KR20040066096A

KR20040066096A - 이부프로펜 염 유화제 및 이를 함유하는 크림 조성물

Info

Publication number: KR20040066096A
Application number: KR10-2004-7004826A
Authority: KR
Inventors: 크라우저스코트에프
Original assignee: 매크로켐 코포레이션
Priority date: 2001-10-04
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2004-07-23
Also published as: MXPA04003179A; WO2003028702A1; CA2461618A1; IL161103A0; US20050032900A1; BR0213128A; RU2004113433A; EP1432405A1; CN1582142A; AU2002341984B2; ZA200402594B; JP2005506333A

Abstract

이부프로펜의 국소 투여에 효과적인 이부프로펜을 함유하는 에멀젼 및 크림이 통상의 O/W 유화제 없이 제공된다. O/W 유화제로서 이부프로펜을 이의 염 형태로 사용하여 에멀젼 및 크림을 형성한다. 소량의 W/O 유화제가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 에멀젼의 유성 상으로 2-n-노닐-1,3-디옥솔란 또는 데칸알디메틸 아세탈과 같은 피부 투과 증진 화합물을 사용함으로써, 이부프로펜의 경피 전달이 개선된다.

Description

이부프로펜 염 유화제 및 이를 함유하는 크림 조성물{IBUPROFEN SALT EMULSIFIERS AND CREAM FORMULATIONS CONTAINING SAME}

이부프로펜[α-메틸-4-(2-메틸프로필)벤젠 아세트산); 또는 2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산]의 국소 투여를 위해 디자인된 조성물은 공지되어 있으며, 일부 국가에서는 시판되어 왔다. 예를 들어, 하기의 특허 문헌들은 본 발명과 관련하여 고려할 수 있는 대표적인 개시물인 것으로 생각된다: U.S. 4,514,386 (Y. Yamahira, et al); 4,555,524 (K. Gruber, et al); U.S. 5,093,133 (Wisniewski, et al); 5,104,656 (P Seth, et al); U.S. 5,210,099 (D Mody); U.S. 5,318,960 (F. Toppo); U.S. 5,510,302 (G Atkin, et al); U.S. 5,527,832 (S-C. Chi, et al);U.S. 5,654,337 (E. Roentsch); U.S. 5,985,860 (F. Toppo); U.S. 6,211,250 (R. Tomlinson, et al); GB 2236250 (Kenneth M. Henderson); WO 91/04733 (The Mentholatum Company); WO 98/25995 (The Boots Company); WO 01/02015 (J. H. Won, et al).

연질 젤라틴 캅셀에 사용되는 자가-유화 이부프로펜 용액은 U.S. 6,221,391(Rouffer)의 주제이다.

이부프로펜을 포함하는 진통성 및 항-염증성 약물의 경피적(피부를 통한) 전달을 위한 안전하고 효과적인 국소 전달 시스템, 및 겔, 크림, 로션, 연고 등에 있는 통상의 결합 활성제의 개발에 대한 지대한 관심에도 불구하고, 본 출원인이 아는 바로는, 실질적으로 중성인 조건(예를 들어, 약 pH 5 내지 약 pH 9) 하에서 이부프로펜 그 자체가 오일-인-워터(oil-in-water) 유화제로서 효과적이라고 문헌에 보고된 적이 없다. 실제로, 많은 표준 에멀젼 시스템에 이부프로펜의 첨가할 경우 에멀젼이 손상되는 경향이 있는 한, 일반적으로 유용한 이부프로펜 에멀젼을 조성하기는 어려울 것으로 생각된다.

유사하게, 액체 타입 스킨 투과 증진 화합물, 특히 2-n-노닐-1,3-디옥솔란(MacroChem Corp, Lexington, MA사의 SEPA-0009의 상품명으로 시판중임)을 함유하는 유용한 에멀젼을 조성하기 위한 본 발명자의 광범위한 연구에 기초하여, 이러한 첨가제의 첨가는 에멀젼을 불안정하게 하는 경향이 있는 것으로도 알려졌다.

따라서, 본 발명자가 유성 피부 투과 증진제와 조합하여 통상의 이부프로펜크림 조성물을 제조하는 과정 중에, 통상의 유화제를 첨가하기 전에도, 소량의 염기의 존재 하에 이부프로펜, 2-n-노닐-1,3-디옥솔란 및 물의 조합물이 균질 조성물을 형성하였음을 발견한 것은 매우 놀라운 것이며, 여기에서는 부분적으로 중화된 이부프로펜 염이 유화제로 작용하였다. 본 발명은 출원인에 의한 이러한 발견을 기초로 한다.

본 출원은 2001년 10월 4일에 출원한 미국 가특허출원 60/326,718호에 대해 우선권을 주장한다.

본 발명은 이부프로펜 염이 유화제로 효과적이며 치료적 유효 투여량의 이부프로펜을 피부에 전달하기 위한 전달 비히클로서 안정하고 효과적인 크림 조성물을 조성하는 데 사용될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 보다 특별하게, 본 발명은 유화제로서 및 활성 성분으로서 이부프로펜을 이의 염의 형태로 포함하는, 실질적으로 중성인 크림 조성물에 관한 것이다.

첨부된 도면은 겔 A(), 겔 B(), 실시예 11()(갓 만든) 및 실시예 11()(숙성시킨)에 대해 시간(h)의 함수로 표준 확산 세포 내의 이부프로펜의 투과율(㎍/㎠)을 도시하는 그룹이다.

본 발명은 유화량 및 치료적 유효량의 이부프로펜 염; 유성 물질, 및 물을 포함하여 이루어지는 이부프로펜 o/w 에멀젼을 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 유성 물질은 피부 투과 증진 화합물이다.

본 발명의 다른 측면에서는, 농후제를 첨가하여 이부프로펜 에멀젼을 크림 조성물로 전환시킨다.

본 조성물(에멀젼 및 크림)은 유화량의 이부프로펜에 대해 소량의 이차 W/O 유화제를 더욱 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 예를 들어, 방부제, 취기제 또는 향료 등의 국소적 에멀젼 및 크림 조성물에 통상적으로 포함되는 다른 첨가제를 포함할 수도 있다.

다른 측면에서, 본 발명은, 이부프로펜(유리산 형태로)을 염기 수용액과 유성 물질의 혼합물에 첨가하여 적어도 실질적으로 균질한 에멀젼을 형성한 후, 이 에멀젼에 농후제를 첨가하여 크림을 형성하는 것을 특징으로 하는, 이부프로펜 크림 조성물의 제조 방법을 제공한다.

특정 일실시형태에서, 염기 수용액과 유성 물질의 혼합물은 소량의 이차 W/O유화제를 포함한다.

다른 관련 실시형태에서, 농후제를 첨가하기 전에 균질한 에멀젼에 소량의 이차 W/O 계면 활성제를 첨가한다.

본 발명은 또한 상기한 바와 같은 이부프로펜-함유 크림을 사용하여 크림 조성물로부터 이부프로펜을 경피 전달하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 통상의 O/W 유화 화합물을 사용하지 않고 이부프로펜을 함유하는 O/W 에멀젼이 얻어진다. 이는 유화제로 이부프로펜의 염을 사용함으로써 가능하다.

본 발명에서 사용될 수 있는 염기는 특히 중요하지 않으며 인간의 피부와의 접촉에 안전한 임의의 수용성 무기 또는 유기 염기성 물질이 사용될 수 있다. 무기 염기의 예로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 수용성 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 유기 염기성 물질의 예로는, 예를 들어, 알킬 아민, 디알킬 아민 및 트리알킬 아민과 같이, 바람직하게 알킬기가 1 내지 6의 탄소수를 가지며, 디알킬 아민 및 트리알킬 아민의 경우 동일하거나 서로 다를 수 있는 아민, 예를 들어, 에틸 아민, 이소프로필아민, 메틸에틸아민, 부틸 아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등; 에틸렌디아민과 같은 디알킬 및 폴리아민, 예를 들어, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등과 같은 알칸올아민을 들 수 있다.

염기는 이부프로펜의 카르복실기 부분을 중화시키는 양으로, 일반적으로 이부프로펜 1몰 당 염기 약 0.8몰, 바람직하게는 이부프로펜 1몰 당 염기 약 0.1 내지 약 0.7몰, 특히 이부프로펜 1몰 당 염기 약 0.2 내지 약 0.6몰로 첨가될 수 있다. 통상, 상기 양의 염기는 약간 산성이거나 염기성인 pH를 실질적으로 중성으로 만들 것이다. 특히, pH에 대한 임의의 다른 성분의 감도에 따라, 염기의 양을 적절히 결정할 수 있지만, 통상, 상기 조성물에는 pH가 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 4.3 내지 약 7.8, 특히 바람직하게는 약 6.0 내지 약 7.5가 되게 하는 충분한 염기가 제공될 것이다.

이부프로펜의 양은 유화에 필요한 정도 뿐만 아니라 비스테로이드성 항-염증제(NSAID)로서 예를 들어, 이의 진통 및/또는 항-염증 효과를 위해 치료적으로 유효한 양을 제공하도록 선택하는 것이 바람직하다. 따라서, 당업자는 생성된 에멀젼 또는 크림의 의도된 용도에 따라, 이부프로펜의 적량을 결정할 수 있을 것이다. 그러나, 일반적으로, 에멀젼 또는 크림의 중량을 기준으로 하여, 이부프로펜 약 2 내지 8중량%와 같은 약 1 내지 10중량%, 바람직하게는 약 5중량%와 같은 약 3중량% 내지 8중량%의 양이 인간 또는 다른 포유류의 피부에 대한 국소 적용에 효과적인, 유화 및 치료적으로 유효한 수준의 이부프로펜을 제공할 것이다.

에멀젼의 오일상은 화장품 또는 약제 산업분야에서 에멀젼의 제조에 사용되는 임의의 유성 물질로부터 형성될 것이다. 예를 들어, 광유, 예를 들어 사이클로메티콘와 같은 실리콘 오일, 트리글리세라이드, 예를 들어 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드와 같은 C_6-12카르복실산 트리글리세라이드 등을 들 수 있다.

오일상의 양은 특히 중요하지 않으며, 원하는 O/W 에멀젼의 형성에 따르지만, 통상, 에멀젼의 약 20% 이하, 바람직하게는 약 15% 이하의 양의 오일상이 이부프로펜 염에 의해 용이하게 유화될 것이다. 따라서, 에멀젼의 약 1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 15중량%의 양의 오일상이 만족스러운 에멀젼 조성물을 형성할 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 오일상은 탄소수 약 8 내지 약 20과 같은 탄소수 6 이상, 바람직하게는 탄소수 7 이상의 하나 이상의 지방성 알킬기 치환체를 갖는 피부 투과 증진 화합물로 이루어진다. 상기 에멀젼 및 크림 조성물에서 유리하게 사용될 수 있는 피부 투과 증진(SPE) 화합물의 비제한적인 예로는, 하기의 류의 하나 이상의 화합물이 포함된다:

(i) C₇내지 C₁₄-하이드로카르보닐 치환된 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 또는 아세탈;

(ⅱ) 마크로사이클릭 케톤 및 락톤 및 이의 유도체;

(ⅲ) 알킬-2-(N,N-이치환 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환 아미노)-알칸올 알카노에이트, 또는 이의 혼합물;

(ⅳ) N-알킬 락탐 및 N-알킬 아자사이클로헵탄;

(v) 지방산 에스테르.

또한, 이러한 그룹 중 하나 또는 이의 혼합물로부터의 2개 이상의 증진제 화합물의 혼합물을 사용할 수도 있다.

SPE(i)에는, 개시내용 전체가 본명세서에 참조병합되는 U.S. 4,861,764에 개시된, 치환된 1,3-디옥사사이클로펜탄 및 치환된 1,3-디옥사사이클로헥산 타입, 또는 대응하는 치환된 아세탈 화합물이 포함된다. 피부 침투 증진 화합물의 대표적인 예로는,

화학식 I의 2-치환된 1,3-디옥솔란:

화학식 Ⅱ의 2-치환된 1,3-디옥산:

화학식 Ⅲ의 치환된-아세탈:

이 포함된다.

상기 화학식 I, Ⅱ, Ⅲ에서, R은 C₇내지 C₂₀, 바람직하게는 C₈내지 C₁₄하이드로카르보닐기를 나타내는 것이 바람직하다.

R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆는 각각 독립적으로, 수소 또는 C₁내지 C₄알킬기를 나타낸다.

R'₁및 R'₂는 각각 독립적으로, C₁내지 C₄알킬기를 나타낸다.

R에 대한 하이드로카르빌기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알켄일 또는 알킨일기, 특히 알킬 또는 알켄일이 될 수 있다.

바람직하게, R은 C₇내지 C₁₂지방족; 특히 C₇내지 C₁₀지방족을 나타낸다. 적합한 알킬기의 예로는, 예를 들어, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 2-메틸-옥틸, 4-에틸-데실, 8-메틸-데실 등이 포함된다. n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실과 같은 직쇄 알킬기가 특히 바람직하다. 알켄일기의 예로는, 예를 들어, 2-헥센일, 2-헵텐일, 2-옥텐일, 2-노넨일, 2',6'-디메틸-2',6'-헵타디엔일, 2',6'-디메틸-2'-헵타엔일 등이 포함된다. R기는 예를 들어, 할로, 하이드록시, 카르복시, 카르복사미드 및 카르보알콕시에 의해 치환 될 수도 있다.

C₁내지 C₄알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸 등이 될 수 있다. R₀, 및 R₁내지 R₆및 R'₁및 R'₂에 대한 바람직한 알킬기는 탄소수 1 또는 2의 알킬, 가장 바람직하게는 에틸이다. R₀, 및 R₁내지 R₆는 또한 바람직하게, 모두 수소가 될 수 있다.

특정 증진제 화합물 (i)에는, 예를 들어, 2-n-헵틸-1,3-디옥솔란, 2-n-노닐-1,3-디옥솔란, 2-n-운데실-1,3-디옥솔란, 2-n-노닐-1,3-디옥산, 2-n-운데실-1,3-디옥산, 2-n-헵틸알데히드-아세탈, 2-n-옥틸-알데히드-아세탈, 2-n-노닐알데히드-아세탈, 2-n-데실알데히드-아세탈, 3,7-디메틸-2,6-옥타디에날(시트랄), 시트로날 등이 포함된다. MacroChem Corp.사로부터 SEPA-0009라는 상품명으로 시판중인 2-n-노닐-1,3-디옥솔란(2-NND), 및 데칸알 디메틸 아세탈(DDMA)이 특히 바람직하다.

SPE (ⅱ)는, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조병합되는, 예를 들어, 미국 특허 제 5.023,252호 및 제 5,731,303호에 개시된 바와 같은 사이클릭 케톤 및 사이클릭 락톤 및 이의 유도체이다.

SPE 화합물 (ⅱ)는 하기의 화학식 Ⅲ:

[화학식 Ⅲ]

(상기 식에서,

X 및 Y는, 산소, 황 또는또는 =N-R의 구조의 이미노기로서, Y가 이미노기일 경우 X는 이미노기이고, Y가 황일 경우 X는 황 또는 이미노기인 것을 조건으로 하고,

A는 X 및 Y가 상기 정의한 바와 같은의 구조를 갖는 기이고,

m 및 n은 1 내지 20의 정수이고 합 m+n은 25이하이고,

p는 0 또는 1의 정수이고,

q는 0 또는 1의 정수이고,

r은 0 또는 1의 정수이고,

R은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆는 각각 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, R₁내지 R₆중 하나만이 상기 알킬기일 수 있는 것을 조건으로 하며, 또한 p, q 및 r이 0이고 Y가 산소일 경우 m+n이 11이상이고, X가 이미노기이고 q가 1이고 Y가 산소이고 p 및 r 이 0일 경우, m+n이 11이상인 것을 추가적인 조건으로 한다.

로 표시될 수 있다.

R 및 R₁내지 R₆에 대한 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 아밀, 헥실 등이 포함된다.

바람직하게, R 및 R₁내지 R₆는 각각 수소 원자이고 X 및 Y는 각각 산소를 나타낸다. 따라서, 이러한 화학식 Ⅲ의 바람직한 화합물은 사이클릭 케톤(q 및 r이 각각 0인 경우) 또는 사이클릭 락톤이다.

다른 바람직한 류의 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기의 화학식 Ⅲ-A:

(상기 식에서, X, Y, R, A, m, n, p, q 및 r은 상기 정의한 바와 같다)

로 표시될 수 있다.

바람직하게, 화학식 Ⅲ-A에서, X 및 Y는 각각 산소이고 R은 수소인 것이 바람직하다.

타입 (ⅱ)의 SPE로는 펜타데카락톤이 특히 바람직하다.

타입 (ⅲ)의 투과 증진제에는, 전체 개시 내용이 본 명세서에 참조병합되는, 예를 들어, 미국 특허 제 4,316,893호 및 4,424,210호에 개시된 바와 같은 N-알킬 락탐; 및 전체 개시 내용이 본 명세서에 참조병합되는, 예를 들어, 미국 특허 제 5,204,339호에 개시된 바와 같은 N-알킬아자사이클로헵탄이 포함된다.

N-알킬 락탐에는 예를 들어, 하기의 화학식 Ⅳ의 화합물:

{상기 식에서, R'은 H 또는 C₁내지 C₄알킬기이고, R은 C₁내지 C₂알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 또는 하기의 기:

이고,

m이 4이고 n이 7 내지 17이고 R이 바람직하게 메틸인 경우를 제외하고는, m은 3 내지 7의 정수이고, n은 1 내지 17의 정수이다)

이 포함된다.

바람직한 류의 락탐은 하기의 화학식 Ⅳ-1:

(상기 식에서, n = 0 또는 1이고, n" = 0, 1 또는 2이다)

로 표시된다.

화학식 Ⅳ의 화합물의 일반적인 예로는,

1-n-헥실아자사이클로펜탄-2-온

1-n-헵타일아자사이클로펜탄-2-온

1-n-옥틸아자사이클로펜탄-2-온

1-n-노닐아자사이클로펜탄-2-온

1-데실아자사이클로펜탄-2-온

1-n-도데실아자사이클로펜탄-2-온

1-메틸아자사이클로헵탄-2-온

1-n-프로필아자사이클로헵탄-2-온

1-n-부틸아자사이클로헵탄-2-온

1-n-옥틸아자사이클로헵탄-2-온

1-페닐아자사이클로펜탄-2-온

1-(2-클로로페닐)아자사이클로펜탄-2-온

1,3-비스-(1-아자사이클로펜탄-2-오닐)프로판이 포함된다.

이들 중에, AZONE이라는 상품명으로 시판중인 1-n-도데실-아자사이클로헵탄-2-온이 가장 바람직하다.

N-알킬아자사이클로헵탄은 하기의 화학식 V:

(상기 식에서, X는 O 또는 S, 바람직하게는 O를 나타내고, R'은 H 또는 C₁내지 C₄알킬을 나타내고; r은 2 내지 6의 정수이고, s는 O 또는 1 내지 17의 정수이다)

로 표시될 수 있다.

화학식 V의 대표적인 화합물에는,

1-n-운데실포르밀아자사이클로헵탄

1-n-데실포르밀아자사이클로헵탄

1-n-옥틸포르밀아자사이클로헵탄

1-n-노닐포르밀아자사이클로헵탄

1-n-도데실포르밀아자사이클로헵탄

1-n-테트라데실포르밀아자사이클로헵탄

1-n-헥사데실포르밀아자사이클로헵탄

1-n-펜타데실포르밀아자사이클로헵탄

1-n-헵타데실포르밀아자사이클로헵탄

1-(16-메틸헥사데실)포르밀아자사이클로헵탄이 포함된다.

대표적인 화학식 (ⅳ)의 에스테르 화합물에는, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 이소부틸 팔미테이트, 4-(디메틸아미노)벤조산의 2-에틸헥실 에스테르(파디메이트 O) 등이 포함된다.

증진제 화합물의 양은 활성 화합물에 대한 원하는 전달 속도를 제공하도록 선택되지만, 유리 이부프로펜의 양, 에멀젼 안정성 등의 이러한 부가 요인을 고려해야 한다. 일반적으로, 조성물의 약 1 내지 20%, 바람직하게는 약 2 또는 3 내지 약 12 또는 15%, 특히 약 5 내지 12 또는 15%의 양이 최적의 플럭스율(flux rate) 및 활성 성분의 24시간 하중(payload), 및 균질한 오일-인-워터 에멀젼을 제공할것이다.

일부 경우, 에멀젼 및 크림 조성물의 안정성을 더 증진시키기 위해 이차 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하다. 다수의 공지된 워터-인-오일(W/O) 타입 유화제가 이 목적에 사용될 수 있다. 이러한 W/O 유화제는 약 1 내지 약 8, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 7, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5와 같은 약 2.5 내지 약 6과 같이 비교적 낮은 HLB 값을 가지므로, 그 자체가 본 발명의 O/W 에멀젼을 형성할 것으로 기대되지는 않는다. 이부프로펜 염은 일차 유화제로 작용하고 스스로 오일상과 수성상 간에 균질한 에멀젼을 형성하기 때문에, 이차 유화제의 양은(존재 시) 비교적 낮을 것이다. 당업자는 이부프로펜 및 일차 유화제의 양, 조성물 중의 오일상 및 다른 첨가제의 양 및 타입과 같은 인자에 따라 이차 유화제의 적량을 선택할 수 있을 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 0.01 내지 5%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5%의 양의 이차 저(low) HLB W/O 유화제가 본 발명의 에멀젼 및 크림에 사용될 수 있다.

약어인 "HLB"는 친수성 친지성 평형을 나타낸다, HLB 시스템은 당해 기술 분야에 주지되어 있으며, 본 명세서에 참조병합되는 문헌("HLB System, A Time-Saving Guide to Emulsifier Selection", ICI Americas Inc., August 1984)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명에 사용하기 위한 예시적인 이차 W/O 유화제는, 분자의 한쪽 말단에 친수성기("꼬리")가 있는, 임의의 화장용으로 및 약리학적으로 허용가능한 지용성(oil-soluble) 비이온성 또는 음이온성(및 드문 예로 4급 또는 양성) 계면활성제가 될 수 있다. 바람직한 이차 유화제는 비이온성이다.

적합한 이차 유화제의 예로는, 예를 들어, 특정 소르비탄 에스테르, 바람직하게는 소르비탄 모노올레에이트(예를 들어, SPAN80), 소르비탄 세스퀴놀레에이트(예를 들어, Arlacel83), 소르비탄 모노이소스테아레이트(예를 들어, Croda사제 CRILL6), 소르비탄 스테아레이트(예를 들어, SPAN60), 소르비탄 트리올레에이트(예를 들어, SPAN85), 소르비탄 트리스테아레이트(예를 들어, SPAN65), 소르비탄 디팔미테이트(예를 들어, SPAN40), 디글리세롤소르비탄 펜타-2-에틸헥실레이트 및 디글리세롤소르비탄 테트라-2-에틸헥실레이트 등과 같은 C₁₆-C₂₂포화, 불포화 또는 분지쇄 지방산의 소르비탄 에스테르(통상 모노-, 디-, 트리- 등의 에스테르의 혼합물로 이루어짐)를 포함하는 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 친지성 비이온성 계면활성제; 예를 들어, 글리세릴 모노에스테르, 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 및 글리세릴 모노베헤네이트와 같은 C₁₆-C₂₂포화, 불포화 또는 분지쇄 지방산의 글리세릴 모노에스테르를 포함하는 글리세린 또는 폴리글리세린 지방산 에스테르; 모노-목화씨-지방산 글리세릴 에스테르, 글리세릴 모노에루케이트, 글리세릴 세스퀴올레에이트, 글리세릴-알파, 알파-올레에이트 피로글루타메이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 모노말레에이트; 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트를 포함하는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 수소화된 피마자유 유도체, 및 글리세롤 알킬 에테르; POE-소르비탄 모노올레에이트, POE-소르비탄 모노스테아레이트, POE-소르비탄 모노올레에이트 및 POE-소르비탄 테트라올레에이트를 포함하는 폴리(에틸렌 옥사이드)(POE) 소르비탄 지방산 에스테르, POE-소르비톨 모노라우레이트, POE-소르비톨 모노올레에이트, POE-소르비톨 펜타올레에이트 및 POE-소르비톨 모노스테아레이트 등을 포함하는 POE-소르비톨 지방산 에스테르, POE-글리세릴 모노스테아레이트, POE-글리세릴 모노이소스테아레이트 및 POE-글리세릴 트리이소스테아레이트를 포함하는 POE-글리세롤 지방산 에스테르, POE 모노올레에이트, POE 디스테아레이트, POE 모노디올레에이트 및 에틸렌 글리콜 디스테아레이트를 포함하는 POE 지방산 에스테르와 같은 친수성 비이온성 계면활성제; POE 라우릴 에테르, POE 올레일 에테르, POE 스테아릴 에테르, POE 베헤닐 에테르, POE 2-옥틸도데실 에테르 및 POE 콜레스탄올 에테르를 포함하는 POE 알킬 에테르, POE 옥틸페닐 에테르 등을 포함하는 POE 알킬페닐 에테르, POE 노닐페닐에테르 및 POE 디노닐페닐 에테르, 플루로닉을 포함하는 플루아로닉스, POE-POP 세틸 에테르를 포함하는 폴리(에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드) (POE-POP) 알킬 에테르가 포함된다. POE-POP 2-데실테트라데실 에테르, POE-POP 모노부틸 에테르, POE-POP 라놀린 하이드레이트 및 POE-POP 글리세롤 에테르, 테트로닉 등을 포함하는 테트라 POE-테트라 POP 에틸렌디아민 축합물, POE 피마자유, POE 수소화된 피마자유, POE 수소화된 피마자유 모노이소스테아레이트, POE 수소화된 피마자유 트리이소스테아레이트, POE 수소화된 피마자유 모노피로글루타메이트 모노이소스테아레이트 디에스테르, POE 수소화된 피마자유 말레에이트 등을 포함하는 POE 수소화된 피마자유 유도체, POE 소르비톨 밀랍 등을 포함하는 POE 밀랍/라놀린 유도체, 코코넛 지방산 디에탄올 아미드, 라우르산 모노에탄올 아미드및 지방산 이소프로판올 아미드를 포함하는 알칸올 아미드; 및 POE 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, POE 알킬 아민, POE 지방산 아미드, 수크로스 지방산 에스테르, POE 노닐페닐포름알데히드 축합물, 알킬에톡시디메틸아민 옥사이드 및 트리올레일 포스페이트가 포함된다.

이러한 일반적인 저 HLB 비이온성 계면활성제는 알콕실화된, 예를 들어 에톡실화되거나 프로폭실화된 지방 알콜이다. 일반적으로, 이러한 알콜 유도체는 C_8-22, 바람직하게는 C_10-20, 보다 바람직하게는 C_12-20범위로 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하고, 일반적으로 분자 당 약 1 내지 약 5개의 에틸렌 옥사이드(EO) 기를 포함한다.

이러한 저 HLB 에톡실화된 알콜 비이온성 계면활성제의 비제한적 예로는 에틸렌 옥사이드(즉, 스테아레스-1), 스테아레스-2, 스테아레스-3, 스테아레스-4, 스테아레스-5, 세테스-1, 세테스-2, 세테스-3, 세테스-4, 세테스-5, 라우레스-1, 라우레스-2, 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5 1몰로 에톡실화된 스테아르산, 에틸렌 옥사이드(즉, 올레스-1), 올레스-2, 올레스-3, 올레스-4, 올레스-5 1몰로 에톡실화된 올레산, 및 이의 혼합물이 포함된다.

이부프로펜 염 유화제와 조합 사용된 다른 저 HLB 계면활성제 또는 유화제에는, 예를 들어, 소르비탄 스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, PluronicL101, 및 ArlacelP-135 (ICI Americas, Inc사로부터 시판 중인 폴리에틸렌 글리콜 1500 디하이드록시스테아레이트)가 포함된다. 따라서, 글리세롤 모노라우레이트는 방부제로도 작용하므로 이러한 저 HLB 계면활성제를 사용하면 별도의 방부제가 필요 없다는 추가 이점이 있어, 종종 약제 및 화장용 크림 및 연고에 포함된다.

플루로닉은 폴록사머, 비이온성 계면활성제, 및 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 블럭 코폴리머이다. 프로필렌 옥사이드 블럭은 하기와 같이 두 개의 에틸렌 옥사이드 블럭 사이에 끼워져 있다:

HO-(CH₂CH₂O)_x(CH₂CH₃CHO)_y(CH₂CHO)_z-H

(상기 식에서, x, z = 2-128이고, y = 16-67이다). Pluronic L101에서, x, z = 7이고 y = 54이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 다른 유화제에는, 알킬 디메티콘 코폴리올(예를 들어, Dow Corning Q2-5200)과 같은 실리콘 폴리머 유화제; 라우릴메티콘 코폴리올; 특정 수크로스 지방산 에스테르, 바람직하게는 수크로스 트리라우레이트 및 수크로스 디스테아레이트(예를 들어, CrodestaF10)과 같은 C₁₆-C₂₂포화, 불포화, 및 분지쇄 지방산의 수크로스 에스테르, 및 디글리세롤 모노올레에이트 및 테트라글리세롤 모노올레에이트와 같은 C₁₆-C₂₂포화, 불포화, 및 분지쇄 지방산의 특정 폴리글리세롤 에스테르가 포함된다. 이차 유화제로 사용될 수 있는 다른 물질에는, 본 명세서에 참조병합되는 미국 특허 제 4,875,927호(1989년 10월 24일자로 T. Tadros에 대해 공개됨)에 기재된 바와 같은 12-하이드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 옥사이드의 ABA 블럭 코폴리머가 포함된다. 본 발명에서 유화제로 유용한 이러한 류의 대표적인 물질은 Imperial Chemical Industries PLC사로부터 ArlacelP135로 시판중이다.

저 HLB 계면활성제의 상세한 목록은 본 명세서에 참조병합되는 문헌(McCutcheon's EMULSIFIERS AND DETERGENTS, North American Edition, 1984, McCutcheon Division, MC Publishing Company)에서 확인할 수 있다.

상기한 바와 같이, 소량의 W/O 유화제를 함유하면 본 발명의 이부프로펜 에멀젼의 장범위(long range) 안정성이 증진된다. 이에 관해, 일반적으로 당해 기술 분야에서 안정성이란, 통상 승온, 예를 들어 약 40℃ 또는 50℃에서 및/또는 연장된 기간, 예를 들어, 통상 약 3개월 동안, 특히 약 6개월 또는 1년 이상 상 분리가 없는 것을 말하는 것으로 이해된다.

반면에, 유화 기술 분야에서 에멀젼의 안정성은 종종 에멀젼의 제조 방법, 예를 들어, 혼합 정도 및 에멀젼의 성분을 분산시키는 방법 및 특별한 가공 장치 및 준비 절차의 작용인 것으로도 알려져 있다. 또한 일부 경우, 제조된 에멀젼은, 수개월 저장 후 및/또는 약 30℃ 또는 40℃ 이상의 과잉 온도에서 성분들의 특정 조합으로 인해 상분리가 일어나더라도 안정화시키는 양의 이차 유화제의 첨가가 필요 없도록 제조 후 보다 신속히 사용될 것으로 생각된다. 유사하게, 당업자는 예를 들어, 상기 조성물의 성분의 혼합/분산 방법을 변화시킴으로써 및/또는 다른 가공 장치를 사용함으로써, 이차 유화제의 첨가 없이 제품 안정성과 같은 물리적 특성을 증진시킬 수 있다.

따라서, 본 발명에서는, 에멀젼 성분의 혼합 방법 및 가공 장치는 중요하지 않으며, 예를 들어, 기계적 셰이커(shaker), 열(예를 들어, 60℃)을 사용하거나 사용하지 않은 기계적 균질화, 열을 사용하거나 사용하지 않은 소니케이션(sonication), 울트라소니케이션(ultrasonication) 등과 같은 임의의 공지된 또는 통상의 방법이 사용될 수 있다.

일반적으로, 임의의 다른 유화(예를 들어, 계면 활성)제를 첨가하지 않고 본 발명의 이부프로펜 유화 조성물로부터 얻을 수 있는 에멀젼은 임의의 혼합 방법 및 에멀젼 형성 장치를 사용하여 만들 수 있다.

에멀젼을 크림으로 전환시키기 위해, 통상적으로 적절히 교반 또는 혼합하면서 에멀젼에 농후제만을 첨가할 필요가 있다. 유화 농후제의 예는 당업자에게 주지되어 있다. 이러한 농후제의 대표적인 것으로, 예를 들어, 아크릴산 폴리머, 예를 들어, 카르보폴 974B, 카르보폴 980 등의 시판중인 Carbopol농후제, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 에테르, 구아 검, 잔탄 검, 및 다른 폴리사카라이드 농후제, 및 무기 농후제/겔링제(gelling agent)를 들 수 있다. 농축제의 양은 특히 중요하지 않으며 피부에 용이하게 적용할 수 있는 원하는 제품 밀도(consistency) 또는 점도를 제공하도록 선택될 수 있다.

일반적으로, 예를 들어, 조성물의 0.1 내지 약 3%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2%와 같은 약 5% 이하의 양의 농후제가 원하는 효과를 제공할 것이다.

필요시, 본 발명의 목적이 파괴되지 않는 한, 작용 또는 진통 특성을 위한 다른 첨가제를 본 발명의 에멀젼 및 크림에 포함시킬 수 있다. 이러한 선택적 첨가제의 예로는, 예를 들어, 향신료 및 다른 취기제, 방부제(예를 들어, 메틸 파라벤,에틸 파라벤, DMDM 히단토인, 글리세롤 모노라우레이트), 착색제 등을 들 수 있다. 상기 선택적 첨가제는, 존재 시, 에멀젼/크림 조성물의 분열 또는 불안정성을 야기하지 않고 원하는 효과를 달성할 수 있는 최소량으로 사용되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 각각 3% 이하, 바람직하게 약 2% 이하, 특히 약 1% 이하의 양의 첨가제가 본 발명의 조성물에 함유될 수 있다.

또한, 본 발명의 범위 내에서, 예를 들어 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락과 같은 헤테로아릴 아세트산과 같은 다른 NSAIDs; 예를 들어, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진과 같은 아릴프로피온산; 예를 들어, 옥시캠(예를 들어, 피록시캠, 테녹시캠), 피라졸리딘디온(예를 들어, 페닐부타존, 옥시펜타트라존)과 같은 에놀산을 포함하는 하나 이상의 다른 활성제(예를 들어, 약리학적 및/또는 치료적 효과를 제공하는 물질)를 포함할 수 있다.

이부프로펜과 함께 사용될 수 있는 다른 바람직한 류의 활성제에는, 예를 들어, 항알레르기, 항히스타민 및 충혈완화 화합물이 포함된다. 대표적인 항알레르기 화합물에는, 예를 들어, 크로몰린, 페니프란, 로독사미드, 레피리나스트, 트라닐라스트 등, 예를 들어, 벨코메타손, 덱삼타손, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드 등과 같은 스테로이드성 비강 항알레르기제가 포함된다. 항히스타민 화합물의 예로는, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 톨프로파민, 트리프롤리딘 등과 같은 알킬아민 유도체, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 독실아민, 목사스틴 등과 같은 아미노알킬에테르, 클로로피라민, 클로로텐, 히스타피로딘, 피릴라민, 졸라민 등과 같은 에틸렌 디아민 유도체, 클로르사이클리진, 하이드록시진 등과 같은 피페라진, 페네타진, 이소프로메타진, 로라티딘 등과 같은 트리사이클릭, 아젤라스틴, 세톡심, 클레미졸, 에바스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 페닌다민, 트리토구알린 등이 포함된다. 충혈완화제로의 대표적인 예로는, 아미데프린, 카파미놀, 에페드린, 에피네프린, 페녹사졸린, 옥시메타졸린, 페닐에프린 HCl, 스데페드린, 트라마졸린 등이 포함된다. 대표적인 활성제에 대한 추가 정보는 예를 들어, 전체 내용이 본 명세서에 참조병합되는, Merck Research Laboratories Division of Merck & Co., Inc.사에 의해 출판된 문헌(Merck Index, Twelfth Edition, 1996)에서 확인할 수 있다.

하기의 이부프로펜 에멀젼 및 크림에 대한 실시예는 본 발명의 이해를 도울 것이다. 이 실시예에서, 상기한 방법을 사용하여 모든 다른 성분을 유화한 후 농후제를 첨가하였다. 혼합이 완료된 후 즉시 생성된 에멀젼 또는 크림을 눈으로 관찰하여 상기 조성물이 산출값을 갖는지를 확인하였다. "예"의 평점은 그 이하에서 상기 조성물이 "고체" 또는 응집체로 행동하는 전단 영역을 가짐을 나타내고; "아니오"의 평점은 상기 조성물이 전단의 적용 없이 진행하는 경향이 있음을 나타내고; "한계(marginal)"의 평점은 조성물을 액화하는 데 매우 작은 전단 영역만이 필요함을 나타낸다. 또한 상기 조성물 및 크림을 시각적으로 관찰하여 조성물이 육안으로 균질한지 아닌지를 확인하였다.

생성된 조성물의 일부에 대해 결정이 존재하는지를 확인하고 하기의 조건 하에 냉동-해동 주기를 실시하였다.

실시예 11의 조성물(이부프로펜, 5%, 2-n-노닐-1,3-디옥솔란, 10%, 소르비탄 모노올레에이트, 1%, 카르보폴 974P, 1%, 트리에탄올아민, 1.8%, 물, QS 100)을 생체외 시험(표준 프란츠(Franz) 세포)하여 이부프로펜의 전달을 확인하였다. 비교를 위해, 겔 조성물을 함유하는 두 개의 이부프로펜을 유사하게 시험하였다:

겔 A 겔 B

이부프로펜 5% 5%

2-n-노닐-1,3-디옥솔란 0 10

하이드록시프로필셀룰로오스 2 2

NaOH QS pH=7 QS pH=7

용매

에탄올/프로필렌 글리콜/물 QS 100 QS 100

(70:20:10)

또한, 실시예 11과 동일하지만 약 22개월 먼저 제조된 본 발명의 크림 조성물의 안정성에 대해 시험하였다. 결과(이부프로펜 투과율(㎍/㎠) 대 시간(h))는 첨부된 도면에 나타나 있다.

도면으로부터, 갓 제조한 것과 본 발명에 따라 22개월 숙성된 크림 조성물은 증진제-함유 겔(겔 A)과 동등한 전달을 제공하는 것으로 나타난다. 본 발명의 크림 조성물의 장기간의 안정성은 시판 가능한 제품에 중요한 특성이다.

Claims

실질적으로 유일한 O/W 유화제로서의 유화 유효량의 이부프로펜 염;

유성 물질; 및

물을 포함하여 이루어지는 이부프로펜 O/W 에멀젼 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 유성상이 포유류의 피부를 통한 이부프로펜의 투과를 증진시키는 데 효과적인 피부 투과 증진제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

상기 피부 투과 증진제가

(i) C₇내지 C₁₄-하이드로카르빌 치환된 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 또는 아세탈;

(ⅱ) 마크로사이클릭 케톤 및 락톤 및 이의 유도체;

(ⅲ) N-알킬 락탐 및 N-알킬 아자사이클로헵탄;

(ⅳ) 지방산 에스테르

로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 염기가 하나 이상의 유기 염기를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4항에 있어서,

상기 유기 염기가 아민 화합물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 염기가 하나 이상의 무기 염기를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6항에 있어서,

상기 무기 염기가 알칼리 금속 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서,

소량의 W/O 유화제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서,

상기 W/O 유화제가 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 알칸올아미드 및 알콕실화 알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 비이온성 계면활성제 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서,

상기 W/O 유화제가 소르비탄 스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블럭 코폴리머, 및 폴리에틸렌 글리콜 디하이드록시스테아레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 비이온성 계면활성제 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
유화 및 치료적 유효량의 이부프로펜,

이부프로펜 염을 형성하는 데 효과적인 염기,

유성 물질,

농후제 및

물을 포함하여 이루어지고, 상기 이부프로펜 염이 다른 유화제의 도움 없이 오일-인-워터 에멀젼을 형성하는 데 효과적인 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 이부프로펜의 국소 투여에 효과적인 크림 조성물.
제 11항에 있어서,

이부프로펜 약 1 내지 약 10 중량%를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 12항에 있어서,

상기 유성 물질이 이부프로펜의 경피 전달을 촉진시키는 데 효과적인 하나 이상의 피부 투과 증진 화합물을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 13항에 있어서,

상기 하나 이상의 피부 투과 증진 화합물이

(i) C₇내지 C₁₄-하이드로카르빌 치환된 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 또는 아세탈;

(ⅱ) 마크로사이클릭 케톤 및 락톤 및 이의 유도체;

(ⅲ) N-알킬 락탐 및 N-알킬 아자사이클로헵탄;

(ⅳ) 지방산 에스테르

로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 12항에 있어서,

하나 이상의 W/O 유화 계면활성제 소량을 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 15항에 있어서,

상기 W/O 유화 계면활성제가 소르비탄 스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, PluronicL101, 및 ArlacelP-135(폴리에틸렌 글리콜 1500 디하이드록시스테아레이트)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 11항에 있어서,

필수적으로,

이부프로펜 약 1 내지 약 10%,

유성 물질 약 2 내지 약 10%,

약 4 내지 약 8의 범위의 pH를 제공하는 양의 염기, 및 농후제,

저 HLB W/O 유화제 0 내지 약 5%.

취기제, 착색제 및 방부제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제 0 내지 약 3%로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 17항에 있어서,

상기 유성 물질이 포유류의 피부를 통한 이부프로펜의 경피 투여를 증진시키는 데 효과적인 하나 이상의 피부 투과 증진 화합물인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
제 18항에 있어서,

상기 피부 투과 증진 화합물이

(i) C₇내지 C₁₄-하이드로카르빌 치환된 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 또는 아세탈;

(ⅱ) 마크로사이클릭 케톤 및 락톤 및 이의 유도체;

(ⅲ) N-알킬 락탐 및 N-알킬 아자사이클로헵탄;

(ⅳ) 지방산 에스테르

로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 크림.
필수적으로,

이부프로펜 약 1 내지 10중량%,

수산화나트륨, 트리에탄올아민, 및 디이소프로판올아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 염기성 물질 약 0.3 내지 약 5중량%,

2-n-노닐-1,3-디옥솔란, 데칸알디메틸 아세탈, 이소프로필 미리스테이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 펜타데카락톤으로 구성된 그룹으로부터 선택된 유성 피부 투과 증진 화합물 약 5 내지 10중량%,

이차 W/O 유화제 0 내지 약 3중량%,

방부제 0 내지 2중량%,

취기제 0 내지 1중량%,

착색제 0 내지 1중량%, 및

나머지 물로 구성된 이부프로펜 크림.
필수적으로,

이부프로펜 약 1 내지 10중량%,

수산화나트륨, 트리에탄올아민, 및 디이소프로판올아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 염기성 물질 약 0.3 내지 약 5중량%,

2-n-노닐-1,3-디옥솔란, 데칸알디메틸 아세탈, 이소프로필 미리스테이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 펜타데카락톤으로 구성된 그룹으로부터 선택된 유성 피부 투과 증진 화합물 약 5 내지 10중량%,

크림 형성 유효량의 농후제,

이차 W/O 유화제 0 내지 약 3중량%,

방부제 0 내지 2중량%,

취기제 0 내지 1중량%,

착색제 0 내지 1중량%, 및

나머지 물로 구성된 이부프로펜 에멀젼.
물, 유성 물질 및 염기를 이부프로펜의 카르복실기를 부분적으로 중화시키기에 유효한 양의 이부프로펜과 조합하는 단계, 및

생성된 조합물을 O/W 에멀젼이 형성될 때까지 혼합하는 단계를 포함하여 이루어지는, O/W 유화제를 첨가하지 않고 이부프로펜 함유 에멀젼을 제조하는 방법.
이부프로펜의 카르복실기를 부분적으로 중화시키기에 유효한 양의 물, 유성 물질 및 염기를 이부프로펜과 조합하는 단계, 및

생성된 조합물을 O/W 에멀젼이 형성될 때까지 혼합하는 단계, 및

생성된 에멀젼을 농후제와 혼합하는 단계를 포함하여 이루어지는, O/W 유화제를 전혀 포함하지 않거나 미량만을 포함하는 이부프로펜 크림의 제조 방법.