KR20040096636A - 항우울제 - Google Patents

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KR20040096636A
KR20040096636A KR10-2004-7013566A KR20047013566A KR20040096636A KR 20040096636 A KR20040096636 A KR 20040096636A KR 20047013566 A KR20047013566 A KR 20047013566A KR 20040096636 A KR20040096636 A KR 20040096636A
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미야모또마사오미
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 염, 또는 이들의 전구약물을 함유하는 PKB(Akt) 활성화제:
[화학식 I]
[식 중, R1및 R2는 각각 수소, 탄화수소기 또는 복소환식기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고;
R3는 수소, 탄화수소기 또는 복소환식기를 나타내고;
W 는 화학식 II, III 또는 IV 로 표시되는 기를 나타내고:
[화학식 II]
[화학식 III]
또는
[화학식 IV]
(식 중, 고리 A 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내고; 고리 B 는 임의 치환된 5 내지 7원 질소함유 복소환을 나타내고; R4는 기타 치환체(들)을 가질 수 있는 방향족기 치환된 지방족 탄화수소기 또는 방향족기 함유 아실을 나타내고; R5는 수소, C1-6알킬, 또는 아실을 나타내고; R4c는 방향족기, 지방족 탄화수소기 또는 아실을 나타내고; X 는 산소 또는 황을 나타냄);
Y 는 산소, 황 또는 NH 를 나타내고;
고리 C 는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타낸다].
또한, 상기 활성화제의 우울 정신병, 불안 장애, 정동형 정신병 또는 PTSD 에 대한 예방/치료제에 있어서 또는 예방/치료제로서의 용도를 제공한다.

Description

항우울제{ANTIDEPRESSANT}
단백질 키나아제 B (PKB) 는 또한 Akt 로서 언급되며, 단백질 인산화효소 중 하나이고, 자극을 세포 외부로부터 세포 내부로 전달하며, 상기 자극에 대한 세포의 응답에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, 포스파티딜이노시톨-3 (이후, PI-3 로서 언급됨) 로부터의 신호 전달(signal transduction) 이 신경 세포 생존, 신경 재생 또는 신경 분화에 관여한다는 것이 시사된다. 또한, PKB 의 기질 중 하나인 글리코겐 신타아제 키나아제-3β (이후, 몇몇 경우에 있어 GSK 로서 언급됨) 의 억제제를 사용하여 당뇨병과 같은 질환을 치료하는 방법도 알려져 있다. 하지만, PKB 활성화 및 파킨슨병과 같은 신경변성(neurodegenerative) 질환의 치료 효과가 생체외에서(in vitro) 반드시 확인되는 것은 아니다. 또한, PKB 활성화와 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD (심적외상후 스트레스 장애; 이후, 몇몇 경우에 있어 PTSD 로 약기됨) 의 예방 또는 치료 효과 간의 관계는 확인되지 않고 있다.
한편, 신경변성 질환, 즉 선택적 신경 세포 사멸이 점진적으로 발생하는 질환으로서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증(ALS) 및 헌팅턴병(Huntington's disease) 이 알려져 있다.
현재의 약물 요법으로서, 신경변성에 수반되는 신경전달물질의 고갈을 보충하는 대체 치료법이 대세이며, 파킨슨병에 관해서는, 도파민의 전구체인 L-도파와 같은 도파민 아고니스트(agonist)가 대체 치료제 또는 증상 치료제로서 사용된다. 하지만, 이러한 대체 치료제 및 증상 치료제는 신경변성의 진행을 억제하지 않으며, 효과는 질병이 진행함에 따라 서서히 소실된다. 이러한 이유로 인해, 신경변성의 진행을 억제하고, 잔존하는 신경 종말(nerve ending)의 재생을 촉진시키는 약물의 개발이 소망되나, 그러한 활성을 갖는 약물은 발견되지 않았다. 또한 신경변성 질환에 있어서, 발병 시 대다수의 신경 세포가 변성되는 것으로 여겨지며, 변성 억제 또는 신경 종말의 재생 촉진만으로는 충분한 기능 재생을 이룰 수 없을 것으로 생각된다.
한편, 최근에는 중추 신경계의 재생 능력에 관하여 중대한 발상 전환이 일어났다. 기존에는, 중추 신경계에 신경변성이 일어난 경우, 신경이 새로이 생성 및 공급되지 않기 때문에 기능 회복이 어려운 것으로 생각되었다. 하지만, 신경을 새로이 생성할 수 있는 신경 줄기 세포(stem cell) 및 신경 전구체 세포가 인간을 포함하는 성숙 포유 동물의 중추 신경계에 존재한다는 것이 최근 지속적으로 밝혀지고 있으며, 내생적 신경 줄기 세포를 활성화시킴으로써 장애가 있는 신경 조직 및 기능을 재생시키는 가능성의 연구가 시작되었다 (참조 [see Nature Medicine,vol.4, p.1313-1317, 1998 및 Nature Medicine, vol.6, p.271-277, 2000]).
신경 재생 촉진 활성을 가지며 신경변성 질환의 예방 또는 치료용 의약으로서 유용한 벤조푸란 유도체가 WO98/55454 및 WO 00/34262 에 보고되어 있다.
본 발명은 단백질 키나아제 B (이후, 몇몇 경우에 있어 PKB 로 언급됨) 활성화제, 및 우울증, PTSD, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 등의 예방 또는 치료를 위한 상기 PKB 활성화제의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 래트 해마 아교세포(glia) 혼합 배양 시스템에서, 화합물 A 및 IGF-I 의 Akt 인산화 촉진 작용을 나타내는 그래프이다.
[발명의 상세한 설명]
상기 화학식 I 에서,는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.는 바람직하게는 단일 결합이다.
상기 화학식 I 에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환식기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환 또는 복소환을 형성할 수 있다.
상기 화학식에서,가 이중 결합을 나타내는 경우, R2는 존재하지 않는다. 즉, 상기 화학식에서,
(i)가 단일 결합을 나타내는 경우, 부분 구조:
또는
(ii)가 이중 결합을 나타내는 경우, 부분 구조:
는 하기를 나타낸다:
.
하지만, 본원에서, (i) 및 (ii) 는 몇몇 경우에 있어서, 편의를 위해 대체로 하기 화학식으로 표현된다:
.
R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 에서 "탄화수소기"의 예는 선형 또는 환형 탄화수소기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 등)을 포함한다. 이들 중에서, 탄소수 1 내지 16 의 선형 또는 환형 탄화수소기가 바람직하다.
"알킬" 로서, 예를 들어, C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 이 바람직하다.
"알케닐" 로서, 예를 들어, C2-6알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등) 이 바람직하다.
"알키닐" 로서, 예를 들어, C2-6알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 이 바람직하다.
"시클로알킬" 로서, 예를 들어, C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 이 바람직하다
"아릴" 로서, 예를 들어, C6-14아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등) 이 바람직하다.
R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 에서 "치환체" 의 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (2) C1-3알킬렌디옥시 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (3) 니트로, (4) 시아노, (5) 임의 할로겐화된 C1-6알킬, (6) 임의 할로겐화된 C2-6알케닐, (7) 임의 할로겐화된 C2-6알키닐, (8) 임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬, (9) C6-14아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), (10) 임의 할로겐화된 C1-6알콕시, (11) 임의 할로겐화된 C1-6알킬티오 또는 메르캅토, (12) 히드록시, (13) 아미노, (14) 모노-C1-6알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (15) 모노-C6-14아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (16) 디-C1-6알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14아릴아미노 (예를 들어, 디페닐아미노 등), (18) 아실, (19) 아실아미노, (20) 아실옥시, (21) 임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노, (22) 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐 등), (23) 술포, (24) C6-14아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등) 등.
"탄화수소기" 는 치환가능한 위치에서 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 치환체로 치환될 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 "임의 할로겐화된 C1-6알킬" 의 예는 임의적으로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 을 포함한다. 구체예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 포함한다.
상기 "임의 할로겐화된 C2-6알케닐" 의 예는 임의적으로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C2-6알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등) 을 포함한다. 구체예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, 3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐, 4,4,4-트리플루오로-1-부테닐 등을 포함한다.
상기 "임의 할로겐화된 C2-6알키닐" 의 예는 임의적으로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C2-6알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 을 포함한다. 구체예는 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐, 3,3,3-트리플루오로-1-프로피닐, 4,4,4-트리플루오로-1-부티닐 등을 포함한다.
상기 "임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬" 의 예는 임의적으로 1 내지 5 개,바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 을 포함한다. 구체예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실 등을 포함한다.
상기 "임의 할로겐화된 C1-6알콕시" 의 예는 임의적으로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 을 포함한다. 구체예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
상기 "임의 할로겐화된 C1-6알킬티오" 의 예는 임의적으로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C1-6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 을 포함한다. 구체예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
상기 "아실" 의 예는 포르밀, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), C3-6시클로알킬-카르보닐 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-14아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7-16아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등), C6-14아릴옥시-카르보닐 (예를 들어, 페녹시카르보닐 등), C7-16아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 복소환식 카르보닐 (예를 들어, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1-6알킬-카르바모일 (예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C6-14아릴-카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 티오카르바모일, 5- 또는 6-원 복소환식 카르바모일 (예를 들어, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C1-6알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), C6-14아릴술포닐 (예를 들어, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), C1-6알킬술피닐 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), C6-14아릴술피닐 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등) 등을 포함한다.
상기 "아실아미노" 의 예는 포르밀아미노, C1-6알킬-카르보닐아미노 (예를 들어, 아세틸아미노 등), C6-14아릴-카르보닐아미노 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노 등), C1-6알콕시-카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), C1-6알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C6-14아릴술포닐아미노 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐 아미노 등) 등을 포함한다.
상기 "아실옥시" 의 예는 C1-6알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C6-14아릴-카르보닐옥시 (예를 들어, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), C1-6알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), 모노-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), 디-C1-6알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), C6-14아릴-카르바모일옥시 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), 니코티노일옥시 등을 포함한다.
"임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노" 의 "5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노" 의 예는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일 등을 포함한다. "임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노" 의 "치환체" 의 예는 1 내지 3 개의 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C6-14아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐 등) 등을 포함한다.
R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 복소환식기" 의 "복소환식기" 의 예는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 복소환식기 (방향족 복소환식기, 포화 또는 불포화 비(非)방향족 복소환식기) 를 포함한다.
"방향족 복소환식기" 의 예는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 내지 4개)의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원, 바람직하게는 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기를 포함한다. 구체예는 방향족 복소환, 예컨대 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아놀, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리딘, 잔트렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이속사졸, 프라잔, 페녹사진 등; 및 1개 이상 (바람직하게는 1 또는 2개) 의 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리 등) 를 갖는 상기 고리들 (바람직하게는 단일환) 의 축합 고리들로부터 임의의 수소 원자 하나를 제거함으로써 수득된 일가 기; 등을 포함한다.
"방향족 복소환식기" 의 바람직한 예는 하나의 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 복소환식기 등을 포함한다. 구체예는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐, 2- 또는 3-티에닐 등을 포함한다. 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1- 또는 2-인돌릴, 2-벤조티아졸릴 등이 보다 바람직하다.
"비방향족 복소환식기" 의 예는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 복소환식기 (지방족 복소환식기), 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등을 포함한다.
R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 복소환식기" 의 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체가 동일한 수로 사용될 수 있다.
R1및 R2에 의해 형성된 "임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환" 의 "3- 내지 8-원 동소환" 의 예는 C3-8시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 포함한다.
R1및 R2에 의해 형성된 "임의 치환된 3- 내지 8-원 복소환" 의 "3- 내지 8-원 복소환" 의 예는, 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 복소환, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 헥사메틸렌이민, 헵타메틸렌이민, 헥사히드로피리미딘 등을 포함한다.
R1및 R2에 의해 형성된 "임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환 또는 복소환" 의 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체가 동일한 수로 사용된다.
R3로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 복소환식기" 로서, 상기 R1또는 R2로 표시되는 것과 동일한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의치환된 복소환식기" 가 사용된다.
상기 화학식에서, W 는 하기를 나타낸다:
(i) 하기 화학식 Wa 로 표시되는 기:
[화학식 Wa]
(식 중, A 고리는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소함유 복소환을 나타냄),
(ii) 하기 화학식 Wb 로 표시되는 기:
[화학식 Wb]
(식 중, R4는 (1) 임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기, 또는 (2) 임의 치환된 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1-6알킬, 또는 아실기를 나타냄), 또는
(iii) 하기 화학식 Wc 로 표시되는 기:
[화학식 Wc]
(식 중, R4c는 임의 치환된 방향족기, 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 아실을 나타내고; X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타냄).
상기 화학식에서, W 가 Wa 인 경우, R3는 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환식기이다 (이후, 몇몇 경우에 있어 R3a로서 언급됨).
상기 화학식에서, A 고리는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타낸다.
A 고리로 표시되는 "임의 치환된 벤젠 고리" 의 치환체에 관해, 벤젠 고리는 R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 1 내지 4개 (바람직하게는 1 또는 2개) 의 치환체를 치환가능 위치에 가질 수 있다. 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 화학식에서, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소 함유 복소환을 나타낸다.
B 고리로 표시되는 "5- 내지 7-원 질소 함유 복소환" 의 예는 피롤 (예를 들어, 1H-피롤 등), 디히드로피롤 (예를 들어, 2,5-디히드로-1H-피롤 등), 디히드로피리딘 (예를 들어, 1,2-디히드로피리딘 등), 테트라히드로피리딘 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 등), 아제핀 (예를 들어, 1H-아제핀 등), 디히드로아제핀 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-아제핀, 2,5-디히드로-1H-아제핀, 2,7-디히드로-1H-아제핀 등), 테트라히드로아제핀 (예를 들어, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 등) 등과 같은 5- 내지 7-원 질소 함유 복소환을 포함한다.
B 고리로 표시되는 "임의 치환된 5- 내지 7-원 질소함유 복소환" 의 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체가 동일한 수로 사용될 수 있다. B 고리의 치환체로서, 옥소기가 또한 사용될 수 있다.
하기 화학식으로 표시되는 기의 구체예는:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음]
하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고, A 고리는 상기 정의된 바와 같음],
바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음],
더욱 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음],
그 중에서도, 특히 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기를 포함한다:
및
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음].
R6및 R7으로 표시되는 "할로겐" 또는 "임의 치환된 탄화수소기" 로서, 상기 고리 B 의 "치환체" 의 것과 동일한 "할로겐" 또는 "임의 치환된 탄화수소기" 가 사용된다.
상기 화학식에서, C 고리는 화학식 W 로 표시된 기에 부가하여, 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리를 나타낸다.
C 고리는 치환가능한 위치에 화학식 W 로 표시되는 1 내지 3개 (바람직하게는 1개) 의 기를 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
C 고리가 추가로 가질 수 있는 "치환체" 의 예는 R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체를 포함한다. 또한, C 고리의 "치환체" 로서의 "C1-6알킬" 은 "히드록시로 임의 치환된 4- 내지 8-원 락톤 (예를 들어, 3-히드록시-δ-발레로락톤 등" 등으로 치환될 수 있다. C 고리는 1 내지 3개 (바람직하게는 3개) 의 상기 치환체를 치환가능한 위치에 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
C 고리로서, 메틸과 같은 3 개의 C1-6알킬로 치환된 벤젠 고리가 바람직하다.
W 가 Wa 인 경우, 상기 화학식의 C 고리로서, 하기 화학식으로 표시된 기에 부가하여, 할로겐, 임의 할로겐화 저급 알킬, 임의 할로겐화 저급 알콕시 및 임의할로겐화 저급 알킬티오에서 선택된 치환체(들)로 임의적으로 추가 치환된 벤젠고리가 바람직하다:
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음] (이후, 몇몇 경우에 있어 C1고리로서 언급됨).
C1고리는 하기 화학식으로 표시되는 1 내지 3개 (바람직하게는 1개) 의 치환체를 치환가능한 위치에 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다:
.
C1고리가 추가로 가질 수 있는 "치환체" 로서의 "할로겐" 의 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다. "임의 할로겐화된 저급 알킬" 의 예는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 을 포함하며, 구체예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 포함한다. "임의 할로겐화된 저급 알콕시" 의 예는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 을 포함한다. 구체예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다. "임의 할로겐화된 저급 알킬티오" 의 예는 임의로 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)를 갖는 C1-6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등) 을 포함한다. 구체예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
C1고리는 1 내지 3개 (바람직하게는 3개) 의 상기 치환체를 치환가능한 위치에 가질 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
W 가 Wb 를 나타내는 경우, 상기 화학식에서, R3는 바람직하게는 임의 치환된 C6-14아릴기이다 (이후, 몇몇 경우에 있어 R3b로서 언급됨).
R3b로 표시되는 "임의 치환된 C6-14아릴" 의 "C6-14아릴" 의 예는 C6-14아릴기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등을 포함한다.
"임의 치환된 C6-14아릴" 의 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체가 동일한 수로 사용된다.
상기 화학식에서, R4는 (1) 임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기, 또는 (2) 임의 치환된 방향족기를 함유하는 아실기를 나타낸다.
R4로 표시되는 "임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기" 의 치환체로서의 "임의 치환된 방향족기" 의 "방향족기" 의 예는 방향족 탄화수소기, 및 방향족 복소환식기를 포함한다.
"방향족 탄화수소기" 의 예는 탄소수 6 내지 14 의 단환식 또는 축합된 다환식 (이환식 또는 삼환식) 방향족 탄화수소기를 포함한다. 구체예는 C6-14아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴 등, 바람직하게는 C6-10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함한다.
"방향족 복소환식기" 의 예는 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 내지 4개)의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원, 바람직하게는 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기를 포함한다. 구체예는 방향족 복소환, 예컨대 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아놀, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리딘, 잔트렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이속사졸, 프라잔, 페녹사진 등; 및 1개 내지 복수개 (바람직하게는 1 또는 2개) 의 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리 등) 를 갖는 상기 고리들 (바람직하게는 단일환) 을 축합시킴으로써 형성된 고리들로부터 임의의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 일가 기를 포함한다.
"방향족 복소환식기" 의 바람직한 예는 하나의 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 복소환식기를 포함한다. 구체예는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐, 2- 또는 3-티에닐 등을 포함한다. 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1- 또는 2-인돌릴, 2-벤조티아졸릴 등이 보다 바람직하다.
"임의 치환된 방향족기" 의 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체를 동일 수로 사용한다.
R4로 표시되는 "임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬을 포함한다. 특히, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐 및 C3-10시클로알킬이 바람직하다.
"알킬" 로서, 예를 들어, C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 이 바람직하다.
"알케닐" 로서, 예를 들어, C2-6알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등)이 바람직하다.
"알키닐" 로서, 예를 들어, C2-6알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 이 바람직하다.
"시클로알킬" 로서, 예를 들어, C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 이 바람직하다.
특히, C1-6알킬이 바람직하다.
"지방족 탄화수소기" 는 치환가능한 위치에 1 내지 3 개의 "임의 치환된 방향족기" 로 임의 치환될 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는동일하거나 상이할 수 있다.
"지방족 탄화수소기" 에 임의적으로 추가 치환될 수 있는 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체가 동일한 수로 사용된다.
R4로 표시되는 "임의 치환된 방향족기 함유 아실기" 의 "아실기" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환체" 의 것과 동일한 아실기가 사용된다.
R4로 표시되는 "임의 치환된 방향족기 함유 아실기" 의 "임의 치환된 방향족기" 로서, R4로 표시되는 "임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기" 의 것과 동일한 임의 치환된 방향족기가 사용된다.
R4로 표시되는 "임의 치환된 방향족기 함유 아실기" 의 구체예는, C6-14아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C7-16아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등), C6-14아릴옥시-카르보닐 (예를 들어, 페녹시카르보닐 등), C7-16아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 복소환식 카르보닐 (예를 들어, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐 등), C6-14아릴-카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 5- 또는 6-원 복소환식 카르바모일 (예를 들어, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등), C6-14아릴술포닐 (예를 들어, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), 및 C6-14아릴술피닐 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등) 등을 포함한다.
상기 화학식에서, R5는 수소 원자, C1-6알킬기 또는 아실기를 나타낸다.
R5로 표시되는 C1-6알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
R5로 표시되는 "아실기" 로서, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환체" 의 것과 동일한 아실기가 사용된다.
W 가 Wb 인 경우, 상기 화학식에서, C 고리는 화학식 -NR4(R5) 로 표시되는 기에 부가하여 추가 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타낸다 (이후, 몇몇 경우에 있어서 C2고리로서 언급됨).
C2고리는 치환가능한 위치에서 화학식 -NR4(R5) 로 표시되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 -NR4(R5) 로 표시되는 기에 부가하여 C2고리에 추가 치환될 수 있는 "치환체" 의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3알킬렌디옥시 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, 임의 할로겐화된 C2-6알케닐, 임의 할로겐화된 C2-6알키닐, 임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬, C6-14아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등), 임의 할로겐화된 C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6-14아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6-14아릴아미노 (예를 들어, 디페닐아미노 등), 아실, 아실아미노, 임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노, 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐 등) 및 술포를 포함한다.
"임의 할로겐화된 C1-6알킬", "임의 할로겐화된 C2-6알케닐", "임의 할로겐화된 C2-6알키닐", "임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬", "임의 할로겐화된 C1-6알콕시", "아실", "아실아미노" 및 "임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노" 의 예는, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환체"의 것과 동일한 기를 포함한다.
R4c는 임의 치환된 방향족기, 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 아실기를 나타낸다.
R4c로 표시되는 "임의 치환된 방향족기" 의 "방향족기" 의 예는 방향족 탄화수소기 및 방향족 복소환식기를 포함한다.
"방향족 탄화수소기" 의 예는 탄소수 6 내지 14 의 단환식 또는 축합된 다환식 (이환식 또는 삼환식) 방향족 탄화수소기를 포함한다. 이의 구체예는 C6-14아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴 및 안트릴을 포함한다.
"방향족 복소환식기" 의 예는 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 내지 4개)의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원, 바람직하게는 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기를 포함한다. 이의 구체예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아놀, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리딘, 잔트렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 4H-퀴놀리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이속사졸, 프라잔, 페녹사진 등과 같은 방향족 복소환, 및 1개 이상 (바람직하게는 1 또는 2개) 의 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리 등) 를 갖는 상기 고리들 (바람직하게는 단일환) 의 축합 고리들로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 일가 기를 포함한다.
"방향족 복소환식기" 의 바람직한 예는 하나의 벤젠 고리와 축합될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 복소환식기를 포함한다. 이의 구체예는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸라닐, 2- 또는 3-티에닐을 포함한다. 추가의 바람직한 예는 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1- 또는 2-인돌릴, 2-벤조티아졸릴을 포함한다.
"임의 치환된 방향족기" 의 "치환체" 의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-3알킬렌디옥시 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 니트로, 시아노, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, 임의 할로겐화된 C2-6알케닐, 임의 할로겐화된 C2-6알키닐, 임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화된 C1-6알콕시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-C1-6알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 술포, C6-14아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 및 C6-14아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등)을 포함한다.
"임의 할로겐화된 C1-6알킬", "임의 할로겐화된 C2-6알케닐", "임의 할로겐화된 C2-6알키닐", "임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬", "임의 할로겐화된 C1-6알콕시", "임의 할로겐화된 C1-6알킬티오", "임의 치환된 5- 내지 7-원의 포화된 환형 아미노", "아실", "아실아미노" 및 "아실옥시" 의 예는, R1또는 R2로 표시되는 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환체"의 것과 동일한 기를 포함한다.
"방향족기" 는 치환가능한 위치에 1 내지 3 개의 상기 치환체로 임의 치환될 수 있고, 치환체의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
"임의 치환된 방향족기" 의 바람직한 예는, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-퀴놀릴 및 1-이소퀴놀릴을 포함하고, 이들 각각은 할로겐, C1-3알킬렌디옥시, 니트로, 시아노, 임의 할로겐화 C1-6알킬, 임의 할로겐화된 C2-6알케닐, 임의 할로겐화된 C2-6알키닐, 임의 할로겐화된 C3-6시클로알킬, 임의 할로겐화된 C1-6알콕시, 임의 할로겐화된 C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, 임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 술포, C6-14아릴 및 C6-14아릴옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
R4c로 표시되는 "임의 치환된 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬을 포함한다. 이들 중에서, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐 및 C3-10시클로알킬이 바람직하다.
"알킬" 로서, 예를 들어, C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 이 바람직하다.
"알케닐" 로서, 예를 들어, C2-6알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등) 이 바람직하다.
"알키닐" 로서, 예를 들어, C2-6알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 1-헥시닐 등) 이 바람직하다.
"시클로알킬" 로서, 예를 들어, C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 이 바람직하다
그 중에서도, C1-6알킬이 바람직하다.
"지방족 탄화수소기" 에 임의 치환될 수 있는 "치환체" 로서, R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일한 치환체가 동일한 수로 사용된다.
상기 "치환체" 의 바람직한 예는 아실 (예를 들어, 카르복시, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐, C6-14아릴-카르보닐 등) 을 포함한다.
R4c로 표시되는 "아실기" 로서, 예를 들어, R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환체" 의 것과 동일한 아실기가 사용된다.
X 또는 Y 로 표시되는 "임의 산화된 황 원자" 의 예는 S, SO 및 SO2를 포함한다.
Y 로 표시되는 "임의 치환된 이미노"의 "치환체"의 예는 임의 치환된 탄화수소기 및 아실을 포함한다.
"임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 것과 동일하다.
"아실"의 예는 R1또는 R2로 표시되는 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "치환체" 로서 상기 언급된 "아실" 의 것과 동일하다.
Y 로 표시되는 "임의 치환된 이미노"의 바람직한 예는 이미노, C1-6알킬이미노 (예를 들어, 메틸이미노, 에틸이미노 등), C6-14아릴이미노 (예를 들어, 페닐이미노, 1-나프틸이미노, 2-나프틸이미노 등), 및 C7-16아르알킬이미노 (예를 들어, 벤질이미노) 를 포함한다.
X 및 Y 는 바람직하게는 산소 원자이다.
따라서, 본 발명의 화합물 (I) 은 화학식 Ia 로 표시되는 화합물 (Ia):
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음],
하기 화학식 Ib 로 표시되는 화합물 (Ib):
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음], 및
하기 화학식 Ic 로 표시되는 화합물 (Ic):
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음].
화합물 Ia 에서, 예를 들어, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 이거나, 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환 또는 복소환을 형성하고, 더욱 바람직하게는 R1및 R2는 각각 C1-6알킬기이다.가 이중 결합을 나타내는 경우, R2는 존재하지 않고, R1은 바람직하게는 임의 치환된 C1-6알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬기, 예컨대 메틸이다.
R3a로서, 예를 들어, 임의 치환된 C6-14아릴기가 바람직하다.
A 고리로서, 예를 들어, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리가 바람직하다.
B 고리로서, 예를 들어, 1 내지 2 개의 C1-6알킬로 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소함유 복소환이 바람직하다.
C1고리로서, C1-6알킬 및 C1-6알콕시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리가 바람직하다.
하기 화학식으로 표시되는 기로서:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음],
하기 화학식으로 표시되는 기가 바람직하다:
및
[식 중, 각각의 기호들은 상기 정의된 바와 같음].
특히, R6및 R7은 바람직하게는 수소 원자이고, A 고리는 바람직하게는 할로겐, C1-6알콕시 및 C1-6알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리이다.
C1고리에서 하기 화학식으로 표시되는 기로 치환되는 위치는 바람직하게는 벤조푸란 고리 또는 디히드로벤조푸란 고리의 5-위치이다:
[식 중, 각각의 기호는 청구항 1 에 정의된 바와 같음].
특히, 화합물 (Ia) 는 바람직하게는 R1및 R2가 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 이고, R3a가 수소 원자, 또는 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 할로겐 (특히, 불소) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이고, A 고리는 할로겐, C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸), C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시, 예컨대 메톡시) 및 C1-6알킬렌디옥시 (특히, C1-3알킬렌디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리이고, B 고리는 1 내지 2 개의 C1-6알킬로 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소함유 복소환이고, C1고리는 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 및 C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시, 예컨대 메톡시) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리이고, Y 가 산소 원자인 화합물이고, 특히, 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음]
가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물이다:
[식 중, A1고리는 할로겐, C1-6알콕시 및 C1-6알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의적으로 치환된 벤젠 고리를 나타냄].
가 이중 결합을 나타내는 경우, R2는 존재하지 않고, R1은 바람직하게는 C1-6알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬기, 예컨대 메틸이다. 기타 기호들은 상기 정의된 기호들과 동일한 것이 바람직하다. 그 중에서도, R3a가 1 내지 3 개의 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 로 임의 치환된 페닐기이고, A 고리는 1 내지 3 개의 C1-6알콕시 (특히, 메톡시) 로 임의 치환된 벤젠 고리이고, B 고리는 5- 내지 7-원 질소함유 복소환이고, C1고리는 1 내지 3 개의 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸) 로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리 (특히, 3 개의 C1-6알킬, 예컨대 메틸로 치환된 벤젠 고리) 이고, Y 가 산소 원자인 화합물이 바람직하다.
하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음]
가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물이 특히 바람직하다:
.
화합물 (Ia) 의 구체예는, 바람직하게는 하기 화합물 1a 내지 22a 또는 이의 염을 포함한다.
화합물 1a: 2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)이소인돌린
화합물 2a: 5,6-디클로로-2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)이소인돌린
화합물 3a: 5,6-디메톡시-2-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)이소인돌린
화합물 4a: 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 5a: 5,6-디클로로-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 6a: 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 7a: 2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 8a: 5,6-디클로로-2-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 9a: 2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 10a: 5,6-디클로로-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 11a: 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 12a: 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌
화합물 13a: 2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 14a: 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌
화합물 15a: 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 16a: 6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌
화합물 17a: (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 18a: (-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린
화합물 19a: (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로클로라이드
화합물 20a: (-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로클로라이드
화합물 21a: (+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로브로마이드
화합물 22a: (-)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로브로마이드
화합물 23a: 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2H-이소인돌.
화합물 1a 내지 23a 의 화학 구조식은 하기에 나타낸다.
화합물 (Ia) 로서, 특히, 하기가 바람직하고:
[1] 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (화합물 4a) 또는 이의 염;
[2] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (화합물 6a) 또는 이의 염, 특히 이의 광학 활성 형태,(R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (또는 (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌로서도 언급됨) 또는 이의 염;
[3] 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (화합물 11a) 또는 이의 염, 특히 (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-(1-메틸에틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 또는 이의 염;
[4] 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (화합물 12a) 또는 이의 염;
[5] 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (화합물 14a) 또는 이의 염;
[6] 6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (화합물 16a) 또는 이의 염;
[7] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (화합물 17a);
[8] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로클로라이드 (화합물 19a); 및
[9] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2H-이소인돌 (화합물 23a) 또는 이의 염이고,
하기가 더욱 바람직하다:
[1] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (화합물 6a);
[2] 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌 (화합물 12a);
[3] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 (화합물 17a);
[4] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로클로라이드 (화합물 19a); 및
[5] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2H-이소인돌 (화합물 23a).
상기 화합물 (Ib) 에서, 바람직하게는 R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 이거나, R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환 (예를 들어, C3-8시클로알칸, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등) 을 형성하고, 더욱 바람직하게는 R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 이거나, R1및 R2는 인접탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 동소환을 형성한다. 그 중에서도, R1및 R2는 더욱 바람직하게는 각각 C1-6알킬기이고, R1및 R2는 특히 바람직하게는 각각 메틸기이다.
R3b는 바람직하게는, 예를 들어 할로겐 (특히, 불소) 및 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필)에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 불소, 메틸 또는 이소프로필로 임의 치환된 페닐기이다.
R4는 바람직하게는, 예를 들어 (1) 할로겐, C1-6알콕시 및 C1-3알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 방향족기 (특히, 페닐, 또는 탄소 원자에 부가하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환식기, 예컨대 티에닐 및 피리딜) 로 치환된 C1-6알킬기, 또는 (2) 할로겐, C1-6알콕시 및 C1-3알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 방향족기 (특히, C6-14아릴기, 예컨대 페닐) 함유 아실기이고, 더욱 바람직하게는, (1) 할로겐 (특히, 불소 또는 염소), C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시, 예컨대 메톡시) 및 C1-3알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시)에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C6-14아릴 (특히, 페닐),티에닐 또는 피리딜로 치환된 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸), 또는 (2) 각각이 할로겐 (특히, 불소 또는 염소), C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시, 예컨대 메톡시) 및 C1-3알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있는, C6-14아릴-카르보닐기 (특히, 페닐카르보닐기), C7-16아르알킬-카르보닐기 (특히, 벤질카르보닐기), C6-14아릴-술포닐기 (특히, 페닐술포닐기), 니코티노일기 또는 테노일기이다. 그 중에서도, 각각이 불소, 메톡시 및 메틸렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있는, 벤질기 또는 페네틸기가 특히 바람직하다.
R5는 바람직하게는, 예를 들어, 수소 원자, C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 또는 C1-6알킬-카르보닐기 (특히, C1-3알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸), 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
C2고리는 바람직하게는 1 내지 3 개의 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸) 로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리이고, 더욱 바람직하게는 3개의 메틸로 추가 치환된 벤젠 고리이다.
특히, 화합물 (Ib) 는 바람직하게는 R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸)이거나, R1및 R2가인접 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 동소환을 형성하는 화합물이다.
R3b는 할로겐 (특히, 불소) 및 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이다.
R4는 (1) 각각이 할로겐 (특히, 불소 또는 염소), C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시, 예컨대 메톡시) 및 C1-3알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시)에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있는 C6-14아릴 (특히, 페닐), 티에닐 또는 피리딜로 치환된 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸), 또는 (2) 각각이 할로겐 (특히, 불소 또는 염소), C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시, 예컨대 메톡시) 및 C1-3알킬렌디옥시 (특히, 메틸렌디옥시) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있는, C6-14아릴-카르보닐기 (특히, 페닐카르보닐기), C7-16아릴-카르보닐기 (특히, 벤질카르보닐기), C6-14아릴-술포닐기 (특히, 페닐술포닐기), 니코티노일기 또는 테노일기이고;
R5는 수소 원자, C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 또는 C1-6알킬-카르보닐기 (특히, C1-3알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸) 이고;
Y 는 산소 원자이고;
C2고리는 1 내지 3 개의 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸) 로 추가 치환된 벤젠 고리이고, 더욱 바람직하게는 R1및 R2가 각각 메틸기인 화합물이고;
R3b는 불소, 메틸 또는 이소프로필로 임의 치환된 페닐기이고;
R4는 불소, 메톡시 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환된 벤질 또는 페네틸기이고;
R5는 수소 원자 또는 메틸기이고;
는 단일결합이고;
Y 는 산소 원자이고;
C2고리는 3개의 메틸로 추가 치환된 벤젠 고리이다.
가 이중 결합을 나타내는 경우, R2는 존재하지 않고, R1은 바람직하게는 C1-6알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬기, 예컨대 메틸이다. 기타 기호들은 바람직하게는 상기된 기호들과 동일하며, 그 중에서도, R3b가 할로겐 (특히, 불소) 및 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이고; R4는 (1) 할로겐 (특히, 불소) 및 C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시기, 예컨대 메톡시) 에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C6-14아릴 (특히, 페닐) 로 치환된 C1-6알킬기 (특히, C1-3알킬기, 예컨대 메틸) 또는 (2) 각각이 할로겐 (특히, 불소) 및 C1-6알콕시 (특히, C1-3알콕시기, 예컨대 메톡시) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있는, C6-14아릴-카르보닐기 (특히, 페닐카르보닐기) 또는 C7-16아르알킬-카르보닐기 (특히, 벤질카르보닐기) 이고; R5가 수소 원자이고; Y 가 산소 원자이고; C2고리가 1 내지 3 개의 C1-6알킬 (특히, C1-3알킬, 예컨대 메틸)로 추가 치환된 벤젠 고리 (특히, 3 개의 C1-6알킬, 예컨대 메틸로 치환된 벤젠 고리) 인 화합물이 바람직하다.
화합물 (Ib) 의 구체예는 바람직하게는 하기 화합물 1b 내지 67b 를 포함한다.
화합물 1b: 4-메톡시-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드
화합물 2b: N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 3b: 4-플루오로-N-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드
화합물 4b: N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 5b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 6b: N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 7b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
화합물 8b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 9b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 10b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시페닐아세트아미드
화합물 11b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 12b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 13b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아세트아미드
화합물 14b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]아세트아미드
화합물 15b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드
화합물 16b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 17b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤젠술폰아미드
화합물 18b: 4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 19b: N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 20b: 4-클로로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 21b: N-(4-클로로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 22b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복시아미드
화합물 23b: N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 24b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2-티오펜카르복시아미드
화합물 25b: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-N-(2-티에닐메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 26b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]니코틴아미드
화합물 27b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소니코틴아미드 히드로클로라이드
화합물 28b: N-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
화합물 29b: 3-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 30b: 4-플루오로-N-[3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 31b: N-(4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 32b: 4-메톡시-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 33b: N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 34b: 4-플루오로-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 35b: N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민
화합물 36b: 메틸 4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노]카르보닐]벤조에이트
화합물 37b: 4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일아미노]카르보닐]벤조산
화합물 38b: 5-(4-메톡시벤질아미노)-2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란 히드로클로라이드
화합물 39b: 4-플루오로-N-(2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-일)벤즈아미드
화합물 40b: N-(4-플루오로벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐-1-벤조푸란-5-아민
화합물 41b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 42b: N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
화합물 43b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]]-4-메톡시벤즈아미드
화합물 44b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]]-4-메톡시페닐아세트아미드
화합물 45b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 46b: 4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 47b: N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
화합물 48b: N-[3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
화합물 49b: N-(4-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
화합물 50b: 4-플루오로-N-[3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 51b: N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민
화합물 52b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]-4-메톡시벤즈아미드
화합물 53b: 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민
화합물 54b: 4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]벤즈아미드
화합물 55b: N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민
화합물 56b: 4-클로로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-일]벤즈아미드
화합물 57b: N-(4-클로로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민
화합물 58b: N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-3,4-디메톡시벤즈아미드
화합물 59b: N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 60b: (+)-4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 61b: (+)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 62b: (-)-4-플루오로-N-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 63b: (-)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 64b: 3,4-디메톡시-N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]벤즈아미드
화합물 65b: N-(3,4-디메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드
화합물 66b: N-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드
화합물 67b: N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드.
화합물 1b 내지 66b 의 화학 구조식은 하기에 나타낸다:
화합물 (Ib) 로서, 특히, 하기가 바람직하고:
(1) N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 4b) 또는 이의 염,
(2) N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 6b) 또는 이의 염,
(3) 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 9b) 또는 이의 염,
(4) 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 11b) 또는 이의 염,
(5) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 19b) 또는 이의 염,
(6) N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 23b) 또는 이의 염,
(7) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 31b) 또는 이의 염,
(8) N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 33b) 또는 이의 염,
(9) N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 35b) 또는 이의 염,
(10) 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 45b) 또는 이의 염,
(11) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 47b) 또는 이의 염,
(12) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 51b) 또는 이의 염,
(13) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민 (화합물 55b) 또는 이의 염, 및
(14) (R)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, 이의 히드로클로라이드 (화합물 61b) 또는 이의 염,
하기가 보다 바람직하다:
[1] N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 (화합물 19b),
[2] N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-5-아민 (화합물 55b), 및
[3] (R)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드 (화합물 61b).
화합물 (Ic) 에서, 화학식 -X-R4c로 표시되는 기는 하기와 같이 기본 골격의 5-위치에 존재하는 것이 바람직하다:
.
화합물 (Ic) 는 R1및 R2가 각각 하기 (1) 내지 (15) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있는 C1-6알킬이거나: (1) C6-14아릴, (2) C1-6알콕시, (3) C1-6알킬티오, (4) 히드록시, (5) 아미노, (6) 모노-C1-6알킬아미노, (7) 모노-C6-14아릴아미노, (8) 디-C1-6알킬아미노, (9) 디-C6-14아릴아미노, (10) 카르복시, (11) C1-6알킬술포닐, (12) C6-14아릴술포닐, (13) C1-6알킬술피닐, (14) C6-14아릴술피닐 및 (15) C1-6알킬, C6-14아릴 및 5- 내지 10-원 방향족기에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노,
R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께, C1-6알킬, C6-14아릴, C7-16아르알킬 및 5- 내지 10-원 방향족 복소환식기에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환 또는 복소환을 형성하고;
R3는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴 또는 2-벤조티아졸릴이고, 이들 각각은 하기 (1) 내지 (7) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환될 수 있고: (1) 할로겐, (2) C1-6알킬, (3) C1-6알콕시, (4) 아미노, (5) 모노-C1-6알킬아미노, (6) 디-C1-6알킬아미노 및 (7) C1-6알킬, C6-14아릴 및 5- 내지 10-원 방향족기에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노;
R4c는 (i) 하기 (1) 내지 (9) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 임의 치환될 수 있는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴 또는 2-벤조티아졸릴로 치환된 C1-6알킬이거나: (1) 할로겐, (2) C1-6알킬, (3) C1-6알콕시, (4) 히드록시, (5) 아미노, (6) 모노-C1-6알킬아미노, (7) 디-C1-6알킬아미노, (8) 카르복시 및 (9) C1-6알킬, C6-14아릴 및 5- 내지 10-원 방향족기에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노,
(ii) 하기 (1) 내지 (8) 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 임의 치환될 수 있는 C1-6알킬-카르보닐, C3-6시클로알킬-카르보닐, C6-14아릴-카르보닐 또는 C7-16아르알킬-카르보닐이고: (1) 할로겐, (2) C1-6알킬, (3) C1-6알콕시, (4) 히드록시, (5) 아미노, (6) 모노-C1-6알킬아미노, (7) 디-C1-6알킬아미노 및 (8) 카르복시;
X 는 산소 원자이고;
Y 는 산소 원자이고;
C3고리는 할로겐, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 및 디-C1-6알킬아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리인 화합물이 바람직하다.
R1및 R2가 각각 C6-14아릴, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시, 아미노,모노-C1-6알킬아미노, 모노-C6-14아릴아미노, 디-C1-6알킬아미노, 디-C6-14아릴아미노, 카르복시, C1-6알킬술포닐, C6-14아릴술포닐, C1-6알킬술피닐 및 C6-14아릴술피닐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 C1-6알킬이거나,
R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께, C1-6알킬, C6-14아릴 및 C7-16아르알킬에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 피페리딘을 형성하고;
R3는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 및 디-C1-6알킬아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐이고;
R4는 (i) 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 카르복시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-6알킬이거나,
(ii) 화학식 -(C=O)-R5'으로 표시되는 아실이고, 여기서 R5'은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 카르복시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐-C1-6알킬이고;
X 는 산소 원자이고;
Y 는 산소 원자이고;
C3고리는 할로겐, 임의 할로겐화된 C1-6알킬, 임의 할로겐화된 C1-6알콕시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노 및 디-C1-6알킬아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리인 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 바람직하다:
[식 중, R1및 R2는 각각 페닐 치환된 6원 포화 환형 아미노로 임의 치환된 C1-6알킬이거나,
R1및 R2는 인접하는 탄소 원자와 함께 C1-6알킬 또는 C7-16아르알킬로 치환된 피페리딘을 형성하고;
R3는 (i) 수소 원자, 또는
(ii) (1) C1-6알킬, (2) 디-C1-6알킬아미노 및 (3) C1-6알킬로 임의 치환된 6원 포화 환형 아미노에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐이고;
R4c는 (i) 니트로 및 C1-6알킬-카르복사미드에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐이거나,
(ii) C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알킬술포닐 및 C1-6알킬술피닐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 각각 임의 치환될 수 있으며, 페닐, 카르복시 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 임의적으로 추가 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 페닐, 퀴놀릴 또는 피리딜로 각각 치환된, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이거나,
(iii) 화학식 -(C=O)-R5"(식중, R5"는 C1-6알콕시로 치환된 페닐임) 로 표시되는 아실이고,
C' 고리는 1 내지 3 개의 C1-6알킬로 임의적으로 추가 치환된 벤젠 고리, 특히 3 개의 C1-6알킬, 예컨대 메틸로 치환된 벤젠 고리이다.
화합물 (Ic) 의 구체예는 바람직하게는 하기 화합물 1c 내지 33c 를 포함한다.
화합물 1c: 5-벤질옥시-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 2c: 5-벤질옥시-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 3c: 5-벤질옥시-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-페닐-1-피페라지닐)메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 4c: 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 5c: 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 6c: 3-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 7c: 5-(4-메톡시벤질옥시)-3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 8c: 5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 9c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(4-메틸티오벤질옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 10c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-[4-(메틸술피닐)벤질옥시]-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 11c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-[4-(메틸술포닐)벤질옥시]-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 12c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(3-페닐-2-프로펜-1-일옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 13c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(2-퀴놀릴메틸옥시)-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
화합물 14c: 5-(3,3-디페닐프로필옥시)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 15c: 메틸 4-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]옥시메틸]벤조에이트
화합물 16c: 메틸 α-[[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]옥시]페닐아세테이트
화합물 17c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(2-피리딜메틸옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 18c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(3-피리딜메틸옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 19c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(4-피리딜메틸옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 20c: 3-(4-이소프로필페닐)-5-(2,4-디니트로페닐옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 21c: 5-(2,4-비스아세틸아미노페닐옥시)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 22c: α-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일옥시]페닐아세트산
화합물 23c: α-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일옥시]페닐아세트산
화합물 24c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(3-페닐-1-프로필)옥시-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 25c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(2-페닐에틸)옥시-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 26c: 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트
화합물 27c: 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란
화합물 28c: 2,4,6,7-테트라메틸-3-페닐벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트
화합물 29c: 3-(4-이소프로필페닐)-6-(4-메톡시벤질옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
화합물 30c: 1'-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-4,6,7-트리메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]
화합물 31c: 1'-벤질-5-(4-메톡시벤질옥시)-4,6,7-트리메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]
화합물 32c: 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]
화합물 33c: 3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸-5-(4-피리딜메틸옥시)스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘].
화합물 1c 내지 33c 의 화학 구조식을 하기에 나타낸다:
그 중에서도, 바람직한 화합물 (Ic) 는 하기를 포함한다:
3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
3-(4-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트,
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트,
3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란,
3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘],
3-(4-이소프로필페닐)-5-(3-피리딜메틸)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 및 이의 염.
이들 중에서, 하기가 특히 바람직하다:
3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
3-(4-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트,
3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트,
3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란,
3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘], 및 이의 염.
그러한 화합물의 염은, 예를 들어, 금속염, 암모늄염, 또는 상기 화합물이 -COOH 와 같은 산성기를 갖는 경우에는 유기 염기와의 염, 또는 상기 화합물이 -NH2와 같은 염기성기를 갖는 경우에는, 무기산, 유기산 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염과 같은 내부염일 수 있다. 금속 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 또는 바륨염; 및 알루미늄 염을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산,푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는, 아르기닌, 리신 및 오르니틴과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다.
이들 중에서, 약제학적 허용가능염이 바람직하다. 이의 예는 무기염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등) 또는 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등), 그리고 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우에는 암모늄염, 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우에는 무기 염, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 및 유기 염, 예컨대 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 시트르산염 또는 타르타르산염을 포함한다.
화합물 (I) (화합물 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 를 포함함) 은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 WO 98/55454, WO 00/34262, WO 95/29907, JP-A 5-194466, USP 4,881,967, USP 4,212,865 또는 Tetrahedron Letters, vol.37, No.51, p.9183-9186, 1996 에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 전구약물은 생체내의 생리적 조건 하에서 효소 또는 위산과의 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원 또는 가수분해에 의해 화합물 (I) 로 변화하는 화합물 또는 위산 등과의 가수분해에 의해 화합물 (I) 로 변화하는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그의 예는 화합물 (I) 의 아미노기의 아실화, 알킬화또는 인산화에 의해 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 아미노기의 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화에 의해 수득된 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시기의 아실화, 알킬화, 인산화에 의해 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 히드록시기의 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 의해 수득된 화합물); 및 화합물 (I) 의 카르복실기의 에스테르화 또는 아미드화에 의해 수득된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 의 카르복실기의 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 또는 메틸아미드화에 의해 수득된 화합물) 을 포함한다. 상기 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I) 의 프로드러그는 ["Development of medicines", vol.7, Molecular Design, p.163-198, Hirokawashoten 출간, 1990년] 에 기재된 바와 같이 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 로 변화되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 PKB 활성화제, 그 중에서도, 화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (이후, 몇몇 경우에 있어서 간단히 화합물 (I) 로서 언급됨) 은, 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서,PKB 활성화에 의한, 신경 변성 저해 효과, 신경 재생 촉진 효과, 신경 줄기 세포 자가복제 촉진 효과, 줄기 세포 (예를 들어, 배아 줄기 세포, 신경 줄기 세포 등) 증식 촉진 효과, 또는 신경 전구체 세포 분화 촉진 효과를 발휘하거나, PKB 의 기질인 GSK 를 저해하는 정보 전달을 통한, 신경 줄기 세포 자가 복제 촉진 효과, 줄기 세포 (예를 들어, 배아 줄기 세포, 신경 줄기 세포 등) 증식 촉진 효과, 신경 전구체 세포 분화 촉진 효과, 신경영양 인자-유사 효과, 신경영양 인자 활성 증강 효과. 신경 변성 저해 효과, 신경 재생 촉진 효과, 또는 항산화 효과 또는 β아밀로이드에 의한 신경 세포 사멸 저해 효과와 같은 의학적 효과를 발휘하므로; 파킨슨병 및 알츠하이머 병의 예방 및/또는 치료가 기대된다. 본 발명의 PKB 활성화제, 그 중에서도, 화합물 (I) 은 저독성 및 극미한 부작용과 같은 의약으로서 우수한 성질을 가지기 때문에, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 작용제로서 유용하다.
본 발명의 PKB 활성화제는 또한 우울증 (특히 바람직하게는, 신경의 위축 또는 결핍에 수반된 우울증), 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방/또는 치료용 작용제로서 유용하다. 그 중에서도, 신경의 위축 또는 결핍에 수반된 우울증에 특히 유용하다. 또한, 우울증에 수반된 인지 장애에 대해서도 효과적이다. 특히, 화합물 (I) 은 상기 장애들을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료에 부가하여, 화합물 (I) 을 포함하는 PKB 활성화제를 함유하는 의약은 또한, 줄기 세포 및/또는 신경 전구체 세포에 대한 증식 및/또는 분화 촉진제로서,또는 신경영양인자-유사 물질, 신경 영양인자 활성 증강 물질 또는 신경 변성 저해 물질로서, 신경 세포 사멸을 저해하고, 신경신생 및 신경 액손 신장에 의한 신경 조직 또는 기능의 재생 촉진에 의해, 기타 질환, 예컨대 신경변성 질환 (예를 들어, 경증의 인지 장애(MCI), 근육위축가쪽경화증(ALS), 헌팅턴병, 척수소뇌 변성 질환, 다발경화증(MS), Pick 질환 등), 기타 정신적 질환 (예를 들어, 정신분열병, 불안 신경증, 강박 신경증 등), 두부(head) 외상, 척수 손상, 뇌혈관 장애, 뇌혈관 치매, 무증상 뇌경색증, 폴리글루타민 질환 (치상핵적핵-담창구루이체 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy), 구척수 근육 위축증, Machado-Jacob 질환, 척수소뇌조화운동불능 타입 6), 프리온 질환 (Creutzfeldt-Jacob 질환, Gerstmann-straussler-Scheinker 질환), 피질기저 신경절 변성, 진행성 핵상마비, AIDS 뇌병증, 근육 퇴행위축, 당뇨병성 신경병증 등에 대해 효과적이므로; 파킨슨병, 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료와 함께, 또는 이와는 별개로, 상기 질환들의 예방 또는 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
화합물 (I) 을 포함하는 PKB 활성화제를 함유하는 의약은 또한 다양한 줄기 세포 시스템에 대해 분화-촉진 효과를 가지므로, 내생적 자가-재생능을 활성화시킬 수 있고, 췌장 β-세포, 간 세포, 골모 세포 등의 조직 또는 기능 재생을 촉진시킬 수 있으므로; 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 간 경화증, 알콜성 간염 또는 자가-재생능 감소에 수반되는 다양한 노인성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고; 뼈발생 촉진제, 뼈 질환 예방 또는 치료제, 골절 예방 또는 치료제, 연골형성 촉진제 또는 연골병증 예방 또는 치료제 (예를 들어, 비(非)대사성뼈 질환 [예를 들어, 정형외과학에서, 골절, 재골절, 뼈 변형-척추강직 변형성, 골육종, 골수종, 불완전 뼈발생, 척주측만증 등], 대사성 뼈질환 [예를 들어, 뼈 결함, 골다공증, 골연화증, 구루병, 섬유골염, 신장골형성장애, 뼈 Paget 질환, 경직 척수염 등], 관절 질환 [예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 연골병증의 예방 또는 치료 약물] 의 예방 또는 치료용 작용제로서; 또한 다발 골수증, 폐암, 유방암 등에 대한 수술 조치 후 뼈조직 수복 작용제로서 사용될 수 있다. 치과 분야에서, 화합물 (I) 을 포함하는 PKB 활성화제를 함유하는 의약은 치주 질환을 치료하고, 치주 질환으로 인한 치주 조직 결손을 수복하고, 치아 임플란트를 안정화시키며, 치조 능선을 형성시키거나 구개열을 수복하는데 사용될 수 있다.
화합물 (I) 와 같은 PKB 활성화제는, 그대로 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합시킴으로써 제조된 약제학적 조성물, 예를 들어, 정제 (당코팅 정제, 필름 코팅 정제, 구강 붕해 정제 등을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제 및 좌약제, 서방성 제제 및 패치로서, 안전하게 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥 투여 등) 투여될 수 있다.
본 발명의 제제 내의 화합물 (I) 의 함량은 예를 들어 전체 제제의 약 0.01 내지 약 100 중량% 이다.
용량은 투여 대상체, 투여 경로, 질환 등에 따라 변한다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 파킨슨병 치료제로서 성인에게 경구 투여되는 경우, 활성 구성성분인 본 발명의 화합물은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당약 0.2 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 10 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 50 mg 의 양으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 1일 당, 1회 또는 수회의 분할된 부분으로 투여될 수 있다.
화합물 (I) 와 같은 PKB 활성화제를 파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 치료 또는 예방에 사용하거나, 파킨슨병, 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료와 함께, 또는 이와는 별개로, 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증(ALS), 헌팅턴병, 척수소뇌 변성 질환, 다발경화증(MS) 등), 정신신경증 질환 (예를 들어, 정신분열병 등), 두부(head) 외상, 척수 손상, 뇌혈관 장애, 뇌혈관 치매, 척수 손상, 폴리글루타민 질환 (치상핵적핵-담창구루이체 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy), 구척수 근육 위축증, Machado-Jacob 질환, 척수소뇌조화운동불능 타입 6), 프리온 질환 (Creutzfeldt-Jacob 질환, Gerstmann-straussler-Scheinker 질환), 피질기저 신경절 변성, 진행성 핵상마비, AIDS 뇌병증, 근육 퇴행위축, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증, 간경화, 알콜성 간염 또는 골다공증과 같은 상기 언급된 질환의 치료 또는 예방에 적용하는 경우; 화합물 (I) 과 같은 PKB 활성화제는 또다른 활성 구성성분과 병용될 수 있다. 그러한 공동약물의 예는 아세틸콜린에스테라제 저해제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 자나페질 (TAK-147) 등), β-아밀로이드 단백질 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침적 저해제 [β-세크레타제 저해제 (예를 들어, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-(N,N-디메틸아미노)메틸테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-(N,N-디프로필아미노)메틸테트랄린, 2-(N,N-디메틸아미노)메틸-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메틸비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(2',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 이의 광학 활성 형태, 이의 염 및 이의 수화물, OM99-2 (WO 01/00663)), γ-세크레타제 저해제, β-아밀로이드 단백질 응집 저해제 (예를 들어, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A 11-514333), PPI-558 (JP-A 2001-500852), SKF-74652 (Biochem, J. (1999), 340(1), 283-289)), β-아밀로이드 백신, β-아밀로이드 분해 효소 등], 뇌 기능 활성화제 (예를 들어, 아니라세탐, 니세르골린 등), 기타 파킨슨병 치료 약물 [(예를 들어, 도파민 수용체 아고니스트 (L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미페솔, 카르베르골린, 아다만타딘 등), 모노아민 옥시다아제 (MAO) 저해제 (데프레닐, 셀레길린, 레마세미드, 릴루졸 등), 항-콜린제 (예를 들어, 트리헥시페니딜, 비페리덴 등), COMT 저해제 (예를 들어, 엔타카폰 등)], 근육위축가쪽경화증 치료 약물 (예를 들어, 릴루졸 등, 신경영양 인자 등), 고지방혈증 치료 약물, 예컨대 콜레스테롤 저하 약물 [스타틴 시리즈 (예를 들어, 나트륨 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트 등), 스쿠알렌 신타아제 저해제], 치매의 진행에 수반되는 이상 거동 또는 배회(dromomania) 치료 약물 (예를 들어, 진정, 항불안 약물 등), 세포자멸사 저해제 (예를 들어, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 등), 신경 분화/재생 촉진제 (레테프리님, 잘리프로덴 (SR-57746-A), SB-216763 등), 저혈압 약물, 당뇨병 치료 약물, 항우울제, 항불안 약물, 비-스테로이드성 항염증 약물 (예를 들어, 멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 질환 개질 항-류마티스 약물 (DMARD), 항-사이토킨 약물 (예를 들어, TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 스테로이드 약물 (예를 들어, 덱사메타손, 헥세스트롤, 코르티손 아세테이트 등), 성 호르몬 또는 이의 유도체 (예를 들어, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 파라티로이드 호르몬 (PTH), 칼슘 수용체 아고니스트를 포함한다. 그 중에서도, β-세크레타제 저해제, 예컨대 6-(4-비페닐릴)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린 히드로클로라이드 모노히드레이트) 와 병용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 을 포함하는 상기와 같은 또다른 활성 구성성분 및 PKB 활성화제, 파킨슨병, 알츠하이머병, 우울증 등의 예방 또는 치료용 작용제가 그 자체로 공지된 방법에 따라 혼합되어 하나의 약제학적 조성물 (예를 들어, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌약제, 서방성 제제 등) 로 제형될 수 있거나, 분리된 조성물로 제형된 후, 동일한 대상체에 동시적으로 또는 소정의 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 약리학적 허용가능 담체는, 약물 제형 물질로서 통상적인 다양한 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어, 고체 제제에 대해 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 및 액체 제제에 대해 용매, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충제 및 진정제(soothing agent)를 포함한다. 필요에 따라, 통상의 첨가제, 예컨대 보존화제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제 및 습윤제가 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토스, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로스 및 경질 무수 규산을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
결합제의 예는 결정성 셀룰로스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 L-히드록시프로필셀룰로스를 포함한다.
용매의 예는 주사용 수(水), 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수기름 및 올리브 오일을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 시트레이트를 포함한다.
현탁제의 예는 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 글리세린 모노스테아레이트; 및 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함한다.
등장화제의 예는 글루코스, D-소르비톨, 나트륨 클로라이드, 글리세린 및 D-만니톨을 포함한다.
완충제의 예는 인산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충 용액을 포함한다.
진정제의 예는 벤질 알콜을 포함한다.
보존제의 예는 파라히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산 및 소르브산을 포함한다.
산화방지제의 예는 술파이트, 아스코르브산 및 α-토코페롤을 포함한다.
[발명의 목적]
본 발명의 한 목적은 단순한 대체 치료법 또는 증상 치료법에 의해서가 아니라, 근본적 신경 신생(nerve neogenesis)을 포함하는 신경 재생 및 신경 세포의 생존 유지를 촉진시키는 것에 의한 파킨슨병 등의 예방 또는 치료용 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 상기 목적을 달성하는데 적합한 PKB 활성화제를 제공하는 것이다. 또한, 현재의 스트레스성 사회에서 우울증, 불안 및 조울 정신병을 겪고 있는 다수의 환자들이 대부분 치료안을 필요로 하고 있지만, 기존의 항우울제는 치료 효과가 불충분하며, 부작용이 종종 문제가 되므로, 보다 우수한 치료 효능을 갖는 우울증에 대한 치료안이 요구된다. 또한, 스트레스가 근원이 되는 질환인 PTSD (심적외상후 스트레스 장애) 에 관해서는, 보다 미미한 부작용을 갖고 보다 우수한 예방 또는 치료 효능을 갖는 약물이 요구되고 있다. 본 발명의 또다른 목적은, 부작용이 적고, 기존에 알려진 모노아민 저해 활성, 선택적 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 코르티솔 합성 저해 활성과는 다른 새로운 작용 메카니즘을 갖는, 우울증, 불안, 조울 정신병 및 PTSD (심적외상후 스트레스 장애) 의 예방 또는 치료용 작용제를 제공하는 것이다.
[본 발명의 개시]
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 신경 재생, 신경 신생 및 신경 생존 유지의 작용 또는 효과를 발휘하는 약물을, 그의 작용 메카니즘 해명과 동시에 예의 연구한 결과, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물이 우수한 PKB 활성화 작용을 갖는다는 것을 발견하였으며, 또한 PKB 활성화 작용을 갖는 화합물이, 신경 신생을 포함하는, 신경 재생의 촉진, 및 신경 세포의 생존 유지/보호에 의한, 파킨슨병의 예방 또는 치료를 위한 유용한 약물일 수 있음을 발견했다.
또한, 본 발명자들은 기존의 작용 메카니즘과는 상이한 메카니즘에 기인한, 우울증, 불안, 조울 정신병 및 PTSD (심적외상후 스트레스 장애; 이후, 몇몇 경우에 있어 PTSD 로 약기됨) 의 예방 또는 치료용 작용제를 예의 연구한 결과, PKB 활성화제, 특히 PKB 활성화에 기인한 신경 재생 촉진제 및/또는 신경 줄기 세포 또는 신경 전구체 세포 분화 촉진제가 예상치 못하게도 상기 질환들의 치료 또는 예방에 효과적이며, 특히, 하기 벤조푸란 유도체가 그러한 신경 재생 촉진제로서 질환들을 치료 또는 예방하는데 효과적임을 발견하였고, 이를 추가로 계속 연구하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 단백질 키나아제 B (PKB) 활성화제:
[화학식 I]
[식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환식기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환(homocycle) 또는 복소환(heterocycle)을 형성할 수 있고,
R3는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환식기를 나타내고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
W 는 하기 (i), (ii) 또는 (iii) 으로 표시되는 기이고:
(i) 하기 화학식 Wa 로 표시되는 기:
[화학식 Wa]
(식 중, A 고리는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소함유 복소환을 나타냄),
(ii) 하기 화학식 Wb 로 표시되는 기:
[화학식 Wb]
(식 중, R4는 (1) 임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기, 또는 (2) 임의 치환된 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1-6알킬, 또는 아실기를 나타냄), 또는
(iii) 하기 화학식 Wc 로 표시되는 기:
[화학식 Wc]
(식 중, R4c는 임의 치환된 방향족기, 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 아실기를 나타내고; X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타냄),
Y 는 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노를 나타내고;
C 고리는 W 로 표시되는 기에 부가하여 추가 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타낸다];
(2)가 단일 결합인, (1) 에 따른 작용제;
(3) Y 가 산소 원자인, (1) 에 따른 작용제;
(4) W 가 화학식 Wa 로 표시되는 기인, (1) 에 따른 작용제;
(5) R1및 R2가 각각 C1-6알킬기이고, R3가 C1-6알킬 및 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이고, C 고리가 C1-6알킬 및 C1-6알콕시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠이고,가 단일 결합이고, Y 가 산소 원자이고, W 가 (Wa) 로 표시된 기이고, 화학식 Wa 로 표시된 기가 하기 화학식으로 표시된 기인, (1) 에 따른 작용제:
[식 중, A1고리는 할로겐, C1-6알콕시 및 C1-6알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리를 나타냄];
(6) 벤조푸란 고리의 5-위치가 화학식 Wa 로 표시되는 기로 치환된, (1) 에 따른 작용제;
(7) [1] 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, [2] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, [3] 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, [4] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2H-이소인돌, [5] 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌, [6] 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌, [7] 6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌, [8] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 또는 [9] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로클로라이드를 포함하는, (1) 에 따른 작용제;
(8) (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-(1-메틸에틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-브로모페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 또는 이의 염을 포함하는, (1) 에 따른 작용제;
(9) (i) N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (ii) N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (iii) 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (iv) 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (v) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (vi) N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (vii) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (viii) N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (ix) N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (x) 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, (xi) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, (xii) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, (xiii) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2-(3H),4'-피페리딘]-5-아민 또는 (xiv) (R)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드를 포함하는, (1) 에 따른 작용제;
(10) 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 3-(4-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트, 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트, 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란, 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2-(3H),4'-피페리딘], 또는 이의 염을 포함하는, (1) 에 따른 작용제;
(11) 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 작용제인, (1) 에 따른 작용제;
(12) 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료용 작용제로서, 단백질 키나아제 B (PKB) 활성화제를 포함하는 작용제;
(13) PKB 활성화제가 (1) 에 따른 단백질 키나아제 (PKB) 활성화제인, (12) 에 따른 작용제;
(14) 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 작용제로서, PKB 활성화제를 포함하는 작용제;
(15) 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 작용제로서, PKB 활성화를 기초로 하는 신경 재생 촉진제 및/또는 줄기 세포 및/또는 신경 전구체 세포 증식 또는 분화 촉진제를 포함하는 작용제;
(16) 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료용 작용제로서, PKB 활성화를 기초로 하는 신경 재생 촉진제 및/또는 줄기 세포 및/또는 신경 전구체 세포 증식 또는 분화 촉진제를 포함하는 작용제;
(17) 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병을 예방 또는 치료하기 위한 PKB 활성화제의 용도;
(18) 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PKB 활성화제의 용도;
(19) 포유 동물에서의 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, PKB 활성화제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
(20) 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료를 위한 PKB활성화제의 용도;
(21) 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, (1) 에 따른 PKB 활성화제의 용도;
(22) 포유 동물에서의 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료 방법으로서, PKB 활성화제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법; 및
(23) 포유 동물에서의 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료 방법으로서, (1) 에 따른 PKB 활성화제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 상세히 설명하나, 이들은 단지 예시일 뿐, 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 이들은 본 발명의 범주 내에서 변경될 수 있다.
제조예 1a
(1) 화합물 14a 50 mg
(2) 락토스 34 mg
(3) 옥수수 전분 10.6 mg
(4) 옥수수 전분 (페이스트) 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
(6) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 20 mg
전체 120 mg
통상의 방법에 따라, 상기 (1) 내지 (6) 을 혼합하고, 타정기를 사용하여 정제로 압축했다.
제조예 1b
(1) 화합물 19b 50 mg
(2) 락토스 34 mg
(3) 옥수수 전분 10.6 mg
(4) 옥수수 전분 (페이스트) 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
(6) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 20 mg
전체 120 mg
통상의 방법에 따라, 상기 (1) 내지 (6) 을 혼합하고, 타정기를 사용하여 정제로 압축했다.
제조예 1c
(1) 화합물 4c 50 mg
(2) 락토스 34 mg
(3) 옥수수 전분 10.6 mg
(4) 옥수수 전분 (페이스트) 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
(6) 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 20 mg
전체 120 mg
통상의 방법에 따라, 상기 (1) 내지 (6) 을 혼합하고, 타정기를 사용하여 정제로 압축했다.
실시예 1
실험 방법
해마를 3일-령 래트로부터 제거하고, 세포를 신경 분산액에 분산시켰다. 세포의 수를 계수한 후, 세포를 10% FCS 함유 DMEM/F-12 (Embryo Max) 배지에 현탁시킨 후, 유형 I 콜라겐으로 코팅된 6웰 플레이트에 3 ×105세포/㎠ 의 농도로 씨딩(seeding)했다. 4일간 배양 후, 배지를 N2 보충물 함유 배지로 대체했다. 화합물(I) (화합물 17a 가 사용됨; 이후 화합물 A 라 칭함) 을 300 nM 또는 100 nM 로 웰에 첨가하고, IGF-1 을 100 ng/㎖ 로 웰에 첨가했다. 첨가 1일 또는 3일 후, 프로테아제 저해제 칵테일 함유 용해 완충액을 사용하여 세포를 수집했다. 각각의 세포 현탁액을 20000 rpm 에서 30 분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집했다. 항-5G3 Akt 항체를 상청액에 첨가하여, 세포내 Akt 를 침전시켰다. 생성된 침전물을 5 내지 20% 폴리아크릴아미드 겔을 사용하여 SDS-PAGE 시킨 후, Western 블랏팅(blotting)시켰다. 항-포스포 Akt 항체를 일차 항체로서, HRP-연결된 항-토끼 항체를 이차 항체로서 사용하여 인산화 Akt (Ser473 및 Thr308) 의 밴드를 검출했다. 전체 Akt 를 검출하기 위해, PVDF 막을 리프로브(reprobe) 완충액에 침지시키고, 55℃ 에서 20 분 동안 스며들게 하여, 항체를 박리시켰다. 그 후, 항-Akt 항체 (세포 신호화 기술) 를 일차 항체로서, HRP-연결된 항-토끼 항체 (세포 신호화 기술) 을 이차 항체로서 사용하여 전체 Akt 의 밴드를 검출했다.
실헙 결과
래트 해마 혼합된 배양 시스템에서 Akt 의 인산화에 대한 화합물 A 의 효과
화합물 A 및 인슐린-유사 성장 인자-1 (IFG-1) 의 효과를 도 1 에 나타낸다. 화합물 A 의 첨가로 인해 1일 및 3일 후 Thr308 및 Ser473 부위 모두에서 인산화가 촉진되었다 (도 1). 100 ng/㎖ 의 IFG-I 의 첨가 또한 Thr308 및 Ser473 의 인산화를 촉진시킨다. 이러한 결과로부터, 화합물 A 가 Akt 활성화 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
도파민 등을 사용한 기존의 대체 요법과는 전적으로 상이하게, 본 발명의 PKB 활성화제는 신경 줄기 세포의 내생적 증식 또는 분화를 보다 근본적으로 촉진시키거나, 신경 줄기 세포 또는 신경 세포 이식의 생착(engraftment) 또는 분화를 촉진시킴으로써 파킨슨병을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 PKB 활성화제, 그 중에서도 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 프로드러그를 함유하는 PKB 활성화제, 및 PKB 활성화를 기초로 하는 신경 재생 촉진제는, 신경 줄기 세포 자가 복제 촉진 효과, 신경 전구체 세포 분화 촉진 효과, 신경영양 인자-유사 효과, 신경영양 인자 활성 증강 효과, 신경 변성 저해 효과, 신경 재생 촉진 효과, 또는 항산화 효과 또는 β아밀로이드에 의한 신경 세포 사멸 저해 효과와 같은 의학적 효과를 발휘하며, 이는 해마의 CA3 영역에서 추체(pyramidal) 세포의 위축을 저해하거나, 스트레스로 인한 해마 내 신경 신생의 억제를 예방하거나, 해마내 신경 신생 또는 분화를 촉진시키므로; 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD의 예방 또는 치료용 작용제로서 유용하다. 이러한 발견으로부터, 본 발명의 작용제는 우울증에 수반된 인지 장애의 치료 약물로서 효과적이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 단백질 키나아제 B (PKB) 활성화제:
    [화학식 I]
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환식기를 나타내거나, R1및 R2는 인접 탄소 원자와 함께 임의 치환된 3- 내지 8-원 동소환(homocycle) 또는 복소환(heterocycle)을 형성할 수 있고,
    R3는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환식기를 나타내고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    W 는 하기 (i), (ii) 또는 (iii) 으로 표시되는 기이고:
    (i) 하기 화학식 Wa 로 표시되는 기:
    [화학식 Wa]
    (식 중, A 고리는 임의 치환된 벤젠 고리를 나타내고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 질소함유 복소환을 나타냄),
    (ii) 하기 화학식 Wb 로 표시되는 기:
    [화학식 Wb]
    (식 중, R4는 (1) 임의 치환된 방향족기로 치환되어 있고, 임의적으로 추가 치환되는 지방족 탄화수소기, 또는 (2) 임의 치환된 방향족기를 함유하는 아실기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1-6알킬, 또는 아실기를 나타냄), 또는
    (iii) 하기 화학식 Wc 로 표시되는 기:
    [화학식 Wc]
    (식 중, R4c는 임의 치환된 방향족기, 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는아실기를 나타내고; X 는 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자를 나타냄),
    Y 는 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 임의 치환된 이미노를 나타내고;
    C 고리는 W 로 표시되는 기에 부가하여 추가 치환될 수 있는 벤젠 고리를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서,가 단일 결합인 작용제.
  3. 제 1 항에 있어서, Y 가 산소 원자인 작용제.
  4. 제 1 항에 있어서, W 가 화학식 Wa 로 표시되는 기인 작용제.
  5. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 각각 C1-6알킬기이고, R3가 C1-6알킬 및 할로겐에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이고, C 고리가 C1-6알킬 및 C1-6알콕시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리이고,가 단일 결합이고, Y 가 산소 원자이고, W 가 (Wa) 로 표시된 기이고, 화학식 Wa 로 표시된 기가 하기 화학식으로 표시된 기인 작용제:
    [식 중, A1고리는 할로겐, C1-6알콕시 및 C1-6알킬렌디옥시에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 벤젠 고리를 나타냄].
  6. 제 1 항에 있어서, 벤조푸란 고리의 5-위치가 화학식 Wa 로 표시되는 기로 치환된 작용제.
  7. 제 1 항에 있어서, [1] 2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, [2] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, [3] 5,6-디메톡시-2-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, [4] 5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-2H-이소인돌, [5] 6-[3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌, [6] 6-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]-6H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌, [7] 6-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-6,7-디히드로-5H-[1,3]-디옥솔로[4,5-f]이소인돌, [8] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 또는 [9] (R)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린 히드로클로라이드를 포함하는 작용제.
  8. 제 1 항에 있어서, (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-(1-메틸에틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, (R)-(+)-5,6-디메톡시-2-[2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-브로모페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일]이소인돌린, 또는 이의 염을 포함하는 작용제.
  9. 제 1 항에 있어서, (i) N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (ii) N-벤질-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (iii) 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N,2,2,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (iv) 3-(4-이소프로필페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (v) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (vi) N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (vii) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민,(viii) N-(4-메톡시벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (ix) N-(4-플루오로벤질)-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민, (x) 3-(4-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시벤질)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, (xi) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, (xii) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-플루오로페닐)-2,4,6,7-테트라메틸-1-벤조푸란-5-아민, (xiii) N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2-(3H),4'-피페리딘]-5-아민 또는 (xiv) (R)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 히드로클로라이드를 포함하는 작용제.
  10. 제 1 항에 있어서, 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 3-(4-메틸페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트, 3-(4-이소프로필페닐)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란-5-일 4-메톡시벤조에이트, 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-2,4,6,7-테트라메틸벤조푸란, 3-(4-이소프로필페닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)-1',4,6,7-테트라메틸스피로[벤조푸란-2-(3H),4'-피페리딘], 또는 이의 염을 포함하는 작용제.
  11. 제 1 항에 있어서, 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 작용제인 작용제.
  12. 단백질 키나아제 B (PKB) 활성화제를 포함하는, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료용 작용제.
  13. 제 12 항에 있어서, PKB 활성화제가 제 1 항에 따른 단백질 키나아제 B (PKB) 활성화제인 작용제.
  14. PKB 활성화제를 포함하는, 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 작용제.
  15. 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 작용제로서, PKB 활성화를 기초로 하는 신경 재생 촉진제 및/또는 줄기 세포 및/또는 신경 전구체 세포 증식 또는 분화 촉진제를 포함하는 작용제.
  16. 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료용 작용제로서, PKB 활성화를 기초로 하는 신경 재생 촉진제 및/또는 줄기 세포 및/또는 신경 전구체 세포 증식 또는 분화 촉진제를 포함하는 작용제.
  17. 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병을 예방 또는 치료하기 위한 PKB 활성화제의 용도.
  18. 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PKB 활성화제의 용도.
  19. PKB 활성화제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료 방법.
  20. 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료를 위한 PKB 활성화제의 용도.
  21. 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 PKB 활성화제의 용도.
  22. PKB 활성화제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료 방법.
  23. 제 1 항에 따른 PKB 활성화제를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 우울증, 불안, 조울 정신병 또는 PTSD 의 예방 또는 치료 방법.
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