CN1646167A

CN1646167A - 代谢综合症的治疗

Info

Publication number: CN1646167A
Application number: CNA038088312A
Authority: CN
Inventors: 伯哈德·扎勒
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2005-07-27
Also published as: MXPA04010544A; JP2005523915A; PL372900A1; KR20040101545A; BR0309375A; AU2003227683A1; CA2483005A1; WO2003090784A1; EP1499357A1; IL164670A0

Abstract

生长激素和其类似物与胰岛素增敏剂(例如二甲双胍)在治疗代谢综合症中的应用。

Description

代谢综合症的治疗

技术领域

本发明涉及代谢综合症的治疗。

背景技术

代谢综合症是一组健康问题而不是一种单一的疾病。多重相互关联的葡萄糖以及脂肪代谢异常导致胰岛素抵抗性高血糖症、高胰岛素血症、甘油三酯(TG)水平过高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平过低以及腹部或内脏脂肪堆积。这些异常似乎通过胰岛素抵抗(insulinresistance)相联系，胰岛素抵抗为由内脏脂肪堆积引起的机体组织对胰岛素作用的敏感度降低。为抵偿这种状态，身体从胰腺分泌更多胰岛素，因而导致高胰岛素血症。当胰腺不能维持胰岛素分泌水平时会发生II型糖尿病。血中胰岛素水平过高也会引起血脂、即甘油三酯和胆固醇异常。

代谢综合症的结果要比它的起因更为严重。该综合症的特征是葡萄糖耐受性不良(glucose intolerance)；胆固醇和甘油三酯水平异常，特别是HDL-C通常降低；以及上身肥胖。所有这些特征都是独立的心脏病的高危诱因。它们每种各自大大增加了患心脏病的风险，当联合起来时作用更是惊人。结果是极大增加了患高血压、动脉粥样硬化性病变和心肌梗死的危险。除心脏病外，代谢综合症导致的病症还包括如上所述的II型糖尿病和妇女中的多囊卵巢综合征(PCOS)，其中II型糖尿病还引起如微血管病、神经病、视网膜病、肾病等问题。PCOS的特征是卵巢囊肿、雄激素水平过高、多毛症和不育症。患有PCOS的妇女患子宫内膜癌的风险增加。

由于垂体或下丘脑病理，代谢综合症和未治愈的生长激素(GH)缺乏症之间有惊人的相似。这两种疾病中，最重要的发现是腹部脂肪堆积和胰岛素抵抗。这些相似之处显示，GH作用降低可能不仅对GH缺乏症，而且对代谢综合症中代谢失常的病理都很重要。事实上，存在对肥胖症中GH分泌的神经内分泌调节紊乱的明显证据。随着体重的增加，虽然对分泌释放频率没有较大影响，但每次释放GH的分泌量减少，从而使得GH的分泌减弱。此外，IGF-I血清水平与体脂的百分比特别是内脏脂肪组织的含量成反比。

患有GH缺乏症的患者中，明确确立了使用重组人GH(rhGH)的替代疗法对成年人GH缺乏综合症的大部分临床特征具有有益效果。这些效果包括体脂的减少、心脏病致病因素的改善以及其他代谢异常的正常化。Johannsson等最近提供的最初证据显示，在未发现垂体疾病迹象的腹部脂肪堆积患者中也可达到rhGH治疗的有益效果。在该以安慰剂为对照的试验中，在9个月时间内对内脏肥胖的男性进行rhGH治疗，结果是腹部脂肪质量减少，并且改善了葡萄糖和脂质的代谢。

但是，在向心性肥胖患者中应用rhGH可能会受到已知发生于rhGH治疗早期的胰岛素抵抗增加的限制。这对于具有发生II型糖尿病的风险显著增加特征的代谢综合症患者来说尤其重要。

目前用于代谢综合症的治疗方法包括改变生活方式和使用如二甲双胍的药理学治疗方法。二甲双胍是一种双胍，其通过提高肝与肌肉中的胰岛素敏感度而改善了对血糖的控制。它并不刺激胰岛素的分泌。

清楚的是，代谢综合症是一种严重的疾病，它可以导致严重的心血管疾病。尽管代谢综合症可以通过例如饮食和运动水平等生活方式的改变而得以改善，但仍然需要一种药理学治疗方法来帮助抗击这种危险的病症。

发明人令人惊奇地发现生长激素(GH)与例如二甲双胍的胰岛素增敏剂联合应用为代谢综合症患者提供了有益的疗法。

尽管目前仅用二甲双胍进行了研究，但由于结果基于药物的胰岛素增敏性能，因此可使用其他胰岛素增敏剂得到相似的结果。

发明内容

本发明提供一种含有生长激素和胰岛素增敏剂的药物组合物，该药物组合物用于代谢综合症的治疗。优选地，该组合物可与一种或多种药物学可接受的载体联合应用。

优选地，GH为重组人GH。类似物是指具有与本文所述相同的生物学活性的物质，且其与天然存在的生长激素具有至少65％、优选75％、最优选85％的同源性。

该胰岛素增敏剂优选为双胍，更优选为二甲双胍。可供选择的胰岛素增敏剂包括PPARγ胰岛素增敏剂和噻唑烷二酮(thiazolodenione)，例如曲格列酮和罗格列酮(rosiglitazone)类。但此清单并非全部。

已知或在研发中的胰岛素增敏剂包括：

曲格列酮，化学名：5-[[4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-]-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；

V411(DIABII，Glaucanin)；

吡格列酮(Pioglitazone)(ACTOS，AD 4833，U 72107，U 72107A，U72107E，ZACTOS)，化学名：2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一氢氯，(+/-)；

罗格列酮(Avandia，BRL 49653，BRL 49653C)，化学名：2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]；

视黄醛-口服(口服LGD 1069，口服Targretin，Targretin，口服Targretyn口服Targrexin)，化学名：4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基]苯甲酸；

ZD 2079，(ICI D 2079)，化学名：(R)-N-[2-[4-(羧甲基)苯氧基]乙基]-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵；

Netoglitazone，(Isaglitazone，MCC 555，RWJ 241947)(化学名：5-[6-(2-氟苄氧基)萘基-2-基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮)；

INS 1(D-手性-肌醇)(化学名：D-1，2，3，4，5，6-六羟环己烷)，NN2344(DRF 2593)；

Dexlipotam，化学名：5(R)-(1，2-亚二硫戊环-3-基)戊酸；

HQL 975，化学名：3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基]-2(S)-(丙基氨基)丙酸；

YM 268，化学名：5，5’-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)。

开发中的PPAR激动剂包括：

Reglitazar(JTT 501，PNU 182716，PNU 716)(化学名：异噁唑烷-3，5-二酮，4-[[4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基]乙氧苯基-4]甲基-，(4RS))；

KRP 297，化学名：5-(2，4-二氧噻唑啉-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；

R 119702(CI 1037，CS 011)化学名：(+/-)-5-[4-(5-甲氧基-1H苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐；

DRF 2189，化学名：5-[[4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

本发明的另一方面提供生长激素或其类似物和胰岛素增敏剂在制备用以减小腰围的药物组合物中的应用。本发明还提供生长激素或类似物和胰岛素增敏剂在制备用以治疗代谢综合症的药物组合物中的应用。优选地，该胰岛素增敏剂降低了生长激素的胰岛素拮抗作用。

本发明还提供治疗代谢综合症的方法，其包括向患有代谢综合症的患者给药胰岛素增敏剂和生长激素或其类似物的步骤。

该胰岛素增敏剂和生长激素可以同时或分别给药。

本发明还提供胰岛素增敏剂与生长激素治疗联合在治疗代谢综合症中的应用。

还提供了生长激素与胰岛素增敏剂治疗联合在治疗代谢综合症中的应用。

优选地，二甲双胍以盐酸二甲双胍片剂的形式通过口服给药。优选的日剂量为1000-2000mg。该片剂可日服两次或采用缓释剂型日服一次。

生长激素优选通过皮下注射给药，其剂量根据个体体重及IGF水平进行调整。

附图说明

以下将参照附图通过实施例对本发明详加描述。

图1显示了25名代谢综合症男性患者基线特征。

图2显示了相同25名代谢综合症男性患者的脂质代谢特征。

图3显示了两组患者分别给药二甲双胍+GH或二甲双胍+安慰剂治疗的18个月中IGF-I水平的变化。该图提供了从25名患者中完成试验的14名患者中获得的结果(平均值±SEM)。通过反复测量方差分析(RMANOVA)对两组间差异的分析包括从所有25名患者中获得的数据(p＝0.001)。

图4显示了两组患者分别给药二甲双胍+GH或二甲双胍+安慰剂治疗的18个月中BMI、体脂总量和腰围的变化。该图提供了从完成试验的14名患者中获得的结果(平均值±SEM)。通过反复测量方差分析(RMANOVA)对两组间差异的分析包括从所有25名患者中获得的数据，而仅腰围的改变具有显著性结果(BMI：p＝0.24；体脂总量：p＝0.91；腰围：p＝0.048)。

图5显示了两组患者分别给药二甲双胍+GH或二甲双胍+安慰剂治疗的18个月中空腹血浆葡萄糖及oGTT过程中葡萄糖曲线下面积(AUC)的变化。该图提供了从完成试验的14名患者中获得的结果(平均值±SEM)。通过反复测量方差分析(RMANOVA)对两组间差异的分析包括从所有25名患者中获得的数据(FPG：p＝0.09；AUC葡萄糖：p＝0.52)。

图6显示了两组分别给药二甲双胍+GH或二甲双胍+安慰剂治疗的患者中葡萄糖配置率(GDR)的变化。该图提供了从完成试验的14名患者中获得的结果(平均值±SEM)(两组间差异：p＝0.07，成对Wilcoxon/Mann/Whitney检验)。

具体实施方式

试验设计

采用随机、双盲、安慰剂对照试验评价rhGH(重组人生长激素)加上二甲双胍在代谢综合症患者中的效果。选择25名不吸烟的代谢综合症男性患者完成试验。患者的身体质量指数(BMI)为30-40kg/m²，不服抗糖尿病药物的空腹血浆葡萄糖水平为110mg/dl(6.1mmol/l)和145mg/dl(8.0mmol/l)，以及HbAlc＜7.5％。若患有高血压则用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂治疗。抗高血压药物治疗在试验期间保持稳定。试验期间不允许使用降脂药物、如奥利司他或西布曲明的减轻体重的药物和糖皮质激素。同样不允许应用任何影响生长激素水平的药物。

在出具知情同意书后，患者参与了入选前评价。应用联合GHRH/精氨酸试验排除生长激素缺乏。在考虑到入选与排除的标准后，患者被随机分为试验的安慰剂组和rhGH组。

在两种治疗组中患者在整个试验期间每天都接受两次850mg二甲双胍(Glucophage，Merck，Darmstadt，Germany)。在Met+GH组中，经过开始4星期的剂量调整期后，患者临睡前皮下给药日剂量为9.5μg/kg(0.20IU/kg BW/星期)的rhGH(Genotropin，Pharmacia GmbH，Erlangen，Germany)。选定的rhGH与Johannsson等的试验中所用的剂量相同。Met+安慰剂组中的患者皮下注射安慰剂。安慰剂小瓶中含有与rhGH小瓶中同样的载体，且两种制剂在视觉上无法区分。

在两种治疗组中，当出现副作用时剂量减半。通过计数回收的空瓶评定依从性。

试验开始前，为患者测定两次FPG水平以进行审查。在治疗开始和18个月后，所有的患者都住院治疗。在试验过程中(6个星期、3个月、6个月和12个月后)，将他们作为门诊病人加以监控。每次就诊都测量血压和ECG，以及进行身体和化验检查。着室内装测量体重至最接近的0.1公斤，赤脚测量身高至最接近的0.01米。用柔软的塑料带，自下肋边缘和髂嵴之间测量站姿时的腰围。仰卧休息10分钟后测量心脏收缩和舒张血压，两分钟后重复测量并取均值。在起始时、6个月、12个月和18个月后测量身体的组成。在起始时进行联合精氨酸-GHRH测试，在起始时和18个月后进行正常血糖高胰岛素钳测试。

入选标准

患者在入选试验之前必须符合下列标准：

-年龄≥35岁且≤70岁；

-男性；

-身体质量指数≥25且≤40kg/m²；

-未服用抗糖尿病药物的不同的两天中所测定的空腹血浆葡萄糖＞110mg/dl(6.1mmol/l)且＜145mg/dl(8.0mmol/l)；

-HbAlc＜7.5％；

-GHRH精氨酸试验中GH水平的增加≥5ng/ml；

-在开始试验相关的程序之前，患者必须提供书面知情同意；

-患者必须自愿并且能够参与并遵守试验的要求。

排除标准

-血清肌酸酐＞1.2mg/dl；

-曾发生心血管或脑血管事件；

-其他严重心脏病征兆；

-血糖浓度升高的原因不是II型糖尿病；

-慢性阻塞性肺疾病(COPD)；

-需要降脂药物治疗的严重的高脂血症；

-参加试验前最近3个月之中使用过如奥利司他或西布曲明等药物以降低体重；

-参加试验前最近3个月之中使用过糖皮质激素；

-现在或以前接受胰岛素治疗(一周以上)；

-参加试验前最近6个月之中口服过抗糖尿病药物；

-酗酒或吸毒；

-肝酶升高(SGOT(AST)＞100U/l)

-有任何恶性病嫌疑；

-具有恶性病史且无复发间隔小于10年；

-肾移植的情形；

-垂体功能减退；

-糖皮质激素治疗；

-参加试验之前30天参与过任何其他的试验；

-任何影响正常参与试验的疾病；

-主动吸烟或最近12个月内具有吸烟史；

退出试验的标准

-心血管或脑血管事件；

-恶性疾病嫌疑；

-发展为需要胰岛素治疗的严重的糖尿病；

-肾功能损伤的征兆(肌酸酐≥1.4mg/dl)；

-任何其他有碍进一步治疗与正常评估的情形；

-患者决定退出试验。

以装有Pharmacia & Upjohn生产的rhGH I.E.的小瓶提供RhGH。按照随机名单，给予安慰剂组的患者无差别的安慰剂小瓶在睡前进行单次皮下注射。

RhGH和安慰剂在密闭的冰箱中2-8℃保存。

患者评估

起始试验评估(入选前(就诊1))

在就诊1之前，为患者测定两次空腹血浆葡萄糖水平以进行审查。仅在未服用抗糖尿病药物的两次值都＞110mg/dl(6.1mmol/l)且＜145mg/dl(8.0mmol/l)的情况下才于就诊1时进行起始试验评估。就诊1之前，患者整夜禁食。执行下列过程并记录：

-既往病史和包括所有过敏反应的并发病史；

-现服药物；

-家族史；

-身体检查包括：测定BMI、腰臀围比、分别测量两次坐着并休息10分钟后的患者的右臂的收缩压和舒张压以及测量心率；

-12导联心电图(ECG)；

-化验检查(见下)；

-GHRH/精氨酸试验

试验评估(就诊2、3、4、5、6、7)

每次就诊前，患者禁食至少8小时。每次就诊按照随机名单给予患者试验药物。患者归还空瓶并计数以评估对试验药物的依从性。患者每次就诊都必须在接受试验药物前提供血样。每次就诊包括：

-既往病史；

-现服药物；

-不良事件；

-12导联心电图(ECG)；

-化验检查(见下)；

-口服胰岛素耐受试验；

-体脂质量的评估(DEXA)(就诊2(开始)、5(6个月)、6(12个月)和7(18个月))；

-正常血糖-高胰岛素钳试验(就诊2、就诊7)。

血液检查

进行以下评估：

-血红蛋白；

-血细胞比容；

-血小板；

-红细胞计数；

-白细胞和分类计数；

-血清钠；

-血清钾；

-血清肌酸酐；

-血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶；

-总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇及甘油三酯；

-脂蛋白(a)、载脂蛋白A1及载脂蛋白B；

-糖化血红蛋白；

-胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3；

-生长激素、生长激素结合蛋白；

-纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)活性；

-游离脂肪酸。

药效评估

口服胰岛素耐受试验

整夜禁食后，患者在3分钟内服下75克口服葡萄糖。在起始、30、60、90和120分钟后取血样测血浆葡萄糖和血清胰岛素。采用WHO标准确定患者的葡萄糖耐受状况。

GHRH/精氨酸试验

最近，报道显示GHRH和精氨酸的应用是一种有效、可重复且非年龄依赖性的试验，该试验与胰岛素诱发高血糖期间生长激素的结果有良好的相关性，并且能够可靠地区分生长激素缺乏症患者和正常的成人(14)。

按照以下方案进行试验：

-1μg/kg静脉注射生长释素(0分钟时GHRH Ferring)；

-0.5g/kg 30分钟内静脉注射精氨酸(从0到30分钟)；

-从-15分钟到+90分钟，每15分钟取血样测量GH。

在年轻、健康、正常体重的试验对象中，GH峰值≥9μg/l被认为正常。

24小时生长激素图

整夜禁食12小时后，试验始于上午8时。将聚乙烯导管插入肘前静脉中，以固定时间间隔采血。试验过程中，患者进食标准餐。

用双能X线吸收测量计(Dual Energy X-Ray Absorptiometry，DEXA)

测量体脂总质量以及非脂肪质量

体脂总质量和非脂肪质量(FFM)采用双能X线吸收测量计(DEXA)(DPX-L型，Lunar Corporation，Madison，WI，USA)测量。使用1.31版软件进行分析。标准扫描持续大约10分钟，患者受到0.02mrem的辐射。

正常血糖-高胰岛素胰岛素钳

正常血糖-高胰岛素钳试验基于De Fronzo等的方案进行。在胰岛素钳试验前，连续3天患者每天进食含有至少200克糖类的膳食。整夜禁食12小时后，上午8点开始试验。将聚乙烯导管插入肘前静脉输注胰岛素和20％右旋糖。另一支导管插入手静脉且在试验过程中加热手部以保证静脉血的动脉化。所有用于测葡萄糖和激素的血样都从加热的手的导管取出。胰岛素调节的葡萄糖配置采用正常血糖胰岛素钳技术测定。人胰岛素连续输注(40mU/m²min)180分钟给药。每5分钟测量血浆葡萄糖浓度。在胰岛素的输注开始5分钟之后开始输注20％右旋糖，且周期性地进行调整以维持动脉化的血浆葡萄糖浓度为95mg/dl。测定血清胰岛素浓度的血样在胰岛素输注开始前以及120和180分钟后采集。

之前证实了在高胰岛素状况下，肝葡萄糖的形成几乎被完全抑制。在这种情况下，外周葡萄糖的利用等于葡萄糖输注的速度，从而维持了正常血糖。在本试验中，输注期间的最后60分钟(120分钟到180分钟之间)用以测定外周葡萄糖利用。数据用毫克每千克非脂肪质量每分钟表示。

测定

采用化学发光免疫测量分析法(Nichols Institute Diagnostics GmbH，Bad Nauheim，Germany)测定血清GH水平。对照WHO测定人GH的1^st国际标准(80/505)校准该测定。标准曲线低端的试验内和试验间变异系数(Cvs)分别为5.4％和7.9％。血浆IGF-I浓度采用免疫放射分析(Nichols Institute Diagnostics GmbH，Bad Nauheim，Germany)测定。对照WHO 1^st国际参考试剂87/518校准该测定。低IGF-I浓度的试验内和试验间Cvs分别是2.4％和5.2％。在本实验室中，正常IGF-I范围对于25-39岁成人为114-492μg/L、40-54岁成人为90-360μg/L以及年龄≥55岁的成人为71-290μg/L。

采用葡萄糖氧化酶法(葡萄糖自动分析仪，EBIO 6666，Eppendorf，Germany)测定血浆葡萄糖。血浆胰岛素水平采用放射免疫分析(BiochemImmunosystems，Freiburg，Germany)测定。HbAlc采用DCA2000(Bayer，Leverkusen，Germany，上限为6.3％)测定。总睾酮采用自动化学发光免疫分析仪(ACS 180，Bayer diagnostics，Fernwald，Germany)测定。

红细胞计数、白细胞计数，血清钠、钾、肌酸酐水平，肝酶、总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯、脂蛋白(a)(Lp(a))、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、纤维蛋白原和前列腺特异性抗原采用常规方法检测。

统计

若无其他标记，数据为平均值±标准偏差(SD)。两组间起始值的比较采用非配对Wilcoxon/Mann/Whitney检验(WMW)。采用配对Wilcoxon符号秩和检验法(WSR)对每组中时间点间的绝对差进行分析。每次测定葡萄糖和胰岛素曲线下面积。采用重复测量方差分析(RMANOVA)对BMI和体脂总量时间曲线AUC的测量进行比较。采用卡方检验(CHI)比较副作用的发生。所有的p值都未进行校正，因此得以探索性解释。所有检验在5％的双侧显著水平下做出。采用Graph.PadPrism(3.00版for Windows，GraphPad Software，San Diego，CA，USA)进行单变量分析，采用SAS V6.12进行RM ANOVA。

采用RMANOVA分析参数的时间曲线，包括来自全部25位患者的数据。时间点间偏差的分析仅包括来自完成试验的14名患者的数据。

评价表

	初选	起始	6周	3个月	6个月	12个月	18个月
	初选	起始	6周	3个月	6个月	12个月	18个月		就诊1	就诊2	就诊3	就诊4	就诊5	就诊6	就诊7
知情同意书	X								就诊1	就诊2	就诊3	就诊4	就诊5	就诊6	就诊7
知情同意书	X							身体检查	X	X	X	X	X	X	X
既往病史	X	X	X	X	X	X	X	身体检查	X	X	X	X	X	X	X
既往病史	X	X	X	X	X	X	X	药疗	X	X	X	X	X	X	X
不良事件			X	X	X	X	X	药疗	X	X	X	X	X	X	X
不良事件			X	X	X	X	X	教学活动	X
心率	X	X	X	X	X	X	X	教学活动	X
心率	X	X	X	X	X	X	X	血压	X	X	X	X	X	X	X
身体质量指数	X	X	X	X	X	X	X	血压	X	X	X	X	X	X	X
身体质量指数	X	X	X	X	X	X	X	腰臀围比	X	X	X	X	X	X	X
血液学	X	X	X	X	X	X	X	腰臀围比	X	X	X	X	X	X	X
血液学	X	X	X	X	X	X	X	临床化学	X	X	X	X	X	X	X
ECG	X	X	X	X	X	X	X	临床化学	X	X	X	X	X	X	X
ECG	X	X	X	X	X	X	X	口服胰岛素耐受试验		X	X	X	X	X	X
空腹血糖	X							口服胰岛素耐受试验		X	X	X	X	X	X
空腹血糖	X							HbAlc	X	X		X	X	X	X
脂肪代谢		X	X	X	X	X	X	HbAlc	X	X		X	X	X	X
脂肪代谢		X	X	X	X	X	X	脂蛋白		X	X	X	X	X	X
IGF-I.IGFBP-3.GHBP		X	X	X	X	X	X	脂蛋白		X	X	X	X	X	X
IGF-I.IGFBP-3.GHBP		X	X	X	X	X	X	GHRH/精氨酸试验	X
24小时GH图		X					X	GHRH/精氨酸试验	X
24小时GH图		X					X	胰岛素钳试验		X					X
体脂质量(DEXA)		X			X	X	X	胰岛素钳试验		X					X
体脂质量(DEXA)		X			X	X	X	全血样品的采集(10ml)		X
血清样品的采集(10ml)		X	X	X	X	X	X	全血样品的采集(10ml)		X
血清样品的采集(10ml)		X	X	X	X	X	X	试验药物		X	X	X	X	X
回收空瓶			X	X	X	X	X	试验药物		X	X	X	X	X

结果

按照BMI和HbAlc将患者分到两治疗组中。起始时，两组中除收缩压(Met+GH：136±10mmHg相对于Met+安慰剂：126±17mmHg；WMWp＝0.033)外的其他特征无显著差异(表1，2)。

Met+GH组中的2名患者和Met+安慰剂组中的3名患者接受高血压治疗(Met+GH组：12.5mg/d氢氯噻嗪(12.5mg/天)和60mg/d美托洛尔，Met+安慰剂组：氨氯地平10gm/d；喹那普利10mg加氢氯噻嗪12.5mg/d和贝那普利10mg/d)。该药物治疗在试验期间保持稳定。

副作用

Met+GH组中的7/12患者以及Met+安慰剂组中的8/13患者出现副作用(CHI p＝0.81)。Met+GH组中的副作用为关节痛(5例)和外周水肿(2例)。该副作用在治疗的起始6周内出现，且其中3例自然消除。另外3例减小剂量后副作用消除。在Met+安慰剂组中的副作用为头痛(2例)、短时感觉异常(2例)、腹泻(2例)、肌肉僵硬(1例)以及关节痛(1例)。

Met+GH组中5位患者中途退出了试验(4位由于不依从，1位由于需要额外的抗糖尿病药物)。Met+安慰剂组中有6位患者中途退出了试验(5位由于不依从，1位由于新诊断出患有浆细胞瘤)。

总体上14名患者(Met+GH组7名，Met+安慰剂组7名)完成了试验。

结果如表1-21所示。

那些包括14名完成试验的患者的数据的

就诊

V1 初选

V2 起始

V3 6周

V4 3个月

V5 6个月

V6 12个月

V7 18个月

治疗

患者#1-7

以二甲双胍(1700mg/天)+安慰剂治疗。

患者#8-14

以二甲双胍(1700mg/天)+生长激素(日剂量9.5μg/kg BW)治疗。

精氨酸-GHRH试验及IGF-I水平

起始时，两组中精氨酸-GHRH试验的平均GH峰值都降低(Met+GH：6.8±3.7ng/ml，Met+安慰剂：3.8±2.9ng/ml；两组间差异：WMWp＝0.15)。总体上，22/25的患者(88％)在＜9μg/l时显示出最大GH反应。

两组起始的平均IGF-I水平都在低的受年龄调节的正常范围内(Met+GH组：173±58ng/ml，Met+安慰剂组：144±40ng/ml；两组间差异：WMW p＝0.31)。在Met+GH组中，IGF-I在3个月后由173±58μg/l增长到434±61μg/l(WSR p＜0.001)，并且在此后保持稳定(两组间差异：RMANOVAp＜0.001)(图1)。

体重和身体组成(表1和2)

两组的体重(Met+GH：-2.2±5.7kg，Met+安慰剂：-3.8±4.2kg；两组间差异：WMW p＝0.54)和BMI(Met+GH：-1.16±1.61kg/m²，Met+安慰剂：-1.21±1.37kg/m²；两组间差异：RM ANOVAp＝0.24)都略有降低，但无统计学显著性。平均体脂总量，Met+GH组显著降低了4.6±5.8kg(范围：2.2-14.5kg)(WSR p＝0.04)，Met+安慰剂组显著降低了3.8±2.1kg(范围0.4-6.7kg)(WSR p＝0.07)。然而两组间差异却不显著(RM ANOVA p＝0.91)(图2)。两组的非脂肪质量都没有显著改变(Met+GH组：0.5±3.8kg；WSR p＝0.99；Met+安慰剂：-1.7±2.7kg；WSR p＝0.69；两组间差异：WMW p＝0.26)。

然而，试验过程中腰围的显著降低仅出现在Met+GH组中(Met+GH：120±9cm对114±10cm；Met+安慰剂：112±9cm对110±9cm；两组间差异：WMW p＝0.048)。这是个重要的结果。

葡萄糖代谢

按照入选标准，两组的起始FPG水平都略有提高(Met+GH：范围6.2-8.0mmol/l；Met+安慰剂：范围6.2-7.6mmol/l；两组间差异：WMWp＝0.32)。在最初6个月的治疗中，oGTT过程中Met+GH组的FPG和葡萄糖水平的AUC显著提高(FPG：起始5.9±0.7，6个月6.7±0.4mmol/l，WSR p＝0.005；AUC葡萄糖：起始1005±257mmol/l·120min，6个月1186±203mmol/l·120min，WSRp＝0.005)(图3)。该FPG和葡萄糖水平AUC在6个月时的增长在进一步的治疗过程中恢复到起始水平(18个月后：FPG 5.8±0.2mmol/l；AUC葡萄糖1028±202mmol/l·120min)。在Met+安慰剂组，FPG保持稳定直到12个月，此后降低(起始：6.2±0.3，18个月：5.5±0.6mmol/l，WSR p＝0.02)。就总体FPG改变(WSRp＝0.09)、葡萄糖AUC(RMANOVAp＝0.52)、胰岛素AUC(RMANOVAp＝0.51)、HbAlc(Met+GH：起始为5.6±0.4％，18个月后5.6±0.3％，WSR p＝1.0；Met+安慰剂：6.0±0.7和5.6±0.4％，WSR p＝0.22；两组间差异：WMW p＝0.20)而言，两组间没有显著性差异，

起始时，Met+GH组和Met+安慰剂组间的GDR并无显著区别(Met+GH：3.9±1.8mg/kg·min；Met+安慰剂：5.7±2.1mg/kg·min；两组间的差异：WMW p＝0.12)。在18个月的治疗后，Met+GH组的平均GDR提高(4.6±2.4mg/kg·min)，而Met+安慰剂组的略有下降(4.8±1.4mg/kg·min)。但两组间差异无统计学显著性(WMW p＝0.07)(图6)。

脂代谢和纤维蛋白原

起始时，两组间甘油三酯、总胆固醇、Lp(a)、载脂蛋白A1和B的水平在都没有显著性差异(表2)。两组中，甘油三酯、总胆固醇、LDL-胆固醇和纤维蛋白原水平在18个月期间都没有显著变化。HDL-胆固醇在两组中都有显著提高(表6)。在Met+安慰剂组，载脂蛋白A1和B显著提高，但其参数不受给药更多rhGH的影响。在两组中都表现出Lp(a)的统计学显著提高，而两组间没有显著性差异。

血压

两治疗组中的收缩压和舒张压都出现略微下降，而两组间没有统计学差异(Met+GH：起始时136±11/88±10，18个月后127±13(WSRp＝0.25)/81±4(WSRp＝0.38)mmHg；Met+安慰剂：126±16/83±11对118±9(WSR p＝0.009)/75±8(WSR p＝0.11)mmHg)。

总胆固醇水平

18个月后两组中血清总胆固醇水平都有显著提高(Met+GH：8.57±1.7到10.9±3.6nmol/l，WSR p＝0.03；Met+安慰剂：8.9±1.6到14.2±3.5nmol/l，WSR p＝0.02)。尽管Met+安慰剂组的提高更大，但两组间的差异并无统计学显著性(WMW p＝0.06)。

表1

身体质量指数(kg/m²)

1 31,6 30,6 30,4 31,1 31,2 30,5

2 34,1 31,8 33,0 35,1 35,0 34,7

3 31,2 30,1 29,9 28,8 28,9 28,4

4 33,7 32,2 31,6 31,7 33,8 33,3

5 30,5 29,4 29,5 28,7 27,0 27,8

6 34,6 33,8 34,3 32,8 32,8 32,4

7 28,4 29,4 29,3 29,7 29,2 29,5

最小值 29,4 29,4 29,3 28,7 27,0 27,8

最大值 34,6 33,8 34,3 35,1 35,0 34,7

平均值 32,2 31,0 31,1 31,1 31,1 30,9

标准差 2,0 1,6 1,9 2,3 2,9 2,6

8 32,7 31,8 31,0 30,3 29,6 30,6

9 41,2 41,2 39,0 38,2 39,7 38,3

10 33,0 32,8 32,6 32,4 31,8 32,1

11 30,7 29,6 29,4 26,9 30,0 30,2

12 33,0 32,8 31,5 30,9 32,2 30,3

13 35,5 35,7 35,6 33,9 35,2 34,7

14 29,6 30,7 31,0 31,4 30,3 31,4

最小值 29,6 29,6 29,4 28,9 29,6 30,2

最大值 41,2 41,2 39,0 36,2 39,7 38,3

平均值 33,7 33,5 32,9 32,3 32,7 32,5

标准差 3,8 3,9 3,3 3,0 3,6 3,0

表2

腰围(cm)

1 109,5 109,0 109,5 116,0 112,0 110,0

2 120,0 109,5 107,0 114,5 118,60 116,0

3 106,0 107,0 107,0 104,0 n.d. n.d.

4 119,5 113,0 113,5 113,0 117,0 116,0

5 105,5 103,5 103,0 104,0 94,0 97,0

6 121,0 119,0 118,5 116,5 115,0 117,0

7 100,0 101,0 100,5 104,0 97,0 101,0

最小值 100,0 101,0 100,5 104,0 94,0 97,0

最大值 121,0 119,0 118,5 116,5 117,0 117,0

平均值 111,6 108,9 108,4 110,3 108,5 109,5

标准差 8,5 6,0 6,1 6,0 10,3 8,6

8 118,0 109,5 103,5 96,0 104,0 107,0

9 140,0 133,5 126,5 126,5 133,0 128,0

10 117,0 117,0 113,0 113,0 113,0 108,0

11 115,0 104,0 102,0 102,0 97,0 n.d.

12 119,0 112,0 114,0 109,5 112,5 n.d.

13 117,5 121,5 116,0 120,5 127,0 n.d.

14 111,0 115,0 114,0 117,0 111,0 111,0

最小值 111,0 104,0 102,0 96,0 97,0 107,0

最大值 140,0 133,5 126,5 126,5 133,0 128,0

平均值 119,6 116,1 112,7 112,1 113,9 113,5

标准差 9,4 9,5 8,2 10,6 12,5 9,8

表3

HbAlc(％)

1 6,2 6,1 5,7 5,9

2 7,4 5,3 5,7 5,7

3 5,5 5,2 5,5 5,4

4 5,7 5,8 5,0 5,0

5 5,4 5,7 6,0 6,0

6 5,9 5,4 5,0 5,4

7 5,6 5,1 5,3 5,6

最小值 5,4 5,1 5,0 5,0

最大值 7,4 6,1 6,0 6,0

平均值 6,0 5,5 5,5 5,6

标准差 7 0,4 0,4 0,3

5,1 5,6 5,4

9 5,3 6,1 5,7 4,9

10 5,4 6,1 5,6 6,3

11 6,3 5,9 5,1 5,4

5,4 5,7 5,9

13 5, 5,6 5,6 5,6

14 5,8 5,1 5,8 5,4

最小值 5,3 5,1 5,1 4,9

最大值 6,3 6,1 5,7 6,3

平均值 5,6 5,6 5,6 5,6

标准差 0,4 0,4 0,2 0,4

表4

总胆固醇(mmol/l)

1 6,34 6,26

2 4,32 4,91

3 5,56 5,64

4 5,64 5,51

5 3,90 5,53

6 4,55 5,09

7 4,65 5,87

最小值 3,90 4,91

最大值 6,34 6,26

平均值 4,99 5,55

标准差 0,86 0,45

8 6,88 5,77

9 6,21 5,82

10 5,28 5,20

11 4,24 4,89

12 5,72 4,19

13 4,29 4,47

14 4,99 n.d.

最小值 4,24 4,19

最大值 6,88 5,82

平均值 5,37 5,06

标准差 0,97 0,67

V3-V6所贮存的样品可用于脂质参数的检测

表5

LDL胆固醇(mmol/l)

1 4,53 3,36

2 2,84 2,61

3 3,85 3,82

4 4,09 3,59

5 3,90 3,52

6 3,03 2,95

7 3,08 3,80

最小值 2,84 2,81

最大值 4,53 3,80

平均值 3,59 3,35

标准差 0,63 0,42

8 3,75 3,70

9 4,65 3,47

10 3,83 3,41

11 2,84 2,97

12 n.d. 2,25

13 2,07 2,53

14 3,57 n.d.

最小值 2,07 2,25

最大值 4,65 3,70

平均值 3,45 3,06

标准差 0,89 0,57

V3-V6所贮存的样品可用于脂质参数的检测

表6

LDL胆固醇(mmol/l)

1 1,06 1,42

2 0,88 1,32

3 1,03 1,53

4 0,96 1,50

5 0,96 1,01

6 0,95 1,29

7 0,89 1,45

最小值 0,88 1,01

最大值 1,08 1,53

平均值 0,96 1,36

标准差 0,07 0,18

8 0,78 1,01

9 1,01 1,06

10 1,08 1,42

11 0,91 1,32

12 0,88 1,16

13 0,80 0,93

14 0,80 n.d.

最小值 0,78 0,93

最大值 1,06 1,42

平均值 0,89 1,15

标准差 0,12 0,19

V3-V6所贮存的样品可用于脂质参数的检测

表7

甘油三酯(mmol/l)

1 2,75 2,46

2 1,35 1,76

3 1,10 1,00

4 1,57 1,15

5 1,72 2,04

6 2,24 1,41

7 2,07 1,74

最小值 1,10 1,00

最大值 2,75 2,46

平均值 1,83 1,65

标准差 0,51

8 2,36 2,28

9 2,21 3,40

10 0,67 0,82

11 1,33 1,25

12 59 2,44

2,92

14 1,38 n.d.

最小值 0,67 0,82

最大值 3,59 3,40

平均值 2,19

标准差 0,93 0,98

V3-V6所贮存的样品可用于脂质参数的检测

表8

GHRH-精氨酸刺激试验中的最大GH响应

1 2,75 2,46

2 1,35 1,76

3 1,10 1,00

4 1,57 1,15

5 1,72 2,04

6 2,24 1,41

7 2,07 1,74

最小值 1,10 1,00

最大值 2,75 2,48

平均值 1,83 1,65

标准差 0,57 0,51

8 2,36 2,28

9 2,21 3,40

10 0,67 0,82

11 1,33 1,25

12 3,59 2,44

13 1,66 2,92

14 1,58 n.d.

最小值 0,67 0,82

最大值 3,59 3,40

平均值 1,91 2,19

标准差 0,93 0,98

V7b为停止服用GH/安慰剂4星期后采集的数据

表9

IGF-I(μg/l)

1 190 136 127 176 151 162 182

2 97 120 111 134 121 127 162

3 185 153 173 202 202 223 212

4 109 105 102 135 113 113 127

5 159 178 234 244 202 208 212

6 105 90 101 99 124 93 94

7 164 262 210 216 199 192 222

最小值 97 90 101 99 113 93 94

最大值 190 262 234 244 202 223 222

平均值 144 149 151 172 159 160 173

标准差 40 58 55 52 41 50 48

8 175 485 489 478 500 508 146

9 71 305 377 458 306 folgt folgt

10 157 349 273 368 416 390 148

11 142 352 352 335 239 190 166

12 210 358 420 431 489 376 155

13 202 372 484 466 419 525 folgt

14 251 433 490 501 430 563 244

最小值 71 305 273 335 239 190 145

最大值 251 485 490 501 500 563 244

平均值 173 379 412 434 400 425 172

标准差 58 60 83 61 95 138 41

V7b为停止服用GH/安慰剂4星期后采集的数据

表10

葡萄糖耐受试验：葡萄糖0min(mmol/l)

1 6,33 5,94 7,33 6,22 6,27 5,61

2 6,27 5,38 5,33 5,83 6,00 4,61

3 6,05 7,05 6,33 6,16 5,83 5,61

4 6,49 5,50 5,88 6,22 6,44 5,88

5 5,77 5,83 6,27 5,38 5,50 4,94

6 6,49 6,38 7,55 6,77 6,22 5,66

7 6,05 6,05 6,77 6,83 6,99 6,33

最小值 5,77 5,36 5,33 5,38 5,50 4,61

最大值 6,49 7,05 7,55 6,83 6,99 6,33

平均值 6,21 6,02 6,49 6,20 6,18 5,52

标准差 0,27 0,57 0,78 0,50 0,48 0,58

8 5,94 6,11 6,27 6,99 n.d. 6,00

9 6,77 n.d. 6,33 7,05 6,77 6,11

10 5,44 6,00 6,16 6,44 5,77 5,94

11 6,72 6,77 6,66 7,16 6,38 5,77

12 5,77 6,00 6,44 6,33 6,27 5,77

13 5,88 5,83 5,77 6,27 6,44 5,50

14 4,94 n.d. 6,11 6,49 5,55 5,83

最小值 4,94 5,83 5,77 6,27 5,55 5,50

最大值 6,77 6,77 6,66 7,16 6,77 8,11

平均值 5,92 6,14 6,25 6,68 6,20 5,84

标准差 0,66 0,37 0,28 0,38 0,45 0,20

表11

葡萄糖耐受试验：葡萄糖0min(mmol/l)

1 11,99 n.d. 10,10 16,71 12,93 14,93

2 8,33 10,05 n.d. 11,99 12,05 10,55

3 9,66 9,71 11,32 10,99 8,55 12,93

4 8,49 9,44 9,88 9,33 9,38 10,88

5 10,27 9,38 10,32 8,10 7,16 5,11

6 12,16 14,49 16,62 12,77 9,71 12,82

7 13,49 7,27 14,99 10,55 13,77 13,38

最小值 8,33 7,27 9,88 8,10 7,18 5,11

最大值 13,49 14,49 16,62 16,71 13,77 14,93

平均值 10,63 10,06 12,24 11,49 10,51 11,51

标准差 1,97 2,38 2,94 2,78 2,44 3,20

8 9,49 10,21 9,38 9,05 n.d. 9,21

9 14,99 13,99 10,04 12,16 16,04 n.d.

10 9,38 9,49 11,21 10,88 11,82 12,27

11 15,71 12,49 13,88 16,38 9,77 15,10

12 12,32 17,37 16,54 14,49 12,16 7,38

13 9,33 9,27 9,88 10,27 8,49 9,05

14 6,61 12,38 11,49 11,38 8,72 12,60

最小值 6,61 9,27 9,38 9,05 8,49 7,38

最大值 15,71 17,37 16,54 16,38 16,04 15,10

平均值 11,12 12,17 11,78 12,09 11,17 10,94

标准差 3,34 2,89 2,58 2,54 2,84 2,86

表12

葡萄糖耐受试验：葡萄糖120min(mmol/l)

1 7,27 10,27 7,16 12,10 8,10 12,49

2 13,21 8,80 n.d. 7,99 8,27 8,44

3 6,94 5,33 7,05 6,55 5,50 7,05

4 5,05 5,38 5,38 6,81 7,22 7,60

5 4,83 5,00 8,27 3,33 2,78 3,66

6 6,11 10,66 11,38 7,49 4,11 8,33

7 4,83 13,77 7,22 7,94 6,22 8,49

最小值 4,83 5,00 5,38 3,33 2,78 3,66

最大值 13,21 13,77 11,38 12,10 8,27 12,49

平均值 6,89 8,43 7,74 7,43 6,03 8,01

标准差 2,96 3,36 2,01 2,60 2,06 2,60

8 4,44 4,66 5,83 5,16 n.d, 4,05

9 8,94 13,21 11,38 6,16 8,44 8,10

10 5,44 5,88 7,60 10,04 4,94 8,66

11 9,10 6,44 9,94 10,27 7,16 4,88

12 5,22 9,77 6,00 11,55 3,83 3,77

13 10,82 10,88 9,71 10,32 8,66 9,77

14 4,50 7,99 9,33 7,27 7,94 6,44

最小值 4,44 4,66 5,83 5,16 3,83 3,77

最大值 10,82 13,21 11,38 11,55 8,66 9,77

平均值 6,92 8,41 8,54 8,68 6,83 6,81

标准差 2,62 3,04 2,11 2,45 1,99 2,48

表13

葡萄糖耐受试验：葡萄糖AUC(mmol/l/120min)

1 856 1041 1552 1207 1439

2 934 1022 1134 1151 1024

3 1107 954 1081 1041 853 1156

4 1136 893 931 944 973 1057

5 881 888 1056 748 678 565

6 1371 1381 1577 1194 893 1189

7 889 1001 1319 1076 1222 1247

最小值 858 888 931 748 678 565

最大值 1371 1381 1577 1552 1222 1439

平均值 1025 1028 1167 1008 997 1097

标准差 189 183 238 247 205 271

8 1417 936 926 908 854

9 1069 1134 1126 1419

10 1061 936 1086 1147 1031 1174

11 679 1146 1331 1505 993 1226

12 1069 1515 1366 1406 1032 729

13 1061 1057 1057 1114 963 1001

14 679 1152 1096 928 1184

最小值 679 926 926 908 928 729

最大值 1417 1515 1366 1505 1419 1226

平均值 1005 1116 1150 1186 1061 1028

标准差 257 241 154 203 180 202

表14

葡萄糖耐受试验：胰岛素0分钟(pml/l)

1 114,1 179,4 514,4 200,2 124,8 246,1

2 96,1 127,7 169,3 116,2 370,9 175,8

3 70,3 230,3 48,1 65,3 64,3 83,9

4 115,5 76,8 104,8 112,6 148,5 149,2

5 35,9 78,9 86,8 94,7 66,7 87,5

6 66,0 65,3 79,6 66,7 92,6 86,1

7 61,0 62,4 76,1 75,3 40,2 153,5

最小值 35,9 62,4 48,1 65,3 40,2 83,9

最大值 115,5 230,3 514,4 200,2 370,9 246,1

平均值 79,8 117,3 154,2 104,4 129,9 140,3

标准差 29,7 65,3 163,3 47,0 112,6 60,0

8 61,0 96,9 76,11 100,5 45,2 83,9

9 223,1 495,1 278,4 231,8 414,7 478,6

10 172,2 264,8 196,6 172,2 132,7 279,1

11 122,0 125,6 106,3 92,6 97,6 99,0

12 295,6 160,0 265,5 171,5 176,5 199,5

13 283,4 26,5 261,2 238,9 252,6 298,5

14 147,1 184,4 142,8 199,5 203,1 290,6

最小值 61,0 96,9 76,1 92,8 45,2 83,9

最大值 295,6 495,1 278,4 238,9 414,7 478,6

平均值 186,3 226,7 189,8 172,4 188,9 247,0

标准差 85,9 134,1 82,2 58,1 120,8 135,4

表15

葡萄糖耐受试验：胰岛素0分钟(pmol/l)

1 1021,7 1643,1 1404,9 1626,6 1580,7 1987,5

2 58 1239,8 3055,8 2011,2 1054,0 975,8

3 ,4 851,0 1323,1 1435,0 1435,0 1553,4

4 860,3 999,5 910,5 723,2 533,1 1169,5

5 1808,1 922,0 749,1 840,2 1240,6 1043,2

6 695,3 507,3 584,8 355,9 437,7 560,4

7 952,1 462,8 1238,4 481,4 827,3 932,0

最小值 695,3 462,8 584,8 355,9 437,7 560,4

最大值 1808,1 1643,1 3055,8 2011,2 1580,7 1987,5

平均值 1026,2 946,5 1323,8 1067,6 1015,5 1174,5

标准差 360,3 410,4 822,7 626,9 437,7 465,0

8 683,8 1063,3 839,5 1185,3 839,3 901,2

9 2903,7 2874,3 1466,6 2128,1 2227,1 2226,4

10 2196,3 1879,9 1705,5 819,4 2340,5 2062,6

11 1045,4 645,8 602,0 548,9 615,6 1183,2

12 1884,9 2247,9 1624,4 1408,5 1719,8 1153,7

13 2884,4 2382,1 1908,6 1443,6 1262,8 1664,6

14 1991,8 1533,3 1483,1 1435,0 1788,7 2337,6

最小值 683,8 645,6 602,0 548,9 615,6 901,2

最大值 2903,7 2874,3 1908,6 2128,1 2340,5 2337,6

平均值 1941,5 1803,8 1375,7 1281,3 1513,4 1647,1

标准差 843,6 779,5 476,2 507,0 700,6 577,4

表16

葡萄糖耐受试验：胰岛素120分钟(pmol/l)

1 791,4 1435,0 726,8 2031,2 1380,5 1881,3

2 1018,1 797,1 1972,4 855,3 863,2 770,6

3 602,7 134,9 277,0 352,3 351,6 657,2

4 284,8 491,5 431,9 647,2 645,8 697,4

5 265,5 413,3 1152,3 122,0 88,3 236,8

6 264,8 95,8 406,8 352,3 94,0 348,0

7 301,4 1139,4 434,8 551,0 191,6 856,0

最小值 264,8 134,9 277,0 122,0 88,3 236,8

最大值 1018,1 1435,0 1972,4 2031,2 1380,5 1881,3

平均值 504,1 701,0 771,7 701,6 516,4 778,2

标准差 305,5 452,7 604,9 632,1 479,2 535,8

8 115,5 190,1 336,5 210,2 378,8 218,8

9 4734,8 3135,5 3935,5 1188,9 2674,8 1927,2

10 653,6 795,0 1912,9 1686,8 524,5 1826,8

11 731,1 222,4 638,4 375,3 422,6 299,2

12 347,3 852,4 446,3 2019,0 170,0 1772,2

13 3497,1 5237,8 2225,7 1949,4 2446,7 3511,4

14 1693,3 3312,7 3842,9 1435,0 2888,7 2392,1

最小值 115,5 190,1 336,5 210,2 170,0 218,8

最大值 4734,8 5237,8 3935,5 2019,0 2888,7 3511,4

平均值 1681,8 1963,7 1905,2 1268,4 1358,0 1706,8

标准差 1770,7 1944,7 1537,2 725,0 1238,4 1153,9

表17

葡萄糖耐受试验：胰岛素AUC(pmol/l/120min)

1 88468 147016 121530 164537 139999 183070

2 91374 102136 247602 149814 100263 86939

3 73013 62014 89135 98628 98606 115439

4 63628 77016 70731 66189 55814 95571

5 117527 70085 82118 56912 79083 72324

6 51638 47269 49680 33923 31857 46645

7 67997 83822 89830 47678 58589 86208

最小值 51838 47269 49880 33923 31857 46645

最大值 117527 147016 247602 164537 139999 183070

平均值 79092 81337 107204 88240 80316 98028

标准差 1867 33497 65601 51290 36073 43021

8 46322 72410 62745 80439 51079 63154

9 322961 281375 214411 170306 226314 205757

10 156551 144583 165613 104934 160146 188945

11 88317 49185 58462 46968 52543 82936

12 132379 165247 118818 150223 113587 128375

13 286476 307872 189119 152268 156745 214174

11 174 196911 208556 135134 200075 220739

最小值 46322 49185 58462 46968 51079 63154

最大值 322961 307872 214411 170306 226314 220739

平均值 172532 173940 145389 120039 137213 157440

标准差 97312 66040 44422 68245 65468

表18

C-肽(ng/ml)

1 3,6 4,7 9,0 4,6 3,7 4,2

2 5,0 3,4 3,3 3,6 5,7 3,1

3 2,2 7,0 1,8 2,3 2,3 2,9

4 3,5 2,6 3,1 3,1 3,8 3,5

5 3,3 3,0 2,8 3,8 2,7 2,5

6 2,9 2,5 2,9 2,6 2,3 2,3

7 2,4 2,0 2,4 2,1 1,7 4,9

最小值 2,2 2,0 1,8 2,1 1,7 2,3

最大值 5,0 7,0 9,0 4,6 5,7 4,9

平均值 3,3 3,6 3,6 3,2 3,2 3,3

标准差 0,9 1,7 2,4 0,9 1,4 1,0

8 1,9 2,4 2,5 2,7 1,9 2,6

9 4,6 7,0 4,5 4,6 5,3 8,5

10 3,6 5,0 4,1 4,3 3,3 4,8

11 3,1 3,0 3,3 2,8 2,9 2,7

12 5,4 7,4 6,5 7,4 6,0 7,4

13 4,5 5,9 5,4 6,1 6,5 7,5

14 5,3 8,5 6,3 7,3 5,9 6,7

最小值 1,9 2,4 2,5 2,7 1,9 2,6

最大值 5,4 8,5 6,5 7,4 6,5 6,5

平均值 4,1 5,6 4,7 5,0 4,5 5,7

标准差 1,3 2,3 1,5 2,0 1,6 2,4

表19

葡萄糖配置(mg/kg/min)(正常血高胰岛素钳)

1 3,24 2,70

2 4,31 3,27

3 5,71 6,20

4 4,91 5,84

5 7,27 5,81

6 4,58 5,37

7 9,64 4,61

最小值 3,24 2,70

最大值 9,64 6,20

平均值 5,67 4,83

标准差 2,15 1,36

8 5,78 7,56

9 1,67 1,98

10 3,14 6,38

11 5,03 6,14

12 4,74 5,55

13 1,36 1,95

14 5,35 2,47

最小值 1,36 1,95

最大值 5,78 7,56

平均值 3,87 4,57

标准差 1,81 2,37

表20

躯干脂肪(DEXA)(kg)

1 17,86 16,86 16,32 14,59

2 16,42 13,63 n.d. 13,55

3 13,11 12,72 12,72 n.d.

4 16,49 15,90 15,68 16,84

5 15,43 13,28 17,61 11,28

6 17,25 18,44 17,52 16,85

7 11,29 10,53 10,50 11,79

最小值 11,29 10,53 10,50 11,28

最大值 17,86 18,44 17,61 16,85

平均值 15,40 14,48 15,09 14,15

标准差 2,37 2,71 2,87 2,40

8 13,28 10,63 8,59 12,10

9 25,42 17,56 15,01 16,01

10 17,37 16,13 16,48 16,44

11 16,91 13,56 21,64 12,94

12 15,12 12,18 13,49 12,31

13 16,82 16,99 16,89 16,66

14 15,55 16,25 15,21 16,24

最小值 13,28 10,63 8,59 12,10

最大值 25,42 17,56 21,64 16,66

平均值 17,21 14,76 15,33 14,67

标准差 3,88 2,65 3,93 2,10

表21

脂肪总量(DEXA)(Kg)

1 34,65 33,45 33,96 29,16

2 28,99 n.d. nd. 25,06

3 24,02 22,34 n.d. n.d.

4 41,53 36,73 38,57 41,09

5 26,51 24,49 17,61 19,84

6 40,94 39,70 30,18 37,65

7 21,17 39,70 20,82 18,09

最小值 21,17 22,34 17,61 18,09

最大值 41,53 39,70 38,57 41,09

平均值 31,11 31,34 28,23 28,48

标准差 3,09 7,60 8,82 9,36

8 25,66 19,89 16,77 22,88

9 50,09 42,49 35,58 36,60

10 31,04 32,57 30,58

11 33,06 26,49 n.d. 26,37

12 32,17 25,16 28,18 23,40

13 18 35,29 34,92 34,67

14 33,48 31,45 32,72

最小值 25,66 19,89 16,77 22,88

最大值 50,09 42,49 35,58 36,60

平均值 34,06 30,55 29,91 29,60

标准差 7,61 7,45 6,96 5,47

讨论

本随机、双盲、安慰剂对照试验提供了第一手证据，表明rhGH与如二甲双胍的胰岛素增敏剂联合可能是一种有前途的治疗代谢综合症高危患者的有效方法，且该治疗方法与如二甲双胍的胰岛素增敏剂可以有效降低rhGH的胰岛素拮抗作用。由于GH的胰岛素拮抗作用被认为是GH诱导的胰岛素抵抗的主要因素，而且由于在rhGH治疗中，FPG水平的提高主要发生于之前就患有胰岛素抵抗的患者中，因此在治疗以胰岛素抵抗和II型糖尿病高风险为特征的代谢综合症患者时，二甲双胍的这种作用特别有意义。

本试验包括严格挑选的男性、起始时患有肥胖症和葡萄糖代谢不良的患者。同早期发现的肥胖中GH分泌的神经内分泌调节紊乱一致，大多数患者在起始的精氨酸-GHRH试验中GH峰降低。

尽管事实上本试验中仅包含FPG水平受损的患者，但并没有发现rhGH对葡萄糖代谢的持续的不良作用，并且仅接受二甲双胍同接受二甲双胍和rhGH的患者之间FPG和胰岛素水平的总体趋势并无显著差别。同先前的试验一致，我们发现接受二甲双胍和rhGH的组治疗6个月后在oGTT过程中其FPG水平和葡萄糖水平有轻微但是显著的增加。在此期间，一名起始FPG水平为9.0mmol/l的患者由于需要增加抗胰岛素药物治疗而中途退出试验。

然而，FPG和AUC葡萄糖水平的总体提高是暂时的，这两种参数在进一步的rhGH和二甲双胍治疗过程中恢复到起始水平。有趣的是，在18个月的治疗后，用以测定胰岛素敏感度的GDR在接受二甲双胍和rhGH的患者中升高而在接受二甲双胍的组中略有降低。但由于所采用的样本较小，该效果并未达到统计学显著。在Johannsson等的试验中发现RhGH对胰岛素敏感度的类似作用，他们研究的是与本试验相反的具有正常FPG水平且不接受二甲双胍的肥胖男性患者。本试验中所观察到的FPG水平的长期趋势同18个月后的GDR结果共同强调了在研究rhGH对胰岛素抵抗参数的作用时需要进行长期的试验。

研究还发现在两治疗组中体脂总量都显著减少，且两组间无显著差异。这些数据同先前的研究非常吻合，该研究证实给药rhGH可以由于GH的脂肪分解作用而减少肥胖症患者体脂总量和内脏脂肪。虽然本研究并没有直接测量内脏脂肪，但作为内脏脂肪堆积参数的腰围在接受联合二甲双胍和rhGH的患者中下降，而在仅用二甲双胍治疗的患者中没有下降。该结果有力地提示，由于代谢综合症的大多数临床特征与内脏脂肪的堆积密切相关，且其本身也是该综合症中胰岛素抵抗的主要决定因素，因此rhGH对内脏脂肪的特异性效果具有重大的意义。因此，在以二甲双胍和rhGH治疗的患者中发现的GDR略微下降的原因，最可能是身体组成随内脏脂肪储藏优先减少而改变。内脏脂肪储藏优先减少与内脏脂肪储藏减少有关，而内脏脂肪储藏减少与腰围的减少有关。此外，GDR还可能受到在接受rhGH治疗的组中发现的骨骼肌质量轻微增长的影响。

尽管rhGH具有额外效果，但单独应用二甲双胍治疗也收到有关身体组成趋势的积极效果，该效果由先前的研究而众所周知。在二甲双胍治疗组中，FPG水平显著降低，与先前证明葡萄糖代谢显著改善的试验相一致。在18个月后GDR的略微降低可能是因为疾病的天然过程，并且由于二甲双胍对内脏脂肪质量和肌肉质量没有直接作用的事实。

异常脂蛋白血症是代谢综合症的主要特征之一，并且是生长激素缺乏症患者中的首要发现。

之前对GH作为血清脂质调节因子的重要性的研究得到就血清胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和载脂蛋白B而言相互矛盾的结果。在二甲双胍治疗组和增加给药rhGH后的反应中都没发现总胆固醇、甘油三酯和LDL-胆固醇的显著变化。这可能是因为样本量小以及患有严重的高脂血症需要降脂药物治疗的患者被排除在本试验之外的事实。单独应用二甲双胍后HDL-胆固醇的降低最可能因为体脂总量的减少而不是因为二甲双胍的直接效果。在以二甲双胍和rhGH治疗的组中，HDL-胆固醇的升高可能受到增加给药rhGH的影响。如所示血清脂质的变化，脂蛋白的增加在两组中也相似。该观察可能表明存在rhGH依赖作用，即使rhGH可能增加Lp(a)。即使一些先前的试验并不能证明二甲双胍对脂蛋白水平具有作用，对单独应用二甲双胍治疗的组中脂蛋白的提高仍为推测的。

在两组中都观察到低的总胆固醇水平，其最可能是体重增加、内脏脂肪累积以及患者年龄造成的结果。两组中总睾酮水平均升高，可能与体脂总量减少对睾酮和SHBG水平的作用有关，并且最可能是因为二甲双胍或rhGH的直接作用。

本试验的一个缺点是中途退出的人数多。两治疗组中的中途退出率相似，且中途退出的大多数是因为不依从。由于大多数由于不依从的中途退出发生在最初12个月的治疗后，因此该高的中途退出率部分是由于本试验设计的原因，其中包括在18个月期间的双盲皮下注射。

该试验所用rhGH的剂量高于目前GH缺乏的成年患者所用的剂量。由此导致rhGH治疗患者的超生理IFG-I水平，且为在治疗早期与GH有关的副作用的高发生率的明显起因。因此，推荐采用按照个体IGF-I水平滴定的rhGH的较低剂量进行进一步的治疗。

总之，本试验证明了代谢综合症和FPG水平受损的患者中，联合应用二甲双胍和rhGH治疗18个月后并未产生持续的对葡萄糖代谢的不良效果，并且甚至能够比单独应用二甲双胍进行治疗更加有效地降低腰围。因此，该结果提供了第一手的证据，证明了rhGH同胰岛素增敏剂，例如二甲双胍联用，可能是向心性肥胖高风险患者的有效治疗方法，并且采用二甲双胍的治疗可以有效地降低rhGH的胰岛素拮抗作用。尽管使用二甲双胍，葡萄糖水平仍暂时升高，以及一名患者起始FPG水平较高并因需要进一步进行抗胰岛素药物治疗而中途退出的病例表明，这样的方法最适合应用于仍然具有正常或稍高FPG水平的胰岛素抵抗患者。研究该治疗方法有关代谢综合症中首要发现的效果，更重要的是关于其对心血管风险的效果，必须进行包括更多数量患者的进一步研究。

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Claims

1.生长激素或其类似物以及胰岛素增敏剂在制备治疗代谢综合症的药物组合物中的应用。

2.生长激素或其类似物以及胰岛素增敏剂在制备降低腰围的药物组合物中的应用。

3.如权利要求1或2所述的应用，其中所述的胰岛素增敏剂降低生长激素的胰岛素拮抗作用。

4.一种治疗代谢综合症的方法，其包括向患有代谢综合症的患者给药胰岛素增敏剂和生长激素或其类似物。

5.如权利要求4所述的方法，其中胰岛素增敏剂和生长激素分别给药。

6.如权利要求4所述的方法，其中胰岛素增敏剂和生长激素同时给药。

7.如权利要求1-3之一所述的应用，或如权利要求4-6之一所述的方法，其中生长激素为重组人生长激素。

8.如权利要求4-7之一所述的方法，该方法降低腰围。

9.如权利要求4-8之一所述的方法，其中胰岛素增敏剂降低生长激素的胰岛素拮抗作用。

10.胰岛素增敏剂与生长激素治疗联合在治疗代谢综合症中的应用。

11.生长激素与胰岛素增敏剂治疗联合在治疗代谢综合症中的应用。

12.胰岛素增敏剂与生长激素治疗联合在降低腰围中的应用。

13.生长激素与胰岛素增敏剂治疗联合在降低腰围中的应用。

14.如权利要求1-3和10-13之一所述的应用或如权利要求4-9之一所述的方法，其中胰岛素增敏剂为双胍。

15.如权利要求14所述的应用或方法，其中双胍为二甲双胍。

16.一种用于治疗代谢综合症的药物组合物，其包括生长激素或其类似物与胰岛素增敏剂，以及药物学可接受的载体。

17.如权利要求16所述的组合物，其中胰岛素增敏剂为双胍。

18.如权利要求17所述的组合物，其中双胍为二甲双胍。

19.如权利要求16-18之一所述的组合物，其中生长激素是重组人生长激素。