KR20040063948A - 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

비정상적 세포 성장의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20040063948A
KR20040063948A KR10-2004-7009022A KR20047009022A KR20040063948A KR 20040063948 A KR20040063948 A KR 20040063948A KR 20047009022 A KR20047009022 A KR 20047009022A KR 20040063948 A KR20040063948 A KR 20040063948A
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존 찰스 캐쓰
제임스 데일 모이어
리챠드 다미안 코넬
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암을 치료하는데 유용한 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서 상기 소분자를 사용한 비정상적 세포 성장의 치료 방법 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 erbB1에 비해 erbB2 선택적이고, 그 선택도의 범위가 50 내지 1500인 소분자 erbB2 억제제에 관한 것이다.

Description

비정상적 세포 성장의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체 {Quinazoline Derivatives for the Treatment of Abnormal Cell Growth}
DNA의 일부분이 암유전자 (즉, 활성화되면 악성 종양 세포를 형성가능하게 하는 유전자)로 형질전환되어 세포가 암성이 될 수 있다는 것이 알려졌다. 다수의 암유전자는 세포의 형질전환을 일으킬 수 있는 이상 티로신 키나제인 단백질을 인코딩한다. 다르게는, 정상 예비-암유전자 티로신 키나제의 과다발현에 의해 또한 증식성 장애, 때때로 악성 표현형이 야기될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포 막을 가로지르는 효소이며, 성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 막횡단 단백질 및, 단백질에서 특이적인 티로신 잔기를 인산화하는 키나제로서의 역할을 하여 세포 증식에 영향을 미치는 세포내 부분을 가진다. 수용체 티로신 키나제는 c-erbB-2 (또한 erbB2 또는 HER2로 공지됨), c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, VEGFR 및 EGFR (또한 erbB1 또는 HER1로 공지됨)을 포함한다. 상기 키나제는 인간 암, 예컨대 유방암, 위장암 예컨대 결장, 직장 또는 위암, 백혈병, 난소, 기관지 또는 췌장암에서 공통적으로 빈번히 이상 발현되는 것으로 알려져 있다. 더욱 특히, 티로신 키나제 활성을 갖는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 다수의 인간 암, 예컨대 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위, 유방, 머리 및 목, 식도, 부인과 및 갑상선 종양에서 돌연변이되고(되거나) 과다발현된다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물의 암세포 성장의 선택적 억제제로서 유용하다는 것이 인지되었다. 예를 들어, 티로신 키나제 억제제인 얼브스테틴은 다른 암종의 성장에는 영향을 미치지 않고 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (EGFR)를 발현하고, EGF 수용체를 발현시키지 않는 인간 유방 암종을 이식한 가슴샘 없는 누드 마우스에서 성장을 선택적으로 감쇄시켰다. 따라서, 특정 수용체 티로신 키나제의 선택적 억제제인 본 발명의 화합물은 포유 동물에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료에 유용하다.
유럽 특허 공개, 즉 제EP 0 566 226 A1호 (1993년 10월 20일에 공개됨), 제EP 0 602 851 A1호 (1994년 6월 22일에 공개됨), 제EP 0 635 507 A1호 (1995년 1월 25일에 공개됨), 제EP 0 635 498 A1호 (1995년 1월 25일에 공개됨) 및 제EP 0 520 722 A1호 (1992년 12월 30일에 공개됨)은 티로신 키나제 억제 성질로부터 기인한 항암 성질을 갖는 특정 비시클릭 유도체, 특히 특정 퀴나졸린 유도체에 대해 언급하고 있다. 또한 국제 특허 출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일에 공개됨)는 비정상 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제로서의 특정 비스-모노 및 비시클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물에 대해 언급하고 있다. 국제 특허 출원 W0 96/16960 (1996년 6월 6일에 공개됨), WO 96/09294 (1996년 3월 28일에 공개됨), WO 97/30034 (1997년 8월 21일에 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨) 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일에 공개됨) 또한 같은 목적에 유용한 티로신 키나제 억제제로서 치환 비시클릭 헤테로방향족 유도체에 대하여 언급하고 있다. 항암 화합물에 대해 언급한 다른 특허 출원은 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된 미국 특허 출원 제09/488,350호 (2000년 1월 20일에 출원됨) 및 동 제09/488,378호 (2000년 1월 20일에 출원됨)이 있다.
특정 티로신 키나제 수용체가 자세히 연구되어 있다. 예를 들어, EGFR 족은 EGFR (erbB1), erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) 및 erbB4 (HER4)로 식별되는 4가지 밀접하게 관련된 수용체로 구성되어 있다. 또한, erbB2 수용체가 인간 유방암 및 난소암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Slamon et al., Science, Vol. 244, pages 707-712, 1989]참고). erbB2 수용체는 또한 다수의 다른 암, 예컨대 전립선암 (문헌 [Lyne et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, Vol. 37, page 243, 1996]참고) 및 위암 (문헌 [Yonemura et al., Cancer Research, Vol. 51, page 1034, 1991]참고)에서 과다하게 발현된다. 또한, 연구를 통해 erbB2 유전자를 도입한 트랜스제닉 마우스에서 유방암이 발병되었음을 밝혔다 (문헌 [Guyre et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol. 89, pages 10578-10582, 1992]참고).
하기 표는 HER2가 과다발현된 환자의 백분율을 나타낸다. 과다발현 비율은 사용된 방법 및 기준에 따라 다양할 수 있다. 하기 참고 문헌이 본 출원에 참고문헌으로 전문이 인용되었다. (i) 문헌[S. Scholl, et al., Targeting HER2 in other tumor types,Annals of Oncology. 12 Suppl. 1, S81:S87, 2001]; (ii) 문헌[Koeppen HK, et al., Overexpression of HER2/neu in solid tumours: an immunohistochemical survey.Histopathology. 2001, Feb; 38(2): 96-104]; 및 (iii) 문헌[Osman I, et al., Clinical Cancer Research, 2001, Sep; 7(9):2643-7].
암 과다발현 백분율
유방 20 내지 30%
난소 18 내지 43%
비소세포성폐 (NSCL) 13 내지 55%
결장직장 (CRC) 33 내지 85%
전립선 5 내지 46%
방광 27 내지 63%
신장 22 내지 36%
위 21 내지 64%
자궁내막 10 내지 52%
머리 및 목 (H & N) 16 내지 50%
식도 10 내지 26%
소분자 선택적 erbB2 억제제의 개발에 당면한 하나의 문제점은 erbB2 수용체 및 그의 족 구성원인, EGFR가 매우 상동성이라는 것이다. 특이적인 표적 족 구성원에 대한 억제제의 특이성 부족으로 인해 임상 시험에서 부작용이 나타난 것으로 밝혀졌다. 특히, 전 erbB 억제제인 화합물 즉, EGFR 족의 모든 구성원을 억제하는화합물로 수행한 임상 시험에서였다. 예를 들어, 전 erbB 수용체 억제제 (CI-1033 및 EKB-569)의 임상 시험에서 발진형 피부 독소가 일어났다. 발진은 연구중인 소분자가 erbB1 수용체 티로신 키나제를 억제하여 부작용을 일으킨 것으로 여겨진다. 이러한 이론은 동일한 유형의 피부 독소가 선택적 erbB1 수용체 억제제인 화합물에 대한 임상적인 실험에서 관찰되었다는 사실로 지지된다. 예를 들어, 이러한 부작용은 화이자 (Pfizer)의 소분자 erbB1 (EGFR) 억제제 CP-358,774 (이하 OSI-774 또는 타세바TM(Tarceva)로 언급함) 및 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 소분자 EGFR 억제제 ZD1839 (이레사TM(Irressa))의 임상 연구 중 관찰되었다. 다른 화합물, 예컨대 노바티스 (Novartis)의 erbB1 억제제인 PKI-166은 또한 단계 1 임상 시험에서 유사한 피부 독소를 생성하는 것으로 보고되었다 (2nd international Anti-cnacer Drug Discovery & Development summit: 2001, Princeton NJ). 또한 임클론 (Imclone)의 맞춤 항-erbB1 단일클론 항체 C-225의 연구에서 유사한 발진이 보고되었다 (2nd international Anti-cnacer Drug Discovery & Development summit: 2001, Princeton NJ). 현재 erbB1 수용체 티로신 키나제의 억제제로 당업계에서 여겨지고 있는 타세바, 이레사, PKI-166 및 단일클론 항체의 구조적 차이가 임상에서 이러한 제제들을 사용한 환자들의 확연한 백분율로 보여지는 피부 독소의 원인이 될 수 있다. 반면에, 제넨테크 (Genentech, South San Francisco CA 소재)의 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대한 맞춤 단일클론 항체 허셉틴TM(HERCEPTIN)의 임상 시험에서는, 발진이 관찰되지 않았다. 따라서, erbB2와 erbB1 수용체를 구별하는 소분자의 능력이 임상 시험에서 관찰된 부작용의 발생을 최소화하거나 제거할 수 있다. 이것은 당업계에 급진적인 향상을 제공할 것이다. 발진의 결함적인 성질은 화학요법 치료에서 불량한 순응도를 가져올 수 있다.
허셉틴을 이러한 erbB1 관련 피부 독소를 피하는 제제와 함께 erbB2-관련 요법을 필요로 하는 환자를 치료하는 수단에 제공하였지만, 이의 용도 및 일반적인 적용을 제한하는 상기 제제에 대한 확연한 결점이 존재한다. 허셉틴은 아니필락시스를 비롯한 심근병증 및 고혈압 반응에 관련된 "블랙 박스" 경고를 수반한다. 이러한 마지막 부작용은 허셉틴이 항체라는 사실에 관련된다.
따라서, erbB1 관련 피부 독소 및 단일클론 항체, 예컨대 허셉틴에서 보여지는 고혈압 반응을 피하는, erbB2-관련 장애 치료용으로 사용할 수 있는 제약 관련 제제에 대한 강한 요구가 존재한다. 또한 선택적 erbB2는 erbB2 수용체가 과다발현된 질환, 예컨대 유방 암종 및 난소암의 치료에 유용할 수 있다.
가짓 (Gazit) 등의 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol., 34, pages 1896-1907]은 erbB1 수용체 티로신 키나제 및 erbB2 수용체 티로신 키나제를 구별하는 것으로 밝혀진 다수의 티르포스틴에 대해 언급하고 있다. 그러나, 가짓 등에서 언급된 많은 다양한 화합물은 erbB2 수용체에 비해 erbB1 수용체에 대해 선택적이다. 또한 가짓에 의해 식별된 상기 화합물은 erbB1 또는 erbB2 수용체 모두에 있어 특히 효력있지 않다. 더 최근에, WO 00/44728 (2000년 8월 3일에 공개됨) 및 WO 01/77107 (2001년 8월 18일에 공개됨)에는 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (특히 HER2) 억제제로서 유용한 화합물이 언급되어 있다. 다른 erbB 족의 구성원,특히 erbB1에 비해 erbB2를 선택적으로 억제할 수 있는 소분자 erbB2 억제제를 갖는 것이 매우 바람직하다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 erbB1 수용체 티로신 키나제에 비해 erbB2 수용체 티로신 키나제에 효력이 있고, 선택도가 높은 억제제인 소분자를 제공한다.
<발명의 요약>
본 발명은 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인 소분자 erbB2 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서 erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 60 내지 1200이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서 erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2에 대한 선택도의 범위가 80 내지 1000이다. 또한 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도이 범위가 90 내지 500이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 100 내지 300이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서 erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2에 대한 선택도의 범위가 110 내지 200이다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태에서 erbB2 억제제는 약 100 nM 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서는 erbB2 억제제는 약 50 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서 소분자 erbB2 억제제는
N-{3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐}-2-옥소-프로피온아미드
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
2-메톡시-N-(3-{4-[4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드
E-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시) -페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
E-3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 메틸 에스테르
3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 (1,1-디메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드
E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드
1-에틸-3-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-우레아
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
1-(3-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-에틸-우레아
2-디메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드
3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민
(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 메틸 에스테르
3-메틸-이속사졸-5-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드,
및 이들의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서 erbB2 억제제는
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
E-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시) -페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
E-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 메틸 에스테르
3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 (1,1-디메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드
3-메틸-이속사졸-5-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드,
및 이들의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서 erbB2 억제제는
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
E-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 메틸 에스테르
및 이들의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 erbB2 억제제가 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500이고, 제약상 유효한 양의 상기 erbB2 억제제로 치료하는 환자에서 erbB2 수용체를 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제하는 소분자 erbB2 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 60 내지 1200이고, 제약상 유효한 양의 상기 erbB2 억제제로 치료하는 환자에서 erbB2 수용체를 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 80 내지 1000이고, 제약상 유효한 양의 상기 erbB2 억제제로 치료하는 환자에서 erbB2 수용체를 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 90 내지 500이고, 제약상 유효한 양의 상기 erbB2 억제제로 치료하는 환자에서 erbB2 수용체를 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 100 내지 300이고, 제약상 유효한 양의 상기 erbB2 억제제로 치료하는 환자에서 erbB2 수용체를 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, erbB2 억제제는 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 110 내지 200이고, 제약상 유효한 양의 상기 erbB2 억제제로 치료하는 환자에서 erbB2 수용체를 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제한다.
본 발명은 또한 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 60 내지 1200인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 80 내지 1000인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 90 내지 500인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 100 내지 300인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 또한 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 110 내지 200인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 erbB1에 비해 erbB2에 선택적인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 erbB2 억제제 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서 비정상적 세포 성장은 암이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서는 암은 폐암, 비소세포성폐암 (NSCL), 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암 (stomach cancer, gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁목 암종, 질 암종, 음문 암종, 홉킨스병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선샘암, 부갑상선샘암, 부신샘암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 결장직장암 (CRC), 초기 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교증, 뇌하수체 샘종, 또는 1종 이상의 상기 암의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 난소암, 비소세포성폐암 (NSCL), 결장직장암 (CRC), 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 자궁내막암, 머리 및 목암 및 식도암으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서 암은 신장 세포 암종, 위암, 결장암, 유방암 및 난소암으로부터 선택된다.
더욱 바란직한 실시양태에서, 암은 결장암, 유방암 또는 난소암으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 erbB2 억제제가 erbB1에 비해 erbB2에 대해 선택적이며, 유사증식 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물학적 반응 변경인자, 항체, 세포독소, 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-종양제와 함께 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포 성장 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 본 발명의 실시양태는 erbB2 억제제가 erbB1에 비해 erbB2에 대해 선택적이며, 세포독소와 함께 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서 세포독소는 택솔 (Taxol, 등록상표) (파클리탁셀 (paclitaxel))이다.
본 발명은 또한 시클로포스파미드 (Cyclophosphamide), 5-플루오로우라실 (5-Fluorouracil), 플록스우리딘 (Floxuridine), 젬시타빈 (Gemcitabine), 빈블라스틴 (Vinblastine), 빈크리스틴 (Vincristine), 다우노루비신 (Daunorubicin), 독소루비신 (Doxorubicin), 에피루비신 (Epirubicin), 타목시펜 (Tamoxifen), 메틸프레드니솔론 (Methylprednisolone), 시스플라틴 (Cisplatin), 카르보플라틴 (Carboplatin), CPT-11, 젬시타빈 (gemcitabine), 파클리탁셀 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 타목시펜, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 비정상적 세포성장의 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 erbB1에 비해 erbB2에 선택적인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 erbB2 억제제 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 60 내지 1200인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 80 내지 1000인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 90 내지 500인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 100 내지 300인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 110 내지 200인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 상기 정의한 erbB2 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 비정상 세장 세포의 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법의 하나의 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 비소세포성폐암 (NSCL), 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁목 암종, 질 암종, 음문 암종, 홉킨스병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선샘암, 부갑상선샘암, 부신샘암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 결장직장암 (CRC), 초기 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교증, 뇌하수체샘종, 또는 1종 이상의 상기 암의 조합을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암이다. 상기 방법의 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대 또는 재발협착증을 포함하나 이로써 제한되지 않는 양성 증식 질환이다.
본 발명은 유사증식 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물학적 반응 변경인자, 항체, 세포독소, 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-종양제와 함께 비정상적 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 상기 정의한 erbB2 억제제 또는 제약상 허용가능한 염, 그의 용매화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 대한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 상기 정의한 erbB2 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 하나의 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 폐암, 비소세포성폐암(NSCL), 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁목 암종, 질 암종, 음문 암종, 홉킨스병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선샘암, 부갑상선샘암, 부신샘암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 결장직장암 (CRC), 초기 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교증, 뇌하수체 샘종, 또는 1종 이상의 상기 암의 조합을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암이다. 상기 제약 조성물의 다른 실시 양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대 또는 재발협착증을 포함하나 이로써 제한되지 않는 양성 증식성 질환이다.
본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 및 유사증식 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물학적 반응 변경인자, 항체, 세포독소, 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-종양제와 함께 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 상기 정의한 erbB2 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정한 임의의 비율 및 임의의 IC50에서 erbB1에 비해 erbB2에 선택적인, erbB2의 과다발현으로 특징지어지는 암의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, erbB2의 과다발현으로 특징지어지는 암을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정한 임의의 비율 및 임의의 IC50에서 erbB1에 비해 erbB2에 선택적인, erbB2의 과다발현으로 특징지어지는 질환의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, erbB2의 과다발현으로 특징지어지는 질환을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 erbB2를 과다발현하는 세포에 유효한 양의 erbB1-자제된 erbB2 억제제를 노출시키는 것을 포함하는 세포사의 유도 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 세포는 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서의 암세포이다.
다른 실시양태에서 본 발명은 erbB2를 과다발현하는 세포에 유효한 양의 erbB1-자제된 erbB2 억제제를 노출시키는 것을 포함하는 세포사의 유도 방법이며, 상기 방법은 추가로 성장 억제제를 노출시키는 것을 포함한다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 세포는 화학요법제 또는 방사선에 노출시킨다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 erbB1 수용체에 대한 친화성이 감소된 erbB2 억제제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 erbB2 수용체를 발현하는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서 암은 erbB1 수용체의 과다발현을 특징으로 하지 않는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 erbB1 및 erbB2 수용체의 과다발현을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 혈관신생 관련 장애를 치료하는데 유효한 양의 상기 정의한 erbB2 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는, 혈관신생 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 장애는 암성 종양, 예컨대 흑색종; 안구 장애, 예컨대 연령-관련 황반 변성, 추정 안구 히스토플라스마증 증후군, 및 증식성 당뇨병 망막병증으로부터의망막 신맥관형성; 류마티스성 관절염; 뼈 손실 장애, 예컨대 골다공증, 파제트병, 악성 체액성 고칼슘혈증, 종양으로부터 뼈로 전이되는 고칼슘혈증 및 글루코코르티코이드 치료로 유발되는 골다공증; 관상 협착증; 아데노바이러스 (adenovirus), 한타바이러스 (hantaviruses), 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi), 예루시미나 종 (Yersinia spp.) , 보르데텔라 퍼추시스 (Bordetella pertussis) 및 A 군 스트렙토코쿠스 (Streptococcus)로부터 선택된 미생물 병원균과 연관된 장애들을 비롯한 특정 미생물성 감염을 포함한다.
본 발명은 또한 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 상기 정의한 erbB2 억제제, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 및 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법 (및 제약 조성물)에 관한 것이다.
항-혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로티에나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로티에나제 9) 억제제 및 COX-II (시클로옥시제나제 II) 억제제는 유효량의 상기 정의한 erbB2 억제제와 함께 본원에서 기술한 방법 및 제약 조성물에서 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스TM(CELEBREXTM, (알레콕시브 (alecoxib)), 발데콕시브 (valdecoxib) 및 로페콕시브 (rofecoxib)를 포함한다. 유용한 매트릭스-메탈로프로티에나제 억제제의 예는 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된 WO 96/33172 (1996년 10월 24일에 공개됨), WO96/27583 (1996년 3월 7일에 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일에 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일에 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일에 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일에 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일에 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일에 공개됨), 유럽 특허 공개 제606,046호 (1994년 7월 13일에 공개됨), 유럽 특허 공개 제931,788호 (1999년 7월 28일에 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일에 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일에 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일에 출원됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일에 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일에 출원됨), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일에 출원됨), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일에 허여됨), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일에 허여됨) 및 유럽 특허 공개 제780,386호 (1997년 6월 25일에 공개됨)에 기술되어 있다. MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1를 억제하는 활성이 거의 없거나 전혀없는 것이 바람직하다.
다른 매트릭스-메탈로프로티에나제 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및(또는) MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예는AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 다음의 목록에 인용된 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-옥소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸 -피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-옥소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 및
3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드.
상기 정의한 바와 같은 erbB2 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물은 신호 절달 억제제, 예컨대 VEGF (맥관 내피 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체 억제제, 예컨대 erbB2 수용체와 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예컨대, 허셉틴TM(South San Francisco, California, USA)에 소재한 제넨테크 인크 (Genentech, Inc))와 함께 사용할 수 있다.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-5416 및 SU-6668 (South San Francisco, California, USA에 소재한 수젠 인크. (Sugen Inc.))는 또한 상기 정의한 erbB2 화합물과 함께 사용할 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어, 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된 WO 99/24440 (1999년 5월 20일에 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB99/00797호 (1999년 5월 3일에 출원됨)에, WO 95/21613 (1995년 8월 17일에 공개됨), WO 99/61422 (1999년 12월 2일에 공개됨), 미국 특허 제5,834,504호(1998년 11월 10일에 허여됨), WO 98/50356 (1998년 11월 12일에 공개됨), 미국 특허 제5,883,113호 (1999년 3월 16일에 허여됨), 미국 특허 제5,886,020호 (1999년 3월 23일에 허여됨), 미국 특허 제5,792,783호 (1998년 8월 11일에 허여됨), WO 99/10349 (1999년 3월 4일에 공개됨), WO 97/32856 (1997년 9월 12일에 공개됨), WO 97/22596 (1997년 6월 26일에 공개됨), WO 98/54093 (1998년 12월 3일에 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 99/16755 (1999년 4월 8일에 공개됨) 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨)에 기술되어 있다. 일부 구체적인 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862 (Kirkland, Washington, USA 소재의 시트란 인크. (Cytran Inc.)); South San Francisco, California에 소재한 제넨테크 인크.의 항-VEGF 단일클론 항체, 안지오자임 (angiozyme); 리보자임 (Ribozyme, (Boulder, Colorado)) 및 키론 (Chiron, (Emeryville, California))의 합성 리보자임이다.
erbB2 수용체 억제제, 예컨대 GW-282974 (Glaxo Welcome plc), 및 단일클론 항체 AR-209 (The Woodlands, Texas, USA 소재의 아로넥스 파마슈티칼즈 인크. (Aronex Pharmaceuticals Inc.)) 및 2B-1 (키론)은 화학식 1의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 erbB2 억제제는 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된 WO 98/02434 (1999년 1월 22일에 공개됨), WO 99/35146 (1999년 7월 15일에 공개됨), WO 99/35132 (1999년 7월 15일에 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 97/13760 (1997년 4월 17일에 공개됨), WO 95/19970 (1995 7월 27일에 공개됨), 미국 특허 제5,587,458호 (1996년 12월 24일에 허여됨) 및 미국 특허 제5,877,305호 (1999년 3월 2일에 허여됨)에 기술되어 있는 것들을 포함한다. 본발명에 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된 1999년 1월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/117,341호 및 1999년 1월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/117,346호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항증식제는 미국 특허 출원: 제09/221946호 (1998년 12월 28일에 출원됨); 제09/454058호 (1999년 12월 2일에 출원됨); 제09/501163호 (2000년 2월 9일에 출원됨); 제09/539930호 (2000년 3월 31일에 출원됨); 제09/202796호 (1997년 5월 22일에 출원됨); 제09/384339호 (1999년 8월 26일에 출원됨); 및 제09/383755호 (1999년 8월 26일에 출원됨); 및 미국 가특허 출원: 제60/168207호 (1999년 11월 30일에 출원됨); 제60/170119호 (1999년 12월 10일에 출원됨); 제60/177718호 (2000년 1월 21일에 출원됨); 제60/168217호 (1999년 11월 30일에 출원됨) 및 제60/200834호 (2000년 5월 1일에 출원됨)에서 개시 및 청구된 화합물을 비롯한 효소 파네실 단백질 전이효소 억제제 및 수용체 티로신 키나제 PDGFr의 억제제를 포함한다. 상기 특허 출원 및 가특허 출원은 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된다.
상기 정의한 바와 같은 erbB2 억제제는 또한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있는 제제, 예컨대 CTLA4 (세포독소 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 제제; 및 항-증식 제제, 예컨대 다른 파네실 단백질 전이효소 억제제, 예를 들어, 상기 "배경기술" 부분에서 인용한 참고문헌에 기술된 파네실 단백질 전이효소 억제제를 포함하나 이로써 제한되지 않는 비정상적 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수있는 구체적인 CTLA4 항체는 본원에서 전문이 참고로 인용된 미국 가출원 제60/113,647호 (1998년 12월 23일에 출원됨)에서 기술된 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "비정상적 세포 성장"은 다른 지시가 없는 한 정상 조절 기작과 독립적인 (예를 들어, 접촉 억제가 상실된) 세포 성장을 의미한다. 이는 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성이 나타난 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식되는 임의의 종양; (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성에 의해 증식되는 임의의 종양; 및 (6) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성이 나타나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다.
본원에서 사용된 소분자는 분자량이 1000 AMV 미만인 비-DNA, 비-RNA, 비-폴리펩티드 및 비-단일클론 항체 분자를 의미한다. 바람직한 소분자는 약 100:1 이상의 비율로 erbB1에 비해 erbB2에 대해 선택적이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다"는 다른 지시가 없는 한 상기 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 상기 장애 또는 상태의 1개 이상의 증상을 반전, 완화, 진행 억제, 또는 예방을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 다른 지시가 없는 한 "치료하다"가 상기 정의된 것과 같은 치료하는 행위를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "erbB1-자제된"은 다른 지시가 없는 한 상응하는 erbB1-관련 키나제 또는 세포에 대하여는 활성이 감소되거나 없으면서, erbB2 수용체를 발현시키는 유방 erbB2-관련 키나제 또는 세포의 다양한 종류 및 동종에 대해서는 활성을 나타내는 억제제를 의미한다. 이러한 감소는 이전에 정의한 바와 같은 선택도 비율의 형태로 표현된다.
본원에서 사용된 문구 "제약상 허용가능한 염(들)"은 다른 지시가 없는 한, 본 발명의 화합물 중 나타날 수 있는 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 자연상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 폭넓은 다양체를 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 질산염, 황산염, 비술페이트, 인산염, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염들을 형성하는 것들이다. 염기성 잔기, 예컨대 아미노기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 이외의 다양한 아미노산의 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
자연상태에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학상 허용가능한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본 발명의 화합물내에 함유되는 특정 관능기는 생등전자(bioisosteric) 기, 즉 모기와 유사한 공간적 또는 전자적 요건을 가지나 상이한 또는 향상된 물리화학적 또는 다른 성질을 나타내는 기로 치환될 수 있다. 적합한 예가 당업계에 잘 공지되어 있으며, 문헌 [Patini et al., Chem. Rev, 1996,96, 3147-3176] 및 그의 인용된 참고문헌에 기술된 잔기를 포함하나 이로써 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형으로 나타난다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 그의 혼합물의 용도 및 이들을 사용하거나 포함할 수 있는 모든 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연상태에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 상기 인용된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범주에 속한다.예를 들어 방사선 동위원소, 예컨대3H 및14C가 혼입된 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물은 약물 및(또는) 물질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 즉,3H 및 탄소-14 즉,14C 동위원소는 이들의 제조 및 검출의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한 무거운 동위원소, 예컨대 이중수소, 즉2H로의 치환은 더 우수한 대사 안정성, 예를 들어 일부 환경에서 바람직할 수 있는 생체내 반감기의 증가 또는 투여 필수량 감소로 인해 특정 치료성 이점을 제공할 수 있다. 상기 확인된 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여, 반응식 및(또는) 하기 실시예 및 제조예에서 개시된 과정을 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 함유하는 제약 조성물 및 이를 투여하는 것을 통한 세균성 감염의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전구약물으로 전환할 수 있는 자유 아미노, 아미도, 히드록시 및 카르복실기를 가질 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 히드록시 또는 카르복실기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 세자의 기호로 나타내어지는 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하나 이로써 제한되지는 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호포시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구약물의 추가 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 자유 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도될 수 있다. 자유 히드록시기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에서 요약된 것과 같은 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나 이로써 제한되지 않는 기를 사용하여 유도되어질 수 있다. 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물은 또한 카르보네이트 전구약물로, 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르를 포함한다.
아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이로써 제한되지 않는 기로 임의 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상기 정의한 바와 같이 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르와 같은 히드록시기의 유도체 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 자유 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도될 수 있다. 이러한 모든 전구약물 잔기에는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이로써 제한되지 않는 기가 도입될 수 있다.
본 발명은 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암을 치료하는데 유용한 소분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서 상기 소분자를 사용한 비정상적 세포 성장의 치료 방법 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상동성 족 구성원인 erbB1 티로신 키나제 수용체에 비해 erbB2 티로신 키나제 수용체에 대해서 효력이 있고, 선택도가 높은 소분자에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 언급할 수 있는 일반적인 합성법은 미국 특허 5,747,498호 (1998년 5월 5일에 허여됨), 미국 특허 출원 제08/953078호 (1997년 10월 17일에 출원됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 96/40142 (1996년 12월 19일에 공개됨),WO 96/09294 (1996년 3월 6일에 공개됨), WO 97/03069 (1997년 1월 30일에 공개됨), WO 95/19774 (1995년 7월 27일에 공개됨) 및 WO 97/13771 (1997년 4월 17일에 공개됨)에 제공되어 있다. 부가적인 방법은 미국 특허 출원 제09/488,350호 (2000년 1월 20일에 출원됨) 및 동 제09/488,378호 (2000년 1월 20일에 출원됨)에 언급되어 있다. 상기 특허 및 특허 출원은 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용된다. 당업자에게 친숙한 방법에 따라 특정한 출발 물질을 제조할 수 있고, 당업자에게 친숙한 방법에 따라 특정한 합성 변형을 수행할 수 있다. 6-요오도퀴나졸리논을 제조하기 위한 표준 방법은 문헌 [Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616]에 제공되어 있다. 팔라듐-촉매화된 보론산 커플링은 문헌 [Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513]에 기재되어 있다. 팔라듐 촉매화된 헥 (Heck) 커플링은 문헌 [Heck et. al. Organic Reactions, 1982, 27, 345] 또는 [Cabri et. al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2]에 기재되어 있다. 말단 알킨의 아릴 할라이드로의 팔라듐 촉매화된 커플링의 예에 관하여 문헌 [Castro et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136] 또는 [Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777]를 참조한다. 문헌 [Colvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869]; [Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982]; [Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715]; [Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721]; [Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698]; 또는 [Marshall, J. A. et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313]에 기재된 바와 같이, 적절히 치환된/보호된 알데히드를 이용하여 말단 알킨 합성을 수행할 수 있다.
별법으로, 2가지 단계 방법으로 말단 알킨을 제조할 수 있다. 먼저, 문헌 [Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901]에서와 같이, TMS (트리메틸실릴) 아세틸렌의 리튬 음이온을 적절히 치환된/보호된 알데히드에 첨가한다. 그 후, 문헌 [Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813]; 또는 [White, J. D. et. al. Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59]에서와 같이, 이어지는 염기에 의한 탈보호를 이용하여 중간체 말단 알킨을 단리할 수 있다.
합성법을 상기에 구체적으로 기재하지 않은 출발 물질은 상업적으로 수득가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 반응식에서 논의되거나 예시된 각각의 반응에서, 달리 지시하지 않는다면 압력은 결정적이지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용되며, 대기압, 즉 약 1 기압이 편리함 때문에 바람직하다.
상기 반응식 1과 관련하여, 화학식 1의 화합물은 무수 용매, 특히 DMF (N,N-디메틸포름아미드), DME (에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), DCE (디클로로에탄) 및 t-부탄올 및 페놀 또는 상기 용매들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서, R4및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물을 R1, R3및 R11이 상기 정의된 바와 같은 화학식 E의 아민과 약 50-150℃ 범위 내의 온도에서 1시간 내지 48시간 범위의 기간 동안 커플링함으로써 제조할 수 있다. 화학식 E의 헤테로아릴옥시아닐린은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 상응하는 니트로 중간체의 환원으로 제조할수 있다. 방향족 니트로기의 환원은 문헌 [Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p. 5149]; [Yuste, R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147]; 또는 상기 언급한 WO 96/09294에 요약된 방법으로 수행할 수 있다. 문헌 [Dinsmore, C. J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345]; [Loupy, A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855]; 또는 [Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383]에 기재된 바와 같이, 할라이드를 적당한 알콜로 친핵 치환시켜 할로 니트로벤젠 전구체로부터 적당한 헤테로아릴옥시 니트로벤젠 유도체를 제조할 수 있다. R1이 C1-C6알킬기인 화학식 E의 화합물은 R1CH(O)를 이용한 모체 아닐린의 환원성 아미노화로 제조할 수 있다. 화학식 D의 화합물은 Z1이 활성화 기, 예를 들어 브로모, 요오도, -N2, 또는 -OTf (이는 -OSO2CF3임), 또는 활성화 기의 전구체, 예를 들어 NO2, NH2또는 OH인 화학식 C의 화합물을 커플링 파트너, 예를 들어 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 할라이드, 비닐 스탄난, 비닐보란, 알킬 보란, 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 C의 화합물은 화학식 B의 화합물을 약 60℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 24시간 범위의 기간 동안 할로겐화 용매 중의 염소화 시약, 예를 들어 POCl3, SOCl2또는 ClC(O)C(O)Cl/DMF로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 B의 화합물은 상기 언급한 WO 95/19774에 기재된 1개 이상의 방법에 따라, Z1이 상기정의한 바와 같고, Z2가 NH2, C1-C6알콕시 또는 OH인 화학식 A의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 기재된 임의의 화합물은 R4기에 대한 표준 조작에 의해 다른 화합물로 전환될 수 있다. 상기 방법은 당업자에게 공지되어 있고, a) 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 요약된 방법으로 보호기를 제거하는 단계; b) 이탈기 (할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등)를 1급 또는 2급 아민, 티올 또는 알콜로 치환하여 각각 2급 또는 3급 아민, 티오에테르 또는 에테르를 형성하는 단계; c) 문헌 [Thavonekham, B et. al. Synthesis (1997), 10, p 1189]에서와 같이 페닐 (또는 치환된 페닐) 카르바메이트를 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 상응하는 우레아를 형성하는 단계; d) 문헌 [Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597] 또는 [van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370]에서와 같이, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al)로 처리하여, 프로파르길 또는 호모프로파르길 알콜 또는 N-BOC 보호된 1급 아민을 상응하는 E-알릴 또는 E-호모알릴 유도체로 환원시키는 단계; e) 문헌 [Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p 1201]에서와 같이, 수소 기체 및 Pd 촉매로 처리하여 알킨을 상응하는 Z-알켄 유도체로 환원시키는 단계; f) 1급 및 2급 아민을 이소시아네이트, 산 클로라이드 (또는 다른 활성화된 카르복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 우레아, 아미드, 카르바메이트 또는 술폰아미드를 제공하는 단계; g) R1CH(O)를 이용하여 1급 또는 2급 아민을 환원성 아미노화하는 단계; 및 h) 알콜을 이소시아네이트, 산 클로라이드 (또는 다른 활성화된 카르복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포르메이트 또는 술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 카르바메이트, 에스테르, 카르보네이트 또는 술폰산 에스테르를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이를 바탕으로 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적당한 광학 활성 화합물 (예를 들어 알콜)과의 반응에 의해 거울상이성질체의 혼합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환 (예를 들어 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 부분입체이성질체의 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 포함하는 이러한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로서 고려된다.
자연상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 함께 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 제약상 허용가능해야 하지만, 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용불가능한 염으로서 먼저 단리한 후, 후자를 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기화합물로 간단히 복귀시키고, 그 후 후자의 유리 염기를 제약상 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중 선택된 광물 또는 유기 산의 실질적 동량으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 또한, 용액에 적당한 광물 또는 유기 산을 첨가함으로써, 원하는 산 염이 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
자연상태에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학상 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이러한 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학상 허용가능한 양이온으로부터 유도되는 것을 포함한다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학상 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 건조물로, 바람직하게는 감압 하에서 증발시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 별법으로, 이는 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 건조물로 증발시킴으로써 제조할 수 있다. 둘 중 한 경우, 반응의 완결 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보증하기 위하여, 시약의 화학량론적 양을 사용하는 것이바람직하다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성 부위를 포함할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 중에 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 암유발 및 전구암유발 단백질 티로신 키나제의 erbB 족, 특히 erbB2의 효력있는 억제제이므로, 모두 항증식제 (예를 들어 항암제)로서 포유동물, 특히 인간에서의 치료적 용도에 적용된다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 인간 과증식성 장애, 예를 들어 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 직장결장, 전립선, 췌장, 폐, 외음부, 갑상선, 간장 암종, 육종, 아교모세포증, 머리 및 목의 악성 및 양성 종양, 및 기타 과다형성 상태, 예를 들어 피부의 양성 과다형성 (예를 들어 건선) 및 전립선의 양성 과다형성 (예를 들어 BPH)의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 백혈병 및 림프 종양의 범위에 대해서도 활성을 가질 수 있을 것이라고 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 단백질 티로신 키나제와 관련된 이상 발현 리간드/수용체 상호작용 또는 활성화 또는 신호화 사건과 관계 있는 부가적인 장애의 치료에도 유용할 수 있다. 이러한 장애에는 erbB 티로신 키나제의 이상 기능, 발현, 활성화 또는 신호화와 관계 있는 신경, 아교, 성상세포, 시상하부, 및 기타 샘, 대식세포, 상피, 기질 및 포배 본성의 장애가 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 확인된 및 아직 미확인된 티로신 키나제 모두와 관련된 염증, 혈관신생 및 면역 장애에서 치료적 용도를 가질 수 있다.
소분자, 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물이 erbB2 티로신 키나제 수용체 및 erbB1 티로신 키나제 수용체를 억제하여 그에 따라 erbB2로 특징 지어지는 질환의 치료에 대한 그의 효율성을 증명하는 능력을 하기 시험관내 세포 검정 시험에 나타낸다.
비손상 세포에서 erbB 키나제 억제제로서 소분자 화합물의 시험관내 활성은 하기 방법으로 결정할 수 있다. 인간 EGFR [Cohen et al. J. Virology 67: 5303, 1993] 또는 키메라 EGFR/erbB2 키나제 (EGFR 세포외/erbB2 세포내, 문헌 [Fazioli et al. Mol. Cell. Biol. 11: 2040, 1991])로 형질감염된 세포, 예를 들어 3T3 세포를 100 ㎕ 매질 (5% 소 태아 혈청, 1% 펜/스트렙토마이신, 1% L-글루타민을 함유하는 둘베코 최소 필수물 배지 (Dulbecco's Minimum Essential Medium; DMEM)) 중에서 1 웰 당 12,000개의 세포로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 10 mM의 농도로 DMSO에 용해시키고, 매질 중 0, 0.3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM 및 10 μM의 최종 농도에서 시험하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. EGF (최종 40 ng/ml)를 각 웰에 첨가하고, 세포를 실온에서 15분 동안 인큐베이션 한 후, 매질을 흡인시키고, 이어서, 100 ㎕/웰의 냉 정착액 (200 마이크로몰의 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는 50% 에탄올/50% 아세톤)을 첨가하였다. 플레이트를 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 세척용 완충액 (인산염 완충된 염수 중의 0.5% 트윈 (Tween) 20)으로 세척하였다. 블로킹 완충액 (인산염 완충된 염수 중의 3% 소 혈청 알부민, 0.05% 트윈 20, 200 μM 나트륨 오르토바나데이트, 100 ㎕/웰)을 첨가한 후, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이어서 세척용 완충액으로 2회 세척하였다. 호스래디쉬 퍼옥시다제에 직접 접합된 PY54 모노클로날 항-포스포티로신 항체 (50 ㎕/웰, 블로킹 완충액 중의 1 ㎍/ml) 또는 블로킹된 접합물 (블로킹 완충액 중 1 mM 포스포티로신을 함유하는 1 ㎍/ml, 특이성을 점검하기 위함)을 첨가하고, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트 웰을 세척용 완충액으로 4회 세척하였다. TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 기질 (메릴랜드주 게이터스버그 키르케가드 앤드 페리 (Kirkegaard and Perry))을 1 웰 당 50 ㎕로 첨가하여 색채계 신호를 발전시키고, 0.09 M 황산을 1 웰 당 50 ㎕로 첨가하여 이를 중지시켰다. 450 nM에서의 흡광도는 단백질 중 포스포티로신 함량을 나타낸다. 대조군 (EGF 비처리)보다 EGF-처리된 세포에서 신호가 증가한 것은 각각 EGFR 또는 EGFR/키메라의 활성을 나타낸다. 억제제의 효력은 각 세포주에서 포스포티로신의 증가를 50%로 억제하기 위해 요구되는 화합물의 농도 (IC50)를 측정함으로써 결정한다. EGFR 형질감염체에 대한 IC50대 erbB2/EGFR 키메라 형질감염체에 대한 IC50을 비교함으로써 erbB2 대 EGFR에 대한 화합물의 선택성을 결정한다. 따라서, 예를 들면, EGFR 형질감염체에 대해 IC50이 100 nM이고 erbB2/EGFR 키메라 형질감염체에 대해 IC50이 10 nM인 화합물은 erbB2 키나제에 10배 더 선택적이라고 여겨진다.
본 발명의 화합물 (이하 "활성 화합물(들)")의 투여는 작용 부위로 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이러한 방법으로는 경구 경로,십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 국소 및 직장 투여가 포함된다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료할 대상체, 장애 또는 상태의 심각도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 몇몇 경우에 상기 범위의 최하한선 미만의 투여량 수준이 더욱 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 임의의 해로운 부작용을 유발시키지 않는다면 여전히 더 많은 투여량을 사용할 수 있되, 단, 이러한 더 많은 투여량은 하루에 걸쳐 투여하기 위해 먼저 여러개의 소 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 1종 이상의 항-종양 물질, 예를 들어 유사증식 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항-대사제, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는, 예를 들어 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 항-대사제 중 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 항-호르몬, 예를 들어 놀바덱스TM(Nolvadex) (타목시펜)와 같은 항-에스트로겐 또는 예를 들어 카소덱스TM(Casodex) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항-안드로겐 등으로부터 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분의 동시적, 연속적, 또는 별개의 투여의 방법으로 달성할 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 서방성 제제, 용액제, 현탁액제로서 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태이거나, 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 제약 조성물은 다른 의학적 또는 약학적 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여 형태의 예는 멸균 수성 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원한다면 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전재, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 원한다면 제약 조성물은 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 알긴산 및 특정 규산염 복합체와 같은 다양한 붕해제 및 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 종종 정제화의 목적상 유용하다. 또한 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에 사용할 수 있다. 이를 위해 바람직한 물질로는 락토스 또는 우유 당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭서제가 경구 투여에 요구되는 경우, 이 때의 활성 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 원한다면, 유화제 또는 현탁제와 배합될 수 있다.
특정한 양의 활성 화합물을 함유하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
하기 제시한 실시예 및 제조법은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제조법의 범위에 의해 어떠한 방법으로든 제한되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 달리 언급하지 않는한 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 달리 언급하지 않는한 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 상기 분자는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
하기 제조법 및 실시예에서 HPLC 크로마토그래피를 언급하는 경우, 달리 지시하지 않는한 사용되는 일반적인 조건은 하기와 같다. 사용된 컬럼은 150 mm 간격 및 4.6 mm 내경의 조르박스TM(ZORBAX) RXC18 컬럼 (휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 제품)이다. 샘플을 휴렛 팩커드-1100 시스템에서 작동시켰다. 10분에 걸쳐 100% 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액 (0.2 M) 내지 100% 아세토니트릴을 진행시키는 용매 구배 방법을 사용하였다. 그 후, 세척 주기에서 100% 아세토니트릴로 1.5분 동안, 이어서 100% 완충 용액으로 3분 동안 시스템을 진행하였다. 이 기간 동안 유속은 3 mL/분으로 불변이었다.
하기 실시예 및 제조법에서, "Et"는 에틸, "AC"는 아세틸, "Me"는 메틸, "ETOAC" 또는 "ETOAc"는 에틸 아세테이트, "THF"는 테트라히드로푸란, "Bu"는 부틸을 의미한다.
방법 A: [3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 (1)의 합성:
4-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 무수 THF (20 mL) 중 4-에티닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.12 g, 5.35 mmol), 4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (1.35 g, 4.65 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (0.16 g, 0.23 mmol), 요오드화구리 (I) (0.044 g, 0.23 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.47 g, 4.65 mmol)의 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 CH2Cl2(100 mL)에 용해시키고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 헥산 중의 20% EtOAc를 이용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 1.63 g (94%)을 점착성 황색 오일로서 수득하였다:
[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민: 4-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.21 mmol) 및 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 (43 mg, 0.21 mmol)을 tert-부탄올 (1 mL) 및 디클로로에탄 (1 mL) 중에서 함께 혼합하고, 밀봉 바이알에서 90℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, HCl (기체)을 5분 동안 버블링하였다. 이어서, EtOAC를 첨가하니 황색 침전물이 발생하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 원하는 생성물 [3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민을 황색 고체 (96 mg, 95%)로서 수득하였다.
방법 B: 2-클로로-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 (2)의 합성:
2-클로로-N-[3-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드: 2-클로로-N-프로프-2-이닐-아세트아미드 (385 mg; 2.93 mmol) 및 4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (850 mg; 1 당량)을 건조 THF 및 디이소프로필아민 (296 mg; 0.41 mL; 1 당량) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 요오드화구리 0.04 당량 (22 mg) 및 Pd(PPh3)2Cl2(82 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기하에서 밤새 (~ 20시간) 교반하였다. 이어서, 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 상기 용액을 분별 깔대기로 이동시키고, 포화 NH4Cl, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 1:1 헥산/EtOAc로 용출시키고 Rf = 0.25인 분획을 수집하는 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다. 2-클로로-N-[3-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드를 회백색 고체 (454 mg; 53%)로서 수득하였다.
2-클로로-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드:tBuOH/DCE (5.0/5.0 mL) 중 2-클로로-N-[3-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드 (0.90 g, 3.05 mmol) 및 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 (0.61 g, 3.05 mmol)의 혼합물을 질소하에 40분 동안 환류하고 농축하였다. 잔류물을 MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 EtOAc에 첨가하여 HCl 염 생성물을 황갈색 고체로서 침전시키고, 이를 진공-여과로 수집하고 EtOAc로 헹구고 추가로 건조시켜, 2-클로로-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 1.24 g (82%)을 수득하였다:
방법 C: 2-디메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 (3)의 합성:
2-디메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드: MeOH (5 mL) 중 2-클로로-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 (99 mg, 0.20 mmol)의 용액에 THF 중 디메틸아민 용액 (2 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 1시간 동안 환류하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 건조시키고, MeOH (1.0 mL)에 용해시키고, HCl 기체로 3분 동안 처리하였다. 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 EtOAc에 첨가하여 HCl 염 생성물을 황색 고체로서 침전시키고, 이를 진공-여과로 수집하고 EtOAc로 헹구고 추가로 건조시켜 표제 화합물 110 mg (99%)을 수득하였다.
방법 D: 1-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-메틸-우레아 (4)의 합성:
1-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-메틸-우레아: 방법 B로 제조된 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (0.1 g, 0.18 mmol), 메틸 아민 (2.0 M 메탄올 용액, 1 mL, 2 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 (GeneVac HT-8) 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (~ 1 mL)에 재용해시켰다. 용액 및 EtOAc를 통해 HCl 기체를 버블링하여 원하는 생성물을 침전시켰다. 여과로 표제 화합물 (80 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
방법 E: 3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-엔-1-올 (5)의 합성:
3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-엔-1-올. 0℃에서 건조 테트라히드로푸란 6 mL 중 3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-인-1-올 (방법 B로 제조함) 0.56 g (1.47 mmol)의 용액에 THF 1 mL 중 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al, 2.35 mmol)의 65 중량% 톨루엔 용액 0.73 mL을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, THF 1 mL 중 추가의 Red-Al 용액 0.73 mL를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 10% 수성 탄산칼륨을 적가하여 혼합물을 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 650 mg을 수득하였다. 96:4:0.1 클로로포름/메탄올/농축 수산화암모늄으로 용출시키는 90 g 실리카 겔상에서 크로마토그로피하여 표제 화합물 268 mg을 수득하였다.
방법 F: [3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-[6-(3-모르폴린-4-일-프로페닐) -퀴나졸린-4-일]-아민 (6)의 합성:
[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-[6-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-아민. 메틸렌 클로라이드 0.5 mL 및 에틸렌 디클로라이드 1 mL 중 3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-엔-1-올 0.035 g (0.091 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고 용매를 증발시켜 [6-(3-클로로-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 [MS: M+403.1]을 수득하고, 이를 THF에 용해시키고 다음 반응에 직접 사용하였다. [6-(3-클로로-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민의 용액에 모르폴린 0.10 mL 및 트리에틸아민 0.044 mL를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 증발시켜물질 57 mg을 수득하였다. 96:4:0.1 클로로포름/메탄올/농축 수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 겔 예비 플레이트상에서 생성물을 정제하여 표제 화합물 26 mg을 수득하였다;
방법 G: E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드 (7)의 합성:
E-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 0℃에서 테트라히드로푸란 90 mL 중 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al, 24.2 mmol)의 65 중량% 톨루엔 용액 7.53 mL의 용액에 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.0 g을 고체로서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 10% 수성 탄산칼륨으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 증발시켰다. 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 115 g 실리카 겔상에서 조 물질을 정제하여 E-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.42 g을 수득하였다.
E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민.테트라히드로푸란 21 mL 중 E-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.42 g의 용액에 2 N 염산 21 mL를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 탄산칼륨으로 염기성화하였다. 메틸렌 클로라이드를 수성 혼합물에 첨가하고, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 2.98 g을 수득하였다.
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드.메틸렌 클로라이드 2 mL 중 아세트산 14.4 μL (0.25 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 40.3 mg (0.33 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 100.3 mg으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 6-10% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 106 mg을 수득하였다; mp 254-256℃;
방법 H: E-2S-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 (8):
0℃에서 디클로로메탄 1 mL 중 E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 (방법 G에 따라 제조함) 0.125 g (0.31 mmol)의 교반 용액에 후니그 염기 (Hunig's base) 60.3 μL (0.34 mmol)를 적가한 후, 디클로로메탄 1 mL 중 4-클로로페닐 클로로포르메이트 48.2 μL (0.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디메틸 술폭시드 2 mL에 용해시키고, (S)-(+)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘 123 μL (0.94 mmol)를 무용매로 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 10% 탄산칼륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 여러회 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 환원시켜 조 물질을 수득하였다. 용출액으로서 96:4:0.1 클로로포름:메탄올:수산화암모늄을 사용하여 90 g 실리카 겔상에서 상기 물질을 정제하여 표제 화합물 75 mg (0.14 mmol)을 수득하였다.
방법 I: E-2-히드록시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-이소부티르아미드 (9):
0℃에서 디클로로메탄 1 mL 중 E-[6-(3-아미노-프로페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민 (방법 G에 따라 제조함) 0.170 g (0.42 mmol)의 용액에 트리에틸아민 65 μL (0.47 mmol)를 첨가한 후, 디클로로메탄 1 mL 중 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드 65 μL (0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10% 탄산칼륨을 적가하여 혼합물을 급냉시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 96:4:0.1 클로로포름/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 90 g 실리카 겔상에서 조 물질을 정제하여 2-아세톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-이소부티르아미드를 수득하였다. 메탄올 2 mL 중 상기 물질의 용액을 물 0.5 mL 중 탄산칼륨 41 mg (3.02 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 클로로포름 사이에서 분배하였다. 수성층을 클로로포름으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 100 mg (47%)을 수득하였다.
하기 실시예의 화합물들을 상기 설명한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 번호 이름 방법 LRMS HPLC RT
1 N-{3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐}-2-옥소-프로피온아미드 B 452.2 7.10
2 E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 G 452.2 5.48
3 2-메톡시-N-(3-{4-[4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 B 483.2 6.72
4 E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 G 485.7 5.77
5 E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드 G 460.0 5.01
6 E-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 G 507.2 6.04
7 E-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 메틸 에스테르 G 442.3 5.60
8 3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 (1,1-디메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드 D 551.3 6.27
9 E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드 G 470.1 5.05
10 1-에틸-3-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-우레아 D 453.1 5.16
실시예 번호 이름 방법 LRMS HPLC RT
11 E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 G 466.1 5.41
12 1-(3-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-에틸-우레아 D 473.2 5.45
13 2-디메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 C 467.3 4.15
14 [3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 A 236.6 4.35
15 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 메틸 에스테르 B 440.3 5.61
16 3-메틸-이속사졸-5-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아미드 B 505.4 6.05
실시예 17
erbB1 수용체 자체인산화 및 erbB2 수용체 자체인산화의 억제에 대한 IC50값을 상기 기술한 시험관내 세포 검정을 사용하여 측정하였다. 하기 표는 소분자의 erbB1 티로신 키나제에 비한 erbB2 티로신 키나제의 선택성을 erbB2:erbB1 선택성 비율의 형태로 보여준다. 마지막 컬럼은 소분자 각각의 erbB2 수용체에 대한 효능 (IC50)을 다음의 문자로 나타내었다: ***는 20 nM 미만; **는 21 내지 50 nM; *는 51 내지 100 nM이다. 하기 나타낸 소분자 화합물은 erbB2 수용체 티로신 키나제에 대해 효력이 있고, 선택성이 높은 억제제이다.
화합물 이름 erbB2/erbB1 비 효능 제조 방법 실시예 번호
N-{3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐}-2-옥소-프로피온아미드 101 *** B 1
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 658 ** G 2
2-메톡시-N-(3-{4-[4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 103 ** B 3
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 142 ** G 4
E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드 108 ** G 5
E-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 437 *** G 6
E-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 메틸 에스테르 1133 ** G 7
3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 (1,1-디메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드 308 * D 8
E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드 116 ** G 9
1-에틸-3-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-우레아 112 ** D 10
화합물 이름 erbB2/erbB1 비 효능 제조방법 실시예 번호
E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드 122 ** G 11
1-(3-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-에틸-우레아 121 ** D 12
2-디메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드 182 *** C 13
[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 196 ** A 14
(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 메틸 에스테르 140 * B 15
3-메틸-이속사졸-5-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아미드 216 ** B 16

Claims (15)

  1. erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인 소분자 erbB2 억제제.
  2. 제1항에 있어서, erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 60 내지 1200인 소분자 erbB2 억제제.
  3. 제2항에 있어서, erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 80 내지 1000인 소분자 erbB2 억제제.
  4. 제3항에 있어서, erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 90 내지 500인 소분자 erbB2 억제제.
  5. 제4항에 있어서, erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 100 내지 300인 소분자 erbB2 억제제.
  6. 제5항에 있어서, erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 110 내지 200인 소분자 erbB2 억제제.
  7. 제6항에 있어서, IC50이 약 50 nM 미만인 소분자 erbB2 억제제.
  8. erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, erbB2 억제제가
    N-{3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐}-2-옥소-프로피온아미드
    E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
    2-메톡시-N-(3-{4-[4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐)-아세트아미드
    E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
    E-N-(3-{4-[3-클로로-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드
    E-5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시) -페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
    E-3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-카르밤산 메틸 에스테르
    3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산(1,1-디메틸-3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드
    E-2-메톡시-N-(3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아세트아미드
    1-에틸-3-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-우레아
    E-시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-알릴)-아미드
    1-(3-{4-[3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-3-에틸-우레아
    2-디메틸아미노-N-(3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아세트아미드
    3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민
    (3-{4-[3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 메틸 에스테르
    3-메틸-이속사졸-5-카르복실산 (3-{4-[3-메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일}-프로프-2-이닐)-아미드,
    및 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  10. 암의 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 암이 폐암, 비소세포성폐암 (NSCL), 골암, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암 (stomach cancer, gastric cancer), 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁목 암종, 질 암종, 음문 암종, 홉킨스병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선샘암, 부갑상선샘암, 부신샘암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 결장직장암 (CRC), 초기 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교증, 뇌하수체 샘종, 또는 1종 이상의 상기 암의 조합으로부터 선택되는 치료 방법.
  12. 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 유사증식 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물학적 반응 변경인자, 항체, 세포독소, 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-종양제와 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 비정상적 세포 성장의 치료 방법.
  13. 시험관내 세포 검정으로 측정된 erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인, 비정상적 세포 성장의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법.
  14. erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인, erbB2의 과다발현으로 특징지어지는 질환의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, erbB2 과다발현으로 특징지어지는 질환을 앓는 포유동물의 치료 방법.
  15. erbB1에 비한 erbB2의 선택도의 범위가 50 내지 1500인, erbB2의 과다발현으로 특징지어지는 암의 치료에 유효한 양의 소분자 erbB2 억제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, erbB2 과다발현으로 특징지어지는 암을 앓는 포유동물의 치료 방법.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
WO2004054585A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BR0317259A (pt) * 2002-12-19 2005-11-08 Pfizer Prod Inc Complexos de e-2-metóxi-n-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-ilóxi)-fenil amino]- quinazolin-6-il}-alil)-acetamida, seus métodos de produção e utilização
CN1838959A (zh) * 2003-08-18 2006-09-27 辉瑞产品公司 Erbb2抗癌剂的给药方案
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
CN1921864A (zh) * 2003-12-24 2007-02-28 西奥斯公司 使用TGF－β抑制剂治疗神经胶质瘤
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
GB0417107D0 (en) * 2004-07-30 2004-09-01 Wellcome Trust The Genes II
JP2008542356A (ja) * 2005-06-03 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖の治療用の二環式誘導体
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JPWO2008072634A1 (ja) 2006-12-12 2010-04-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
WO2009113560A1 (ja) 2008-03-12 2009-09-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
KR101589632B1 (ko) 2014-06-03 2016-02-01 한국과학기술연구원 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
JP2023512174A (ja) 2020-02-03 2023-03-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン
JP2023512175A (ja) 2020-02-03 2023-03-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン
CN113429390B (zh) * 2020-03-23 2022-04-15 苏州恩华生物医药科技有限公司 喹唑啉衍生物及其应用
US11608343B2 (en) * 2020-04-24 2023-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines as HER2 inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EE05107B1 (et) * 1999-10-19 2008-12-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning ühendi kasutamine
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
UA75482C2 (en) * 2001-12-12 2006-04-17 Pfizer Prod Inc Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer

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WO2003049740A1 (en) 2003-06-19

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