KR20040088477A - 비타민 ｄ 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규하고 유용한 공업 제품으로서의 비타민 D 유사체인 하기 화학식 (I)의 3환-방향족 화합물 및 그의 제조 방법뿐만 아니라, 인간 또는 수의용 의약에 사용하기 위한 약학적 조성물, 또는 화장용 조성물에서의 그 용도에 관한 것이다;
[화학식 I]

Description

비타민 Ｄ 유사체 {VITAMIN D ANALOGUES}
비타민 D 는 중장년층의 연골 광화작용 결함 (구루병) 및 뼈 광화작용 결함 (골연화증), 및 더욱이는 특정 형태의 골다공증을 예방 및 치료하는데 필수적인 비타민이다. 그러나, 이제, 이의 기능은 뼈의 신진대사 및 칼슘 항상성을 조절하는 것을 넘어서 더 확장되는 것으로 인식된다. 상기 기능 중, 세포의 증식 및 분화, 및 면역 기전의 조절에 대한 이의 작용이 언급될 수 있다. 상기 발견은 피부학, 종양학, 및 자가면역 질환 분야, 및 기관 또는 조직 이식 분야에서 신규한 치료적 접근의 길을 열었다.
충분한 치료적 공급은 상기 비타민의 독성 (때때로, 치명적인 고칼슘혈증)에 의해 오랫동안 곤란을 겪었다. 현재는 비타민 D 의 구조 유사체가 합성되고, 이중 몇몇은 단지 분화성만을 유지하고, 칼슘 신진대사에 영향을 주지 않는다.
본 발명은, 신규하고 유용한 공업제품으로서의 비타민 D 유사체인 3환-방향족 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 제조하는 방법 및 인간 또는 수의용 의약품에 사용하기 위한 약학 조성물, 또는 선택적으로 화장용 조성물에서의 그 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 증식 및 분화의 분야에 있어서 현저한 활성을 가지고, 더욱 특히, 각화 장애와 관련된 피부학적 (또는 다른) 징후, 염증 및/또는 면역알레르기성 요인을 갖는 징후 및 외배엽 기원 조직 (피부, 상피 등)의 양성 또는 악성 세포 과다증식의 국부적 및 전신적 치료에 적용된다. 상기 화합물은 또한 광유도성 또는 연대기성 피부 노화를 근절시키고, 반흔 (cicatrization) 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인체 및 모발 위생용 화장 조성물에 또한 사용될 수 있다.
본 출원인은 고칼슘혈증성을 갖지 않고, 세포 증식 및 분화에 대해 선택적 활성을 나타내는 비타민 D 유사체인 신규 화합물을 특허 출원 WO 01/38303 에서 이미 제안하였다.
놀랍게도, 본 출원인은 특허 출원 WO 01/38303 에 구체적으로 기재되지 않는 특정 화합물이 구체적으로 기재된 화합물의 것보다 훨씬 더 우수한 생물학적 활성을 나타내는 것을 발견하였다. 상기 활성은 매우 강하여, 1,25-디히드록시비타민 D3의 활성 이상이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 및 기하 이성체, 및 그의 염에 관한 것이다:
{식 중,
- X-Y 는 하기 구조식으로부터 선택된 결합을 나타내고:
-CH2-CH2-;
-CH2-O-;
-O-CH2-;
-CH2-N(R4)- (식 중, R4는 하기에 제공된 의미를 갖는다);
- R1은 메틸 라디칼 또는 에틸 라디칼을 나타내고;
- R2는 에틸 라디칼, 프로필 라디칼 또는 이소프로필 라디칼을 나타내고;
- R3는 에틸 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타내고;
- R4는 수소 원자, 메틸 라디칼, 에틸 라디칼 또는 프로필 라디칼을 나타낸다}.
본 발명은 또한, 전술한 화합물이 무기산 또는 유기산, 특히, 염산, 황산,아세트산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 및 만델산의 염 형태인 경우에, 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 내용에 해당하는 화학식 (I)의 화합물 중, 특히 하기의 것이 언급될 수 있다:
1- {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
2- {5-[6,2'-디에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2- 히드록시메틸-페닐}메탄올;
3- {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
4- {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-이소프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
5- (4-{2-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
6- {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
7- (4-{[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
8- [4-({[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
9- [4-({에틸-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
10- [4-({[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]프로필아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
11- (2-히드록시메틸-4-{2-[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]에틸}페닐)메탄올;
12- {2-히드록시메틸-4-[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올;
13- {2-히드록시메틸-4-[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일메톡시]페닐}메탄올;
14- (2-히드록시메틸-4-{[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일아미노]메틸}페닐)메탄올;
15- [2-히드록시메틸-4-({N-메틸[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]아미노}메틸)페닐]메탄올;
16- [4-({N-에틸[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
17- [2-히드록시메틸-4-({[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]N-프로필아미노}메틸)페닐]메탄올;
18- (4-{2-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
19- {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
20- (4-{[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
21- [4-({[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
22- [4-({에틸-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
23- [4-({[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]프로필아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
24- (4-{2-[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
25-{4-[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
26- {4-[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
27- (4-{[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
28- [4-({[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
29- [4-({N-에틸[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
30- [4-({[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]-N-프로필아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
31- (4-{[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올.
본 발명에 따르면, 더욱 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 만족시키는 것이다:
(i) -X-Y 는 -CH2-CH2- 를 나타내고;
(ii) R1은 에틸 라디칼이고;
(iii) R2는 프로필 라디칼이고;
(iv) R3는 에틸 라디칼이다.
본 발명의 대상은 또한 도 1 에 제시되는 반응도 (reaction scheme)에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
-X-Y- 가 -CH2-O- 또는 -CH2-N(R4)- 구조의 결합을 나타내는 경우, 화학식 (Ia)는, 바람직하게는, 도 2 의 반응도에 따라 수득되는 화합물 (1) 및 (2)로부터 제조된다.
화합물 (1) (Y = O 인 경우) 및 (2) 는, 먼저, 트리플루오로메탄술폰 무수물 및 염기, 예컨대, 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 존재 하에 트리플루오로메탄술포네이트 유도체 (각각, (5) 및 (10))를 형성하여, 화합물 (4) 및 (9)로부터 각각 수득될 수 있다. 다음으로, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재 하에서 보론산 유도체 (6)과의 스즈끼 커플링 반응 (Suzuki coupling reaction)에 의해, 유도체 (7) 및 (11) 을 각각 수득하고, 이어서, 메틸 에틸 케톤 중 포타슘 카르보네이트의 존재 하에 브로모 유도체 (8)과 커플링 반응시킨다. Y = NR4인 경우, 화합물 (1) 은, 먼저, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재하에서 보론산 유도체 (13)과 스즈끼 반응시켜 유도체 (14)를 제공하고, 이어서, 디메틸포름아미드 중 소듐 히드라이드의 존재 하에 브로모 유도체 (8)과 커플링 반응시켜, 화합물 (12)로부터 수득될 수 있다.
-X-Y- 가 -CH2-CH2- 구조의 겨합을 나타내는 경우, 도 1 에 제시된 화학식 (Ia)의 화합물은 도 3 에 제시되는 반응도에 따라 수득되는 화합물 (3)으로부터 제조된다.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 와 같은 촉매 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에서의 트리플루오로메탄술포네이트 유도체 (5)와 보론산 유도체 (15)의 스즈끼 반응을 통하여, 화합물 (16)이 수득된다. 상기 화합물은 화합물 (17) 과의 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응에 의하여 화합물 (18)로 전환되고, 이어서, 디옥솔란 형태 (에틸렌글리콜, 파라-톨루엔술폰산, 톨루엔)로 케톤 관능을 보호하여 화합물 (19)로 전환된다. 메탄올과 같은 용매 중 챠콜 (charcoal) 상 팔라듐의 존재 하에서 이중 결합을 환원시켜 화합물 (3)을 제공한다.
화합물 (6) 은 도 4 의 반응도에 따라 수득될 수 있다.
화합물 (8) 및 (17) 은 도 5 의 반응도에 따라 수득될 수 있다.
화합물 (12) 및 (13) 은 도 6 의 반응도에 따라 수득될 수 있다.
화합물 (15) 는 도 7 의 반응도에 따라 수득될 수 있다.
R3가 트리플루오로메틸 라디칼을 나타내는 경우, 화합물 (I)은, 유기마그네슘 및 유기리튬 유도체를 형성시키고, 이어서, 헥사플루오로아세톤과 반응시켜, 상응하는 브로모 유도체로부터 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비타민 D 의 것과 유사한 생물학적 특성, 특히, 비타민 D 반응 성분 (VDRE)의 전사활성, 예컨대, 비타민 D 또는 그의 유도체의 수용체에 대한 아고니스트 (agonist) 또는 안타고니스트 (antagonist) 활성을 나타낸다. "D 비타민 또는 그의 유도체"라는 표현은, 예를 들면, D2또는 D3, 특히, 1,25-디히드록시비타민 D3(칼시트리올)의 유도체를 의미한다.
비타민 D 또는 그의 유도체의 수용체에 대한 상기 아고니스트 활성은 유전자 전사 연구 분야에 공지된 방법에 의해 "시험관 내"에서 나타낼 수 있다 (Hansen 등, The Society For Investigative Dermatology, vol.1, N°1, April 1996).
비타민 D 에 유사한 생물학적 특성은 또한 전골수구성 백혈병 세포 HL60 의분화를 유도하는 생성물의 캐패시티 (capacity)에 의해 측정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 사용한 프로토콜 및 결과는 본 특허 출원의 실시예 8 에 기재되어 있다.
예로서, 인간 VDR 수용체 및 리포터 플라스미드 (reporter plasmid) p24OHase-CAT 의 발현 벡터 (vector)의 코트랜스펙션 (cotransfection)에 의해 HeLa 세포주 상에서 VDR 아고니스트 활성을 시험할 수 있다. 아고니스트 활성은 또한, 생성물의 최대 활성의 50 % 를 달성하는 데 요구되는 투여량 (AC50)을 측정하여, 상기 코트랜스펙션 시스템에서 특징지울 수 있다. 상기 시험의 상세한 프로토콜 및 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 수득된 결과는 본 특허 출원의 실시예 9 에 기재되어 있다.
또한, 비타민 D 에 유사한 생물학적 특성은 평균적인 인간의 피부세포 (배양 중의 NHK)의 증식을 억제하는 캐패시티에 의해 측정될 수 있다. 생성물은 증식 상태를 촉진하는 조건 하에서 배양된 NHK 에 첨가된다. 생성물을 5 일간 상기 세포와 접촉시킨다. 브로모데옥시우리딘 (BRdU)를 DNA 내로 혼입하여 증식 세포 수를 측정한다. 상기 시험의 프로토콜 및 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 수득된 결과는 본 특허 출원의 실시예 10에 기재되어 있다.
본 발명의 대상은 또한 의약품으로서의 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 피부세포 또는 피지선세포의 분화 또는 증식 장애와 관련된 피부과학적 징후, 특히 단순한 여드름, 면포, 다핵백혈구, 여드름 주사, 결정낭성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 속발성 여드름, 예컨대 일광 여드름, 약물 관련 여드름 또는 직업병성 여드름의 치료;
2) 각화 장애, 특히, 어린선형 상태, 다리에 병(Darier's disease), 수장족저 각피증, 백반증 및 백반증형 상태 (leukoplakiform states), 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료;
3) 염증 및/또는 면역알레르기성 요인의 각화 장애와 관련된 다른 피부학적 징후, 특히, 피부, 점막 또는 조갑하 건선인 모든 형태의 건선, 및 건선 류마티즘, 또는 선택적으로는 피부 아토피, 예컨대, 습진 또는 호흡기 아토피, 또는 선택적으로 치은비대증의 치료;
4) 각화 장애를 나타내지 않는 특정 염증성 징후, 예컨대, 아토피성 습진 및 접촉성 알레르기의 치료;
5) 모든 양성 또는 악성의, 및 바이러스성 또는 비바이러스성의 피부 또는 상피 증식, 예컨대, 단순 사마귀, 편평 사마귀, 및 사마귀양 표피이형성증 (epidermodysplasia), 구강측 또는 개화성 유두종증 및 특히, 기저세포 및 극상세포 상피종인 경우, 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식 치료;
6) 다른 피부과학적 장애, 예컨대, 수포성 피부질환 및 콜라겐 (collagen) 질환의 치료;
7) 광유도성 또는 연대기적 노화인 피부 노화 징후의 예방 또는 치료, 광선 각화증 및 색소침착의 감소, 또는 연대기적 또는 광선성 노화와 관련된 임의 피부 병변의 치료;
8) 반흔 장애의 예방 또는 치료, 또는 스트레치 마크 (stretch mark)의 예방 및 치료;
9) 피지 기능 장애, 예컨대, 여드름성 고지루 (hyperseborrhoea) 또는 단순 지루 또는 선택적으로 지루성 습진의 조절;
10) 특정의 안과학적 장애, 특히 각막증의 치료;
11) 존재하거나 또는 존재하는 비타민 D 수용체에 의해 유도될 수 있는 암종의 암 또는 전암 상태, 예컨대, 이에 한정되지는 않는, 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 말피기소체 상피 세포 및 위암의 암종, 흑색종 및 골육종의 예방 및 치료;
12) 염증 징후, 예컨대 관절염 또는 류마티스 관절염의 치료
13) 바이러스 기원의 임의의 피부 또는 일반 징후의 치료;
14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선에 의한 탈모증의 예방 및 치료;
15) 면역학적 요인을 갖는 피부학적 또는 일반적 징후의 치료;
16) 면역계 징후, 예컨대 자가면역 질병 (예를 들면, 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스 및 루푸스형 징후, 천식, 사구체신염 등이나 이에 한정되지 않음), 면역계 선택성 기능장애 (예를 들면, AIDS) 의 치료 및 면역 거부반응의 예방 [예를 들면, 이식 거부반응 (신장, 심장, 골수, 간, 췌장 내분비 부분 또는 췌장 전체, 피부 등)의 예방 또는 이식편대숙주병의 예방];
17) 비타민 D 유사체가 호르몬 분비를 변형시킬 수 있는 내분비 징후의 치료, 예컨대, 인슐린 분비 증가 또는 부갑상선 호르몬 분비의 선택적인 억제 (예를 들면, 만성 신부전 및 제 2 부갑상선항진증에서);
18) 세포내 칼슘의 비정상적 운용을 특징으로 하는 징후의 치료;
19) 비타민 D 결핍증 및 혈청 및 뼈에서의 다른 미네랄 항상성 징후, 예컨대 특히 폐경기 여성에서의 구루병, 골연화증, 골다공증, 신성 골이영양증 및 부갑상선 기능 장해의 치료 및 예방.
본 발명의 대상은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 (support) 중 상기 정의된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 장경로, 비경구적 경로, 국부적 경로 또는 안구적 경로로 투여될 수 있다.
장경로를 통하는 경우, 약학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 또는 제어 방출을 허용하는 중합체성 또는 지질 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 현탁액 형태일 수 있다.
비경구적 경로를 통하는 경우, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약 0.001 ㎍/체중 kg 내지 1000 ㎍/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 ㎍/체중 kg 내지 100 ㎍/체중 kg의 일일 복용량으로 1 내지 3 회의 복용 횟수로 투여된다.
국부 경로를 통하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물 기재의 약학적 조성물은 피부, 두피 및 점막의 치료를 위한 것이고, 연고, 크림, 유제, 고약, 분말, 주입패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태이다. 또한, 상기는 제어 방출을 허용하는 중합체성 또는 지질 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 현탁액 또는 중합체성 팻치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국부 경로 조성물은 임상적 지시에 따라 무수 형태이거나 또는 수성 형태일 수 있다.
안구 경로를 통해서는, 상기는 주로 점안액이다.
상기 국부 또는 안구-경로 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 조성물을 조성물의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.0001% 내지 5%, 바람직하게는 0.001% 내지 1% 의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 화장품 분야, 특히 신체 및 모발 위생 및 특히, 여드름성 피부의 치료, 모발의 재성장, 탈모 방지, 피부 또는 모발의 끈적거리는 외양 근절, 일광의 해로운 영향에 대한 보호 또는 건성 피부의 치료, 및 피부의 광유도성 또는 연대기적 노화의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화장용으로 허용가능한 담체에 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 함유하는 화장 조성물에 관한 것이다.
상기 화장 조성물은 특히 크림, 유제, 로션, 겔, 중합체성 또는 지질 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 현탁액, 비누 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화장 조성물에서의 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량%일 수 있다.
약학적 및 화장품 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 불활성 첨가제 또는 약동학적 또는 화장용 활성 첨가제 또는 상기 첨가제의 배합물 및 특히 하기와 배합되어 사용될 수 있다:
- 습윤제;
- 향미 증진제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 보습 조정제;
- pH 조정제;
- 삼투압 변형제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 스크린제;
- 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 수퍼옥시드 디스무타아제, 유비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이제;
- 탈착색제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산;
- 피부연화제;
- 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 우레아;
- 항지루제 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인 또는 S-벤질시스테아민 및 그의 염 및 그의 유도체, 또는 벤조일 퍼록시드;
- 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라시클린;
- 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리논;
- 모발 재성장 촉진제, 예컨대 Minoxidil (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체, Diazoxide (7-클로로 3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 Phenytoin (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온);
- 비스테로이드성 항염제;
- 카로티노이드 및 특히 β-카로틴;
- 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체
- 에이코사-5,8,11,14-테트라인산 및 에이코사-5,8,11-트리인산, 및 그의 에스테르 및 그의 아미드;
- 레티노이드, 즉, 천연 또는 합성 RAR 또는 RXR 수용체 리간드;
- 크로티코스테로이드 또는 에스트로겐
- α-히드록시 및 α-케토산 또는 그의 유도체, 예컨대, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 그의 유도체, 예컨대, 살리실산 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온 채널 차단제, 예컨대, 칼륨-채널 차단제;
- 선택적으로, 더욱 특히는, 면역계와 상호작용하는 것으로 공지된 의약품 (예를 들면, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 단일클론 항체, 싸이토카인 또는 성장 인자 등)과 배합된 약학 조성물.
물론, 당업자는 상기 파악된 첨가에 의해 본 발명 화합물의 유리한 성질이 악영향을 받거나 또는 실질적으로 악영향을 받지 않도록 상기 조성물에 첨가되는 임의 화합물(들)을 선택하는데 주의할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물의 제조, 상기 화합물에 기반한 각종 구체적인 제형 및 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 측정 시험이 이제 예시의 목적으로 제공될 것이나, 본 발명은 여기에 제한되지 않는다.
실시예 1: {5-[4'-(1 - 에틸-1 - 히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일옥시-메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온
7.1 g (53 mmol) 의 알루미늄 클로라이드를 둥근 바닥 플라스크 내의 니트로벤제 70 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 상기 혼합물을 희석이 종료될 때까지 70 ℃ 로 가열하였다. 이어서, 이를 0 ℃ 까지 냉각하고, 7.2 ml (52 mmol) 의 2-프로필페놀을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 데운 후, 40 。C 로 가열하였다. 이어서, 4.6 ml (52 mmol) 의 프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 40。C 로 가열한 후, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 20 ml 의 진한 염산을 갖는 얼음에 부었다. 에틸 에테르를 사용하여 추출한 후, 유기상을 2N 소듐 히드록시드로 세척하였다. 수상을 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과시키고, 이어서 증발시켰다. 수득된 흑색 고체를헵탄 중에서 분쇄시키고, 여과 제거하고, 건조시켰다. 3.5 g (35%)의 예상 생성물을 흑색 분말 형태로 수득하였다.
(b) 4-프로피오닐-2-프로필페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트
3.4 g (18 mmol) 의 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)-1-프로파논을 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 100 ml 중에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 반응 매질을 0 。C 로 냉각한 후, 3.3 ml (23 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하였다. 15 분 후, 4.3 ml (26 mmol) 의 트리플루오로메탄술폰 무수물을 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발 제거시킨 후, 5.4 g (93%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(C) 3-브로모-4-메틸페닐아민
30 g (139 mmol)의 2-브로모-4-니트로톨루엔을 둥근 바닥 플라스크 내의 물 180 ml, 에탄올 400 ml 및 아세트산 110 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 매질을 70 。C 로 가열하고, 31 g (556 mmol) 의 철을 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 34% 수성 암모니아 180 ml 를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 Celite 를 통하여 여과시키고, 유기상을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 이를 마그네슘 술페이트 상에서 건조 여과시킨 후 증발시켰다. 25.5 g (100%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로수득하였다.
(d) 3-브로모-4-메틸페놀
25 g (134 mmol)의 2-브로모-4-아미노톨루엔을 둥근 바닥 플라스크 내의 1 M 황산 400 ml 에 넣은 후, 상기 혼합물을 0 。C 로 냉각시켰다. 30 ml 의 물에 용해된 13 g (190 mmol) 의 소듐 니트리트를 첨가하고, 이어서, 21 ml 의 진한 황산을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 에틸 에테르로 추출시켰다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 12.1 g (48%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(e) 2-브로모-4-에톡시메톡시-1-메틸벤젠
12.1 g (65 mmol)의 3-브로모-4-메틸페놀을 둥근 바닥 플라스크 내의 건조 디메틸포름아미드 100 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 0 ℃ 에서, 3.1 g (78 mmol) 의 60% 소듐 히드라이드를 서서히 첨가하였다. 1 시간 후, 7.3 ml (78 mmol) 의 메톡시에틸 클로라이드를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (85/15) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 13.2 g (83%)의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
(f) 5-에톡시메톡시-2-메틸페닐보론산
1.4 g (59 mmol) 의 마그네슘 선삭 (turnings)을 둥근 바닥 플라스크 내의 테트라히드로푸란에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 소량의 THF 로 희석된 13.2 g (54 mmol) 의 2-브로모-4-에톡시메톡시-1-메틸벤젠을 서서히 첨가하였다. 매질을 20 분간 환류시켰다. 이어서, 이를 캐뉼라 (cannula)를 통하여 15 ml (65 mmol) 의 트리이소프로필 보레이트에 첨가하였다. 상기 혼합물을 고체화시킨 후, 1 N 염산 용액에 붓고, 에테르로 추출시켰다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 9.8 g (87%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(g) 1-(5'-에톡시메톡시-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일)프로판-1-온
1.56 g (7.4 mmol) 의 5-에톡시메톡시-2-메틸페닐보론산, 2 g (6.2 mmol) 의
4-프로피오닐-2-프로필페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트, 517 mg (12 mmol) 의 리튬 클로라이드 및 7.4 ml 의 2M 포타슘 카르보네이트 용액을 둥근 바닥 플라스크 내의 1,2-디메톡시에탄 50 ml 에 용해시키고, 질소 흐름 하에 두었다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조 여과시킨 후 증발시켰다. 갈색 오일을 수득하였고, 이는 합성의 나머지 과정을 위해 추가의 정제 없이 사용되었다.
(h) 1-(5'-히드록시-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일)프로판-1-온. CS 755.064
(g) 단계에서 수득된 1-(5'-에톡시메톡시-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일)프로판-1-온을 메탄올에 용해시키고, 몇 방울의 황산을 첨가하였다. 하룻밤 동안 계속해서 교반한 후, 매질을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 혼합물 (75/25)로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.53 g (88%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(i) 디메틸 4-히드록시메틸프탈레이트
50 g (260 mmol) 의 트리멜리트 무수물을 둥근 바닥 플라스크 내의 디옥산 500 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 520 ml (520 mmol) 의 보란 (1M/THF)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 서서히 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 400 ml 의 메탄올에 용해시키고 및 5 ml 의 황산을 첨가하엿다. 수득된 혼합물을 하룻밤 동안 80 。C 로 가열하였다. 메탄올을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 52.7 g (90%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(j) 디메틸 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)프탈레이트
19 g (84.8 mmol)의 디메틸 4-히드록시메틸프탈레이트를 둥근 바닥 플라스크 내의 디메틸포름아미드 250 ml에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 14 g (93 mmol) 의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 8 g (118 mmol) 의 이미다졸을 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시킨 후, 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 생성물을 헵탄과 에틸 아세테이트 (50/50)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 23.7 g (83%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(k) [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
17.8 g (469 mmol)의 리튬 알루미늄 히드라이드를 둥근 바닥 플르스크 내의 에틸 에테르 800 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 0 。C 에서, 200 ml 의 에테르 및 100 ml 의 THF 중 66.4 g (196 mmol)의 디메틸 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)프탈레이트 용액을 적가하였다. 반응 매질을 0 。C 에서 2 시간 동안 교반하였다. 18 ml 의 물, 18 ml 의 15% 소듐 히드록시드 용액을 서서히 첨가하고, 이어서 54 ml 의 물을 서서히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 에테르서 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 52 g (94%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(i) 2-벤조일옥시메틸-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질 벤조에이트
40 g (141 mmol) 의 [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-히드록시메틸페닐]-메탄올을 둥근 바닥 플라스크 내의 THF 400 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 0 。C 에서, 49 ml (352 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서, 34.5 ml (297 mmol) 의 벤조일 클로라이드를 적가하였다. 반응 매질을 침전시킨 후, 350 mg (2.8 mmol) 의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 데웠다. 상기 매질을 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 이어서, 이를 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 69.5g (100%)의 예상 생성물을 주황색 오일 형태로 수득하였다.
(m) 2-벤조일옥시메틸-4-히드록시메틸벤질 벤조에이트
69 g (140 mmol)의 2-벤조일옥시메틸-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질 벤조에이트를 둥근 바닥 플라스크 내의 450 ml 의 에틸 아세테이트에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 178 ml 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M/THF)를 첨가하였다. 매질을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 이를 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조 여과시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (40/60)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 46.6 g (88%)의 예상 생성물을 용융점이 92 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득하였다.
(n) 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드
40 g (106 mmol) 의 2-벤조일옥시메틸-4-히드록시메틸벤질 벤조에이트를 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 500 ml 및 카본 테트라브로마이드 77.6 g (234 mmol)에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 0 ℃ 에서, 200 ml 의 디클로로메탄 중 61.3 g (233 mmol) 의 트리페닐포스핀 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간을 초과하여 데웠다. 반응 매질을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그라피로 정제하여, 32.6 g (70%)의 예상 생성물을 백색 분말 형태로 수득하였다.
(o) 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일)-1-프로파논
1.5 g (5.4 mmol)의 1-(5'-히드록시-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일)-1-프로파논, 2.5 g (5.7 mmol)의 (3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 및 750 mg (5.4 mmol) 의 포타슘 카르보네이트를 둥근 바닥 플라스크 내의 메틸 에틸 케톤 50 ml 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 냉각한 후, 이를 Celite 로 여과시켰다. 여과물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (85/15)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.93 g (56%)의 예상 생성물을 진한 황색 오일 형태로 수득하였다.
(p) 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논
1.9 g (3 mmol) 의 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논을 둥근 바닥 플라스크 내 40 ml 의 메탄올성 2% 포타슘 카르보네이트 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 890 mg (69%)의 예상 생성물을 수득하였다.
(q) {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
890 mg (2 mmol)의 1-{5'-{3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논을 둥근 바닥 플라스크 내 40 ml 의 건조 THF 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 0 ℃ 에서, 4.1 ml (12 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 550 mg (64%)의 {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올을 용융점이 97 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 2: {5-[6,2'-디에틸 - 4'-(1 - 에틸-1 - 히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 4-브로모-2-에틸페놀
5.57 g (45 mmol) 의 2-에틸페놀을 둥근 바닥 플라스크 내 250 ml 의 클로로포름에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 43.4 g (90 mmol)의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드를 분할하여 첨가하였다. 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이어서 소듐 티오술페이트 포화 수용액으로 가수분해하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 9.1 g (100%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(b) (4-브로모-2-에틸페녹시)-tert-부틸디메틸실란
실시예 1(j)의 것과 유사한 방식으로, 9.1 g (45 mmol)의 4-브로모-2-에틸페놀로 시작하고, 헵탄으로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 11.9 g (83%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(c) 1-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-에틸페닐]프로판-1-올
11.9 g (38 mmol)의 (4-브로모-2-에틸페녹시)-tert-부틸디메틸실란을 둥근 바닥 플라스크 내 200 ml 의 THF 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 반응 매질을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 16.6 ml (41 mmol)의 n-부틸리튬 (2.5 M/THF)을 적가하였다. 30 분 후, 3.2 ml (45 mmol) 의 프로피온알데히드를 적가하였다. 매질을 3 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 이를 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 11.1 g (100%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(d) 1-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-에틸페닐]프로판-1-온
11.1 g (37 mmol) 의 1-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-에틸페닐]프로판-1-올을 둥근 바닥 플라스크 내 100 ml 의 디클로로메탄에 넣고, 32.8 g (377 mmol)의 망간 디옥시드를 첨가하였다. 매질을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 Celite 로 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 6.8 g (62%)의 예상 생성물을 주황색 오일 형태로 수득하였다.
(e) 1-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온
실시예 1(m)의 것과 유사한 방식으로, 50 ml 의 THF 중 6.8 g (23 mmol)의 1-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-에틸페닐]프로판-1-온으로 시작하여, 4.1 g (100%)의 예상 생성물을 베이지색 오일 형태로 수득하였다.
(f) 2-에틸-4-프로피오닐페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트
실시예 1(b)의 것과 유사한 방식으로, 4.6 g (26.3 mmol)의 1-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온을 4.8 ml (28.9 mmol)의 트리플루오로메탄술폰 무수물과 반응시켜, 8.1 g (99%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(g) 1-브로모-2-에틸-5-니트로벤젠
25 g (165 mmol)의 4-에틸니트로벤젠을 둥근 바닥 플라스크 내 200 ml 의 디클로로메탄에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 20 ml (230 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산 및 33 g (115 mmol)의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 히드로술피트 포화 수용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 2M 소듐 카르보네이트 수용액으로 중화시킨 후, 물로 세척하였다. 이어서, 이를 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시키고, 증발시켰다. 35 g (92%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(h) 3-브로모-4-에틸페닐아민
실시예 1(c)의 것과 유사한 방식으로, 34 g (148 mmol)의 1-브로모-2-에틸-5-니트로벤젠을 33 g (591 mmol)의 철과 반응 시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 27 g (89%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(i) 3-브로모-4-에틸페놀
실시예 1(d)의 것과 유사한 방식으로, 27 g (135 mmol)의 3-브로모-4-에틸페닐아민을 11 g (162 mmol)의 소듐 니트리트와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 13 g (49%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(j) 1-브로모-2-에틸-5-에톡시메톡시벤젠
실시예 1(e)의 것과 유사한 방식으로, 13 g (65 mmol)의 3-브로모-4-에틸페놀을 6.7 ml (72 mmol)의 메톡시에틸 클로라이드와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 12 g (76%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(k) 2-에틸-5-에톡시메톡시페닐보론산
12 g (49 mmol)의 1-브로모-2-에틸-5-에톡시메톡시벤젠을 둥근 바닥 플라스크 내 200 ml 의 건조 THF 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 반응 매질을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 중 23 ml (58 mmol)의 2.5M n-부틸리튬을 적가하였다. 20 분 후, 13.6 ml (59 mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 서서히 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 계속해서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 염산 용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시키고, 증발시켰다. 수득된 잔류물 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발 제거시킨 후, 6.7 g (65%)의 예상 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.
(l) 1-(5'-에톡시메톡시-2,2'-디에틸비페닐-4-일)프로판-1-온
실시예 1(g)의 것과 유사한 방식으로, 2 g (8.9 mmol)의 2-에틸-5-에톡시메톡시페닐보론산을 2.1 g (6.9 mmol)의 2-에틸-4-프로피오닐페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트와 반응시켜, 흑색 오일을 수득하고, 이는 합성의 나머지 과정을 위해 추가 정제없이 사용되었다.
(m) 1-(2,2'-디에틸-5'-히드록시비페닐-4-일)프로판-1-온
실시예 1(h)의 것과 유사한 방식으로, 1-(5'-에톡시메톡시-2,2'-디에틸비페닐-4-일)프로판-1-온으로 시작하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출되는 실리카 커럼 크로마토그래피로 정제한 후, 1.6 g (86%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(n) 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2,2'-디에틸비페닐-4-일}-1-프로파논
실시예 1(o)의 것과 유사한 방식으로, 1.67 g (5.9 mmol) 의 1-(2,2'-디에틸-5'-히드록시비페닐-4-일)-1-프로파논을 2.73 g (6.2 mmol)의 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (95/5) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.88 g (50%)의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
(o) 1-(5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2,2'-디에틸비페닐-4-일}-1-프로파논
실시예 1(p)의 것과 유사한 방식으로, 1.8 g (2.9 mmol)의 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2,2'-디에틸비페닐-4-일}-1-프로논으로 시작하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (40/60) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 840 mg (68%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(p) {5-[6,2'-디에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸-페닐}메탄올
실시예 1(q)의 것과 유사한 방식으로, 840 mg (1.9 mmol)의 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2,2'-디에틸비페닐-4-일}-1-프로파논을 5.2 ml (16 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드 (3M/에테르)와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (40/60) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 254 mg (29%)의 {5-[6,2'-디에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올을 용융점이 93 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 3: {4-[6-에틸-4'-(1 - 에틸-1 - 히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 1-(5'-에톡시메톡시-2'-에틸-2-프로필비페닐-4-일)프로판-1-온
실시예 1(g)의 것과 유사한 방식으로, 2(j)에서 수득된 1.58 g (7.1 mmol)의 2-에틸-5-에톡시메톡시페닐보론산을 1(b)에서 수득된 1.76 g (5.4 mmol)의 4-프로피오닐-2-프로필페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트와 반응시켜, 갈색 오일을 수득하고, 이는 정제 없이 사용된다.
(b) 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필비페닐-4-일)프로판-1-온
실시예 1(h)의 것과 유사한 방식으로, 1-(5'-에톡시메톡시-2'-에틸-2-프로필비페닐-4-일)-1-프로파논으로 시작하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 1.28 g (80%)의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
(c) 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논
실시예 1(o)의 것과 유사한 방식으로, 1.28 g (4.3 mmol)의 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필비페닐-4-일)-1-프로파논을 1.98 g (4.5 mmol)의 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드와 반응시켜, 오일을 수득하였고, 이는 정제 없이 사용된다.
(d) 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논
실시예 1(p)의 것과 유사한 방식으로, 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논으로 시작하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (30/70) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 830 mg (43%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(e) {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(q)의 것과 유사한 방식으로, 830 mg (1.9 mmol)의 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-프로필비페닐-4-일}-1-프로파논을 5.1 ml (15.2 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드 (3M/에테르)와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (40/60) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 700 mg (77%)의 {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올을 용융점 101 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 4: {4-[6-에틸-4'-(1 - 에틸-1 - 히드록시프로필l-2'-이소프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 1-(4-히드록시-3-이소프로필페닐)프로판-1-온
실시예 1(a)의 것과 유사한 방식으로, 10 g (73 mmol)의 2-이소프로필페놀을 6.3 ml (73 mmol)의 프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, 4.5 g (32%)의 예상 생성물을 용융점이 105 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득하였다.
(b) 2-이소프로필-4-프로피오닐페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트
실시예 1(b)의 것과 유사한 방식으로, 4.5 g (24 mmol)의 1-(4-히드록시-3-이소프로필페닐)-1-프로파논을 4.4 ml (26 mmol)의 트리플루오로메탄술폰 무수물과 반응시켜, 7.5 g (100%)의 예상 생성물을 수득하였다.
(c) 1-(5'-에톡시메톡시-2'-에틸-2-이소프로필비페닐-4-일)프로판-1-온
실시예 1(g)와 유사한 방식으로, 2(j)에서 수득된 1.8 g (8 mmol)의 2-에틸-5-에톡시메톡시페닐보론산과 2 g (6.2 mmol)의 2-이소프로필-4-프로피오닐페닐 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트를 반응시켜, 갈색 오일을 수득하고, 이는 정제없이 사용된다.
(d) 1-(2'-에틸-5-히드록시-2-이소프로필비페닐-4-일)프로판-1-온
실시예 1(h)의 것과 유사한 방식으로, 1-(5'-에톡시메톡시-2'-에틸-2-이소프로필비페닐-4-일)프로판-1-온으로 시작하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (80/20) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 660 mg (35%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(e) 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-이소프로필비페닐-4-일)-1-프로파논
실시예 1(o)의 것과 유사한 방식으로, 660 mg (2.2 mmol)의 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-이소프로필비페닐-4-일)프로판-1-온을 1 g (2.3 mmol)의 3,4-비스-(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드와 반응시켜, 오일을 수득하고, 이는 정제없이 사용된다.
(1) 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-이소프로필비페닐-4-일}-1-프로파논
실시예 1(p)의 것과 유사한 방식으로, 1-{5'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-이소프로필비페닐-4-일}-1-프로파논으로 시작하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 810 mg (83%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(g) {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-이소프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(q)의 것과 유사한 방식으로, 810 mg (1.8 mmol)의 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시]-2'-에틸-2-이소프로필비페닐-4-일}-1-프로파논을 4.8 ml (15 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드 (3M/에테르)와 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (35/65) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 600 mg (70%)의 {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-이소프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올을 용융점이 109 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 5: {2-[4'-(1 - 에틸-1 - 히드록시프로필 ) -6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(a) (3-브로모-4-메틸페닐)메탄올
15 g (70 mmol) 의 3-브로모-4-메틸벤조산을 둥근 바닥 플라스크 내 150 ml의 무수 THF 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 84 ml 의 1 M 보란/THF 를 적가하고, 반응 매질을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. THF/물 (50/50) 용액을 0 ℃ 에서 서서히 첨가한 후, 이어서, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조 여과시킨 후 증발시켰다. 14.4 g (100%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(b) 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드
14.4 g (72 mmol)의 (3-브로모-4-메틸페닐)메탄올을 둥근 바닥 플라스크 중 200 ml 의 디클로로메탄에 넣었다. 62.6 g (72 mmol)의 망간 옥시드를 첨가하고, 매질을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 로 여과시키고, 용매를 증발 제거시켰다. 11.8 g (85%)의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
(c) 2-(3-브로모-4-메틸페닐)[1,3]디옥솔란
11.8 g (60 mmol)의 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드를 둥근 바닥 플라스크 내 150 ml 의 톨루엔에 넣고, 질소 대기하에 두었다. 16.5 ml (300 mmol)의 에틸렌 글리콜 및 571 mg (3 mmol)의 파라-톨루엔술폰산을 첨가하였다. 혼합물을 36 시간 동안 환류시키고, 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 형성된 물을 분리시켰다. 실온에서, 반응 매질을 소듐 히드로겐 카르보네이트 포화 수용액에 부은 후, 에테르로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시키고, 증발시켰다. 13 g (89%)의 예상 생성물을 갈색 오일 형태로 수득하였다.
(d) 5-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메틸페닐보론산
실시예 2(k)의 것과 유사한 방식으로, 11.1 g (46 mmol)의 2-(3-브로모-4-메틸페닐)[1,3]디옥솔란을 12.3 ml (55 mmol)의 트리이소프로필 보레이트와 반응시켜, 6 g (88%) 의 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
(e) 6-메틸-4'-프로피오닐-2'-프로필비페닐-3-카르브알데히드
실시예 1(g)의 것과 유사한 방식으로, 2 g (6.2 mmol)의 4-프로피오닐-2-프로필페닐 1,1,1 -트리플루오로메탄술포네이트를 1.2 g (8 mmol)의 5-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메틸페닐보론산과 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 1.42 g (78%)의 생성물을 담황색 오일 형태로 수득하였다.
(f) 디메틸 4-브로모메틸프탈레이트
1(i) 에서 수득된 10 g (44.6 mmol)의 디메틸 4-히드록시메틸프탈레이트를 둥근 바닥 플라스크 내 75 ml 의 디클로로메탄에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 5 ℃ 에서, 2.1 ml (22 mmol)의 포스포러스 트리브로마이드 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 물을 서서히 첨가하였다. 침전으로 상을 분리한 후에, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 배합하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 8.8 g (69%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(g) 디메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)프탈레이트
65.7 g (229 mmol)의 디메틸 4-브로모메틸프탈레이트를 둥근 바닥 플라스크 내 100 ml (583 mmol)의 트리에틸 포스피트에 넣었다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 매질을 증류시켜, 트리에틸 포스피트를 제거하였다. 60.7 g (77%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(h) 디메틸 4-[(Z)-2-(6-메틸-4'-프로피오닐-2'-프로필비페닐-3-일)비닐]프탈레이트
2 g (6 mmol)의 디메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)프탈레이트를 둥근 바닥 플라스크 내 50 ml 의 THF 에 넣고, 질소 흐름 하에 두었다. 3 ml 의 리튬 디이소프로필아미드 (2M/THF)를 첨가하고, 이어서, 1.42 g (5 mmol)의 6-메틸-4'-프로피오닐-2'-프로필비페닐-3-카르브알데히드를 첨가하였다. 실온에서 3 일 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발 제거시킨 후, 900 mg (39%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(i) 디메틸 4-{(Z)-2-[4'-(2-에틸[1,3]디옥솔란-2-일)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]비닐)-프탈레이트
실시예 6(c)의 것과 유사한 방식으로, 900 mg (1.9 mmol)의 디메틸 4-[(Z)-2-(6-메틸-4'-프로피오닐-2-프로필비페닐-3-일)비닐]프탈레이트로 시작하여, 700 mg (70%)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(j) 디메틸 4-{2-[4'-(2-에틸[1,3]디옥솔란-2-일)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-프탈레이트
700 mg (1.3 mmol)의 디메틸 4-{(Z)-2-[4'-(2-에틸[1,3]디옥솔란-2-일)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]비닐}프탈레이트를 반응기 내 15 ml 의 메탄올, 15 ml 의 에틸 아세테이트 및 1 ml 의 트리에틸아민에 넣었다. 반응 매질을 탈기시키고, 100 mg 의 챠콜 상 팔라듐 (10%) 및 80 ℃ 에서 압력 3.5 bar 의 수소를 첨가하였다. 반응 매질을 여과 증발시켜 640 mg (93%)의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
(k) (4-{2-[4'-(2-에틸[1,3]디옥솔란-2-일)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
182 mg (4.8 mmol)의 리튬 알루미늄 히드라이드를 둥근 바닥 플라스크 내 20 ml 의 건조 THF 에 넣고, 질소 하에 두었다. 0 ℃ 에서 5 ml 의 THF 중 640 mg (1.2 mmol)의 디메틸 4-{2-[4'-(2-에틸[1,3]디옥솔란-2-일)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}프탈레이트 용액을 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 ㎕ 의 물을 서서히 첨가하고, 이어서, 200 ㎕ 의 15% 소듐 히드록시드 용액을 첨가한 후, 600 ㎕ 의 물을 첨가하였다. 매질을 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 640 mg (100%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(l) 1-{5'-[2-(3,4-비스(히드록시메틸)페닐)에틸]-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일}프로판-1-온
640 mg (1.4 mmol)의 (4-{2-[4'-(2-에틸[1,3]디옥솔란-2-일)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올을 둥근 바닥 플라스크 내 15 ml 의 아세톤 및 15 ml 의 물에 넣었다. 스파튤라-팁 (spatula-tip)의 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 용액을 2 시간 30 분 동안 환류시켰다. 실온에서, 이를 소듐 히드로겐 카르보네이트 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (30/70) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 300 mg (50%)의 예상 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
(m) (4-{2-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
실시예 1(q)의 것과 유사한 방식으로, 300 mg (0.7 mmol)의 1-{5'-[2-(3,4-비스(히드록시메틸)페닐)에틸]-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-일}프로판-1-온을 1.9 ml (5.6 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드 (3M/에테르)로 반응시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (40/60) 혼합물로 용출되는 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 180 mg (56%)의 (4-{2-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시-메틸페닐)메탄올을 용융점이 76 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 6: (4-{[4'-(1 - 에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일아미노]-메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(a) 1-(4-브로모-3-메틸페닐)프로판-1-온
24.7 g (126 mmol)의 4-브로모-3-메틸벤조니트릴을 400 ml 의 무수 디옥산에 용해시킨 후, 매질을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 124 ml (372 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드를 적가한 후, 매질을 실온으로 데우고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 250 ml 의 3N HCl 로 처리한 후, 물/에테르 혼합물로 추출하였다. 헵탄으로부터의 분쇄 후에 백색 고체를 수득하였다 (m = 14.5 g, Y = 52%).
(b) 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-에틸[1,3]디옥솔란
13 g (57 mmol)의 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-1-프로파논을 130 ml 의 톨루엔에 용해시켰다. 54 ml (800 mmol)의 에틸렌 글리콜을 첨가하고, 이어서, 1.4 g (7.4 mmol)의 파라-톨루엔술폰산을 첨가하였다. 매질에 딘-스타크 형의 증류 조립물을 설치하고, 125 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 묽은 소듐 히드록시드 용액으로 처리한 후에, 유기상을 물로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일을 수득하였다 (m = 13.6 g, Y = 88%).
(c) 2-메틸-4-프로피오닐벤젠보론산
1.6 g (65 mmol)의 마그네슘을 5 ml 의 THF 및 0.5 ml 의 1,2-디브로모에탄 중에 현탁시켰다. 요오드 결정 하나를 첨가하였다. 70 ml 의 THF 중 13.6 g (50 mmol)의 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-에틸[1,3]디옥솔란 및 0.4 ml 의 1,2-디브로모에탄 용액을 서서히 첨가하였다. 매질을 첨가 종결 후에 45 분간 환류시킨 후 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 6.2 ml (55 mmol)의 트리메틸 보레이트를 첨가하고, 매질을 상기 온도에서 45 분간 유지하였다. 이어서, 100 ml 의 1N HCI 을첨가하고, 매질을 실온으로 데웠다. 침전으로 상을 분리하고, 유기상을 농축한 후에, 수득된 잔류물을 헵탄으로부터 분쇄하였다: 베이지색 고체를 수득하였다 (m = 5.1 g, Y = 54%).
(d) 1-(2,2'-디메틸-5'-니트로비페닐-4-일)프로판-1-온
2.59 (13 mmol)의 2-메틸-4-프로피오닐벤젠보론산을 둥근 바닥 플라스크 내 100 ml 의 디메톡시에탄에 넣고, 2.2 g (10 mmol)의 2-브로모-4-니트로톨루엔 및 13 ml 의 2M 포타슘 카르보네이트 수용액을 첨가하였다. 매질을 10 분 동안 질소 흐름으로 탈기시킨 후, 580 mg (0.5 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 매질을 90 ℃ 에서 14 시간 동안 교반한 후 통상시와 같이 처리하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출: 1 에틸 아세테이트/9 헵탄) 후에 수득하여, 2.3 g (81 %)의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
(e) 1-(5'-아미노-2,2'-디메틸비페닐-4-일)프로판-1-온
2.2 g (7.8 mmol)의 1-(2,2'-디메틸-5'-니트로비페닐-4-일)-1-프로파논을 80 ml 의 에탄올, 40 ml 의 물 및 10 ml 의 아세트산 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 1.7 g (31 mmol)의 철 분말을 첨가하면서 환류시켰다. 매질을 1 시간 동안 가열한 후 수성 암모니아를 첨가하여 처리하고, 냉각시키고, Celite 로 여과시켰다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피(용출: 60 헵탄/40 에틸 아세테이트) 후에, 황색 오일을 수득하였다 (m = 1.9 g,Y=96%).
(f) Tert-부틸 (6,2'-디메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일)카르바메이트
800 mg (3.15 mmol) 의 1-(5'-아미노-2,2-디메틸비페닐-4-일)-1-프로파논을 50 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 500 ㎕ (3.5 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서, 760 mg (3.5 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 매질을 물로 처리한 후, 잔류물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여(용출: 3 헵탄/1 에틸 아세테이트) 황색 결정질 고체를 수득하였다 (m.p. 119 ℃, m = 1.05 g, Y = 94%).
(g) 2-벤조일옥시메틸-5-{[tert-부톡시카르보닐(6,2'-디메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일)-아미노]메틸}벤질 벤조에이트
900 mg (2.5 mmol)의 tert-부틸 (6,2'-디메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일)카르바메이트를 30 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 110 mg (2.8 mmol) 의 60% 소듐 히드라이드를 첨가하고, 매질을 15 분간 교반하였다. 이어서, 1.23 g (2.8 mmol)의 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드를 첨가하고, 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 통상적인 처리 후, 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다(용출: 8 헵탄/2 에틸 아세테이트). 무색의 오일을 수득하였다 (m = 1 g, Y = 55%).
(h) 2-벤조일옥시메틸-5-[(6,2'-디메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일아미노)메틸]벤질 벤조에이트
1 g (1.4 mmol) 의 2-벤조일옥시메틸-5-{[tert-부톡시카르보닐(6,2'-디메틸-4'-프로피오닐-비페닐-3-일)아미노]메틸}벤질 벤조에이트를 50 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1,1 ml (14 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 매질을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물/디클로로메탄을 사용한 추출 후, 목적 생성물을 황색 빛을 띠는 오일 형태로 수득하였다 (m= 820 mg, Y = 95%).
(i) 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질아미노]-2,2'-디메틸비페닐-4-일)}1-프로파논
800 mg (1.3 mmol)의 2-벤조일옥시메틸-5-[(6,2'-디메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일아미노)메틸]벤질 벤조에이트를 메탄올성 2% 포타슘 카르보네이트 용액에 용해시키고, 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 물/디클로로메탄 추출 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (용출: 30 헵탄/70 에틸 아세테이트). 황색 오일을 수득하였다 (m = 470 mg, Y = 88%).
(j) (4-{4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
450 mg (1.1 mmol)의 1-{5'-[3,4-비스(히드록시메틸)벤질아미노]-2,2'-디메틸비페닐-4-일}-1-프로파논을 30 ml 의 THF 에 용해시켰다. 1.5 ml (4.5 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 통상의 처리 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (용출: 1 헵탄/1 에틸 아세테이트). 백색 고체를 수득하였다.
실시예 7: 제형
1) 경구적 경로
(a) 하기 조성물을 0.2 g 의 정제의 형태로 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.005 g
α 화 전분(Pregelatinized starch) 0.065 g
미세결정성 셀룰로오스 0.075 g
락토오스 0.050 g
마그네슘 스테아레이트 0.005 g
어린선의 치료를 위해, 성인 개인에게 1 일 1 내지 3 정을 치료 상황의 심각성에 따라 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(b) 5 mL 앰플로 포장하기 위한 드링크용 현탁액을 제조한다:
실시예 6 의 화합물 0.050 mg
글리세롤 0.500 g
70% 소르비톨 0.500 g
소듐 사카린에이트 0.010 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
풍미제 q.s.
정제수 q.s. 5 mL
여드름 치료를 위해, 성인 개인에게 1 일 1 앰플을 치료 상황의 심각성에 따라 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(c) 겔 캡슐에 포장하기 위한 하기 제형물을 제조한다:
실시예 5 의 화합물 0.0001 mg
옥수수 전분 0.060 g
락토오스 q.s. 0.300 g
사용되는 겔 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 보존제로 이루어진다 .
건선의 치료에서, 성인 개인에게 1 일 1 겔 캡슐을 1 내지 12 개월동안 투여한다.
(d) 겔 캡슐에 포장하기 위한 하기 제형물을 제조한다:
실시예 1 의 화합물 0.02 mg
시클로스포린 0.050 g
옥수수 전분 0.060 g
락토오스 q.s. 0.300 g
사용되는 겔 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 보존제로 이루어진다.
건선의 치료에서, 성인 개인에게 1 일 1 겔 캡슐을 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
2) 국부 경로
(a) 하기 비이온성 유중수 크림을 제조한다:
실시예 5 의 화합물 0.100 g
Beiersdorf 사에 의해 상표명 "Anhydrous eucerin" 으로 시판되는, 에멀션화 라놀린 알콜, 왁스 및 정제유의 혼합물 39.900 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
멸균 탈이온수 q.s. 100.000 g
건선을 앓는 피부에 상기 크림을 1 일 1 내지 2 회로 12 개월 동안 적용한다.
(b) 겔을 하기 제형물을 제조함으로써 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.001 g
에리트로마이신 베이스 4.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.050 g
Hercules 사에 의해 상표명 "Klucel HF" 로 시판되는 히드록시프로필셀룰로오스 2.000 g
에탄올 (95°) q.s. 100.000 g
피부염 또는 여드름을 앓는 피부에 상기 겔을 1 일 1 내지 3 회로, 치료 상황의 심각성에 따라 6 내지 12 주 동안 적용한다.
(c) 항지루성 로션은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 1 의 화합물 0.030 g
프로필렌 글리콜 5.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.100 g
에탄올 (95°) q.s. 100.000 g
상기 로션을 지루성 두피에 1 일 2 회 적용하여, 2 내지 6 주의 기간 내에 현저한 개선이 관찰된다.
(d) 일광의 해로운 효과를 근절하기 위한 화장용 조성물은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 3 의 화합물 1.000 g
벤질리덴캄포르 4.000 g
지방산 트리글리세리드 31.000 g
글리세롤 모노스테아레이트 6.000 g
스테아르산 2.000 g
세틸 알콜 1.200 g
라놀린 4.000 g
보존제 0.300 g
프로필렌 글리콜 2.000 g
트리에탄올아민 0.500 g
향료 0.400 g
탈이온수 q.s. 100.000 g
상기 조성물은 매일 적용되며, 광유도성 노화 근절을 돕는다.
(e) 비이온성 수중유 크림이 하기와 같이 제조된다:
실시예 5 의 화합물 0.500 g
레틴산 0.020 g
세틸 알콜 4.000 g
글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
PEG-50 스테아레이트 2.500 g
카리테(Karite) 버터 9.200 g
프로필렌 글리콜 2.000 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
멸균 탈이온수 q.s. 100.000 g
건선을 앓는 피부에, 치료 착수 30 일 동안 및 치료 상태 유지를 위해 불특정하게 1 일 1 내지 2 회로 상기 크림을 적용한다.
(f) 국부용 겔은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.050 g
에탄올 43.000 g
α-토코페롤 0.050 g
"Goodrich" 사에 의해 상표명 "Carbopol 941" 로 시판되는 카르복시비닐 중합체 0.500 g
트리에탄올아민의 20 중량% 수용액 3.800 g
물 9.300 g
프로필렌 글리콜 q.s. 100.000 g
여드름 치료에서 상기 겔을 1 일 1 내지 3 회로, 치료 상황의 심각성에 따라 6 내지 12 주 동안 투여한다.
(g) 탈모 방지 및 모발의 재성장 촉진용 로션은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 4 의 화합물 0.05 g
상표명 "Minoxidil" 로 시판되는 화합물 1.00 g
프로필렌 글리콜 20.00 g
에탄올 34.92 g
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 = 400) 40.00 g
부틸히드록시아니솔 0.01 g
부틸히드록시톨루엔 0.02 g
물 q.s. 100.00 g
상기 로션을 1 일 1 내지 2 회로 탈모를 앓는 두피에 3 개월 동안, 및 치료 유지를 위해 불특정하게 적용한다.
(h) 항여드름 크림은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 6 의 화합물 0.050 g
레틴산 0.010 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Gelot 64" 로 시판되는 글리세릴 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (75 mol)의 혼합물 15.000 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Labrafil M2130 CS" 로 시판되는, 6 mol 의 에틸렌 옥시드를 함유하는 폴리옥시에틸렌화 옥수수유 8.000 g
퍼히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene) 10.000 g
보존제 q.s.
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 = 400) 8.000 g
테트라아세트산 에틸렌디아민의 2나트륨염 0.050 g
정제수 q.s. 100.000 g
상기 크림을 피부염 또는 여드름을 앓는 피부에 1 일 1 내지 3 회로 6 내지 12 주 동안 적용한다.
(i) 수중유 크림은 하기 제형물을 제조함으로써 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.020 g
베타메타손 17-발레레이트 0.050 g
S-카르복시메틸시스테인 3.000 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Myrj 52" 로 시판되는, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 mol 의 산화에틸렌) 4.000 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Tween 20" 으로 시판되는, 20 mol 의 산화 에틸렌으로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트 1.800 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Geleol" 로 시판되는, 글리세릴 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 4.200 g
프로필렌 글리콜 10.000 g
부틸히드록시아니솔 0.010 g
부틸히드록시톨루엔 0.020 g
세토스테아릴 알콜 6.200 g
보존제 q.s.
퍼히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene) 18.000 g
"Dynamit Nobel" 사에 의해 상표명 "Miglyol 812" 으로 시판되는 카프릴/카프르 트리글리세리드의 혼합물 4.000 g
트리에탄올아민 (99 중량%) 2.500 g
물 q.s. 100.000 g
상기 크림을 1 일 2 회로 염증성 피부염이 있는 피부에 30 일 동안 적용한다.
(j) 하기 수중유 크림을 제조한다:
락트산 5.000 g
실시예 1 의 화합물 0.020 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Myrj 52" 로 시판되는, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 mol 의 산화에틸렌) 4.000 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Tween 20" 으로 시판되는, 20 mol 의 산화에틸렌으로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트 1.800 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Geleol" 로 시판되는 글리세릴 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 4.200 g
프로필렌 글리콜 10.000 g
부틸히드록시아니솔 0.010 g
부틸히드록시톨루엔 0.020 g
세토스테아릴 알콜 6.200 g
보존제 q.s.
퍼히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene) 18.000 g
"Dynamit Nobel" 사에 의해 상표명 "Miglyol 812" 로 시판되는 카프릴/카프르 트리글리세리드의 혼합물 4.000 g
물 q.s. 100.000 g
상기 크림을 1 일 1 회로 적용하여, 광유도성 또는 연대기적 노화를 근절하는 것을 보조한다.
(k) 하기 무수 연고를 제조한다:
실시예 5 의 화합물 5.000 g
액체 페트롤륨 젤리 50.00 g
부틸히드록시톨루엔 0.050 g
백색 페트롤륨 젤리 q.s.100 g
상기 연고를 1 일 2 회로 30 일 동안 낙설성 피부염(squamous dermatitis)의 피부에 적용한다.
3) 병변내 경로(intralesional route)
(a) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 1 의 화합물 0.002 g
에틸 올레에이트 q.s.10 g
악성 흑색종의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 주사한다.
(b) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.050 g
올리브유 q.s.2 g
기저세포 암종의 치료에서, 조성물을 성인 개인에게 1 내지 12 개월 동안 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 주사한다.
(c) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 3 의 화합물 0.1 mg
참기름 q.s.2 g
극상세포 암종의 치료에서, 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(d) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 4 의 화합물 0.001 mg
메틸 벤조에이트 q.s.10 g
대장 암종의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
4) 정맥내 경로
(a) 주사가능한 하기 지질 에멀션을 제조한다:
실시예 5 의 화합물 0.001 mg
대두유 10.000 g
에그 인지질 1.200 g
글리세롤 2.500 g
주사용수 q.s. 100.000 g
건선 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(b) 하기 주사가능한 지질 에멀션을 제조한다:
실시예 6 의 화합물 0.010 g
면유 10.000 g
대두 레시틴 0.750 g
소르비톨 5.000 g
D,L-α-토코페롤 0.100 g
주사용수 q.s. 100.000 g
심상성 어린선의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(c) 하기의 주사가능한 지방 에멀션을 제조한다:
실시예 1 의 화합물 0.001 g
대두유 15.000 g
아세틸화 모노글리세리드 10.000 g
플루로닉 F-108 1.000 g
글리세롤 2.500 g
주사용수 q.s. 100.000 g
백혈병의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(d) 하기 혼합 미포성 조성물을 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.001 g
레시틴 16.930 g
글리코콜산 8.850 g
주사용수 q.s. 100.000 g
악성 흑색종의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(e) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조한다:
실시예 5 의 화합물 0.1 mg
β-시클로덱스트린 0.100 g
주사용수 q.s. 10.000 g
이식 거부반응 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의빈도로 1 내지 12 개월 동안 주사한다.
(f) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조한다:
실시예 3 의 화합물 0.010 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.100 g
주사용수 q.s. 10.000 g
신장 암종 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 주사한다.
실시예 8: 본 발명 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위한 시험-HL6O 세포의 분화에 대한 활성
칼시트롤은 단핵구/대식세포로의 전골수구성 백혈병 세포 (HL6O)의 분화를 유도한다. 상기 분화유도 효과는 세포성 비타민 D 의 양호하게 특징화된 표식이다. 대식세포의 가장 중요한 항균성 산물 중 하나는 과산화수소이고, 이는 NBT (니트로블루 테트라졸륨)를 환원시켜 실험적으로 분석될 수 있다.
사용되는 방법은 하기와 같다: HL6O 세포를 6-웰 플레이트로 접종시킨 후, 시험 화합물로 즉시 처리한다. 4 일 동안 배양한 후에, 상기 세포를 포르볼 (phorbol) TPA 에스테르 및 NBT 로 단기간 배양하고, 분화된 세포, 즉, NBT 에 양성인 세포를 계수한다.
본 발명에 따른 화합물의 HL60 세포에 대한 분화유도 효과 및 참조 화합물, 칼시트리올의 효과를 표 1 에 제시한다.
그 결과는 실시예 1 내지 4 의 화합물이 칼시트리올의 것과 유사한 HL60 세포에 대한 분화 유도 활성을 가지고, 실시예 5 의 화합물도 현저하게 우수한 활성을 가지는 것을 나타낸다.
실시예 6 의 화합물에 관하여, 이는 칼시트리올에 비하여 덜 양호한 활성을 나타내나, 그럼에도 불구하고, 선행 기술의 화합물에 비할 경우 매우 유리한 화합물이다.
시험화합물 AC50-HL60 (nM)
칼시트리올 10.7
실시예 1 의 화합물 7.6
실시예 2 의 화합물 15.0
실시예 3 의 화합물 11.0
실시예 4 의 화합물 27.0
실시예 5 의 화합물 1.8
실시예 6 의 화합물 147
실시예 9: 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 시험-VDR 아고니스트 활성의 측정 (AC50 hVDR)
본 발명 화합물의 VDR 아고니스트 활성은, 인간 VDR 수용체, 및 래트 24-히드록실라아제 프로모터의 -1399 내지 +76 구역을 포함하며 클로람페니콜-아세틸트란스퍼라아제 (CAT) 유전자의 코딩 페이즈 (phase)의 상류부분이 클로닝된 리포터 플라스미드 p240Hase-CAT 의 발현 벡터를 코트랜스펙션함으로써 HeLa 세포주 상에서 시험할 수 있다. 코트랜스펙션 18 시간 후, 시험 화합물을 배지에 첨가한다. 18 시간 동안의 처리 후, 세포 분해물의 CAT 활성을 ELISA 테스트 (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay, Roche Molecular Biochemicals 사 시판)로 검정한다. 상기 코트랜스펙션 시스템에서 아고니스트 활성은, 시험 화합물 최대 활성의 50%를 달성하는데 필요한 투여량(AC50)을 측정하는 것으로 특징화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 VDR 아고니스트 활성 측정 및 참조 화합물, 칼시트리올의 활성을 표 2 에 제시한다.
상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 칼시트리올의 것에 비할 수 있는 활성을 가지고, 실시예 5 의 화합물 또한 우수한 활성을 가지는 것을 나타낸다.
상기 결과는 실시예 6 의 화합물이 칼시트리올에 비하여 덜 양호한 활성을 가지는 것을 다시 한 번 나타내나, 그럼에도 불구하고, 선행 기술의 화합물에 비할 경우 매우 유리한 화합물이다.
시험화합물 AC50-hVDR (nM)
칼시트리올 2.5
실시예 1 의 화합물 2.4
실시예 2 의 화합물 4.1
실시예 3 의 화합물 2.2
실시예 4 의 화합물 3.2
실시예 5 의 화합물 0.6
실시예 6 의 화합물 50
실시예 10: 본 발명 화합물의 생물학적 활성을 측정하는 시험-인간 피부세포의 증식에 대한 활성
칼시트리올로 공지되고 천연 비타민 D 에 상응하는, 1,25-디히드록시비타민 D3 가 배양 중 인간 피부 세포의 증식을 억제하는 것으로 공지되어 있다.
사용된 방법은 하기와 같다: 보통의 인간 피부세포를 24-웰 플레이트 내로 저밀도로 접종시켰다. 4 시간 후, 시험 화합물을 배양 배지에 첨가하였다. 5 일 동안 배양한 후, 피부세포의 증식을 5-브로모-2'-데옥시우리딘 (BrdU) 을 DNA 내로 혼입시켜 측정하였다. 이어서, 혼입된 BrdU 의 양을 ELISA 검정 (Enzyme Linked lmmunoSorbent Assay, Roche Molecular Biochemicals 사 시판)을 사용하여측정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 피부세포 증식 억제 효과 및 참조 화합물로 사용된 칼시트리올의 효과를 표 3 에 요약하였다.
IC50 값은 화합물이 피부세포의 증식을 50% 까지 억제하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 칼시트리올의 값과 동일한 범위로 피부세포 증식에 대한 억제 활성을 가지고; 실시예 5 의 화합물은 칼시트리올의 것보다 5 배 더 큰 활성으로 구별되는 것을 나타낼 수 있다.
실시예 6 의 화합물에 관하여, 이는 칼시트리올에 비해 덜 양호한 활성을 나타내나, 그럼에도 불구하고, 선행 기술의 화합물에 비하여 매우 유리한 화합물이다.
시험 활성 IC50-KHNs 의 증식 (nM)
칼시트리올 15.3
실시예 1 의 화합물 16.0
실시예 2 의 화합물 53.0
실시예 3 의 화합물 15.0
실시예 4 의 화합물 26.0
실시예 5 의 화합물 2.4
실시예 6 의 화합물 122

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 상기 화합물의 광학 및 기하 이성체, 및 그의 염:
    [화학식 I]
    {식 중,
    - X-Y 는 하기 구조의 결합을 나타내고:
    -CH2-CH2-;
    -CH2-O-;
    -O-CH2-;
    -CH2-N(R4)- (식 중, R4는 하기에 제공된 의미를 갖는다);
    - R1은 메틸 라디칼 또는 에틸 라디칼을 나타내고;
    - R2는 에틸 라디칼, 프로필 라디칼 또는 이소프로필 라디칼을 나타내고;
    - R3는 에틸 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타내고;
    - R4는 수소 원자, 메틸 라디칼, 에틸 라디칼 또는 프로필 라디칼을 나타낸다}.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 무기산 또는 유기산, 특히, 염산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 및 만델산의 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물이, 단독 또는 혼합물로, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1- {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    2- {5-[6,2'-디에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2- 히드록시메틸-페닐}메탄올;
    3- {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    4- {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-이소프로필비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    5- (4-{2-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
    6- {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    7- (4-{[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
    8- [4-({[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    9- [4-({에틸-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    10- [4-({[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸-2'-프로필비페닐-3-일]프로필아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    11- 11(2-히드록시메틸-4-{2-[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]에틸}페닐)메탄올;
    12- 12{2-히드록시메틸-4-[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올;
    13- {2-히드록시메틸-4-[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일메톡시]페닐}메탄올;
    14- (2-히드록시메틸-4-{[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일아미노]메틸}페닐)메탄올;
    15- [2-히드록시메틸-4-({N-메틸[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]아미노}메틸)페닐]메탄올;
    16- [4-({N-에틸[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    17- [2-히드록시메틸-4-({[6-메틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]N-프로필아미노}메틸)페닐]메탄올;
    18- (4-{2-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
    19- {4-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    20- (4-{[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
    21- [4-({[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    22- [4-({에틸-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    23- [4-({[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필비페닐-3-일]프로필아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    24- (4-{2-[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
    25- {4-[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    26- {4-[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올;
    27- (4-{[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올;
    28- [4-({[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    29- [4-({N-에틸[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    30- [4-({[6-에틸-2'-프로필-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]-N-프로필아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올;
    31- (4-{[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올 히드록시메틸페닐)메탄올.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 특징 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (i) -X-Y- 는 -CH2-CH2- 를 나타내고;
    (ii) R1은 에틸 라디칼이고;
    (iii) R2는 프로필 라디칼이고;
    (iv) R3는 에틸 라디칼이다.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기의 특징을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (i) -X-Y- 는 -CH2-CH2- 를 나타내고;
    (ii) R1은 에틸 라디칼이고;
    (iii) R2는 프로필 라디칼이고;
    (iv) R3는 에틸 라디칼이다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서의 화합물.
  7. 하기를 치료하기 위한 약학 조성물 제조용으로서의, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상의 용도.:
    1- 피부세포 또는 피지선세포의 분화 또는 증식 장애와 관련된 피부과학적 징후;
    2- 각화 장애;
    3- 염증 및/또는 면역알레르기성 요인의 각화 장애와 관련된 피부과학적 징후;
    4- 각화 장애를 나타내지 않는 염증성 징후;
    5- 피부 또는 상피 증식;
    6- 수포성 피부질환 및 콜라겐 (collagen) 질환과 같은 피부과학적 장애;
    7- 광유도성 또는 연대기적 노화인 피부 노화, 또는 광선 각화증 및 색소침착의 감소, 또는 연대기적 또는 광선성 노화와 관련된 임의의 피부 병변;
    8- 반흔 장애 및 스트레치 마크 (stretch marks);
    9- 여드름성 고지루 (hyperseborrhoea) 또는 단순 지루 또는 선택적으로 지루성 습진과 같은 피지 기능 장애;
    10- 면역학적 요인을 갖는 피부과학적 징후;
  8. 제 7 항에 있어서, 피부세포 또는 피지선세포의 분화 또는 증식 장애와 관련된 피부과학적 징후가 단순 여드름, 면포, 다핵백혈구, 여드름 주사, 결정낭성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광 여드름, 약물 관련 여드름 또는 직업병성 여드름과 같은 속발성 여드름과 관련된 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 7 항에 있어서, 각화 장애가 어린선, 어린선형 상태, 다리에 병(Darier's disease), 수장족저 각피증, 백반증 및 백반증형 상태 (leukoplakiform conditions), 및 피부 또는 점막 (협측) 태선과 관련된 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 7 항에 있어서, 염증 및/또는 면역알레르기성 요인의 각화 장애와 관련된피부학적 징후가 피부, 점막 또는 조갑하 건선인 모든 형태의 건선, 건선 류마티즘, 및 습진 또는 호흡기 아토피 또는 치은비대증과 같은 피부 아토피에 관련된 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 7 항에 있어서, 단순 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증 (epidermodysplasia), 및 구강측 또는 개화성 유두종증과 같은, 바이러스 기원 또는 비바이러스기원의 피부 또는 상피 증식이 양성 또는 악성일 수 있고, 상기 증식이, 특히, 기저세포 및 극상세포 상피종의 경우에, 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 약학적으로 허용가능한 담체 (support) 내에 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 화장용으로 허용가능한 담체 내에 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 화합물(들)의 농도가 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 인체 또는 모발 위생을 위한, 제 14 항 또는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화장 조성물의 화장 용도.
  17. 광유도성 또는 연대기적 피부 노화를 예방 및/또는 치료하기 위한, 제 14 항 또는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화장 조성물의 화장 용도.
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