KR20040082417A - 체중 감량을 위한 수단으로서의 ｃｐｔ-1의 자극 - Google Patents

체중 감량을 위한 수단으로서의 ｃｐｔ-1의 자극 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간을 비롯하여 필요한 환자에게 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제-1(CPT-1) 활성을 자극하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량을 유도하고 최적 체중을 유지하는 방법 및 조성물을 제공한다. 이들 방법에서는 지방산 합성을 억제할 필요가 없다. 특히, 본 발명은 CPT-1 활성의 약리적 자극을 통해 지방산 산화를 선택적으로 증가시키고, 에너지 생성을 높이며, 제지방체중을 유지하면서 비만을 줄이는 치료 개발법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 제제는 지방산 산화를 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제는 CPT-1의 말로닐 CoA 억제를 길항하기에 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제는 말로닐 CoA 농도를 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다.

Description

체중 감량을 위한 수단으로서의 ＣＰＴ-1의 자극{STIMULATION OF CPT-1 AS A MEANS TO REDUCE WEIGHT}
종래 관련 문헌의 검토
시험관 내에서 MCF-7 인간 유방암 세포를 세룰레닌으로 처리하면, 추측건대 말로닐-CoA의 농도 증가에 의해, 지방산 산화가 유의적으로 억제된다(Loftus, et al. (2000) Science, 288:2379-2381). C75는 지방산 신타제(FAS)의 억제제로 알려져 있는 α-메틸렌-γ-부티로락톤 패밀리의 구성원이다(Kuhajda, et al. (2000) Proc. Natl. Acad Sci USA, 97:3450-3454). 마우스를 C75로 처리하면 간 지방산 합성의 억제와 고 농도의 말로닐-CoA가 유도된다(Loftus, et al. (2000); Pizer, et al. (2000) Cancer Res., 60:213-218). 뇌에서, C75는 시상하부 신경펩티드-Y(NPY)의 발현을 감소시켜 가역적 영양실조를 유도한다(Loftus, et al, 2000). C75로 ob/ob 마우스를 생체내 처리하는 과정에서, 간 말로닐-CoA의 농도 증가에도 불구하고 간과 주변 조직에서의 지방 감소가 심하다(Loftus, et al. , 2000).
말로닐-CoA는 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1)의 억제제로서 작용하므로 유효 지방산 산화 억제제이다(Witters, et al. (1992) J. Biol. Chem., 267: 2864-2867). CPT-1은 지방산 산화를 위해 장쇄 아실-CoA를 미토콘드리아에 도입시킬 수 있다. 유전적으로 그리고 식이에 의해 유도한 비만 마우스를 FAS 억제제로 처리하는 경우, 그러한 마우스에서는 FAS 억제에 의해 유도되는 말로닐-CoA의 농도가 높음에도 불구하고 지방 조직이 선택적, 유의적으로 감소된다. 말로닐-CoA는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제-1(CPT-1, E.C.2.3.1.21)의 억제를 통한 지방산 산화의 유효 억제제이기 때문에, 지방 조직이 신속하게 선택적으로 감소된다는 것은 놀라웠다. 말로닐-CoA의 전신 농도가 높으면, C75가 유도하는 영양실조 과정에서 제지방체중의 선택적인 손실 대신에 지방산 산화 유도를 억제할 것으로 기대된다.
본 발명은 CPT-1 활성의 약리학적 자극을 통해 지방산 산화를 선택적으로 증가시키고, 에너지 생성을 높이며, 제지방체중을 유지하면서 비만을 줄이는 치료 개발법에 관한 것이다.
도 1은 MCF-7 세포에서의 지방산 산화에 대한 C75의 효과를 에토목시르(Etomoxir)의 효과와 비교하여 나타낸 도면이다.
도 2는 C75에 의한 CPT-1 활성의 농도 의존적 자극과 말로닐 CoA에 의한 억제를 도시한다.
도 3은 C75에 의한 CPT-1의 가역적 자극을 도시한다.
도 4는 각종 C75 유사체에 의한 CPT-1의 자극을 도시한다.
도 5는 MCF-7 세포에서 C75에 의한 세포 ATP 수준의 농도 의존적 증가를 도시한다.
도 6은 마우스 지방세포에서 C75에 의한 지방산 산화의 농도 의존적 자극을 도시한다.
도 7은 마우스 지방세포에서 C75에 의한 세포 ATP 수준의 농도 의존적 증가를 도시한다.
도 8은 C75의 부재(A) 및 존재(B, C) 하에 마우스에 대한 간접적 열량측정법으로 측정한 호흡 교환율(RER)을 도시한다.
바람직한 구체예들의 상세한 설명
생체 내에서 지방산 신타제(FAS)의 억제는 신속하게 충분한 체중 감량을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 천연 생성물인 세룰레닌과 합성 소분자인 C-75는 둘다 래트에게 대뇌뇌실내(i.c.v.) 투여하는 경우 유사한 체중 감량을 유발할 수 있다. 전신(예, 복강내) 투여하는 경우, C-75는 더욱 심각한 체중 감량, 심지어 굶주린 동물보다 심한 체중 감량을 유발한다. 이들 데이타는 C-75의 체중 감량에 대한 주변(비-CNS) 효과가 세룰레닌보다 크다는 것을 입증한다.
C-75의 충분한 주변 효과의 작용 기작을 연구하는 과정에서, 본 발명자들은 α-메틸렌-γ부티로락톤의 C-75 및 그 패밀리가 FAS를 억제하는 것 외에도, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(CPT-1)을 직접 자극하여 미토콘드리아의 지방산 산화를 증가시킨다는 것을 최근에 발견하였다. 대조적으로, 세룰레닌은 FAS 억제에 기인하여 말로닐-CoA 농도를 높게 함으로써 CPT-1 활성의 감소와 지방산 산화의 감소를 유도한다.
시험관내 MCF-7 세포의 C75 처리는 CPT-1 활성을 150∼160% 자극하였다. 또한, 지방산 산화가 동시에 증가되었다. C75 유사체 중에서, CPT-1 자극 활성을 위해 최적인 길이는 C6-C16의 탄소쇄 길이였다. C75의 존재 하에, 말로닐-CoA는 CPT-1 활성을 더 이상 억제할 수 없었는 데, 이것이 시사하는 바는 C75가 자극 효과 외에 CPT-1의 말로닐-CoA 억제를 막는 효과도 있다는 것이다. CPT-1과 C75 사이에서 검출가능한 공유 상호작용은 없다.
따라서, C-75의 주변(비-CNS) 체중 감량 효과는 적어도 부분적으로 지방산 합성 억제를 함께 수반하는 지방산 산화 증가와 CPT-1 자극에 기인하는 것이다. 이들 데이타로부터, 체중 감량 치료 표적으로서 CPT-1과 말로네이트 또는 말로닐-CoA 모사체로서의 α-메틸렌-γ-부티로락톤의 패밀리가 확인된다. 더욱 광범위하게, 본 발명의 데이타는 다른 말로네이트 또는 말로닐-CoA 모사체를 유효 체중 감량제로서 작용하도록 고안 및 합성할 수 있다는 것을 시사한다.
데이타는 α-메틸렌-γ-부티로락톤의 C-75 및 그 패밀리가 CPT-1과 직접 상호작용하여 CPT-1 효소 활성과 지방산 산화를 증가시킨다는 것을 입증한다. C75 및 다수의 유사체의 화학 구조와, 이들 유사체를 합성하는 방법은 참고 인용한 미국 특허 5,981,575호에 개시되어 있다. C75의 자극 효과는 포화 탄소 측쇄의 길이와 관련이 있으며, 최적 길이는 6∼18개의 탄소 원자 길이이다. 본 발명의 논의와 관련하여, C75는 CPT-1의 자극에 대한 원형 제제이며; 이하 C75와 관련하여서는 문맥상 그렇지 않을 경우를 제외하고는 CPT-1 활성을 자극하는 기타 적절한 제제를 포함하는 것으로 한다.
CPT-1에 대한 직접적인 효과 이외에, C-75는 CPT-1 활성에 대한 말로닐-CoA의 억제 효과를 없앤다. C75가 정제된 FAS와 느리게 결합하는 억제제의 반응 속도 특징을 나타내지만(1), CPT-1과의 상호작용은 빠르고 경쟁적이다. 따라서, 지방산 산화에 대한 C75의 자극 효과는 CPT-1 활성의 직접 자극 또는 CPT-1의 말로닐-CoA 억제의 간섭, 또는 둘다에 기인할 수 있다. 흥미롭게도, 인간 CPT-1도 유사한 영향을 받기 때문에 C75의 효과는 쥐 CPT-1에 한정되는 것은 아니다. 지방산 산화 증가 결과, C75는 또한 인간 및 마우스 세포에서 APT 농도를 증가시켰다.
생체내 지방산 대사에 대한 C75의 효과는 세포 농도에서 관찰되는 변경을 반영하였다. 마른 마우스를 C75로 처리하면, 생체 내에서 C75에 의해 생성되는 고 농도의 말로닐-CoA에도 불구하고, 지방산 산화가 신속하게 충분히 충가한다. 따라서, α-메틸렌-γ-부티로락톤의 C75 및 그 패밀리는 CPT-1의 경쟁 작동제로서 작용하는 것으로 보인다. C75의 작동제 활성은 동일한 효소에 대한 말로닐 CoA의 억제 효과를 극복하는 것으로 보인다. C75에 의해 유도된 지방산 산화 증가는 마우스의 C75 처리 과정에서 관찰되는 비만증의 현저한 감소를 설명하는 중요한 기작이다.
요약하면, 본 발명은 CPT-1 활성의 약리 자극을 통해 지방산 산화를 선택적으로 증가시키고, 에너지 생성을 높이며, 제지방 체중을 유지하면서 비만증을 감소시키는 치료제 개발 방법을 개시한다.
C75 및/또는 CPT-1을 자극하는 기타 제제를 포함하는 치료 조성물의 조제물과 그러한 제제의 투여 방법은, 특히 참고 인용한 미국 특허 5,981,575호에 개시된 것을 참조하여 당업자가 알 수 있다.
지방산 또는 지방산 잔기를 함유하는 화합물과 동시에 CPT-1 자극제를 투여하여 에너지 생성을 증가시키는 상기 제제의 용도는, 특히 참고 인용한 미국 특허 4,434,160호에 개시된 영양 조성물을 참조하여 당업자가 알 수 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 지방산 합성의 억제를 요하지 않는, 체중 감량을 유도하고 최적 체중을 유지하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 목적 및 기타 목적은 하기 구체예 중 하나 이상에 의해 실현된다.
일 구체예에서, 본 발명은 인간을 비롯하여 필요한 환자에게 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제-1(CPT-1) 활성을 자극하는 제제를 투여하는 것을 포함하는 체중 감량 유도 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 제제는 지방산 산화를 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제는 CPT-1의 말로닐CoA 억제를 길항하는 데 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제는 말로닐 CoA 농도를 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제의 투여시 말로닐 CoA 농도가 실질적으로 증가되지 않는다. 본 명세서에서 고려되는 말로닐 CoA 농도의 실질적인 증가는 CPT-1의 말로닐 CoA 억제에 대한 Ki의 약 1/2과 같다. 또 다른 바람직한 양태에서, CPT-1 활성을 자극하는 제제는 또한 지방산 신타제(FAS)를 억제한다. 또 다른 대안적인 양태에서, FAS는 유의적으로 억제되지 않는다. 본 명세서에 포함되는 비유의적인 억제는 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 억제이다. FAS 활성 분석 방법은 참고로 인용한 미국 특허 5,981,575호에 개시되어 있다. 상기 구체예의 바람직한 양태들에서, CPT-1 활성을 자극하는 제제는 하기 화학식의 화합물이 아니다.
상기 식에서, R은
(a) 포화된 직쇄 또는 분지쇄 C3-18알킬기,
(b) 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 C3-18알킬기,
로 구성된 군에서 선택된 치환기이고,
여기서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CF3, OCH3, F, Cl, 또는 Br이며;
R3는 H, CH3, C2H5, C2H5, C4H9, COOH, COOCH3, COOC2H5, COOC2H5, 또는 COOC4H9이며;
R4는 H, CH3, C2H5, C3H7, 또는 C4H9이고;
X는 NH, S, 또는 0이고;
Z는 CH2, O, NH, 또는 S이며;
i는 1∼5이고;
j는 0∼10이며;
k는 1∼10이고;
m은 1∼13이며;
n은 1∼15이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 FAS를 유의적으로 억제하지 않는 양으로 CPT-1 활성을 자극하는 제제를 장기간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는 체중 안정화 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 제제는 지방산 산화를 증가시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제는 CPT-1의 말로닐 CoA 억제를 길항하는 데 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제는 말로닐CoA 농도를 증가시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 제제의 투여시 말로닐 CoA 농도가 실질적으로 증가되지 않는다. 본 명세서에서 고려되는 말로닐 CoA 농도의 실질적인 증가는 CPT-1의 말로닐 CoA 억제에 대한 Ki의 약 1/2과 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 후보 체중 감량제가 CPT-1 활성을 자극하는 지 여부를 결정하는 단계, 및 CPT-1 활성을 자극하는 제제를 선택하는 단계를 포함하는, 체중 감량을 유도하는 제제의 스크리닝 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이 방법은 후보 체중 감량제가 CPT-1의 말로닐 CoA 억제의 길항제인 지, 그리고 CPT-1의 말로닐 CoA 억제를 제거하는 후보 체중 감량제가 선택되는 지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 CPT-1 활성 및 L-카르니틴을 자극하는 제제를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 치료 조성물은 CPT-1의 말로닐 CoA 억제의 길항제를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 지방, 탄수화물 및 아미노산을 영양적 충분량으로 포함하고, CPT-1 및 L-카르니틴의 말로닐 CoA 억제의 길항제를 추가로 포함하는 영양 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 영양 조성물은 비경구 투여용으로 적합하다.
C75 처리 과정에서 말로닐-CoA의 간 농도를 높게 설정하는 데 있어서 지방간의 역행 감소를 초래하는 작용 기작을 조사히기 위해서, CPT-1에 대한 C75의 효과를 연구하였다. 놀랍게도, C75 및 관련 화합물은 FAS를 억제하면서 생체 내에서 CPT-1 활성 및 지방산 산화를 동시에 자극하였다. CPT-1의 전체 알로스테릭 활성화 외에, C75는 시험관 내에서 CPT-1 활성에 대한 말로닐-CoA의 억제 효과를 제거하였다. 지방산 산화의 증가 결과, C75는 세포 ATP 수준을 증가시켰다.
생체내 지방산 산화에 대한 C75의 효과를 시험하기 위해서, 전체 동물 열량 측정법을 이용하여 C75로 처리된 마우스에서의 호흡 교환율(RER)을 측정하였다. C75 처리 후에, 2 시간 내에 RER이 0.7 범위로 떨어졌으며, 이는 지방산 산화를 나타내는 것이다. 이러한 RER 감소 속도는 마우스의 식사를 임의로 공급한 동물로부터의 식품 배출 속도와 유사하였다. 이들 연구 결과로부터, 말로닐-CoA의 간 농도가 높더라도 C75 처리한 동물은 지방산을 자유롭게 산화시킨다는 것이 확인된다.
이들 데이타는 C75가 생체내에서 CPT-1 활성에 대한 말로닐-CoA의 억제 작용을 차단하여 FAS 억제 과정에서 지방간 및 지방 덩어리 감소를 유도한다는 것을 제시한다. 본 발명은 CPT-1 활성의 약리학적 자극을 통해 제지방체중을 유지하면서 지방증을 선택적으로 감소시키는 치료 개발법을 개시한다.
본 발명을 더욱 완전하게 이해하기 위해서, 하기에 다수의 실시예가 제공되어 있다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 개시된 특정 구체예들에 한정되는 것은 아니다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 하는 것이다.
실시예 1
지방산 신타제 억제제의 역행 효과
FAS 억제제인 세룰레닌은 MCF-7 세포에서 말로닐-CoA의 양을 증가시킨다(3). 말로닐-CoA의 대량 증가 결과, 세룰레닌은 CPT-1의 말로닐-CoA 억제를 통해 지방산 산화의 억제를 유발한다(Thupari, et al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Comm., 285: 217-223). 이전에, MCF-7 세포를 C75로 처리하면 C75의 지방산 신타제(FAS) 억제를 통해 말로닐-CoA가 >5배 증가한다는 것이 밝혀진 바 있다(3). 지방산 산화에 대한 C-75 효과는 하기와 같이 시험하였다.
인간 유방암 세포주 MCF-7을 미국 모식균 배양 수집소로부터 얻었다. 1 ×106MCF-7 세포를 T-25 플라스크에서 삼중으로 평판배양하고, 37℃에서 밤새 항온배양하였다. 그 다음 지시 대로 DMSO 중 5 ㎎/㎖ 스톡으로부터 희석한 약물을 첨가하였다. 2 시간 후에, 약물을 포함하는 배지를 제거하고, 세포를 30분간 하기 완충액 1.5 ㎖와 함께 사전항온배양하였다: 114 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgS04, 글루코스 11 mM. 사전항온배양 후에, 114 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH2P04, 1.2 mM MgS04, 글루코스 11 mM, 알부민에 결합된 2.5 mM 팔미테이트 ([1-14C]팔미테이트 10 μCi 함유), 0.8 mM L-카르니틴을 포함하는 분석 완충제 200 ㎕를 첨가하고, 세포를 2 시간 동안 37℃에서 항온배양하였다. 항온배양 후에, 벤즈에토늄 히드로클로라이드 400 ㎕를 중심 웰에 첨가하여 방출된14CO2를 수거하였다. 직후, 7% 과염소산 500 ㎕를 세포에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 웰이 있는 플라스크를 2 시간 동안 37℃에서 항온배양한 후, 벤즈에티늄 히드로클로라이드를 제거하고14C를 계수하였다. 7% 과염소산 500 ㎕를 세포에 첨가하여 블랭크를 제조한 후에 2 시간 동안 분석 완충액과 함께 항온처리하였다.
지방산 산화를 측정하기 2시간 전에 세포를 C75로 처리한 경우, C75 처리는 대조군과 비교하여 지방산 산화를 156% 증가시켰다(도 1 참조; p=0.0012, 2-테일드 t-테스트, Prism 3.0). 대조적으로, 기존의 지방산 산화 억제제이고 CPT-1의 비경쟁적 억제제인 에토목시르는 지방산 산화를 대조군의 32%로 감소시켰다(p=0.0006, 2-테일드 t-테스트, Prism 3.0). 여러 차례 MCF-7 세포를 5∼20 ㎍/㎖의 용량으로 C-75로 처리하면 지방산 산화를 증가시켰다.
역설적으로, 세룰레닌으로 유도된 것과 유사한 말로닐-CoA의 증가에도 불구하고, C75 처리는 MCF-7 세포의 지방산 산화를 감소시키기 보다는 증가시켰다. 이것은 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(CPT-1)에 대한 C75의 직접적인 효과를 내포한다.
실시예 2
C75는 인간 CPT-1의 활성을 자극한다
하기의 개시된 절차에 따라 MCF-7 세포에서 CPT-1 활성을 분석하였다: 24웰 평판에서 10% 태내 송아지 혈청을 포함하는 DMEM 중에서 106세포로 MCF-7 세포를 3중으로 평판배양하였다. 37℃에서 밤새 항온배양한 후에, 배지를 제거하고 20 μM 말로닐-CoA의 존재 또는 부재 하에 50 mM 이미다졸, 70 mM KCl, 80 mM 수크로즈, 1 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM KCN, 1 mM ATP, 0.1% 지방산 무함유 소 혈청 알부민, 70 μM 팔미토일-CoA, 0.25 μCi [메틸-14C]L-카르니틴, 40 ㎍ 디지토닌으로 구성된 분석 배지 700 ㎕로 교체하였다. 37℃에서 6 분간 항온배양한 후에, 얼음 냉각된 4M 과염소산 500 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 그 다음 세포를 수거하고, 13,000 ×g에서 5분간 원심분리하였다. 펠렛을 얼음 냉각된 2 mM 과염소산 500 ㎕로 세척하고 다시 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 800 ㎕ dH2O 중에 재현탁시키고, 부탄올 150 ㎕로 추출하였다. 부탄올상을 액체 신틸레이션으로 계수하였으며, 이는 아실카르니틴 유도체를 나타낸다.
MCF-7 세포를 10 또는 20 ㎍/㎖로 1시간 동안 처리한 후에, CPT-1 활성을 분석하였다. 지정된 C75 및 말로닐-CoA 농도에서 분석을 실시하였다("M"은 20 μM에서의 말로닐-CoA를 나타낸다). 말로닐-CoA의 단독 처리는 이전 실험과 유사한 CPT-1 활성의 46% 감소를 유도하였다(도 2 참조: p=0.02, 2-테일드 t-테스트, Prism 3.0). CPT-1 활성의 말로닐-CoA 억제 농도는 MCF-7 세포 중 CPT-1의 간 이소폼의 활성과 일치한다. CPT-1의 간 이소폼에 대한 말로닐-CoA의 Ki는 ∼7 μM인 반면, CPT-1의 근육 이소폼에 대한 Ki는 0.07 μM이다. 따라서, MCF-7 세포는 주로 CPT-1의 간 이소폼을 발현한다(면역블롯 분석과 일치함).
C75로 처리된 세포 또는 C75와 말로닐-CoA로 처리된 세포 사이의 CPT-1 활성차는 통계적으로 유의적이지 않았다(도 2). 따라서, C75의 존재 하에 말로닐-CoA는 CPT-1에 대한 억제 효과를 상실하며; 역으로 C75는 말로닐-CoA의 존재와 무관하게 CPT-1을 자극한다. 따라서, C75의 존재 하에 말로닐-CoA의 정상 억제 활성이 상실된다. CPT-1의 말로닐-CoA 억제는, C75 및 관련 화합물이 말로닐-CoA에 의해 억제할 수 없는 CPT-2 활성보다는 CPT-1을 활성화시켰다는 것을 입증하였다.
후속 실험(도 3의 데이타)에서, MCF-7 세포를 무처리하거나(좌측 막대), 또는 1 시간 동안 20 ㎍/㎖의 C75로 처리한 후 CPT-1 활성을 측정하였다(중간 및 우측 막대). CPT-1 분석 6분 동안, C75를 분석 완충액으로부터 제거하고, 완충액으로 교체하거나(중간 막대), 또는 말로닐-CoA 20 μM를 첨가하였다(좌측 및 우측 막대). 분석 과정에서 말로닐-CoA의 단독 처리 결과 CPT-1 활성이 ~70% 억제되었다(좌측 막대) (p=0.0045, 2-테일드 t-테스트, Prism 3.0). 분석 완충액 중 C75를 함유하지 않는 이전의 C75 처리는 대조군의 158%의 CPT-1 활성을 초래하였으며(p=0.028, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0), 이는 C75를 분석 완충액 중에 유지한 경우(상기 실험 참조)의 결과와 유사하다. 그러나, C75를 반응 완충액으로부터 제거하고 말로닐-CoA로 교체하는 경우, C75 자극 활성이 상실된다(우측 막대). 따라서, C-75는 CPT-1에 검출가능하게 공유 결합하지 않으며, 말로닐-CoA와의 경쟁 길항제인 것 같다. 이들 데이타는, C-75가 말로닐-CoA 결합 부위에서 CPT-1과 상호작용한다는 것을 제안한다.
실시예 3
효과적인 CPT-1 자극인자의 구조
포화된 탄소 '꼬리' 길이만 다른 α-메틸렌-γ-부티로락톤의 유사체를 참고 인용한 미국 특허 5,981,575호에 개시된 바와 같이 제조하였다. C75는 8개 탄소 꼬리를 갖고, C12 및 C16은 각각 12개 및 16개의 탄소 원자의 꼬리를 갖는다. 세포를 20 ㎍/㎖의 C75 및 C75 유사체로 1 시간 동안 처리한 후, CPT-1 활성을 측정하였다. 말로닐-CoA를 반응 완충액에만 첨가하였는데, 그 이유는 전체 세포가 말로닐-CoA에 대해 불투과성이기 때문이다. 20 ㎍/㎖ 용량의 C75는 CPT-1 활성을 대조군의 166%로 자극하였다(도 4 참조; p=0.0092, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0). C12 유사체는 대조군의 186%(p=0.0099, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0), C16 유사체는 대조군의 138%(p=0.055, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0)로 자극하였다. CPT-1의 세포내 경쟁 억제제인 말로닐-CoA는 20 μM에서 CPT-1 활성을 대조군의 64%로 감소시켰다(p=0.023, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0). CPT-1 활성화를 위한 최적 탄소쇄 길이는 6∼16개 탄소이다.
실시예 4
CPT-1 자극에 의한 지방산 산화 증가는 ATP를 생성한다
지방산 산화의 증가 결과, C75 처리 후에 MCF-7 세포에서 ATP가 증가되었다. 1 ×105MCF-7 세포를 96웰 평판에서 평판배양하였다. 세포를 C75 또는 비히클로 처리하였다. 2시간 후, 제조자의 프로토콜에 따라 ATP 생물발광 키트 CLS II(Roche)를 사용하여 루시퍼라제 분석으로 ATP를 측정하였다. Perkin Elmer Wallac Victor21420 발광분석기로 평판을 판독하였다. 10 ㎍/㎖ 및 20 ㎍/㎖에서의 C75 처리는 모두 총 세포 ATP의 유의적인 증가를 일으켰다 (도 5 참조; p=0.0001; 대조군과 비교하여 p < 0.0001, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0). C75와 함께 1시간 동안 항온배양한 후에 유사한 결과를 얻었다. 따라서, C75가 지방산 산화를 증가시킨 결과 세포 에너지 생성이 증가하였다.
실시예 5
C75는 근육형 CPT-1의 활성을 자극한다
지방 대사에 대한 C75 효과 연구를 암세포주뿐 아니라 정상 지방세포로까지 확장하기 위해서, 분화(비형질전환된) 마우스 NIH 3T3-L1 지방세포를 MCF-7 세포로 실시한 것과 유사한 분석에 사용하였다. 3T3-L1 세포를 미국 모식균 배양 수집소로부터 얻었으며, 글루코스 함량이 높고(4.5 g/ℓ) (Gibco 12100-046) 10% 태내 송아지 혈청과 비오틴 (Sigma B-4639) 0.008 g/ℓ를 함유하는 DMEM 중에서 상기 세포를 배양하였다. 표준 배양 배지를 분화 배지로 교체하면, 세포가 융합(confluent)된 지 3일 후에 분화가 개시되었다. 분화 배지는, 메틸이소부틸크산틴(MIX) 0.5 mM, 덱사메타손(DEX) 1 μM 및 인슐린 10 ㎍/㎖를 첨가하여 최종 농도를 실현한 표준 배양 배지를 포함하였다. 48 시간 후에, MIX 및 DEX의 부재 하에 분화 배지를 상기 농도로 인슐린을 함유하는 분화후 배지로 교체하였다. 7∼10일 내에 실험에 사용할 수 있도록 분화 세포를 준비하였다.
C75는 지방세포로 분화된 NIH 3T3-L1 세포에서의 지방산 대사와 CPT-1 활성을 증가시켰다. 분화 1주일 후, 하기 제시된 용량으로 2 시간 동안 비히클 대조군 또는 C75로 세포를 처리하였다. CPT-1 활성, 지방산 산화 및 총 세포 ATP를 실시예 2, 1 및 4에 개시된 바와 같이 측정하였다. 3T3-L1 지방세포의 C75 처리는 대조군보다 CPT-1 활성을 377% 증가시켰다(p < 0.0001, 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0). CPT-1 활성의 증가 결과, 20 ㎍/㎖ 이상의 용량의 C75는 지방산 산화를 유의적으로 증가시켰다(도 6 참조; 20 ㎍/㎖, p=0.007; < 20, ㎍/㎖, p < 0.0001; 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0). 또한, 지방산 산화 증가는 20 ㎍/㎖ 이상의 C75 용량에서 ATP의 수준을 유의적으로 증가시켰다(도 7 참조; 20 ㎍/㎖, p=0.05; 30 ㎍/㎖, p < 0.01; 40 ㎍/㎖, p < 0.0001; 2-테일드 t-데스트, Prism 3.0). C75에 의해 유도된 지방산 산화 증가는 생체내 C75 투여시 관찰되는 지방 조직 질량의 현저한 감소의 원인이 되는 것 같다.
실시예 6
CPT-1의 생체내 자극은 지방산 산화에 대한 대사를 변화시킨다
인간 및 쥐 CPT-1과 지방산 대사에 대한 C75의 효과를 유지하면서, C75는 생체내에서 충분하고 신속한 지방산 산화의 자극을 유도한다. 마우스를 Oxymax 열량측정기 (Oxymax Equal Flow System(등록상표), 미국 오하이오주 콜롬버스 소재의 Columbus Instruments) 중에 두었다. 간접 열량측정기를 동시에 사용하여 최대 4마리 마우스에서의 산소 소비 및 CO2생성을 측정하였다. 전체 실험 과정에서 매15분 마다 측정 결과를 기록하였다. 호흡 교환율(RER)은 Oxymax(등록상표) 소프트웨어 버젼 5.9로 계산하였다. RER은 평형이 실현되었는지 여부와 무관하게 임의의 일정 시점에서 O2에 대한 CO2의 비율로서 정의된다. 마우스는 물과 마우스 사료에 임의로 접근하도록 하였다. 대조군 마우스(도 8A)에서, RER의 주간 변화는 동물의 식사와 휴식 사이클을 나타낸다. 1의 RER은 탄수화물의 산화와 일치하고, 0.7은 지방산의 산화를 나타낸다. C75로 처리하고 Oxymax 열량측정기에 둔 마우스에서는 호흡 교환율(RER)이 ~0.7로 급감하였다(도 8B). 30 ㎎/kg에서의 C75 처리는 대조군 마우스의 주간 패턴을 붕괴시키는 데, 이는 RER의 급격한 강하로 약 2 시간 내에 지방산의 산화가 완료됨을 보여준다. 유사하게, 20 ㎎/kg의 C75 처리시 RER의 강하 속도는 유사하지만, 장기간의 효과를 나타내지 않는다(도 8C). 중요한 것은, RER의 감소 속도가 식사를 끊은 동물에서 관찰된 것과 유사하였다는 것이다(데이타는 도시되지 않음).
생체내에서 C75에 의해 생성된 말로닐-CoA의 농도 증가에도 불구하고, C75처리는 RER에 의한 측정에서 보는 바와 같이 신속하고 충분한 지방산 산화 증가를 유도하였다. 따라서, C75 처리된 동물은, 생체내 FAS 억제 과정에서 생성된 말로닐-CoA의 농도가 높다고 하더라도 지방산을 산화시켜 지방 덩어리를 유의적으로 줄이고 지방간을 전환시킬 수 있다.
이해를 명확하게 할 목적으로 예시 및 실시예에 의해 전술한 본 발명을 다소 상세히 개시하였지만, 첨부된 특허청구범위 내에서 일부 변화 및 변형을 실시할 수 있다. 본 발명을 실시하기 위한 상기 개시된 양태들의 변형은 의약, 면역학, 하이브리도마 분야, 약리학 및/또는 관련 분야의 전문가들에게는 명백할 것이며, 하기 특허청구범위 내에 있다.
본 명세서에서 언급한 모든 공개문헌 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 기술 수준을 나타낸다. 그러한 모든 공개문헌 및 특허 출원은, 각 개개의 공개 문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고 인용되었다고 제시된 바와 동일한 범위로 참고 인용된다.

Claims (5)

  1. 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제-1(CPT-1) 활성을 자극하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는 체중 감량의 유도 방법.
  2. CPT-1 활성을 자극하는 제제를, FAS를 유의적으로 억제하지 않는 양으로 장기간 투여하는 것을 포함하는 체중 안정화 방법.
  3. 후보 체중 감량제가 CPT-1 활성을 자극하는 지를 측정하는 단계; 및 CPT-1 활성을 자극하는 제제를 선택하는 단계를 포함하는, 체중 감량을 유도하는 제제의 스크리닝 방법.
  4. CPT-1 활성을 자극하는 제제와 L-카르니틴을 포함하는 치료 조성물.
  5. 지방, 탄수화물 및 아미노산을 영양적으로 충분한 양으로 포함하는 영양 조성물로서, L-카르니틴 및 CPT-1의 말로닐 CoA 억제의 길항제를 더 포함하는 영양 조성물.
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