KR20040057404A - 알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040057404A
KR20040057404A KR1020020084141A KR20020084141A KR20040057404A KR 20040057404 A KR20040057404 A KR 20040057404A KR 1020020084141 A KR1020020084141 A KR 1020020084141A KR 20020084141 A KR20020084141 A KR 20020084141A KR 20040057404 A KR20040057404 A KR 20040057404A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
allyl
reaction
methoxy
allyl ester
benzoic acid
Prior art date
Application number
KR1020020084141A
Other languages
English (en)
Inventor
김민수
김동후
장동조
유정복
김상훈
장석구
김완주
Original Assignee
주식회사 씨트리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 씨트리 filed Critical 주식회사 씨트리
Priority to KR1020020084141A priority Critical patent/KR20040057404A/ko
Publication of KR20040057404A publication Critical patent/KR20040057404A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 반응용매 하에서 3-메톡시 살리실산에 할로겐화 알릴을 유기염기와 함께 가하여 반응시켜 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 고수율(98% 이상)로 제조하고, 이로부터 반응용매 하에서 할로겐화 알릴을 염기 조건에서 반응시켜 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 고수율(95% 이상)로 제조한 다음, 상기 생성물을 고온에서 가열하여 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터를 제조하고 2-에탄올아민하에서 반응시켜 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드(알리벤돌) 및 그 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법{Method for preparing alibendol and its intermediates}
본 발명은 답즙 분비 증가에 의한 진경 작용을 통한 소화불량, 담석증, 바이러스성 감염 등에 우수한 효과를 나타내는 이담소화제인 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 반응용매 하에서 3-메톡시 살리실산에 할로겐화 알릴을 유기염기와 함께 가하여 반응시켜 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 고수율(98% 이상)로 제조하고, 이로부터 반응용매 하에서 할로겐화 알릴을 염기조건에서 반응시켜 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 고수율(95%이상)로 제조한다. 상기 생성물을 고온에서 가열하여 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터를 제조하고 2-에탄올아민 하에서 반응시켜 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I로 나타나는 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드는 답즙 분비 증가에 의한 진경 작용을 통한 소화불량, 담석증, 바이러스성 감염 등에 우수한 효과를 가진 것으로 알려진 화합물이다. 지금까지 알려져 있는 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드 및 그 중간체의 제조 방법은 프랑스특허 제1230017(Russel Uclaf), 프랑스특허 제1230018(Russel Uclaf), 미국특허 제3,668,238(Russel Uclaf) 및 제3,817,999(Russel Uclaf)에 개시되어 있다. 또한, 그 중간체들의 제조 방법은 J.Am.Chem.Soc., 71, 1067-1068(1949) 등의 학술 논문에 수록되어 있다.
(I)
상기 문헌에 개시된 제조 방법들을 요약하면 하기 반응식 1과 같이 두 가지 반응경로로 나타낼 수 있다.
반응식 1에 나타난 각 반응 단계를 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
제조공정 1
화합물(VI)의 제조
상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 화학식 (VII)로 표시되는 3-메톡시 살리실산과 에틸알콜의 에스테르화 반응을 통하여 제조될 수 있다.
상기 방법에서는 반응성을 높이기 위하여 황산같은 무기 산촉매를 사용하며, 반응 용매로 에틸알코올을 사용한다.
이 방법의 단점은 첫째, 3-메톡시 살리실산(VII)에 에틸알코올이 첨가되면서 화학식(VI)으로 표시되는 화합물과 물이 생성되는데, 이 때 생성된 물이 반응을 느리게 하거나 역반응을 일으켜 반응시간이 증가되며, 반응의 완결도가 떨어지는 단점이 있다. 둘째, 반응이 완료된 후, 추출하기 전에 한번의 농축과정이 추가되어야 하는 합성 공정상의 단점이 있다. 셋째, 반응을 진행시키기 위하여 산을 사용하여 가열하는 과정이 필요하므로 화학식 (VI)으로 표시되는 생성물의 색이 짙은 갈색을 나타내게 된다.
화합물 (III)의 제조
화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이 화학식 (VI)의 알코올 작용기에 알릴기를 도입하는 것으로 요약될 수 있다.
상기 방법은 화학식 (VI)으로 나타나는 화합물을 반응용매에 녹인 후 염기를 사용하여 페놀레이트 이온을 만든 후, 알릴기를 도입시킨다. 반응용매로는 아세톤이 사용되고, 염기로는 칼륨 카보네이트와 같은 무기염기가 사용된다.
이 방법의 단점은 첫째, 반응에서 사용되는 무기염기가 반응용매에 용해되지 않기 때문에 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 형성시키는 반응을 느리게 하는 원인이 된다. 둘째, 반응이 끝난 후 추출과정에서 반응용매가 물과 섞이기 때문에 추출과정 이전에 반응용매를 농축하는 과정이 요구된다.
화합물 (II)의 제조
화학식 (II)로 나타나는 화합물의 제조 방법은 반응식 4에 나타난 것과 같이 화학식 (III)의 알릴기를 벤젠 고리의 5번 자리로 자리옮김 시키는 반응으로 요약된다.
상기 방법에서는 화학식 (III)으로 나타나는 화합물을 용매가 없는 상태에서 고온으로 가열하여 알릴기를 벤젠고리 5번 위치로 자리이동시키는 반응으로 반응 온도가 200℃ 이상일 것이 요구된다.
이 방법의 단점은 첫째, 반응온도가 너무 높기 때문에 화학식 (II)로 표시되는 화합물 이외에 다른 불순물이 다량 형성되어 생성물의 수율이 80%로 떨어지는 단점이 있고, 둘째, 반응 온도가 높으므로 생성된 화합물 (II)의 색이 짙은 갈색으로 나타나고, 이 색을 완전히 제거하기가 어려우며 대량합성에도 부적절하다.
화합물 (I)의 제조
화학식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이 화학식 (II)의 화합물과 에탄올아민과의 치환반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법에서는 화학식 (II)로 나타나는 화합물을 반응용매 없이 에탄올아민 하에서 가열하여 화합물 (I)을 합성한다.
제조공정 2
화합물 (V)의 제조
화합물 (I)을 합성하는 또 다른 방법은 제조공정 1에서와 같이 상기 반응식 2를 통하여 화학식 (VI)으로 나타나는 화합물을 제조한 다음, 하기 반응식 6을 통하여 화학식 (V)로 나타나는 화합물을 제조하는 것이다.
이 합성 방법은 화학식 (V)로 나타나는 화합물이 극성이 높아 반응에 의해 형성되는 부생성물과 색상을 제거하기가 어렵고, 여기서 생성된 부생성물 및 색상이 다음 반응까지 잔존하여 알리벤돌의 순도 및 수율을 낮추는 단점이 있다.
화합물(IV)의 제조
화학식 (IV)로 나타나는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 7로 요약된다.
상기 방법에서는 반응식 3에서 나타난 것과 같은 방법으로 화학식 (IV)로 나타나는 화합물을 합성한다. 이 방법의 단점은 첫째, 반응에서 사용되는 무기염기가 반응용매에 용해되지 않기 때문에 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 형성시키는 반응을 느리게 하는 원인이 된다. 둘째, 반응이 끝난 후 추출과정에서 반응용매가 물과 섞이기 때문에 추출과정 이전에 반응용매를 농축하는 과정이 요구된다.
화합물(I)의 제조
화학식 (I)로 나타나는 화합물의 합성은 하기 반응식 8에 나타난 것과 같이 화학식 (IV)로 나타나는 화합물의 자리옮김 반응에 의하여 합성된다.
상기 방법에서는 반응식 4에서와 같은 방법으로 페놀의 알릴기를 벤젠고리의 5번 위치로 자리옮김 시킴으로서 화학식 (I)로 나타나는 화합물을 합성한다. 이 방법의 단점은 반응식 4에 나타난 것과 같이 자리옮김 반응을 위한 200℃ 이상의 고온에 의해 부생성물이 다량 형성되고, 진한 갈색의 색상이 나타나 화학식 (I)로 나타나는 화합물을 분리하여도 색상이 제거되지 않는다는 점이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 단점을 보완하기 위하여, 3-메톡시 살리실산(VII)으로부터 보다 간편한 방법으로 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)를 합성한 다음, 이로부터 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)를 합성한 후, 온화한 반응조건 하에서 고수율의 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)을 합성하고, 고순도의 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드(I)를 합성하는 것을 목적으로 한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 알코올 용매하에서 무기 산촉매를 사용하여 3-메톡시 살리실산(VII)의 에스테르화 반응을 진행시키는 대신, 유기용매 하에서 유기염기를 사용하여 할로겐화 알릴과 3-메톡시 살리실산(VII)의 치환 반응을 통하여 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)를 합성한다. 즉, 본 발명은 유기용매를 사용하기 때문에 별도의 농축과정이 필요없으며, 카르복실산과 페놀기에 동시에 할로겐화 알릴을 치환시키므로 반응공정 및 반응시간을 현저히 단축하는 반면, 반응수율은 크게 증가시킬 수 있다.
또한, 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)의 페놀기에 알릴기를 첨가하여 2-알릴옥시-3-메톡시벤조산 알릴에스터(IX)를 합성한 후, 자리옮김 반응을 하여 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)을 합성하는 과정에 있어서, 기존의 방법은 반응용매 없이 200℃ 이상으로 가열하였으나, 본 발명은 소량의 촉매를 사용하여 반응온도를 100 ~ 200℃ 범위로 낮추는 온화한 반응조건을 이용한다. 따라서, 기존 방법에서 생성되었던 부생성물의 생성을 줄이고, 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)의 짙은 갈색을 제거함으로서 생성물의 수율을 높일 수 있다.
또한, 본 발명은 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 에틸에스터(II)와 같은 알킬에스터 대신, 좋은 이탈기인 알릴에스터기가 있는 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)를 중간체로 하여 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드(I)를 합성함으로써 기존의 방법에 비하여 보다 낮은 온도와 빠른 반응시간 내에 고수율과 고순도의 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드(I)를 합성할 수 있다.
본 발명의 목적은 답즙 분비 증가에 의한 진경 작용을 통한 소화불량, 담석증, 바이러스성 감염 등에 우수한 효과를 나타내는 이담소화제인 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드(알리벤돌) 및 그 중간체의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 종래기술과는 달리 유기염기를 사용한 카르복실산과 할로겐화 알릴의 치환반응을 통해 짧은 시간에 반응을 완결시키며, 유기 용매를 사용하여 별도의 농축 공정없이 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 제조하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 촉매를 이용하여 고수율, 고순도의 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터 중간체를 제조하여, 짧은 반응시간에 고순도의 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드를 고수율로 제조하는 간편한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적들은 하기 상술하는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)로 나타나는 2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-5-(2-프로펜닐)-벤즈아미드(이하 '알리벤돌(alibendol)'이라 함) 및 그 중간체인 화학식 (X)으로 나타나는 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터, 화학식 (IX)로 나타나는 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터, 및 화학식 (VIII)로 나타나는 5-알릴옥시-3 살리실산 알릴에스터를 제조하기 위한 것이다. 알리벤돌(I)은 화학식 (VII)로 나타나는 3-메톡시 살리실산과 할로겐화 알릴을 유기 용매 및 유기 염기 하에서 반응시키고, 상기 반응에 의해 생성된 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)를 할로겐화 알릴과 유기 용매 및 염기하에서 반응시키며, 상기 반응에 의해 생성된 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)를 반응용매 없이 촉매하에서 자리옮김시키고, 상기 반응에 의해 생성된 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)를 반응용매 없이 에탄올 아민과 치환시켜 제조된다.
본 발명의 반응 공정을 정리하면 하기 반응식 9와 같이 나타낼 수 있다.
상기에서 Hal은 Cl, Br, I와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
이하에서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제1단계: 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)의 제조
반응용매 하에서 3-메톡시 살리실산(VII)에 유기 염기와 할로겐화 알릴을 순차적으로 가하여 반응시켜 중간체인 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)를 제조한다.
반응에 사용되는 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름; 또는 케톤, 에스터, 예를 들어 아세톤, 에틸아세테이트가 바람직하며, 또한 반응에 사용되는 할로겐화 알릴은 염화 알릴, 브롬화 알릴, 요오드화 알릴이 바람직하다. 반응에 사용되는 유기염기로는 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
상기 반응에서, 할로겐화 알릴은 3-메톡시 살리실산(VII)에 대하여 1~20 당량 사용되며, 유기염기는 1~20 당량 사용된다. 반응 온도는 -5~100℃이며 반응 시간은 30분 내지 24시간 사이에서 진행한다.
상기와 같이 합성된 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)은 반응액을 냉각한 후 유기층으로 추출하고 농축하여 회수할 수 있다.
본 발명에서 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)는 3-메톡시 살리실산(VII)으로부터 98% 이상의 높은 수율과 높은 순도로 제조될 수 있다. 특히, 반응과정에서 유기용매와 유기염기를 사용하여 종래의 방법보다 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있으며, 농축과정을 한번으로 줄일 수 있는 특징이 있다. 또한, 무기산을 사용하지 않고 유기염기를 사용하므로 짙은 갈색이 아닌, 옅은 노랑색의 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)를 합성할 수 있는 특징이 있다.
제2단계: 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)의 제조
본 발명의 상기 제1단계에서 생성된 3-메톡시 살리실산 알릴에스터를 반응용매하에서 무기염기 또는 무기염기와 유기염기의 혼합물과 할로겐화 알릴을 순차적으로 가하여 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)를 제조한다.
본 발명의 제2단계에 사용되는 반응 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름; 또는 케톤, 에스터, 예를 들어 아세톤, 에틸아세테이트가 바람직하다. 또한 반응에 사용되어진 할로겐화 알릴은 염화 알릴, 브롬화 알릴, 요오드화 알릴이 바람직하며, 반응에 사용되는 무기염기로는 나트륨 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨; 또는 칼륨 염기, 예를 들어 수산화칼륨, 탄산칼륨; 또는 유기염기, 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페라진,피페리딘, 피리딘과 무기염기의 혼합물이 바람직하다.
상기 반응에서 할로겐화 알릴은 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)에 대하여 1~20당량 사용되며, 염기는 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)에 대하여 1~20당량 사용된다. 반응 온도는 -5~100℃이며, 반응 시간은 30분 내지 24시간이다.
상기와 같이 합성된 화합물(IX)은 반응액을 냉각한 후 유기층으로 추출하고 농축하여 회수될 수 있다.
본 발명은 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)를 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)로부터 95% 이상의 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특히, 무기염기와 유기염기의 혼합물을 사용하여 종래의 방법보다 빠른 시간에 반응을 완결시켜 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)를 합성할 수 있는 특징이 있다.
제3단계: 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)의 제조
본 발명의 상기 제2단계에서 생성된 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)를 반응용매가 없는 상태에서 촉매를 가하여 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)로 제조한다.
본 발명의 제3단계에 사용되는 촉매로서는 액화염, 예를 들어 양이온으로는 N-알킬 이미다졸 유도체, 예를 들어 N-에틸-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-부틸-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-헥실-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-헥실-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-헵틸-N-메틸 이미다졸 양이온, N-메틸-N'-펜틸 이미다졸 양이온; N-알킬피리딘 유도체, 예를 들어 N-메틸 피리딘 양이온, N-에틸 피리딘 양이온; 또는 음이온, 예를 들어 염소 음이온(Cl-), 브롬 음이온(Br-), 사염화알루미늄 음이온(AlClO4 -), 테트라플루오로보레이트 음이온(BF4 -), 헵타플루오로포스페이트 음이온(PF6 -), 헥사플루오로안티몬 음이온(SbF5 -), 트리플레이트 음이온(OTf-); 또는 이들 양이온과 음이온의 혼합물이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 N-에틸-N'-메틸 이미다졸 테트라플루오로보레이트가 사용된다.
상기 반응에 사용되는 촉매의 양은 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)와 등량, 그 이상, 또는 그 이하가 사용되며, 바람직하게는 0.1∼4당량, 더욱 바람직하게는 0.5∼1당량이 사용된다. 반응 온도는 20~200℃이며, 바람직하게는 50∼150℃이고, 더욱 바람직하게는 100∼120℃이다. 반응 시간은 반응 시작 직후부터 24시간 사이이며, 바람직하게는 1시간에서 3시간이다.
상기와 같이 합성된 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)는 반응액을 냉각한 후 유기층으로 추출하고 농축하여 회수될 수 있다.
본 발명은 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)를 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)로부터 90% 이상의 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있다. 특히, 반응과정에서 액화염을 사용함으로서 기존의 자리옮김 반응보다 비교적 낮은 온도에서 빠른 시간에 반응을 완결시키고, 고온으로 인한 부생성물의 생성과 대량합성의 문제점을 제거하여 고순도의 5-알릴-3-메톡시 살리실산알릴에스터(VIII)를 합성할 수 있는 특징이 있다.
제4단계: 알리벤돌(I)의 제조
상기 제3단계에서 생성된 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)를 반응용매 없이 에탄올아민의 존재 하에서 반응시켜 알리벤돌(I)을 제조한다.
반응에 사용되는 에탄올아민의 사용량은 화합물(VIII)에 대하여 1∼20당량이다. 반응 온도는 -5∼200℃이며, 반응 시간은 5분∼48시간이다.
상기와 같이 합성된 알리벤돌(I)은 반응완결 후, 온도를 낮춘 다음 중화하여 할로겐화 탄화수소 용매를 사용하여 추출하고, 농축한다. 얻어진 생성물을 알코올과 에테르를 사용하여 결정화한다.
본 발명은 알리벤돌이 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터(VIII)로부터 90% 이상의 높은 수율과 높은 순도로 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제4단계는 기존의 방법과는 달리 에틸에스터 대신 알릴에스터를 제조하여 반응시킨다. 에스터의 아미드로의 치환반응에 있어서 에틸기보다는 알릴기가 좋은 이탈기로 작용하므로, 본 발명은 기존의 방법보다 낮은 온도에서 반응을 일으킬 수 있고, 알리벤돌(I)의 색을 진한 갈색이 아닌 옅은 노랑색으로 추출해 낼 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따라, 3-메톡시 살리실산으로부터 알리벤돌을 고품질과 고수율(약 75% 이상)로 제조할 수 있다. 특히, 반응 공정의 간편화와 촉매를 사용한 자리옮김 반응을 통해 반응온도를 현저히 낮춤으로서, 생성되는 알리벤돌의 색상과 순도를 높일 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예 및 참고예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1-3: 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)의 제조
실시예 1
3-메톡시 살리실산 10g(0.0594mol)을 에틸아세테이트 40ml에 녹인후, 브롬화 알릴 5.15ml(0.0653mol, 1.1당량)와 트리에틸아민 8.28ml(0.06 53mol)을 순차적으로 천천히 투입하고 약 30분가량 환류시켰다. 반응이 완결된 후 온도를 실온까지 냉각하고 물 50ml(5.00 v/w)를 첨가하였다. 반응액을 약 30분간 강하게 교반시킨 후, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 노란색 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.38g(수율 100%, HPLC 순도 98% 이상)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ11.01(S, 1H), 7.45~6.81(m, 3H), 6.20~6.08(m, 1H), 5.39~5.34(dd, 2H), 4.58(d, 2H), 3.86(S, 3H)
실시예 2
3-메톡시 살리실산 12.0g(0.0714mol)을 에틸아세테이트 50ml에 녹인후, 브롬화 알릴 30.89ml(0.357mol, 5당량)와 트리에틸아민 49.71ml(0.357 mol, 5당량)을 순차적으로 천천히 투입하고 약 30분 가량 환류시켰다. 반응이 완결된 후 온도를실온까지 냉각하고 물 84ml(7.00 v/w)를 첨가하였다. 반응액을 약 30분간 강하게 교반시킨 후, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 갈색의 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 14.00g(수율 94.2%, 순도 95%)을 얻었다.
실시예 3
3-메톡시 살리실산 12.2g(0.0726mol)을 에틸아세테이트 40ml에 녹인후, 브롬화 알릴 62.8ml(0.726mol, 10당량)와 트리에틸아민 101.1ml(0.726 mol, 10당량)을 순차적으로 천천히 투입하고 약 30분 가량 환류시켰다. 반응이 완결된 후 온도를 실온까지 냉각하고 물 120ml(10.00 v/w)를 첨가하였다. 반응액을 약 30분간 강하게 교반시킨 후, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 진갈색의 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.85g(수율 85%, HPLC 순도 90%)을 얻었다.
실시예 4-6 : 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(IX)의 제조
실시예 4
실시예 1에서 얻어진 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.38g(0.0594mol)을 아세톤 62ml에 녹인 후, 탄산칼륨 9.85g(0.0723mol, 1.2eq)과 알릴에스터 6.17ml(0.0713mol, 1.2eq)를 순차적으로 투입하고 약 8시간동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응 온도를 실온으로 냉각하고 감압하에서 증류하여 아세톤을 제거하였다. 농축한 화합물에 에틸아세테이트 40ml와 물 60ml를 첨가하여 약 30분간 강하게 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 14.76g(수율 100%, HPLC 순도 97%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.35~7.06(m, 3H), 6.21~5.96(m, 2H), 5.44~5.29(m, 4H), 4.80(d, 2H), 4.58(d, 2H), 3.86(s, 3H)
실시예 5
2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 11.0g(0.0528mol)을 아세톤55ml에 녹인 후, 탄산칼륨 36.51g(0.264mol, 5당량)과 알릴에스터 22.8ml (0.264mol, 5당량)를 순차적으로 투입하고 약 8시간동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응 온도를 실온으로 냉각하고 감압하에서 증류하여 아세톤을 제거하였다. 농축한 화합물에 에틸아세테이트 40ml와 물 60ml를 첨가하여 약 30분간 강하게 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 9.83g(수율 75.1%, 순도 95%)를 얻었다.
실시예 6
2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.2g(0.0586mol)을 아세톤60ml에 녹인 후, 탄산칼륨 161.9g(1.172mol, 20당량)과 알릴에스터 101.4ml (1.172mol, 20당량)를 순차적으로 투입하고 약 8시간동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응 온도를 실온으로 냉각하고 감압하에 증류하여 아세톤을 제거하였다. 농축한 화합물에 에틸아세테이트 40ml와 물 60ml를 첨가하여 약 30분간 강하게 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 7.43g(수율 52.6%, 순도 86%)를 얻었다.
실시예 7-9: 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(VIII)의 제조
실시예 7
실시예 4에서 얻어진 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 14.76g (0.0594mol)에 1-부틸-3-메틸-이미다졸 테트라플루오로보레이트 2.74g (0.0119mmol, 0.2당량)을 첨가하고 약 100℃에서 4시간동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하고 헥산 1L와 물 0.5L를 첨가하고 40℃로 약 30분간 가열하여 헥산층을 분리하였다. 분리한 헥산층을 감압하에서 증류하여 연노랑색의 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.55g (수율 85.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ11.12(S, 1H), 6.91(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.19~6.08(m, 1H), 5.96~5.85(m, 1H), 5.37(dd, 2H), 5.10(m, 2H), 4.52(d, 2H), 3.91(s, 3H) 3.32(d, 2H)
실시예 8
2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.00g(0.0483mol)에 1-부틸-3-메틸-이미다졸 테트라플루오로보레이트 10.93g(0.0483mmol, 1.0당량)을 첨가하고 약 100℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하고 헥산 0.9L와 물 0.45L를 첨가하고 40℃로 약 30분간 가열하여 헥산층을 분리하였다. 분리한 헥산층을 감압하에서 증류하여 연노랑색의 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 10.68g(수율 89.1%)를 얻었다.
실시예 9
2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 10.53g(0.0424mol)에 1-부틸-3-메틸-이미다졸 테트라플루오로보레이트 47.92g(0.212mmol, 5.0당량)을 첨가하고 약 100℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하고 헥산 0.8L와 물 0.4L를 첨가하고 40℃로 약 30분간 가열하여 헥산층을 분리하였다. 분리한 헥산층을 감압하에서 증류하여 연노랑색의 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 8.69g(수율 82.5%)를 얻었다.
실시예 10-12: 알리벤돌(I)의 제조
실시예 10
실시예 7에서 얻어진 5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 11.73g(0.0472mol)에 2-에탄올아민 7.12ml(0.118mol, 2.5당량)을 첨가하고 100℃에서 약 1시간동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 80ml를 첨가하고 40℃에서 약 30분간 환류시키고 물 20ml를 첨가하고 약 1.5시간동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 6N 염산 20ml를 첨가하여 반응액을 pH2로 맞추고 약 30분간 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 1N 수산화나트륨 용액 220ml를 첨가하여 pH13으로 맞추고, 약 30분동안 교반시켜 물층을 분리하였다. 분리된 물층에 6N 염산을 서서히 첨가하여 pH2로 맞추고 메틸렌 클로라이드 65ml를 첨가한 후 약 30분간 교반시키고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압하에서 농축하여 알리벤돌 10.16g(수율 85.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ11.25(S, 1H), 6.96(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.93(m, 1H), 5.07(s, 1H), 5.06(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.83(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.83(b, 1H)
실시예 11
5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 13.5g(0.0543mol)에 2-에탄올아민 19.66ml(0.326mol, 6당량)을 첨가하고 100℃에서 약 1시간동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 80ml를 첨가하고 40℃에서 약 30분간 환류시키고 물 20ml를 첨가하고 약 1.5시간동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 6N 염산 40ml를 첨가하여 반응액을 pH2로 맞추고 약 30분간 교반시킨 후 유기층을 분리해 내었다. 분리한 유기층에 1N 수산화나트륨 용액 300ml를 첨가하여 pH13으로 맞추고 약 30분동안 교반시켜 물층을 분리하였다. 분리된 물층에 6N 염산을 서서히 첨가하여 pH2로 맞추고 메틸렌 클로라이드 60ml를 첨가한 후 약 30분간 교반시키고 유기층을 분리해 내었다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압하에서 농축하여 알리벤돌 11.08g(수율 81.2%)을 얻었다.
실시예 12
5-알릴-2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터 12.7g(0.0511mol)에 2-에탄올아민 46.3ml(0.767mol, 15당량)을 첨가하고 100℃에서 약 1시간동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 실온으로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 80ml를 첨가하고 40℃에서 약 30분간 환류시키고 물 20ml를 첨가하고 약 1.5시간동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 6N 염산 300ml를 첨가하여 반응액을 pH2로 맞추고 약 30분간 교반시킨 후 유기층을 분리해 내었다. 분리한 유기층에 1N 수산화나트륨 용액 9000ml를 첨가하여 pH13으로 맞추고 약 30분 동안 교반시켜 물층을 분리해 내었다. 분리한 물층에 6N 염산을 서서히 첨가하여 pH2로 맞추고 메틸렌 클로라이드 80ml를 첨가한 후 약 30분간 교반시키고 유기층을 분리해 내었다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압하에서 농축하여 알리벤돌 10.0g(수율 77.9%)을 얻었다.
실시예 13-14: 알리벤돌의 정제
실시예 13
알리벤돌 10g(0.0398mol)에 이소프로판 알코올 10ml와 헥산 80ml를 순차적으로 첨가하고 약 1.5시간 동안 환류시켜 녹였다. 용매에 알리벤돌을 모두 용해시키고 실온으로 서서히 냉각한 후 실온에서 약 2시간동안 강하게 교반시켰다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판 알코올 : 헥산 = 1 : 8 용액으로 세척한 후 건조하여 흰색의 결정으로 알리벤돌 8.53g(수율85.3%)를 얻었다. 순도는 98%이상이며, 융점은 98.5~101.5℃ 이었다.
실시예 14
알리벤돌 10g(0.0398mol)에 이소프로판 알코올 10ml을 첨가하고 환류시켜 녹이고 실온으로 서서히 냉각하면서 n-헥산 80ml를 천천히 첨가한다. n-헥산이 모두 첨가된 후, 실온에서 약 2시간동안 강하게 교반시켰다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판 알코올 : 헥산 = 1 : 8 용액으로 세척한 후 건조하여 알리벤돌 8.72g(수율 87.2%)를 얻었다. 순도는 96~98%이었으며, 융점은 93~98℃이었다.
1H-NMR(CDCl3): δ11.25(S, 1H), 6.96(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.93(m, 1H), 5.07(s, 1H), 5.06(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.83(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.83(b, 1H)
본 발명은 답즙 분비 증가에 의한 진경 작용을 통한 소화불량, 담석증, 바이러스성 감염 등에 우수한 효과를 나타내는 이담소화제인 알리벤돌 및 그 중간체를 제조하는 새로운 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 소량의 촉매를 사용함으로써 기존의 방법에 비하여 비교적 낮은 온도에서 짧은 반응시간 내에 높은 수율과 고순도로 알리벤돌 및 그 중간체를 합성할 수 있다.

Claims (7)

  1. 반응용매 하에서 하기 화학식 (VII)로 표시되는 3-메톡시-살리실산을 할로겐화 알릴 및 유기염기와 반응시키는 제1단계;
    반응용매 하에서 제1단계에서 생성된 하기 화학식 (X)으로 표시되는 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 할로겐화 알릴 및 염기와 반응시키는 제2단계;
    제2단계에서 생성된 하기 화학식 (IX)로 표시되는 2-알릴옥시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터를 반응용매 없이 촉매 하에서 자리옮김 반응시키는 제3단계; 및
    제3단계에서 생성된 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 5-알릴-3-메톡시 살리실산 알릴에스터를 반응용매 없이 에탄올아민과 반응시키는 제4단계:
    로 이루어지는 하기 화학식 (I)로 표시되는 알리벤돌의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1단계의 반응용매는 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세톤과 같은 케톤, 또는 에틸아세테이트와 같은 에스터에서 선택되며, 할로겐화 알릴은 염화 알릴, 브롬화 알릴, 또는 요오드화 알릴에서 선택되며, 유기염기는 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1단계 반응에서 할로겐화 알릴은 3-메톡시 살리실산(VII)에 대하여 1~20당량 사용되고, 유기염기는 3-메톡시 살리실산(VII)에 대하여 1~20당량 사용되며, 반응온도는 -5~100℃인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2단계에 사용되는 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름와 같은 할로겐화 탄화수소, 아세톤과 같은 케톤, 또는 에틸아세테이트와 같은 에스터에서 선택되며, 할로겐화 알릴은 염화 알릴, 브롬화 알릴, 또는 요오드화 알릴에서 선택되며, 염기는 나트륨 염기 또는 칼륨 염기에서 선택되는 무기염기를 단독으로 사용하거나, 상기 무기염기와 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페라진, 피페리딘, 또는 피리딘에서 선택되는 유기염기의 혼합물을 사용하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2단계 반응에서 할로겐화 알릴은 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)에 대하여 1~20당량 사용되며, 유기염기는 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)에 대하여 1~20당량 사용되고, 무기염기는 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)에 대하여 1~20당량 사용되며, 반응온도는 -5~100℃인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제3단계에 사용되는 촉매는 N-에틸-N'-메틸이미다졸 양이온, N-부틸-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-헥실-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-헥실-N'-메틸 이미다졸 양이온, N-헵틸-N-메틸 이미다졸 양이온, N-메틸-N'-펜틸 이미다졸 양이온과 같은 N-알킬 이미다졸 유도체; N-메틸피리딘 양이온, N-에틸피리딘 양이온과 같은 N-알킬 피리딘 유도체; 염소 음이온(Cl-), 브롬 음이온(Br-), 사염화알루미늄 음이온(AlClO4 -), 테트라플루오로보레이트 음이온(BF4 -), 헵타플루오로포스페이트 음이온(PF6 -), 헥사플루오로안티몬 음이온(SbF5 -), 트리플레이트 음이온(OTf-)과 같은 음이온; 및 상기 양이온과 음이온의 혼합물 중에서 선택되는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제3단계 반응에 사용되는 촉매는 2-히드록시-3-메톡시 벤조산 알릴에스터(X)에 대하여 0.1~4당량 사용되며, 제3단계의 반응온도는 20~200℃인 제조방법.
KR1020020084141A 2002-12-26 2002-12-26 알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법 KR20040057404A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020084141A KR20040057404A (ko) 2002-12-26 2002-12-26 알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020084141A KR20040057404A (ko) 2002-12-26 2002-12-26 알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040057404A true KR20040057404A (ko) 2004-07-02

Family

ID=37349986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020020084141A KR20040057404A (ko) 2002-12-26 2002-12-26 알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20040057404A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016190850A (ja) * 2013-07-01 2016-11-10 エルジー・ケム・リミテッド ポリオルガノシロキサン化合物、製造方法およびこれを含むコーポリカーボネート樹脂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016190850A (ja) * 2013-07-01 2016-11-10 エルジー・ケム・リミテッド ポリオルガノシロキサン化合物、製造方法およびこれを含むコーポリカーボネート樹脂

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7087103B2 (ja) ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物
JP4048119B2 (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP5102002B2 (ja) アセナピン合成中間体の製造方法
JP4528123B2 (ja) ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法
JP5622842B2 (ja) アルキルアミン誘導体の製造方法
JP2007031363A (ja) ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造方法及びその中間体
KR20040057404A (ko) 알리벤돌 및 그 중간체의 제조방법
HU205915B (en) Process for producing herbicide ortho-carboxy-aryl-imidazolinone derivatives
JP2003335735A (ja) パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法
KR102362551B1 (ko) 리피테그라스트의 제조방법
JPH082821B2 (ja) １，４，５，８−テトラキス（ヒドロキシメチル）ナフタレン誘導体およびその製造方法
TWI423952B (zh) 鋶鹽的製備方法及以該方法製備的鋶鹽
JPS6239545A (ja) アクリル酸又はメタクリル酸と多価フエノ−ルとの重合性エステル及びその製法
KR101134021B1 (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
JPH0841029A (ja) ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法
JP3907787B2 (ja) 安息香酸誘導体の製造方法
JP2001302658A (ja) ３−イソクロマノン類の製造方法
WO2011116491A1 (zh) 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体
EP1375467B1 (en) 2-Bromomethyl-6-methyl-benzoic acid and a process for the preparation thereof
KR100699457B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법
KR102157528B1 (ko) 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법
KR100439733B1 (ko) (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피오닉산의 제조 방법
CN116082155A (zh) 一种利用对称环氧化合物制备唑啉草酯中间体的方法
JPH0124782B2 (ko)
KR100516383B1 (ko) 디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination