KR102073500B1 - 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비타민 D 유사체인 신규한 이중방향족 화합물, 이의 제조 방법, 및 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 화장용 제제, 피부과학 제제 및 약학 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 이중방향족 화합물에 관한 것으로서, 이는 비타민 D 유사체이다. 본 발명은 추가로 이의 제조 방법 및 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 화장용 제제, 피부과학 제제 및 약학 제제에 관한 것이다.
비타민 D는 지용성 화합물의 그룹을 포함하고, 이는, 예를 들어 신체에서 칼슘 및 인산염 균형을 유지시키는데 필수적이고, 건강한 골을 만들어 유지시키며, 세포 분열 및 특수화(specialization)를 제어하고, 면역 시스템을 조율한다.
유럽 식품 안전청(EFSA: European Food Safety Authority)은 건강상의 이익이 비타민 D의 식이 섭취의 경우 확립되었음을 확인하였다:
· 비타민 D는 면역 시스템의 정상적인 기능에 기여한다.
· 비타민 D는 골 및 치아의 정상적 발달에 기여한다.
· 비타민 D는 낙상(falling)의 위험을 감소시킬 수 있다. 낙상은 골절의 위험 요인이다.
· 단독의 또는 비타민 D와 조합된 칼슘 섭취와, BMD 손실의 감소(이는 골절 위험의 감소에 기여할 수 있음) 사이에 관계가 확립되었다.
· 비타민 D의 식이 섭취와, 면역 시스템 및 염증 반응의 정상적 기능, 정상적 근육 기능의 유지 및 정상적 심혈관 기능의 유지 사이에 관계가 확립되었다. 표적 집단은 일반적 집단으로 가정된다.
· 칼슘 및 비타민 D는 정상적 골의 유지를 위해 필요하다.
· 비타민 D의 식이 섭취와, 정상적 골 및 치아의 유지, 칼슘 및 인의 흡수 및 이용 및 정상적 혈액 칼슘 농도, 및 정상적 세포 분열 사이에 관계가 확립되었다.
· 비타민 D는 소아에서 골의 정상적 성장 및 발달에 필요하다.
· 칼슘 및 비타민 D는 폐경후 여성에서 골광질(bone mineral)의 손실을 감소시킬 수 있다. 낮은 골밀도(bone mineral density)는 골다공성 골절의 진행에 있어서 위험 인자이다.
더욱이, 몇몇 연구는, 비타민 D가 항암 효과를 가질 수 있고, 비타민 D 결핍 또는 낮은 비타민 D 상태가 자가면역 질환의 진행, 자신의 세포 및 기관을 공격하는 신체의 과활성 면역 반응에 대한 증가된 위험과 연관될 수 있음을 지시하였다. 비타민 D 활성의 폭과 넓이는 몇몇 질환 및 질병의 치료에 대한 가능성을 제안한다.
신규하게 개발된 비타민 D 유사체는 또한 비타민 D의 많은 치료학적 특성을 갖는 것으로 제시되었고, 몇몇은 다양한 유형의 암 및 골다공증뿐만 아니라 면역억제의 치료에 대해 임상전 및 임상 실험에서 시험되었거나 시험되고 있다.
미국 특허공개공보 제2004/0224929 A1호에는 비타민 D 유사체가 기재되어 있고, 이는 생물학적 활성을 나타내지만, 이러한 문헌의 개시내용은 당분야의 숙련가들을 본 발명으로 유도할 수 없었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 하기 화학식 I의 신규한 화합물이 화장용 용도, 피부과학 용도 및 약학 용도에서 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X 및 Y는 둘 다 -CH2-이거나, X 및 Y중 하나는 -CH2-이고 나머지 하나는 -0-이고;
R1은 메틸 기 또는 에틸 기이고;
A는 탄소 또는 산소이고;
Z1 및 Z2중 하나는 하이드록실 기이고 나머지 하나는 수소 원자이고;
R2 및 R3은 CF3 기이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 기를 형성하고;
점선/실선(
)은 단일 탄소-탄소 결합 또는 2중 탄소-탄소 결합을 나타내되, 이들 결합중 2개가 2중 결합인 경우, 이들 결합은 공액되어야 하고;
R4는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기 또는 (CH2)nOR5 기이고, 이때 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기이다.
본 발명에 따른 모든 실시태양에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
A가 탄소인 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하고, A가 탄소이고 점선/실선중 2개가 공액된 이중 결합인 화학식 I의 화합물이 더 바람직하다.
R2 및 R3이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 기를 형성하는 경우, Z2가 하이드록실 기를 나타내는 것이 더욱 더 바람직하다.
R2 및 R3이 둘 다 CF3 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
R4가 메틸 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
본 발명은 (적용가능할 경우) 광학적으로 순수한 이성질체, 예컨대, 순수한 거울상이성질체, 또는 상이한 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체로서의 본 발명에 따른 화합물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 모든 실시태양을 위하여 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-a의 화합물이다:
[화학식 I-a]
(3E,5E)-1,1,1-트라이플루오로-6-(3-(3-(1-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)페네틸)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)옥타-3,5-다이엔-2-올.
본 발명에 따른 화합물은 비타민 D의 특성과 유사한 생물학적 특성, 특히 비타민 D 반응 요소(VDRE: vitamin D response element)의 전사촉진(transactivation), 예컨대 비타민 D 또는 이의 유도체의 수용체에 대한 작용물질 활성을 갖는다. 비타민 D 또는 이들의 유도체는, 예를 들어, 비타민 D2 또는 D3의 유도체, 및 특히 1,25-다이하이드록시-비타민 D3[칼시트리올(calcitriol)]을 의미하는 것으로 이해된다.
비타민 D 수용체 또는 이의 유도체에 대한 이러한 작용물질 활성은 유전자 전사의 연구 분야에서 인식된 방법에 의해 시험관내에서 입증될 수 있다[한센(Hansen) 등의 문헌 "The Society For Investigative Dermatologie, vol. 1, No 1, April 1996"].
예로서, 청구된 화합물의 인간 비타민 D 수용체(VDR: vitamin D receptor) 작용물질 활성은 진핵 세포주에서 세포 기반의 전사촉진 검정을 사용하여 시험될 수 있다. 효모 전사 인자 GAL4의 DNA-결합 도메인에 결합된 인간 VDR의 리간드-결합 도메인을 함유하는 하이브리드 수용체 작성물 및 리포터(reporter) 플라스미드 작성물을 사용하여 공-형질감염한 이후, 배양된 세포는 VDR 작용물질에 의해 자극되었다. 하이브리드 VDR-GAL4 수용체는 VDR 작용물질에 결합하고, 루시페라제(luciferase) 유전자(리포터 작성물)의 프로모터에서 GAL4-반응 요소를 통해 루시페라제 리포터 발현을 전사촉진시킨다. VDR 작용물질 결합 및 전사촉진은 루시페라제 발광(luminescence) 활성을 측정함으로써 결정된다. 반수 최대 활성화(half maximal activation)의 유효 농도(EC50)는 용량-반응 실험에 의해 VDR 작용물질에 대하여 결정되었다. 본 발명에 따른 이러한 시험의 프로토콜(protocol) 방법에 대한 세부사항은 실시예 항목에서 기재된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은, 양성인지 악성인지와 무관하게, 세포 증식 및/또는 분화의 분야 및 외배엽 기원의 조직(피부, 상피 등)의 과증식의 분야에서 현저한 활성을 갖는다. 이들은, 예를 들어, 유리하게는 상처 치유를 돕기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 추가로 피부 완전성에 있어서 노화-연관된 손상을 방지하기 위해, 즉 광유도에 의해서든지 시간에 의해서든지와 무관하게, 피부 노화의 징후(예를 들어, 주름 또는 잔주름)를 약화시키고/시키거나, 반흔 형성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 추가로 다음의 치료 분야에서 특히 매우 적합하다:
· 분화 및 증식과 관련된 각질화 질환에 연관된 피부과학적 증세, 예컨대 일반 여드름, 블랙헤드(blackhead), 다형성증(polymorph), 장미진, 결절성낭종형 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 2차 여드름, 예컨대 햇빛에 의한 여드름, 약물성 여드름 또는 전문성 여드름(professional acne);
· 세포 증식 질환을 갖거나 갖지 않는, 염증성 및/또는 면역알러지성 성분에 의한 피부과학적 증세, 예컨대 모든 형태의 건선(피부성인지, 점액성인지, 또는 손발톱성인지와 무관하게), 및 심지어 건선성 류마티스, 또는 피부성 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기성 아토피, 또는 치은 비대;
· 면역학적 성분에 의한 피부과학적 또는 일반적 증세; 아토피성 피부염; 건선;
· 피지분비 작용 질환, 예컨대 여드름의 과다-피지분비 또는 단순 지루증;
· 자외선(UV)으로의 노출, 피부의 노화(광유도에 의해서인지 시간에 의해서인지와 무관하게), 착색증 및 일광성 각화증, 또는 시간에 의한 또는 광에 의한 노화와 연관된 임의의 병리에 기인한 피부성 질환;
· 반흔 형성 질환 또는 튼살, 건성 피부의 치료;
· 염증성 증세, 예컨대 관절염, 피부 또는 일반적 수준에서의 바이러스 기원의 증세, 예컨대 카포시 증후군(Kaposi's syndrome);
· 안과적 증세, 특히 각막관련 병증;
· 비타민 D 수용체에 의해 유도되거나 유도될 가능성이 있는 암, 예컨대 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 말피기 상피(malpighian epithelium) 세포의 암종 및 위장암, 흑색종, 및 골육종의 암성 또는 전암성(precancerous) 상태;
· 모공 기능과 관련된 질병, 예컨대 상이한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선에 기인한 탈모증;
· 면역 증세, 예컨대 자가면역 질환, 유형 1의 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스 및 루푸스-유형 증세, 천식, 사구체신염; 면역 시스템의 선택적 기능 장애, 예컨대 AIDS, 결핵, 면역 거부; 면역 조절 질병, 예컨대 선천성 면역 결핍의 경우, 상기도 감염, 인플루엔자, 피부 알러지;
· 혈장 및 골에서의 비타민 D 결핍 및 무기질 항상성의 기타 증세, 예컨대 구루병, 비타민 D 저항성 구루병, 골연화증, 골관절염, 골다공증(특히, 폐경 여성의 경우), 신장성 골이영양증, 또는 부갑상선 기능의 증세; 근육통 및 허약 관련 질병, 예컨대 근육감소증 및 낙상;
· 심혈관계의 증세, 예컨대 동맥경화증, 고혈압, 폐 기능 또는 심근 경색; 뿐만 아니라 비-인슐린-의존성 당뇨병 및 인지 관련된 결함, 예컨대 치매 및 알츠하이머(Alzheimer).
본 발명에 따른 화합물은 피부 완전성에 있어서의 노화-연관된 손상의 치료 및 상처 치유에 특히 적합하다. 이들은 화장품 분야, 특히 신체 및 모발 위생용 제품 있어서, 특히 피부(얼굴 포함) 케어 제품에 있어서 유리하게 사용될 수 있다. 이들 제품은, 예를 들어 여드름이 생기기 쉬운 피부를 치료하거나, 피부 및/또는 모발의 기름진 양상을 방지하거나, 햇빛의 유해한 영향에 대해 보호하거나, 생리학적으로 건조한 피부를 치료하는데 유용할 수 있다. 이들은 (광)노화-유도된 피부 구조 및 기능 결함, 광유도되거나 시간에 의한 노화 및 이와 연관된 증후, 예컨대 피부 박화, 주름 형성 및 잔주름을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 주름 및/또는 잔주름을 매끄럽게 하고/하거나 이의 부피 및 깊이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 본원에 제공된 모든 정의 및 선호도를 갖는 본 발명에 따른 화장용 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함한다.
용어 "화장용 조성물"은 피부 및/또는 두피의 외관을 치료, 치유 또는 향상시키기 위해 사용되는 조성물을 지칭한다. 특히, 유리한 화장용 조성물은 피부 및/또는 얼굴 케어 조성물이다.
본 발명에 따른 화장용 조성물(즉, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 조성물)은 바람직하게는 국소 도포를 위한 것이고, 이는 각화성 물질, 예컨대, 특히 피부에 외부적으로 도포하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화장용 조성물은 크림, 왁스, 페이스트, 연고, 로션, 밀크, 무스, 겔, 오일, 토닉(tonic), 에어로졸 및 스프레이를 비롯한 다양한 유형의 제품으로서 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 로션, 크림, 겔 및 스프레이로 제형화된다. 이들 제품 형태는, 비제한적으로, 핸드 로션 및 바디 로션, 얼굴 크림, 페이셜 모이스처라이저(facial moisturizer), 안티-에이징(anti-ageing) 제제, 파운데이션(foundation)을 비롯한 메이크업 제품 등을 비롯한 많은 적용분야를 위해 사용될 수 있다. 이러한 제품을 제형화하기 위해 필요한 임의의 추가적인 성분은 제품 유형에 따라 다양하고, 당분야의 숙련가에 의해 통상적으로 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화장용 조성물에서 화학식 I의 화합물의 양은 화장용 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 ppm(0.00001 중량%) 이상이다. 본 발명의 모든 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 양은 화장용 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.00001 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 0.1 중량%, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량%에서 선택된다. 화학식 I의 화합물의 양은 원하는 이로운 효과를 달성하기 위해 당분야의 숙련가에 의해 조정될 수 있다.
본 발명에 따른 화장용 조성물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 화장용으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
용어 "화장용으로 허용가능한 담체"는 본원에 사용될 경우 각질성 물질과 상용성인 생리학적으로 허용가능한 매질을 지칭한다. 적합한 담체(또한 "화장용 베이스" 또는 "화장용 베이스 제형"으로서 공지됨)는 당분야에 널리 공지되어 있고, (최종-용도) 적용분야에 기초하여 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 담체는 피부에 적용하기에 적합하고, 예를 들어 크림, 밀크, 로션, 연고, 용액, 스프레이, 마스크, 세럼, 수분산액, 파운데이션, 크림겔, 겔 등을 구성한다. 이러한 담체는 당분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있고, 바람직하게는 1종 이상의 화장용 담체 오일 및 다양한 스킨케어(skincare) 제품을 생산하기 위한 다른 화장용 구성성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화장용 조성물(담체 포함)은 수용성 구성성분 및 유용성 구성성분 둘 다를 포함할 수 있고, 통상적인 화장용 보조제 및 첨가제, 예컨대 물, 지방 물질, (에센셜) 오일, 왁스, 유기 용매, 보존제/항산화제, 안정화제, 실리콘, 증점제, 연화제, 유화제, 소포제, 심미적 성분(예컨대, 방향제), 계면활성제, 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 중합체 또는 이들의 혼합물, 추진제, 산성화 또는 염기성화 작용제, 염료, 색소/착색제, 연마제, 흡수제, 킬레이트화제(chelating agent) 및/또는 금속 이온 봉쇄제, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 수렴제, 안료 또는 이러한 조성물로 일반적으로 제형화되는 임의의 다른 구성성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명에 따른 화장용 조성물은 또한 화장용 조성물에 통상적으로 사용되는 추가적인 화장용 활성 구성성분, 예컨대, 특히 습윤제; 색소 제거제, 예컨대 하이드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코직산; 피부연화제; 수화제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모폴리논 및 그의 유도체 또는 우레아; 항곰팡이제, 예컨대 케토코나졸(ketoconazole) 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티아졸린-3-온; 모발의 재성장을 보조하는 제제, 예컨대 미녹시딜(minoxidil)(2,4-다이-아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체, 다이아족사이드(diazoxide)(7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조-티아다이아진 1,1-다이옥사이드) 및 페니토인(phenytoin)(5,5-다이페닐-이미다졸리딘-2,4-다이온); 비스테로이드성 소염제; 카로티노이드, 특히 베타-카로틴을 포함할 수 있다.
예시적인 활성 구성성분은 추가로 피부 미백제(skin lightening agent); UV-필터; 과색소침착을 치료하기 위한 제제; 염증의 예방 또는 감소를 위한 제제; 퍼밍(firming), 모이스처라이징(moisturizing), 수딩(soothing) 및/또는 에너자이징(energizing) 제제뿐만 아니라, 탄성 및 피부 벽을 향상시키기 위한 제제를 포괄한다.
본원에서 유용한 화장용으로 활성인 구성성분은 일부 경우에 하나보다 많은 이점을 제공하거나, 한가지 보다 많은 작용 방식을 통해 작동할 수 있다.
(하나 이상의) 본 발명에 따른 화합물은 추가로 레티노이드와 조합하여, 항산화제와 공동으로, 알파-하이드록시- 또는 알파-케토산 또는 이들의 유도체와 함께, 또는 이온 채널 차단제와 함께 사용되는 것이 유리할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 알파-하이드록시- 또는 알파-케토산 또는 이들의 유도체는, 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산, 아스코르브산, 및 이들의 염, 아미드 및/또는 에스터이다.
화장용 부형제, 희석제, 보조제, 및 본 발명의 화장용 조성물에 사용하기에 적합한 피부 케어 산업에 흔히 사용되는 활성 구성성분의 예는, 예를 들어, 비제한적으로, 온라인 INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)에 의해 접근가능한 미국 화장품 협회(Personal Care Product Council)의 국제 화장용 구성성분 사전 및 핸드북(International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook)(http://www.personalcarecouncil.org/)에 기재되어 있다.
활성 구성성분뿐만 아니라 화장용 부형제, 희석제, 보조제, 첨가제 등의 필수적인 양은 원하는 제품 형태 및 적용분야에 기초하고, 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 추가적인 구성성분은 오일 상에, 수성 상에, 또는 적절할 경우 분리되어 첨가될 수 있다.
물론, 당분야의 숙련가라면, 본 발명에 따른 화합물의 유리한 효과가 구상중인 첨가에 의해 영향받지 않거나, 실질적으로 영향받지 않거나, 해롭게 영향받지 않도록, 상기 언급된 임의의 추가적인 구성성분 및 이들의 양을 선택하는데 주의를 기울일 것이다.
하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 피부과학 조성물은 또한 피부의 치료 및/또는 점막의 치료를 위해 유리하고 이를 위해 의도된다. 이들은 고약, 크림, 밀크, 연고, 분말, 습윤 면봉, 용제, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁제의 형태이거나, 패치 및/또는 하이드로겔 또는 제어된 방출을 허용하는 다른 투여형의 형태로 존재할 수 있다.
상기 기재된 피부과학 조성물은 임상적 지시에 따라서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 1 중량%의 농도로 함유한다.
본 발명에 따라서, 본 발명에 따른 피부과학 조성물은 또한 피부과학 조성물에서 통상적으로 사용되는 피부과학적으로 활성인 추가의 구성성분, 예컨대 특히 항지루성 제제 또는 항여드름 제제, 예컨대 S-카복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이들의 염 및 이들의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드; 코르티코스테로이드(corticosteroid); 건선치료제, 예컨대 안트랄린(anthralin) 및 그의 유도체 및 최종적으로 에이코에스터(eicoester) 및 아미드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화장용 조성물 또는 피부과학 조성물은 용매 또는 지방 물질중의 현탁액 또는 분산액의 형태, 또는 다르게는, 에멀젼 또는 마이크로-에멀젼[특히 수중유적형(O/W: oil-in-water) 또는 유중수적형(W/O: water-in-oil) 유형, 수중실리콘(Si/W: silicone-in-water) 또는 실리콘중수적형(W/Si: water-in-silicone) 유형, PIT-에멀젼, 다중 에멀젼(예를 들어, 오일중-수중-유적형(0/W/O: oil-in-water-in oil) 또는 수중-유중-수적형(W/O/W: water-in-oil-in-water) 유형]의 형태, 피커링(pickering) 에멀젼, 하이드로겔, 알코올성 겔, 리포겔(lipogel), 단일상 또는 다중상 용액 또는 소포성 분산액(vesicular dispersion) 또는 기타 일반적 형태로 존재할 수 있고, 이는 또한 펜(pen)에 의해, 마스크(mask)로서 또는 스프레이로서 도포될 수 있다.
조성물이 에멀젼, 예컨대 특히 O/W, W/O, Si/W, W/Si, 0/W/O, W/O/W 다중 또는 피커링 에멀젼인 경우, 이러한 화장용 에멀젼에 존재하는 오일의 양은 화장용 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 이상, 예컨대 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 40 중량%이다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 조성물은 O/W 유화제의 존재하에 수성 상에 분산된 오일 상을 포함하는 수중유적형(O/W) 에멀젼의 형태로 존재한다. 이러한 O/W 에멀젼의 제조는 당분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다.
본 발명에 따른 조성물이 O/W 에멀젼인 경우, 이는 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE(자가 유화), 스테아르산, 스테아르산의 염, 폴리글리세릴-3-메틸글리코스다이스테아레이트로부터 선택된 1종 이상의 O/W- 또는 Si/W-유화제를 함유하는 것이 유리하다. 추가로 적합한 유화제는 인산염 에스터 및 이의 염, 예컨대 세틸 포스페이트[예를 들어, 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드(DSM Nutritional Products Ltd.)로부터의 암피솔(Amphisol: 등록상표) A], 다이에탄올아민 세틸 포스페이트[예를 들어, 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드로부터의 암피솔(등록상표) DEA], 칼륨 세틸 포스페이트[예를 들어, 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드로부터의 암피솔(등록상표) K], 나트륨 세테아릴설페이트, 나트륨 글리세릴 올리에이트 포스페이트, 수소화된 식물성 글리세라이드 포스페이트 및 이들의 혼합물이다. 추가로 적합한 유화제는 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트(sesquioleate), 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 트라이올리에이트, 세테아릴 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 나트륨 스테아로일 글루타메이트, 수크로스 폴리스테아레이트 및 수화된 폴리이소부텐이다. 더욱이, 1종 이상의 합성 중합체가 유화제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, PVP 에이코센 공중합체, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 및 이들의 혼합물이다.
1종 이상의 O/W, 개별적으로 Si/W 유화제는 화장용 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양으로 사용되고, 특히 0.5 내지 6 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 4 중량%이다.
본 발명에 따른 화장용 조성물에 사용되는 특히 적합한 O/W 유화제는 인산염 에스터 유화제를 포괄하고, 예컨대 유리하게는 C8-10 알킬 에틸 포스페이트, C9-15 알킬 포스페이트, 세테아레쓰(ceteareth)-2 포스페이트, 세테아레쓰-5 포스페이트, 세테쓰(ceteth)-8 포스페이트, 세테쓰-10 포스페이트, 세틸 포스페이트, C6-10 파레쓰(pareth)-4 포스페이트, C12-15 파레쓰-2 포스페이트, C12-15 파레쓰-3 포스페이트, DEA-세테아레쓰-2 포스페이트, DEA-세틸 포스페이트, DEA-올레쓰(oleth)-3 포스페이트, 칼륨 세틸 포스페이트, 데세쓰(deceth)-4 포스페이트, 데세쓰-6 포스페이트 및 트라이라우레쓰(trilaureth)-4 포스페이트이다.
본 발명에 따른 화장용 조성물에 사용되는 특히 적합한 O/W 유화제는 칼륨 세틸 포스페이트이고, 예를 들어 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠 리미티드(스위스 카이저아우구스트 소재)로부터의 암피솔(등록상표) K로서 상업적으로 입수가능하다.
특히 적합한 또 다른 O/W 유화제 부류는 올리브유로부터 유래된 비-이온성 자가-유화 시스템이고, 예를 들어 (INCI 명칭) 세테아릴 올리베이트(olivate) 및 소르비탄 올리베이트(화학 조성: 올리브유 지방산의 소르비탄 에스터 및 세테아릴 에스터)[상품명 올리벰(OLIVEM) 1000하에 시판됨]로서 공지되어 있다.
하나의 특별한 실시태양에서, 본 발명은 O/W 유화제의 존재하에 수성 상에 분산된 오일 상을 포함하는 O/W 에멀젼의 형태로 본원에 제공된 모든 정의 및 선호도를 갖는 화장용 조성물에 관한 것으로서, O/W 유화제는 칼륨 세틸 포스페이트이다. 이러한 O/W 에멀젼중 오일 상의 양은 바람직하게는 10 중량% 이상, 더욱 바람하게는 10 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 예컨대 15 내지 40 중량%이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화장용 조성물 및 피부과학 조성물은 3 내지 10의 pH, 바람직하게는 4 내지 8의 pH, 가장 바람직하게는 4 내지 7.5의 pH를 갖는다. pH는 원할 경우 당분야의 표준 방법에 따라서 적합한 산, 예를 들어 시트르산, 또는 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드(예를 들어, 수용액으로서), 트라이에탄올아민[티이에이 케어(TEA Care)], 트로메타민(Tromethamine)[트리즈마 베이스(Trizma Base)] 및 아미노메틸 프로판올[AMP-울트라(Ultra) PC 2000]에 의해 쉽게 조정될 수 있다.
피부에 적용되는 화장용 조성물의 양은 결정적이지 않고 당분야의 숙련가에 의해 쉽게 조정될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 양은 0.1 내지 3 mg/㎠ 피부, 예컨대, 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/㎠ 피부, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/㎠ 피부에서 선택된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포괄한다.
본 발명은 참고로 다음의 비제한적인 예에 의해 추가로 예시되고, 이때 모든 백분율은 달리 지시되지 않는 한 총 중량을 기준으로 하는 중량 단위이다.
실시예:
기기 및 재료
액쿼티(Acquity) HSS T3 100 Å, 1.8 ㎛ 2.1 x 50 ㎟ 분석용 칼럼 및 200 내지 400 nm 파장 범위에서 작동하는 PDA 검출기가 구비된 워터스 액쿼티(Waters Acquity) 초고성능 액체 크로마토그래피 상에서 분석용 크로마토그램(chromatogram)을 측정하였다. H20 + 0.02% TFA(A 상) 및 MeCN + 0.02% TFA(B 상)를 용출액으로서 0.5 ㎖/분의 유속으로 사용하였다.
양성 전자분무 이온화(ESI+: positive electrospray ionization) 방식으로 작동하고 m/z 범위 100 내지 1,500에서 검출하는 워터스 단일 4중극자 검출기(Waters Single Quadrupole Detector) 질량 분석계에 커플링된 200 내지 400 nm 파장 범위에서 작동하는 PDA 검출기 및 액쿼티 HSS T3 100 Å, 1.8 ㎛ 2.1 x 50 ㎟ 분석용 칼럼이 구비된 워터스 액쿼티 I-클래스(Class) 초고성능 액체 크로마토그래피 상에서 저-해상도 질량-스펙트럼을 측정하였다. H20 + 0.04% HCOOH(A' 상) 및 MeCN + 0.04% HCOOH(B' 상)를 용출액으로서 0.6 ㎖/분의 유속으로 사용하였다.
그롬 사피르(Grom Saphir) 110 C18 10 ㎛ 50 x 300 ㎟ 조제용 칼럼 및 220 및 254 nm에서 작동하는 워터스 2487 2중 파장 UV-Vis 검출기를 사용하여, 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager) 및 워터스 FCII 자동화된 분별물 수집기가 구비된 워터스 고성능 액체 크로마토그래피 LC-2525 상에서 역상(reverse phase)에서의 조제용 정제를 수행하였다.
H20 + 0.07% TFA(A" 상) 및 MeCN + 0.07% TFA(B" 상)를 용출액으로서 55 ㎖/분의 유속으로 사용하였다.
섬광-크로마토그래피 정제를 위하여 실리카 겔 60[0.040 내지 0.063 mm, 메르크(Merck)]을 고정 상으로서 사용하였다.
1H에 대해 300 MHz에서 및 13C에 대해 75.5 MHz에서 작동하는 5 mm BBO BB-1H 탐침자 헤드(head)가 구비된 브루커 아밴스(Bruker Avance) 300 분광기 상에서 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. 스펙트럼을 중수소화클로로포름(deuterochlorophorm)(CDCl3) 또는 과중수소화(perdeuterated) 메틸 설폭사이드(d 6-DMSO)에서 기록하고, 잔여 용매 신호를 참조하였다(CDCl3: 7.26 ppm, 1H; 77.0 ppm, 13C; d 6-DMSO: 2.54 ppm, 1H; 39.5 ppm 13C).
모든 공기- 및 물-감수성 반응을 아르곤하에 수행하고, 반응 용기를 하룻밤 건조 보관장에서 80℃에서 건조시켰다. THF를 나트륨/벤조페논 상에서 신선하게 증류시키고, DCM을 Na2SO4 상에서 건조보관하고, 모든 다른 시약 및 용매를 공급받은 대로 사용하였다.
약어
합성 프로토콜
생성물은 에틸렌 가교에 의해 연결된 가변성 부분 및 불변성의 알킬화되거나 플루오르화된 부분으로 구성된다. 모든 생성물의 제조를 위해 동일한 3-단계의 일반적인 절차를 사용하였다: 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트를 비닐 공급원으로서 사용하여 스즈키(Suzuki) 교차-커플링을 통해 가변성 부분에 상응하는 보호된 아릴 브로마이드를 상응하는 스티렌으로 전환시키고(단계 I); 스티렌 유도체를 하이드로붕소화(hydroboration)시키고, 이어서 이를 아릴 브로마이드로서 알킬화되거나 플루오르화된 불변성 부분 상으로의 스즈키 sp2-sp3 교차-커플링을 위해 사용하고(단계 II); 생성된 보호된 생성물을 비누화에 의해 탈아세틸화시켜(단계 III), 유리 생성물을 수득하였다. 3개의 단계를 위한 일반적인 합성 절차는 아래의 세부 항목에서 제공된다.
1개의 비대칭 중심을 갖는 생성물은 라세미체로서 수득되었고, 수 개의 비대칭 중심을 갖는 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득되었다. 부분입체이성질체를 예비적으로 분리하기 위한 시도는 없었고; 분석용 기기 상에 부분입체이성질체 신호의 분리가 나타난 경우, 대략적인 신호 비가 제공된다.
일반적 합성 절차
단계 I: 비닐화[몰란더(G.A. Molander), 브라운(A.R. Brown)의 문헌 "J. Org. Chem.,
71
, 9681 (2006)"의 절차로부터 변형됨]
보호된 아릴 브로마이드, 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(1.00 당량), CS2CO3(3.00 당량) 및 PPh3(0.06 당량)을 압착(pressure-tight) 반응기에 넣고, THF/H2O(9:1)중 0.02 당량의 10 mM PdCl2 용액을 첨가하고, 반응기를 단단히 밀폐시키고, 하룻밤 자기 교반하에 가열하여 온화하게 환류시켰다. 혼합물을 H2O(3 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)에 의해 희석시키고, AcOEt(2 x 4.5 ㎖/밀리몰)에서 추출하고, 염수로 세척하고(4.5 ㎖/밀리몰), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 조제용 RP-HPLC에 의해 정제하고; 정제 후, 생성된 스티렌에 0.01 당량의 2,6-다이-3급-부틸-4-메틸페놀을 첨가하고, 아르곤하에 18℃에서 저장하여 자발적 중합을 방지하였다.
단계 II: sp
2
-sp
3
교차-커플링[퓌르스트너(A. Furstner), 라이트너(A. Leitner)의 문헌 "Synlett,
2
, 290 (2001)"의 절차로부터 변형됨]
단계 I에서 수득된 스티렌(1.33 당량)을 반응 유리에 넣고, 이를 진공처리하고 Ar 압력(3x)하에 두었다. 0.67 당량의 9-보라-[3.3.1]-바이사이클로노난 이량체 및 THF(2.0 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드 커플링 파트너)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5 시간 후, 칼륨 메틸레이트(1.34 당량)를 첨가하였다. 아릴 브로마이드 커플링 파트너를 THF(0.5 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)에서 희석시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.03 당량) 및 1,3-비스-(2,6-다이-이소프로필-페닐)-이미다졸륨 클로라이드(0.06 당량)를 별도의 플라스크에 넣고, THF(2.0 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)를 첨가하고, 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 가열하여 온화하게 환류시켰다. 2.5 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드(celite pad) 상으로 여과시키고, 이를 THF로 수 회 헹궈냈다. 모액을 감압하에 농축시키고, DCM(35 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)에 넣고, H20(12 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)에 의해 세척하고, 수성 상을 DCM(2 x 6 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)에 의해 다시 추출하고, 합쳐진 유기 상을 15% NH4Cl(16 ㎖/밀리몰 아릴 브로마이드)에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 보호된 생성물을 섬광-크로마토그래피에 의해 정제하였다(Hex/AcOEt).
단계 III: 최종 보호제거
단계 II에서 수득된 보호된 생성물을 MeOH(15 ㎖/밀리몰)에 용해시키고 0℃로 Ar하에 냉각시켰다. LiOH·H20(3 당량)를 H20(0.2 ㎖/㎖ MeOH)에 용해시키고, 교반하에 보호된 생성물 용액에 첨가하였다. UPLC 분석에 의해 판단하여 비누화가 완료된 후, 혼합물의 대략 절반이 감압하에 제거되었고, 나머지를 AcOEt(4 ㎖/㎖ MeOH) 및 5% NaHC03(2 ㎖/㎖ MeOH)에 용해시켰다. 수성 상을 AcOEt(1 ㎖/㎖ MeOH)에 의해 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 5% NaHC03(2 ㎖/㎖ MeOH) 및 염수(2 ㎖/㎖ MeOH)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, DCM에 넣고, 감압하에 건조되도록 증발시켰다.
실시예 1: 화학식 I-a의 화합물
(3E,5E)-1,1,1-트라이플루오로-6-(3-(3-(1-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)페네틸)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)옥타-3,5-다이엔-2-올
단계 I
2.24 g의 2-(1'-아세톡시에틸)-4-브로모벤질 아세테이트(7.1 밀리몰) 및 970 mg의 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(7.2 밀리몰)로부터, 1.43 g의 2-(1'-아세톡시에틸)-4-비닐벤질 아세테이트(V5P)를 조제용 HPLC 정제 이후 오일로서 수득하였다(77% 수율).
특징규명
분석용 UPLC(A 중 0-100% B 1.5 분, 100% B 1.5-2.5 분): 1.55 분.
분석용 UPLC-MS(A' 중 0-100% B' 1.5 분, 100% B' 1.5-2.5 분): 1.54 분.
단계 II
399 mg의 V5P(1.50 밀리몰) 및 448 mg의 (3E,5E)-6-(3'-브로모페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-트라이플루오로메틸-옥타-3,5-다이엔-2-올(FOH, 1.1 밀리몰)로부터, 165 mg의 1-(4'-(1"-아세톡시에틸)-3'-아세톡시메틸-페닐)-2-(3'-((3"E,5"E)- 1",1",1"-트라이플루오로-2"-트라이플루오로메틸-옥타-3",5"-다이엔-2"-올-6"-일)-페닐)-에탄(I-aAc)을 Hex/AcOEt(4:1에서 3:1로)에서 섬광-크로마토그래피 정제 이후 오일로서 수득하였다(24% 수율, NMR에 따라서 일수화물).
특징규명
분석용 UPLC(A 중 0-100% B 1.5 분, 100% B 1.5-2.5 분): 1.90 분.
분석용 UPLC-MS(A' 중 0-100% B' 1.5 분, 100% B' 1.5-2.5 분): 1.88 분.
LR-MS: m/z 609.5([M+Na]+, clc 609.21).
단계 III
157 mg의 I-aAc(0.26 밀리몰) 및 34 mg의 LiOH·H2O(0.79 밀리몰)로부터, 129 mg의 표제 화합물 I-a를 건조 포말로서 수득하였다(95% 수율, NMR에 따라서 일수화물).
특징규명
분석용 UPLC(A 중 0-100% B 1.5 분, 100% B 1.5-2.5 분): 1.67 분.
분석용 UPLC-MS(A' 중 0-100% B' 1.5 분, 100% B' 1.5-2.5 분): 1.67 분.
LR-MS: m/z 485.4([M-OH]+, clc 485.19).
비교 실시예 1:
하기 화학식 Comp1의 화합물(본 발명에 따르지 않음):
[화학식 Comp1]
(4E,6E)-3-에틸-7-(3-(3-(1-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)페네틸)페닐)노나-4,6-다이엔-3-올
단계 I
2.24 g의 2-(1'-아세톡시에틸)-4-브로모벤질 아세테이트(7.1 밀리몰) 및 970 mg의 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(7.2 밀리몰)로부터, 1.43 g의 2-(1'-아세톡시에틸)-4-비닐벤질 아세테이트(V5P)를 조제용 HPLC 정제 이후 오일로서 수득하였다(77% 수율).
특징규명
분석용 UPLC(A 중 0-100% B 1.5 분, 100% B 1.5-2.5 분): 1.55 분.
분석용 UPLC-MS(A' 중 0-100% B' 1.5 분, 100% B' 1.5-2.5 분): 1.54 분.
단계 II
398 mg의 V5P(1.50 밀리몰) 및 370 mg의 (4E,6E)-7-(3'-브로모페닐)-3-에틸-노나-4,6-다이엔-3-올(LOH, 96%, 1.10 밀리몰)로부터, 250 mg의 1-(4'-(1"-아세톡시에틸)-3'-아세톡시메틸-페닐)-2-(3'-((4"E,6"E)-3"-에틸-노나-4",6"-다이엔-3"-올-7"-일)-페닐)-에탄(Comp1Ac)을 Hex/AcOEt(4:1)에서 섬광-크로마토그래피 정제 이후 오일로서 수득하였다(43% 수율).
특징규명
분석용 UPLC(A 중 0-100% B 1.5 분, 100% B 1.5-2.5 분): 1.98 분.
분석용 UPLC-MS(A' 중 0-100% B' 1.5 분, 100% B' 1.5-2.5 분): 1.95 분.
LR-MS: m/z 529.5([M+Na]+, clc 529.29).
단계 III
246 mg의 Comp1Ac(0.47 밀리몰) 및 60 mg의 LiOH·H2O(1.41 밀리몰)로부터, 199 mg의 표제 화합물을 Comp1 오일로서 수득하였다(정량적인 수율).
특징규명
분석용 UPLC(A 중 0-100% B 1.5 분, 100% B 1.5-2.5 분): 1.69 분.
분석용 UPLC-MS(A' 중 0-100% B' 1.5 분, 100% B' 1.5-2.5 분): 1.68 분.
LR-MS: m/z 405.5([M-OH]+, clc 405.28), 445.5([M+Na]+, clc 445.27).
비교 실시예 2:
미국 특허공개공보 제2004/0224929 A1호의 실시예 5에 따른 화합물(Comp2)이 본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 유사하므로, 이러한 화합물을 제조하였다.
화합물의 인간 비타민 D 수용체(VDR) 작용물질 활성에 대한 시험
모든 실시예 화합물(본 발명에 따른 화합물 및 비교 실시예에 따른 화합물)의 활성을 다음과 같이 시험하였다.
37℃에서 5% C02하에, L-글루타민이 없는 얼의 균형 염 용액(Earle's balanced salt solution)을 갖고 10% 소 태아 혈청[시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corp.), 스위스 장크트 갈렌 소재], 2 mM 글루타맥스(glutamax)[라이프 테크놀로지스 아게(Life Technologies AG), 스위스 바젤 소재], 0.1 mM 비필수 아미노산(라이프 테크놀로지스), 및 1 mM 피루브산 나트륨(라이프 테크놀로지스)이 보충된 최소 필수영양 배지[이글(Eagle)]에서 성장된 HEK293 세포(ATCC, 프랑스 몰샤임 소재)에서 일시적인 형질감염을 수행하였다. 형질감염을 위해, L-글루타민 및 페놀 레드(phenol red)가 없는 얼의 균형 염 용액을 갖고 10% 차콜(charcoal)-처리된 소 태아 혈청[하이클론 래보레이토리즈 인코포레이티드(HyClone Laboratories, Inc.), 미국 유타주 로간 소재], 2 mM 글루타맥스, 0.1 mM 비필수 아미노산, 및 1 mM 피루브산 나트륨이 보충된 최소 필수영양 배지(이글)에서 투명한 바닥을 갖는 백색 96-웰 세포 배양 플레이트[코닝(Corning), 스위스 바젤 소재]에 7.5 x 104 세포를 웰마다 플레이팅하였다(80 ㎕). 다음 날 자극 전에 폴리에틸렌-이민-기반의 형질감염에 의해 80% 초과의 밀집도(confluence)로 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 화합물 스톡(stock)을 DMSO에서 제조하고, PBS에서 미리-희석시키고(0.45% 최종 DMSO 농도), 세포 상으로 형질감염 혼합물을 첨가한지 5 시간 후 개개의 희석물로 첨가하였다. 다시 세포를 추가로 16 시간 동안 항온처리한 후, 확립된 프로토콜에 따라서 완충액을 사용하여 동일한 세포 추출물에서 반딧불이 및 레닐라(renilla) 루시페라제 활성을 순차적으로 측정하였다[프로메가 아게(Promega AG), 스위스 뒤벤도르프 소재]. 형질감염 효율을 조절하여 pRL-TK 레닐라 루시페라제 수용체를 발현시켰다. VDR의 리간드-결합 도메인을, pCMV-BD[스트라타겐 코포레이션(Stratagene Corp.), 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재]의 게이트웨이(GATEWAY)[인비트로겐(Invitrogen), 스위스 주그 소재]-상용성 버전으로부터 GAL4 DNA-결합 도메인(아미노산 1 내지 147)으로의 융합물로서 발현시켰다. pFR-LuC(스트라타겐)를 리포터 플라스미드로서 사용하여 VDR 작용물질 결합 및 전사촉진을 결정하였다.
결과
결과는 표 1에 제공된다:
[표 1]
반수 최대 활성화의 유효 농도(EC50)
놀랍게도, 결과는 본 발명의 화합물의 활성이 비교 화합물 Comp1 및 Comp2에 비하여 훨씬 더 강함을 보여준다.
실시예 2: 화장용 조성물
표 2는 예시적인 O/W 에멀젼을 개략적으로 보여주고, 이때 하나(또는 그 이상)의 화학식 I-a, I-b 및/또는 I-c의 화합물이 지시된 양(조성물의 총 중량을 기준으로 중량%)으로 혼입된다.
[표 2]
예시적인 O/W 에멀젼
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
상기 식에서,
X 및 Y는 둘 다 -CH2-이고;
R1은 메틸 기 또는 에틸 기이고;
A는 -CH-, -CH2- 또는 -O-이고;
Z1 및 Z2중 하나는 하이드록실 기이고 나머지 하나는 수소 원자이고;
R2 및 R3은 CF3 기이거나, R2 및 R3은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 기를 형성하고;
점선/실선()은 단일 탄소-탄소 결합 또는 2중 탄소-탄소 결합을 나타내되, 이들 결합중 2개가 2중 결합인 경우, 이들 결합은 공액되어야 하고;
R4는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기 또는 (CH2)nOR5 기이고, 이때 n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기이다. - 제1항에 있어서,
R1이 에틸인, 화합물. - 제1항에 있어서,
R2 및 R3이 둘 다 CF3 기인, 화합물. - 제1항에 있어서,
R4가 메틸 기인, 화합물. - 하기 화학식 I-a의 화합물:
[화학식 I-a]
.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 화장용 조성물.
- 제6항에 있어서,
화학식 I의 화합물의 양이 화장용 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 0.1 중량%인, 화장용 조성물. - 제6항에 따른 화장용 조성물을 환부에 도포하는 단계를 포함하는, 주름 및/또는 잔주름을 매끄럽게 하고/하거나 이의 부피 및 깊이를 감소시키는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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