての患者を入院させた。研究中（６週、３ヶ月、６ヶ月、及び12ヶ月後）に、患者を外来患者として監視した。血圧、ECG(心電図)の測定、並びに理学的な及び実験室的な検査を、すべての訪問中に遂行した。体重は、午前中に屋内衣類を身に着けている最も近い0.1kgに対して測定され、及び身長は、最も近い0.01mに対してはだしで測定された。ウエストのまわりは、立位で、柔軟なプラスチックテープにより、肋骨の縁及び腸骨の稜の間の中ほどで測定した。収縮期及び弛緩期の血圧を、10分間の仰臥位の安静の後で測定し、及び２分後に繰り返し、平均値を算出した。身体組成の測定は、基底線で、及び６、12及び18ヶ月後に遂行した。組み合わせたアルギニン-GHRH-試験を基底線で遂行し、正常血糖の抗インシュリン性のクランプ試験を基底線及び18ヶ月後に遂行した。

包含基準
患者は研究において包含の前に次のすべての基準を満たす必要があった：
− 年齢≧35年及び≦70年；
− 雄性の性；
− 肥満度指数≧25及び≦40kg/m²；
− ２種の異なる日に測定した抗糖尿病性投薬なしの空腹時血糖＞110mg/dL(6.1ミリモル/L)及び＜145mg/dL(8.0ミリモル/L)；
− HbAlc＜7.5％；
− GHRH．アルギニン試験中の≧5ng/mlまでのGHレベルの増加；
− 患者は任意の研究に関連した手順を始める前に書面による説明と同意を与えなければならない；
− 患者は、自発的でなければならず、及び参加することができ、及び研究の要求に応じることができる必要がある。

排除の規準
− 血清クレアチニン＞1.2mg/dL；
− 以前の心血管のか、又は脳血管の事象；
− 他の主要な心臓疾病の証拠；
− ２型糖尿病以外の高められた血液ブドウ糖濃度の理由；
− 慢性閉塞性肺疾病(COPD)；
− 脂質低下性薬物による処置を要求する重症の高脂血症；
− 研究の参加前の最近３ヶ月中のorlistat又はsibutramineのような体重を減らす薬物の使用；
− 研究の参加前の最近３ヶ月中の糖質コルチコイドの使用；
− インシュリンによる現在又は過去の治療(＞１週)；
− 研究の参加前の最近６ヶ月中の経口抗糖尿病性薬物；
− アルコール症又は薬物乱用；
− 高められた肝酵素(SGOT(AST)＞100 U/L；
− 何らかの悪性の疾病の疑い；
− 10年未満の無再発性の間隔を有する悪性の疾病の経歴；
− 腎臓移植の状態；
− 下垂体機能不全；
− 糖質コルチコイドによる処置；
− 研究の参加前30日までの任意の他の研究における関与；
− 研究における規則的な参加に影響を及ぼす任意の疾病；
− 積極的な喫煙又は最近12ヶ月の間の喫煙の経歴。

研究からの除去のための基準
− 心血管又は脳血管の事象；
− 悪性の疾病の疑い；
− インシュリン治療を必要とする重症の真性糖尿病(diabetes mellitus)の発現；
− 損なわれた腎臓機能の証拠(クレアチニン≧1.4mg/dL.)；
− 更なる治療及び規則的な評価を妨げる任意の他の状況；
− 研究から離脱するべき患者の決定。

RhGHをバイアルで供給し、各バイアルはPharmacia & Upjohn(ファルマシア＆アップジョン)によるrhGHのI. E.を含んでいる。ランダム化リストに従って、識別不可能な偽薬のバイアルを、就寝時刻の前に、単一の皮下注入として、偽薬の群からの患者に与えた。
RhGH及び偽薬を２〜８℃で安全な冷却装置中で貯えた。

患者評価
基底線研究の評価(包含前(訪問１))
訪問１の前に、患者を空腹時血糖レベルの２種類の決定により選別した。訪問１での基底線研究の評価は、抗糖尿病性投薬を伴わずに双方の値が＞110mg/dL(6.1ミリモル/L)及び＜145mg/dL(8.0ミリモル/L)である場合にのみ遂行した。訪問１に先立って、患者を一昼夜絶食させた。次の手順を実行し、及び記録した：
− 過去の病歴及び任意のアレルギーを含む同時的な疾病の経歴；
− 現在の投薬；
− 家族の経歴；
− BMIの決定、ウエスト対臀部の比、座って及び10分間安静にした後の被験者で右腕において収縮期及び弛緩期の血圧の２種の別々の測定を含む理学的検査、及び心拍数の評価；
− 12-リードの心電図(ECG)
− 実験室評価(以下参照)；
− GHRH/アルギニン-試験。

研究評価(訪問２、３、４、５、６、７)
各訪問の前に、患者を少なくとも８時間絶食させた。研究の投薬はランダム化リストに従って各訪問で患者に与えた。空のバイアルが患者によって戻され、及び計数されて、研究の投薬による服薬率を評価した。各訪問で、患者は、研究の投薬を受ける前に、血液試料を提供しなければならなかった。各訪問には、以下のものを含んでいた：
− 病歴；
− 現在の投薬；
− 有害事象；
− BMIの決定、ウエスト対臀部の比、座って及び10分間安静にした後の被験者で右腕において収縮期及び弛緩期の血圧の２種の別々の測定を含む理学的検査、及び心拍数の評価；
− 12-リードの心電図(ECG)
− 実験室評価(以下参照)；
− 経口ブドウ糖負荷試験；
− 体脂肪質量の評価(DEXA)(訪問２(始め)、５(６ヶ月)、６(12ヶ月)及び７(18ヶ月；
− 正常血糖性−高インシュリン性のクランプ試験(訪問２、訪問７)。

血液評価
次の評価を行った：
− ヘモグロビン；
− ヘマトクリット；
− 血小板；
− 赤血球計数；
− 白血球及び鑑別(differential)の計数；
− 血清ナトリウム；
− 血清カリウム；
− 血清クレアチニン；
− 血清アラニントランスアミナーゼ及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ；
− 総コレステロール、HDL-コレステロール、LDL-コレステロール、トリグリセリド；
− リポタンパク質(a)、アポリポタンパク質Al、アポリポタンパク質Ｂ；
− HbAlc；
− インシュリン様成長因子１、インシュリン様成長因子−結合タンパク質３；
− 成長ホルモン、成長ホルモン−リンディング(linding)タンパク質；
− フィブリノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子抑制剤(PAI)の活性；
− 遊離脂肪酸。

薬力学的評価
経口ブドウ糖負荷試験
一昼夜の絶食の後、被験者は３分の時間にわたって75-gの経口ブドウ糖の負荷を摂取した。血しょうブドウ糖及び血清インシュリンのための血液試料を、基底線で、及び30、60、90及び120分後に得た。被験者のブドウ糖の耐性状態をWHOの基準によって定義した。

GHRH/アルギニン試験
近年、GHRH及びアルギニンの適用は、インシュリン誘導低血糖中の成長ホルモンの結果によく相関性があり、及び成長ホルモンの欠乏と正常な成体との間で確実に区別でき、有効で、再現でき、及び年齢非依存性の試験として報告された(14)。

試験は次のプロトコルに従って実行された：
− １μg/kgのi. v. ソマトレリン(Somatorelin)(０分でGHRH Ferring(R)(フェリング))；
− ０から30分までの30分にわたる0.5g/kgのアルギニンi. v.)；
− -15分から+90分までの15分毎のGHの測定のための血液試料。
若く、健康で、正常な重量の被験者では、GHピーク≧９μg/Lが正常とみなされた。

24時間の成長ホルモンのプロファイル
研究は、12時間の一昼夜の絶食の後、午前８時に開始した。ポリエチレンのカテーテルを肘前の静脈に挿入し、及び血液を規則的な間隔で集めた。研究中、患者は標準化された食事を受け取った。

二重エネルギーＸ線吸光分光分析(DEXA)による全体脂肪質量及び除脂肪質量の測定
全体脂肪質量及び除脂肪質量(FFM)を、二重エネルギーＸ線吸光分光分析(DEXA)〔モデルDPX-L、Lunar Corporation(ルナー社)、Madison(マディソン)、WI(ウィスコンシン州)、米国〕によって評価した。分析はソフトウェア・バージョン1.31を用いて遂行した。典型的なスキャンをおよそ10分持続させ、及び被験者は0.02mremの放射を受け取った。

正常血糖性の高インシュリン性のインシュリン−クランプ
正常血糖性の高インシュリン性のクランプ試験をDe Fronzo(デ・フロンゾ)等のプロトコルに基づいて遂行した。インシュリンクランプ研究に先立って、すべての被験者は３日間１日につき少なくとも200gの炭水化物を含む食餌を消費した。研究は12時間の一昼夜の絶食の後、午前８時に遂行した。ポリエチレンのカテーテルをインシュリン及び20%のデキストロースの注入のために肘前の静脈に挿入した。第２のカテーテルを手の静脈に挿入し、及び静脈血の血管新生を確実にするために、手を研究中に加熱した。ブドウ糖及びホルモンの分析のためのすべての血液試料を加熱された手のカテーテルから取り出した。インシュリン媒介のブドウ糖処理を正常血糖性のインシュリンクランプ技術により定めた。ヒトインシュリンを180分間の連続的な注入(40mU/m²・分)として投与した。血しょうブドウ糖の濃度を５分毎に測定した。20%デキストロースの注入は、インシュリンの注入の開始後５分まで始めず、及び95mg/dLでの動脈血化した(arterialized)血しょうブドウ糖の濃度を維持するために、周期的に調節された。血清インシュリン濃度の決定のための血液試料を、インシュリンの注入が始まる前及び120及び180分後に収集した。

以前に、肝臓のブドウ糖生産は高インシュリン状態でほとんど完全に抑制されることが示されている。これらの条件の下では、末梢のブドウ糖の利用がブドウ糖の注入の速度と等しく、正常血糖を維持する。本研究では、注入の期間の最終的な60分(120及び180分の間)を、末梢のブドウ糖利用の決定のために用いた。データを１分につき除脂肪質量キログラム当りのミリグラムで表現する。

アッセイ
血清GHのレベルを、化学発光のイムノメトリックアッセイ〔Nichols Institute Diagnostics GmbH(ニカルズ・インスティテュート・ダイアグノウスティックス社)、Bad Nauheim(バッド・ナウハイム)、ドイツ国〕によって定めた。このアッセイを、ヒトのGHについてのWHO 1^st国際標準(80/505)に対して較正した。標準的な曲線の低い点のためのアッセイ内の及びアッセイ間の変動係数(Cvs)はそれぞれ5.4%及び7.9%であった。血しょうIGF-Iの濃度を、免疫放射線アッセイ(Nichols Institute Diagnostics GmbH、Bad Nauheim、ドイツ国)によって測定した。このアッセイを、WHO 1^st国際参照試薬87/518に対して較正した。低いIGF-I濃度のためのアッセイ内の及びアッセイ間のCvsはそれぞれ2.4%及び5.2%であった。本発明者の実験室では、正常なIGF-Iの範囲は、25〜39年齢の成体について114〜492μg/L、40〜54年齢の成体については90〜360μg/L、及び≧55年齢の成体については71〜290μg/Lであった。

血しょうブドウ糖を、ブドウ糖オキシダーゼ法〔ブドウ糖自動分析計、EBIO 6666、Eppendorf(エッペンドルフ社)、ドイツ国〕によって定めた。血しょうインシュリンのレベルを、ラジオイムノアッセイ〔Biochem Immunosystems(バイオケム・イムノシステムズ社)、Freiburg(フライブルグ)、ドイツ国〕によって評価した。HbAlcを、DCA 2000〔Bayer(バイエル社)、Leverkusen(レーバークーゼン)、ドイツ国、上限6.3%〕によって定めた。総テストステロンを、自動化した化学発光イムノアッセイ〔ACS 180、Bayer diagnostics(バイエル・ダイアグノウスティックス社)、Fernwald(ファンワルト)、ドイツ国〕によって測定した。

赤血球の計数、白血球の計数、ナトリウム、カリウム、クレアチニン、肝臓酵素、総コレステロール、HDL-コレステロール、LDL-コレステロール、トリグリセリド、リポタンパク質(a)(Lp(a))、アポリポタンパク質A1、アポリポタンパク質Ｂ、フィブリノーゲン、及び前立腺特異抗原の血清レベルを、定期的な方法によって定めた。

統計量
データは、他に明らかにしない限り、平均±標準偏差(SD)を表す。２種の群の基底線値の間の比較を、対応のないWilcoxon/Mann/Whitney検定(WMW)を用いて遂行した。時間点間の絶対的差異を、対応するWilcoxonの符号付き順位検定(WSR)を用いて１群当りに分析した。ブドウ糖及びインシュリンの曲線の下の面積を、時間当たりに定めた。それらのために、BMI及び総体脂肪の時間的経過に関してのAUC測定を、反復測定の分散分析(RM ANOVA)によって比較した。副作用の発生を、カイ二乗検定(CHI)によって比較した。すべてのp値は、与えられた未調節の及び従って解釈された予備的なものであった。すべての検定は5%の両側性有意水準で実施した。一変量の分析を、Graph. PadPrism(グラフ・パッドプリズム)〔Windows(登録商標）用バージョン3.00、GraphPad Software(グラフパッド・ソフトウェア社)、San Diego(サンディエゴ)、CA(カリフォルニア州)、米国〕により遂行し、及びRM ANOVAをSAS V6.12において行った。

RM ANOVAによるパラメータの時間的経過の分析のために、すべての25名の患者からのデータを含めた。時間点の間の差異を分析するために、研究を完了した14名の患者からのデータのみを含めた。

評価のスケジュール

結果
２種の処置群への患者の割当を、BMI及びHbAlcに従って層別化した。基底線で、２種の群は収縮期の血圧を除くすべての他の特徴に関して有意に異ならなかった(Met+GH：136±10mmHg対Met+偽薬：126±17mmGH；WMW P=0.033)(表１、２)。

Met+GH群における２名の患者及びMet+偽薬群における３名の患者は、高血圧症のための処置(Met+GH群：12.5mg/dのヒドロクロチアジド(hydrochlothiazide)(12.5mg/die(ダイ))及び60mg/dのメトプロロール、Met+偽薬群：アムロジピン10gm/d；ヒドロクロチアジドとキナラプリル(quinalapril)10mgに加えヒドロクロルチアジド(hydrochlorthiazide)12.5mg/d及びベナゼプリル10mg/d)を受けた。これらの投薬は研究期間中に安定に保たれた。

副作用
副作用をMet+GH群の患者7/12において及びMet+偽薬群の患者8/13において観察された(CHI p=0.81)。Met+GH群で報告された副作用は関節痛(５名の患者)及び末梢性浮腫(２名の患者)であった。これらの副作用は処置の最初の６週間中に現われ、３名の患者で自発的に鎮静した。３名の他の患者では、副作用は投与量の減少に応じて鎮静した。Met+偽薬群では、報告された副作用は、頭痛(２名の患者)、一過性のパラセシア(parasthesia)(２名の患者)、下痢(２名の患者)、筋肉の凝り(１名の患者)及び関節痛(１名の患者)であった。

研究からの脱退は、Met+GH群からの５名の患者に起こった(不履行のための４名、追加の抗糖尿病性薬物にとっての要求のための１名)。Met+偽薬群では、脱退は６名の患者において起こった(不履行のための５名及び新しく診断された形質細胞腫のための１名の患者)。
全体として、14名の患者(Met+GH群からの７名、Met+偽薬群からの７名)は、研究を完了した。

結果を表１〜２１に示す。
それらには、研究を完了した14名の患者のデータが含まれる。
訪問
V1 選別
V2 基底線
V3 ６週間
V4 ３ヶ月
V5 ６ヶ月
V6 12ヶ月
V7 18ヶ月

処置
患者番号１〜７
メトホルミン(1700mg/日)＋偽薬による処置
患者番号８〜14
メトホルミン(1700mg/日)＋成長ホルモン(１日の投与量9.5μg/kg BW)による処置

ARG-GHRH試験及びIGF-Iのレベル
基底線で、ART-GHRH試験における中間のGHピークが両方の群において減少した(Met+GH：6.8±3.7ng/mL対Met+偽薬：3.8±2.9ng/mL；２種の群の間の差異：WMW p=0.15)。全体として、22/25の患者(88%)が最大GH反応＜９μg/Lを示した。

基底線で平均IGF-Iレベルは双方の群においてより一層低い年齢調節された正常範囲内にあった(Met+GH：173±58ng/mL対Met+偽薬：144±40ng/mL；２種の群の間の差異：WMW p=0.31)。Met+GH群では、IGF-Iは、３ヶ月後及びその後安定に維持した後173±58μg/Lから434±61μg/L(WSR p＜0.001)までに増加した(２種の群の間の差異、RM ANOVA p<0.001)(図１)。

体重及び身体組成（表１及び２）
体重(Met+GH：-2.2±5.7kg対Met+偽薬：-3.8±4.2kg；２種の群の間の差異：WMW p=0.54)及びBMI(Met+GH：-1.16±1.61kg/m²対Met+偽薬：-1.21±1.37kg/m²；２種の群の間の差異：M ANOVA p=0.24)は、双方の群において、統計学的な有意性に達することなくわずかに減少した。平均の総体脂肪は、Met+GHの群において、4.6±5.8kg(範囲：2.2〜14.5kg)により(WSR p=0.04)、及びMet+偽薬の群において、3.8±2.1kg(範囲：0.4〜6.7kg)により(WSR p=0. 07)著しく減少した。しかし、２種の群の間の差異は、有意でなかった(RM ANOVA p=0.91)(図２)。除脂肪質量は双方の群で有意に変化しなかった(Met+GH群：0.5±3.8kg；WSR p=0.99；Met+偽薬：-1.7±2.7kg；WSR p=0.69；２種の群の間の差異：WMW p=0.26)。

しかし、ウエストのまわりはMet+GHの群においてのみ研究期間中に著しく減少した(Met+GH：120±9cm対114±10cm；Met+偽薬：112±9cm対110±9cm；２種の群の間の差異：WMW p=0.048)。これは重要な結果である。

ブドウ糖代謝
包含の基準に従い、基底線のFPGレベルは双方の群においてわずかに高められた(Met+GH：範囲6.2〜8.0ミリモル/L；Met+偽薬：範囲6.2〜7.6ミリモル/L；２種の群の間の差異：WMW p=0.32)。処置の最初の６ヶ月中に、oGTTの間のブドウ糖のレベルのFPG及びAUCがMet+GH群において著しく増加した(FPG：基底線5.9±0.7、６ヶ月6.7±0.4ミリモル/L/WSR p-0.005；AUCブドウ糖：基底線1005±257ミリモル/L・120分、６ヶ月1186±203ミリモル/L・120分、WSR p=0.005)(図３)。FPG及び６ヶ月でのブドウ糖のレベルのAUCにおけるこれらの増加は、更なる処置の間に基底線レベルに戻った(18ヶ月後：FPG 5.8±0.2ミリモル/L；AUCブドウ糖1028±202ミリモル/L・120 分)。Met+偽薬群において、FPGは12ヶ月まで安定に維持され、その後減少した(基底線：6.2±0.3、18ヶ月：5.5±0.6ミリモル/L、WSR p=0.02)。重要な差異は、FPGの全体としての変化(WSR p=0.09)、ブドウ糖のAUC(RM ANOVA p=0.52)、インシュリンのAUC(RM ANOVA p-0.51)、及びHbAlc (Met+GH：基底線での5.6±0.4％から18ヶ月後の5.6±0.3％まで、WSR p=1.0；Met+偽薬：6.0±0.7から5.6±0.4%まで、WSR p=0.22；２種の群の間の差異：WMW p-0.20)に関して双方の群の間に見られなかった。

基底線で、GDRは、Met+GH及びMet+偽薬の群の間で有意に違わなかった(Met+GH：3.9±1.8mg/kg・分；Met+偽薬：5.7±2.1mg/kg・分；２種の群の間の差異：WMW p=0.12)。処置の18ヶ月後に、平均のGDRはMet+GH群において増加し(4.6±2.4mg/kg・分)及びMet+偽薬群においてわずかに減少した(4.8±1.4mg/kg・分)。しかし、２種の群の間の差異は統計学的な有意性には達しなかった(WMW p=0.07)(図６)。

脂質代謝及びフィブリノーゲン
基底線での、トリグリセリド、総コレステロール、LP(a)、アポリポタンパク質Al及びＢのレベルは２種の群の間で統計学的に異ならなかった(表２)。双方の群では、トリグリセリド、総コレステロール、LDL-コレステロール及びフィブリノーゲンのレベルは18ヶ月の期間の間に有意に変わらなかった。HDL-コレステロールは双方の群で著しく増加した(表６)。Met+偽薬の群では、アポリポタンパク質A1及びＢが著しく増加したが、これらのパラメータはrhGHの追加の投与に対する反応において影響を及ぼさなかった。LP(a)における統計学的に有意な増加が２種の群の間の有意差を伴わずに双方の群で観察された。

血圧
収縮期の及び弛緩期の血圧のわずかな減少が、双方の処置した群において群間の統計学的な差異を伴わずに見られた(Met+GH：基底線での136±11/88±10から18ヶ月後の127±13(WSR p=0.25)/81±4(WSR p=0.38)mmHg；Met+偽薬：126±16/83±11から118±9(WSR p=0.009)/75±8(WSR p=0.11)mmHg)。

総テストステロンレベル
血清の総テストステロンのレベルは、18ヶ月後の双方の群において著しく増加した(Met+GH：8.57±1.7から10.9±3.6ナノモル/L、WSR P=0.03；Met+偽薬：8.9±1.6から14.2±3.5ナノモル/L、WSR p=0.02)。Met-偽薬の群におけるより一層高い増加にもかかわらず、２種の群の間の差異は統計学的な有意性に達しなかった(WMW p=0.06)。

考察
このランダム化された、二重盲検の、偽薬−制御された治験は、以下のような最初の証拠を提供し、それは、rhGHが、メトホルミンのようなインシュリン感作物質の併用で、代謝性症候群を有する危険性が高い患者において有望な治療上の手法であり得ること、及びメトホルミンのようなインシュリン感作物質による処置が、rhGHのインシュリンの拮抗的な効果の減少において有効であり得ることである。GHのインシュリン拮抗作用がGH誘導インシュリン抵抗性のための主要な因子とみなされなければならないので、及びrhGHの処置中のFPGのレベルにおける上昇が既存のインシュリン抵抗性を有する患者において主として期待されるので、メトホルミンのかかる効果は、インシュリン抵抗性の状態及び２型糖尿病を発現する高いリスクによって特徴付けられる代謝性症候群を有する患者を処置する場合、特別に興味のあることである。

研究には、基底線で肥満及び障害性のブドウ糖代謝を示す厳選された雄性の患者が含まれた。肥満におけるGH分泌の神経内分泌調節での妨害のより一層初期の知見と一致し、患者の大半は基底線でARG-GHRH試験における減少したGHピークを示した。

障害性FPGレベルを有する患者しかこの研究中に含めなかったという事実にもかかわらず、負の効果又はブドウ糖代謝上のrhGHの支持は見られず、及びFPG及びインシュリンレベルの全体の経過はメトホルミンだけを受け取ったそれらの患者及びメトホルミンとrhGHとを受け取ったそれらのものの間で有意に異ならなかった。以前の研究と一致し、本発明者は、メトホルミン及びrhGHを受け取る群における６ヶ月の処置後、oGTT中のFPGレベル及びブドウ糖レベルにおいてわずかではあるが重要な増加を見た。9.0ミリモル/Lの基底線FPGレベルを有する１名の患者は、追加の抗糖尿病性薬物処置のための必要性によって、この期間中に研究から脱退した。

しかしながら、FPG及びAUCブドウ糖レベルの全体的な増加は、更なるrhGH及びメトホルミン処置中に基底線レベルに戻る双方のパラメータを伴って一過性であった。興味深いことに、18ヶ月の処置後、インシュリン感受性の１種の指標としてのGDRは、メトホルミン及びrhGHを受け取るそれらの患者において高められ、及びメトホルミン群においてわずかに減少した。しかしながら、この効果は、含まれていた小さい試料の大きさのために、統計学的な有意性に達しなかった。インシュリン感受性上のrhGHの同様な効果が肥満の雄性の患者を調査するJohannsson等の研究で見られ、本研究と対照をなして、その者は、正常なFPGレベルを持ち、及びメトホルミンを受け取らなかった。18ヶ月後のGDRの結果とともに、本発明者の研究において見られるFPGのレベルの長期の経過は、インシュリン抵抗性のパラメータ上のrhGHの効果を調査する場合に、長期研究のための必要性を明確に示す。

研究はまた、群の間の有意な差異を有さない双方の処置群において総体脂肪の著しい減少を示した。これらのデータは、rhGHの投与がGHの脂肪分解性効果のために肥満患者における総体脂肪及び内臓脂肪を減少させることができることを示す以前の研究と良好に合致する。内臓脂肪が本研究において直接に測定されないにもかかわらず、内臓脂肪蓄積のパラメータとしてのウエストまわりは、メトホルミン及びrhGHの組合せを受け取るそれらの患者において減少するが、メトホルミンでしか処置していないそれらの患者では減少しなかった。このことは、代謝性症候群の臨床的特性のほとんどが、内臓脂肪の蓄積に密接に関連しており、それがそれ自身によってこの症候群のインシュリン抵抗性の主要な決定要因の１種であるので、内臓脂肪上のrhGHの特定の効果を強く示唆し、及び主として重要である。結果として、メトホルミン及びrhGHにより処置された患者で見られるGDRのわずかな増加は、ほとんどがおそらく、ウエストまわりにおける減少と関連付けられる内臓脂肪貯蔵における減少と関連付けられる内臓脂肪貯蔵における優先的な減少による身体組成の変化のためである。加えて、GDRはrhGH処置群に見られる骨格筋の質量のわずかな増加によって影響を受け得る。

rhGHの付加的な効果にもかかわらず、メトホルミン単独で処置された患者はまた、以前の研究から良く知られている身体組成の経過に関する陽性の効果を経験した。メトホルミン処置群において、FPGのレベルは、ブドウ糖代謝の有意な改善を示す以前の研究に一致して著しく減少した。18ヶ月後のGDRのわずかな減少は、疾病の自然な経過のため、及びメトホルミンが内臓脂肪質量及び筋肉質量に直接に効果をもたらさないという事実のためであり得る。

異リポタンパク質血症は代謝性症候群の主要な特徴の１種であり、及び成長ホルモンが不足する患者における中心的な知見である。

血清の脂質のための調節因子としてのGHの重要性における以前の調査は、血清コレステロール、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、及びアポリポタンパク質Ｂ上の効果に関して対立する結果を生じた。本発明者は、メトホルミン−処置した群において、又はrhGHの追加の投与に対する反応において、いずれも、総コレステロール、トリグリセリド及びLDL-コレステロールの有意な変化を見なかった。このことは、小さな試料の大きさ、並びに脂質を下げる薬物の処置を必要とする重症の高脂血症を有する患者が研究から排除されたという事実によるかもしれない。

メトホルミン単独に対する反応でのHDL-コレステロールの増加は、ほとんどおそらく、総体脂肪の減少によっており、及びメトホルミンの直接の効果によらない。メトホルミン及びrhGHで処置された群において、HDL-コレステロールの増加が、rhGHの追加の投与によって影響を受け得る。血清の脂質の変化として示すように、リポタンパク質の増加はまた、双方の群で類似していた。この観察は、たとえ、rhGHがLP(a)を増加する場合があっても、rhGHの独立した効果を示し得る。メトホルミン単独で処置した群でのリポタンパク質の増加は、たとえ、いくつかの以前の治験がリポタンパク質レベル上のメトホルミンの効果を示すことができないとしても、推測上にとどまる。

低い総テストステロンのレベルは、双方の群で観察され、及びほとんどおそらく、増加した体重、内臓脂肪の蓄積、及び患者の年齢の結果である。双方の群での総テストステロンレベルの増加は、テストステロン及びSHBGのレベル上の減少した総体脂肪の効果と関連し得、及びほとんどおそらく、メトホルミン又はrhGHの直接的な効果のためである。

本研究のある種の短所は高い数の脱退である。脱退率は２種の処置群で類似しており、脱退のほとんどは不履行のためであった。不履行による脱退のほとんどが処置の最初の12ヶ月後に起こったので、高い脱退率は、部分的には、18ヶ月の期間にわたる二重盲検のsc注入を含む研究設計のためである。

本発明者の研究で用いるrhGHの投与量は、GHの不足を有する成体の患者において現在用いられる投与量よりもより一層高かった。これは、rhGH処置の患者において超生理学的な(supraphysiological)IFG-Iのレベルをもたらし、及びまた、処置の初期相中のGH関連副作用の高い比率のための明らかな原因である。結果として、個々のIGF-Iのレベルに従って滴定されたrhGHのより一層低い投与量が将来の研究のために示唆される。

要約すれば、本発明にかかる研究は、代謝性症候群及び障害性FPGレベルを有する患者において、及び18ヶ月のrhGHを併用したメトホルミンによる処置が、ブドウ糖代謝上の負の効果を支持することと関連付けられず、及びメトホルミン単独による処置よりもウエストのまわりを減少させることにおいてより一層有効であったことを示す。したがって、これらの結果は、以下の最初の証拠を提供し、それは、rhGHが、インシュリン感作物質、例えば、メトホルミンとの併用で、中心性肥満を有する危険性の高い患者において有効な治療上の手法であり得ること、及びメトホルミンによる処置がrhGHのインシュリン拮抗効果の減少において有効であり得ることである。メトホルミンを用いたにもかかわらずブドウ糖が一過性に増加すること、並びに更なる抗糖尿病性薬物処置のための必要性により脱退した基底線での高められたFPGレベルを有するある患者の例は、かかる手法が正常のままか、又はわずかに高められたFPGレベルのみを示すインシュリン抵抗性の患者において最も適切であることを表す。より一層多い数の患者を含む更なる研究は、代謝性症候群における中心的知見に関し、及び最も重要なことには、心血管の危険性上のその効果に関して、本発明にかかる治療上の手法の効果を調査するのに必要である。

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代謝性症候群を有する25名の男性の基底線の特徴を示す図である。代謝性症候群を有する同じ25名の男性の脂質代謝の特徴を示す図である。２種の群の患者におけるIGF-Iレベルの変化を示す図である。２種の群の患者におけるBMI、総体脂肪及びウエストまわりの変化を示す図である。２種の群の患者における空腹時血糖及びoGTT(経口ブドウ糖負荷試験)の間のブドウ糖の曲線の下の面積(AUC)での変化を示す図である。２種の群の患者におけるブドウ糖の処理率(GDR)での割合の変化を示す図である。

Claims

代謝性症候群を処置するための薬学組成物の調製における成長ホルモン、又はその類似体、及びインシュリン感作物質の使用。
ウエストのまわりを減少させるための薬学組成物の調製における成長ホルモン、又はその類似体、及びインシュリン感作物質の使用。
インシュリン感作物質が成長ホルモンのインシュリン拮抗作用を減少させる請求項１又は２記載の使用。
代謝性症候群を処置する方法であって、インシュリン感作物質及び成長ホルモン又はその類似体を代謝性症候群に苦しむ患者に投与する工程を含む方法。
インシュリン感作物質及び成長ホルモンを別々に投与する請求項４記載の方法。
インシュリン感作物質及び成長ホルモンを同時に投与する請求項４記載の方法。
成長ホルモンが組換えヒト成長ホルモンである請求項１〜３のいずれか一項記載の使用、又は請求項４〜６のいずれか一項記載の方法。
ウエストのまわりを減少させる請求項４〜７のいずれか一項記載の方法。
インシュリン感作物質が成長ホルモンのインシュリン拮抗作用を減少させる請求項４〜８のいずれか一項記載の方法。
代謝性症候群の処置におけるインシュリン感作物質の使用であって、成長ホルモンによる処置と組み合わせる使用。
代謝性症候群の処置における成長ホルモンの使用であって、インシュリン感作物質による処置と組み合わせる使用。
ウエストのまわりを減少させるためのインシュリン感作物質の使用であって、成長ホルモンによる処置と組み合わせる使用。
ウエストのまわりを減少させるための成長ホルモンの使用であって、インシュリン感作物質による処置と組み合わせる使用。
インシュリン感作物質がビグアナイドである請求項１〜３及び１０〜１３のいずれか一項記載の使用、又は請求項４〜９のいずれか一項記載の方法。
ビグアナイドがメトホルミンである請求項１４記載の使用又は方法。
薬学組成物であって、成長ホルモン又はその類似体及びインシュリン感作物質を、薬学的に許容できる担体と共に含む、代謝性症候群の処置において用いるための薬学組成物。
インシュリン感作物質がビグアナイドである請求項１６記載の組成物。
ビグアナイドがメトホルミンである請求項１７記載の組成物。
成長ホルモンが組換えヒト成長ホルモンである請求項１６〜１８のいずれか一項記載の組成物。