KR20040044984A - 비수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한방법 - Google Patents
비수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바이러스, 박테리아(마이코플라즈마, 우레아플라즈마, 나노박테리아, 클라미디아, 리케치아와 같은 세포간 및 세포내 박테리아를 포함), 효모, 곰팡이, 균류, 프리온 또는 단독으로 또는 조합해서 TSE의 원인이 되는 유사 물질 및/또는 단세포 또는 다세포 기생충과 같은 하나 이상이 활성 생물학적 오염체 또는 병원체의 수준을 감소시키기 위하여 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
인간, 가축, 진단 및/또는 실험적 용도를 위해 제조된 많은 생물학적 물질들은 바이러스, 박테리아(마이코플라즈마, 우레아플라즈마, 나노박테리아, 클라미디아, 리케치아와 같은 세포간 및 세포내 박테리아를 포함), 효모, 곰팡이, 균류, 프리온 또는 단독으로 또는 조합해서 TSE의 원인이 되는 유사 물질 및/또는 단세포 또는 다세포 기생충과 같은 원치않고 잠정적으로 위험한 생물학적 오염체들 또는 병원체들을 함유할 수 있다. 결과적으로, 제품이 사용되기 전에 생물학적 물질 내의 임의의 생물학적 오염체 또는 병원체가 비활성화되는 것이 가장 중요하다. 이것은 특히 상기 물질이, 예를 들어, 수혈, 혈액인자 대치요법, 장기 이식 및 정맥내, 근육내 또는 다른 형태의 주사 또는 주입에 의해 교정되거나 치료되는 다른 형태의 인간 치료와 같이 환자에게 직접 투여될 때 중요하다. 이것은 또한 다양한 타입의 플라즈마 및/또는 플라즈마 유도체 또는 다른 생물학적 물질들을 함유하고 마이코플라즈마, 프리온, 박테리아, 바이러스성 및 다른 생물학적 오염체들 또는 병원체들에 영향을 받을 수 있는 세포 또는 재조합 세포들의 배지 또는 배양액에서 제조되는 다양한 생물학적 물질들에 중요하다.
생물학적 물질들을 제조하기 위한 대부분의 방법은 물질로부터 오염체(들) 또는 병원체(들)의 제거 또는 비활성화 보다는 하나 이상의 특정 생물학적 오염체 또는 병원체에 대해 생물학적 물질들을 검열하거나 검사하는 방법들을 포함한다. 생물학적 오염체 또는 병원체에 양성을 나타내는 물질들은 사용되지 않는다. 검열 방법의 예들은 혈액 도너로부터 인간 혈액 내의 특정 바이러스에 대한 검사를 포함한다. 그러나, 이런 방법은 항상 신뢰할 수 있는 것은 아니며 특히 매우 적은 수의 어떤 바이러스를 탐지할 수 없다. 이것은 가음성 결과(false negative result)와 관련된 결과의 면에서 검사의 가치 또는 확실성을 감소시킨다. 가음성 결과는, 예를 들어, 후천성면역결핍증(AIDS)과 같은 경우에는 생명을 위협할 수 있다. 또한, 일부 예들에서, 물질이 감염되었는 지를 결정하는데 수 주가 걸릴 수 있다. 게다가, 현재까지, 잠재적인 도너 또는 감염된 물질을 검색하는데 적절한 생물학적 물질 내의 프리온들을 동정하기 위한 신뢰할만한 검사 또는 측정법이 없다. 이것은 그 물질의 원하는 활성을 보유하면서 생물학적 물질 내의 프리온들을 효과적으로파괴하는 방법에 대한 요구를 더욱 강화시키는 역할을 한다. 따라서, 생물학적 물질을 제조하는 동안 및/또는 제조 후에 오염체 또는 병원체를 죽이거나 비활성화시킬 수 있는 기술을 사용하는 것이 바람직하다.
이런 기술들의 중요성은 생물학적 물질의 공급원에 상관없이 명백하다. 모든 살아있는 세포들 및 다세포 유기체들은 바이러스들 또는 다른 병원체들에 감염될 수 있다. 따라서 단세포 천연 또는 재조합 유기체들 또는 조직들의 생성물들은 병원체 감염의 위험을 가지고 있다. 생성된 세포들 또는 세포 배양액들이 감염되는 위험이외에, 이들 및 다른 생물학적 물질들의 처리과정은 환경 오염을 일으킨다. 감염의 위험은 형질변환 동물들과 같은 다세포 천연 및 재조합 유기체들에게 보다 뚜렷하다. 흥미롭게도, 형질변환 식물들처럼 인간과는 다른 종들의 생성물들도, 상기한 오염물질 처리 및 원하는 식물들과 유순함을 갖는 감염된 유기체들의 병원체들에 의해 감염될 수 있는 성장 설비들에서의 환경오염 물질 모두에 의해 위험을 보유한다. 예를 들어, 크게 성장된 형질변환 옥수수의 농작물은 성장 기간 동안 쥐와 같은 설치류들에 노출될 것을 예상할 수 있다. 쥐는 주로 치명적인 한타 바이러스와 같은 심각한 인간 병원체를 보유할 수 있다. 이들 동물들이 성장하는 작물속에서는 보이지 않기 때문에, 수확시에 동물들에 의해 떨어진 바이러스들이 유전 물질 속으로 전달될 수 있다. 사실, 이런 설치류들은 제어하기가 너무 어렵기 때문에, 파종, 성장, 수확 또는 저장 단계에서 작물에 접근할 수 있다. 마찬가지로, 비행하거나 않아있는 새들에 의한 오염물질은 앵무병(psittacosis)에 대한 원인이 되는 물질과 같은 심각한 병원체를 전이시킬 잠재력을 가진다. 따라서, 그 공급원과상관없이 임의의 물질은 물질을 피투여자에게 투여하기 전에 반드시 제거되거나 비활성화되어야 하는 심각한 병원체를 보유할 수 있다.
바이러스를 비활성화시키는 기술들의 능력을 결정하기 위한 실험들을 수행하는 동안, 관심의 실제 바이러스는 절대 사용하지 않는다. 이것은 검사를 수행하는 작업자들을 위한 안전문제, 감염 설비들 및 쓰레기 처분과 관련된 곤란함과 비용 때문이다. 그들의 입장에서는, 동일한 과 및 종의 모델 바이러스들이 사용된다. 일반적으로, 비활성화시키기 가장 어려운 바이러스들은 단백질로 구성된 바깥 껍질을 가진 것들이고, 그것들 중에서 비활성화시키기 가장 어려운 것들은 크기가 가장 작은 것들이라고 알려져 있다. 이것은 이들 바이러스의 작은 크기가 작은 게놈과 관련된 것과 같이 감마선 조사 및 대부분 다른 형태의 조사에 대해 사실인 것으로 나타났다. 분자에 대한 조사의 직접적인 효과의 크기는 분자의 크기에 직접 비례하는데, 즉 분자의 크기가 크면 클수록 효과는 더 커진다. 추론으로서, 감마선-조사에 대해 바이러스성 게놈이 작으면 작을 수록, 비활성화시키는데 더 높은 조사량이 필요한 것으로 나타났다.
인간 및 동물-유래 생물학적 물질에 대한 관심 바이러스들 중에서, 가장 작고, 따라서 비활성화시키기 가장 어려운 것은 파보바이러스 및 약간 더 큰 단백질 코팅된 간염 바이러스의 과이다. 인간에서, 파보바이러스 B19 및 간염 A는 관심 물질이다. 돼지-유래 물질에서, 최소의 상응하는 바이러스는 돼지 파보바이러스이다. 이 바이러스가 인간에게는 무해하기 때문에, 인간 B19 파보바이러스에 대한 모델로서 주로 선택된다. 이 모델 파보바이러스의 비활성화의 설명은 사용된 방법이 인간B19 바이러스 및 간염 A를 죽일 것과 HIV, CMV, 간염 B 및 C 및 다른 것과 같은 더 크고 덜 단단한 바이러스들을 죽일 것이라는 것의 적절한 증명으로 생각된다.
최근의 노력들은 제품들에서 오염체들을 제거하거나 비활성화시키는 방법들에 주목해오고 있다. 이런 방법들은 열처리, 여과 및 제품에 화학적 비활성제 또는 증감제를 첨가하는 것을 포함한다.
미국 식약청의 현재 기준에 따라, 생물학적 물질들의 열처리는 최소 10시간 동안 약 60℃로 가열하는 것이 필요할 수 있고, 민감한 생물학적 물질들에 손상을 줄 수 있다. 사실, 열비활성화는 임의의 생물학적 물질들의 생물학적 활성의 50% 이상을 파괴할 수 있다.
여과는 오염체들을 물리적으로 제거하기 위하여 제품을 여과하는 것을 포함한다. 불행히도, 이 방법은 고분자량을 갖는 제품들도 제거할 수 있다. 또한, 어떤 경우에는, 소형 바이러스들은 필터에 의해 제거되지 않을 수 있다.
화학적 증감화의 방법은 바이러스의 DNA/RNA와 결합하고 UV 또는 다른 방사선 조사에 의해 활성화되는 독성 물질의 첨가를 포함한다. 이 방사선 조사는 바이러스의 DNA/RNA와 결합하고, DNA/RNA의 주쇄의 화학 결합을 파괴하고, 및/또는 바이러스가 더 이상 복제할 수 없게 가교하거나 착화하는 반응성 중간체 및/또는 자유 라디칼을 생산한다. 이 방법은 형질변환되거나 발암물질이 아니라도, 감광제들이 독성이고 환자에게 투여될 수 없기 때문에 비결합된 증감제는 제품으로부터 세척되는 것이 필요하다.
감마 방사능으로 제품을 조사하는 것은 제품을 살균하는 다른 방법이다. 감마 방사능은 많은 양으로 조사되면 바이러스 및 박테리아를 파괴하는데 효과적이다(켈시 등., "Is There Life After Irradiation Part 2,"BioPharmJuly-August, 1993, 및 레이트만, Use of Blood Cell Irradiation in the Prevention of Post Transfusion Graft-vs-HostDisease,"Transfusion Science10:219-239(1989)). 그러나, 이 분야에서 발행된 문헌은 감마 방사능이 혈액, 혈액 제품, 단백질 및 단백질 함유 제품과 같은 방사선 민감 제품들에 손상을 줄 수 있다. 특히, 높은 방사선량은 적혈구, 혈소판 및 과립구(레이트만)에 해로운 것으로 나타났다. 미국 특허 제 4,620,908호는 단백질 제품들은 생존력을 유지하기 위하여 방사선 조사 전에 반드시 동결돼야 한다고 기술한다. 이 특허는 만일 단백질 물질이, 예를 들어, 주위 온도에 있는 동안에 감마 방사선이 사용된다면, 상기 물질은 완전히 파괴될 것이고, 물질의 활성은 거의 효과가 없을 정도로 낮게 될 것으로 결론낸다. 불행히도, 단클론 항체들(Mab)와 같은 많은 민감성 생물학적 물질들은 방사선 조사를 위해 동결되거나 환자에게 투여되기 전에 해빙된다면 생존력 및 활성을 잃을 것이다.
상기한 어려움들의 면에서, 물질에 악영향을 미치지 않으며 활성 생물학적 오염체 또는 병원체의 수준을 감소시키는데 효과적인 생물학적 물질들을 살균하는 방법에 대한 요구가 있다.
상기한 참조문헌들은 추가의 또는 선택적인 상세한 설명, 특징 및/또는 기술적 배경의 적절한 교시에 적절한 참조문헌으로 포함된다.
본 발명은 바이러스, 박테리아(마이코플라즈마, 우레아플라즈마, 나노박테리아, 클라미디아, 리케치아와 같은 세포간 및 세포내 박테리아를 포함), 효모, 곰팡이, 균류, 프리온 또는 단독으로 또는 조합해서 TSE의 원인이 되는 유사 물질 및/또는 단세포 또는 다세포 기생충과 같은 하나 이상이 활성 생물학적 오염체 또는 병원체의 수준을 감소시키기 위하여 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 하나 이상의 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 방사선 조사에 의해 살균하는 것이다.
도 1은 폴리프로필렌 글리콜(PPG)400 또는 인산 완충 함염물(PBS)에 부유된 건조 우로키나아제에 대한 감마선 조사의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 다양한 형태의 폴리프로필렌 글리콜의 존재하에서 조사 후에 고정 항-인슐린 단클론 항체의 활성을 나타내는 그래프이다.
도 3은 잔여 용매(물) 함량의 다양한 수준에서 폴리프로필렌 글리콜에 부유된 트립신에 대한 감마선 조사의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4a-4d는 폴리프로필렌 글리콜 400(PPG400) 및, 선택적으로 스캐빈저의 존재하에서 감마선이 조사된 돼지 심장 판막의 효과를 나타낸다.
도 5a-5e는 50% DMSO 및, 선택적으로 안정제의 존재 및 폴리프로필렌글리콜400(PPG400)의 존재하에서 돼지 심장 판막 끝에 대한 감마선 조사의 효과를 나타낸다.
도 6a-6e는 -20℃에서 1.584kGy/hr로 30kGy의 총량으로 조사되고 다양한 용매에 침지된 동결 돼지 AV 심장 판막에 대한 감마선 조사의 효과를 나타낸다.
도 7a-7h는 -70℃에서 약 6kGy/hr로 45kGy의 총량으로 조사되고 다양한 용매에 침지된 동결 돼지 AV 심장 판막에 대한 감마선 조사의 효과를 나타낸다.
본 발명의 목적은 적어도 상기 문제들 및/또는 단점들을 해결하고 적어도 앞으로 기술될 장점들을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 물질에 악영향을 미치지 않으며 활성 생물학적 오염체 또는 병원체의 수준을 감소시킴으로써 생물학적 물질들을 살균하는 방법들을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적들, 특징들 및 장점들은 이하의 바람직한 실시예들의 상세한 설명에서 설명될 것이고, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이고 본 발명을 수행함으로써 알 수 있다. 본 발명의 이런 목적들 및 장점들은 기술된 상세한 설명 및 청구항에서 특히 지적한 조성물들 및 방법들에 의해 실현될 것이고 얻어질 것이다.
이들의 다른 목적들에 따라, 본 발며의 첫 번째 실시예는 생물학적 물질을 살균하고 방사선으로부터 물질을 보호하는데 효과적인 비율로 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 것을 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 (i) 생물학적 물질을 방사선으로부터 보호하는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 안정제를 생물학적 물질에 첨가하는 단계; 및 (ii) 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 (i) 생물학적 물질을 방사선으로부터 보호하는데효과적인 수준으로 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키는 단계; 및 (ii) 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 것을 포함하는 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 (i) 생물학적 물질을 방사선으로부터 보호하는데 효과적인 수준으로 생물학적 물질의 온도를 감소시키는 단계; 및 (ii) 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 것을 포함하는 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 (i) (a) 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키는 단계, (b) 생물학적 물질을 적어도 하나의 안정제에 첨가하는 단계, 및 (c) 생물학적 물질의 온도를 감소시키는 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정화 방법을 생물학적 물질에 사용하는 단계; 및 (ii) 안정화 방법 및 조사의 비율이 모두 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인이고, 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 방사선으로 살균한 후에 의도된 사용을 위해 제제를 보존하기에 효과적인 양으로 생물학적 물질 및 비-수용성 용매를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 적어도 하나의 생물학적 물질, 적어도 하나의 비-수용성 용매 및 적어도 하나의 안정제를 포함하는 조성물을 제공하고, 비-수용성 용매 및 안정제는 방사선으로 살균한 후에 의도된 사용을 위해 물질을 보관하는데 효과적인 양으로 함께 존재한다.
본 발명의 다른 장점들, 목적들 및 특징들은 다음의 상세한 설명에서 일부분 설명될 것이고 일부분은 다음의 검사에 의해 당업자에게 명백해질 것이고 또는 본발명의 실행으로부터 알 수 있을 것이다. 본 발명의 목적들 및 장점들은 첨부된 청구항에서 특히 지적한대로 실현될 수 있고 얻을 수 있다.
본 발명은 같은 참조번호가 같은 요소들을 의미하는 다음의 도면을 참조하여 상세하게 기술될 것이다.
A. 정의
다르게 정의하지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당해 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 참조를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "살균하다"는 본 발명에 따라 처리되는 생물학적 물질에서 발견되는 적어도 하나의 활성 생물학적 오염체 또는 병원체의 수준의 감소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 물질"은 생물체로부터 유래되거나 얻어진 임의의 물질을 의미한다. 생물학적 물질의 예들은 세포; 조직; 혈액 또는 혈액 성분; 재조합 및 형질변환 단백질을 포함하는 단백질 및 단백질 물질; 트립신, 키모트립신, 알파-갈락토시다아제 및 아이듀로노데이트-2-설파타아제; 모노 및 폴리면역글로불린을 포함하는 면역글로불린; 식물채취약품; 식품 등을 포함하나 이에제한되지 않는다. 생물학적 물질들의 바람직한 예들은 인대; 힘줄; 신경; 탈염 뼈기질, 그래프트(graft), 조인트, 대퇴골, 대퇴골두 등과 같은 뼈; 이; 피부 이식; 원래의 또는 가공된 골수 세포 현탁액을 포함하는 골수; 심장 판막; 연골; 각막; 동맥 및 정맥; 심장, 간, 폐, 신장, 장, 이자, 팔다리 및 손가락과 같은 이식용 장기를 포함하는 장기; 탄수화물; 천연, 섬유성, 말단, 가용성 및 비가용성, 재조합 및 형질변환, 천연 및 변형 서열을 포함하는 콜라겐; NO-카복시 키토산(NOCC)을 포함하는 키틴질 및 이의 유도체; 줄기 세포, 랑게한스 세포 섬 및 유전적으로 변형된 세포들을 포함하는 이식용 다른 세포들; 적혈구; 단핵구를 포함하는 백혈구 및 혈소판을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "비-수용성 용매"는 생물학적 물질이 용해되거나 부유될 수 있고 무기 용매 및 보다 바람직하게는 무기 용매를 함유하는 물이외의 임의의 액체를 의미한다. 적절한 비-수용성 용매의 예증들은 펜탄, 2-메틸부탄(아이소부탄), 헵탄, 헥산, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산과 같은 알칸 및 사이클로알칸; 메탄올, 에탄올, 아이소프로펜올, n-뷰테인올, t-뷰틸 알콜, 뷰탄다이올, 프로판다이올 및 옥탄올과 같은 알콜; 에틸 아세테이트, 2-메톡시에틸 아세테이트, 뷰틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스터; 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 크실렌과 같은 방향족 화합물; 다이에틸 에테르, 2-에톡시에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 및 메틸 t-뷰틸 에테르와 같은 에테르; 포름알데하이드 및 글루타알데하이드와 같은 알데하이드; 아세톤 및 3-펜타논(다이에틸 케톤)과 같은 케톤; 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 단분자 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및PPG400, PPG1200 및 PPG 2000와 같은 폴리프로필렌 글리콜(PPG)과 같은 고분자 글리콜을 포함하는 글리콜; 포름산, 아세트산, 트라이플루오르아세트산, 인산 및 아세트산 무수물과 같은 산 및 산 무수물; 목화씨 기름, 땅콩 기름, 배양액, 폴리에틸렌 글리콜, 양귀비 기름, 사플라워오일(safflower oil), 참기름, 콩기름 및 식물 기름과 같은 기름; 피레리딘(piperridine), N,N-다이메틸아세트아마이드 및 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 아민 및 아마이드; 다이메틸설폭사이드(DMSO); 벤조나이트릴 및 아세토나이트릴과 같은 나이트릴; 하이드라진; 폴리옥시에틸렌소비탄 모노라우레이트(Tween 20) 및 모노올레이트(Tween 80), 트리톤 및 소듐 도데실 설페이트와 같은 세제; 이황화 탄소; 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 1,2-다이클로로벤젠, 1,2-다이클로로에탄, 테트라클로로에틸렌 및 1-클로로부탄과 같은 할로겐화된 용매; 1,4-다이옥산과 같은 옥산; 및 글리신/글리세롤을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 바람직한 비-수용성 용매들은 포름아마이드; 솔루톨; 만니톨; 프로부콜(probucol) 및 아이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 적절한 비-수용성 용매들의 특히 바람직한 예들은 에탄올 및 아세톤과 같이 안정제로서 또한 작용하는 비-수용성 용매를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 오염체 또는 병원체"는 생물학적 물질과 직접 또는 간접적으로 접촉함으로써 생물학적 오염체 또는 병원체는 생물학적 물질 또는 이것의 수용체에 유해한 영향을 미칠 수 있다. 이런 다른 생물학적 오염체 또는 감염체는 다양한 바이러스, 박테리아(마이코플라즈마, 우레아플라즈마, 나노박테리아, 클라미디아, 리케치아와 같은 세포간 및 세포내 박테리아를 포함), 효모, 곰팡이, 균류, 프리온 또는 단독으로 또는 조합해서 TSE의 원인이 되는 유사 물질 및/또는 감염된 생물학적 물질에서 일반적으로 발견되는 당업자에게 공지된 단세포 또는 다세포 기생충들을 포함한다. 다른 오염체 또는 병원체의 예들은 인간 면역결핍 바이러스 및 다른 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스, 필로바이러스(filoviruses), 써코바이러스(circoviruses), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 사이토메가로바이러스(cytomegaloviruses), 간염 바이러스(간염 A, B 및 C 및 이들의 변형체를 포함), 발진 바이러스, 토가 바이러스(toga viruses), 엡스테인-바(Ebstein-Barr) 바이러스 및 파보바이러스와 같은 바이러스, 대장균, 바실러스, 캠필로박테리아, 스테렙토코커스 및 스타팔로코커스와 같은 박테리아; 나노박테리아; 트리파노조마(trypanosoma) 및 플라스모디움 종(plasmodium species)을 포함하는 말라리아 기생충; 효모; 곰팡이; 마이코플라즈마 및 우레아플라즈마; 클라미디아; 코시엘라 버네티(Coxiella burnetti)와 같은 리케치아; 및 프리온 및 단독 또는 조합해서 이질, 만성소모성질병(chronic wasting disease)(주로 뮬사슴과 말코손바닥사슴에서 발견됨), 고양이 해면상 뇌병증(felin spongiform encephalopathy), 소 해면상 뇌병증(광우병), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease)(변형 CJD 포함), 치명적 유전형 불면증(fatal familial insomnia), 게르스트만-스트라우셀러-스치엔커 신드롬 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndr ome), 쿠루 앤 알퍼 신드롬(kuru and Alpers syndrome)과 같이 전염성 해면상 뇌질환(transmissible spongiform encephalopathies(TSEs)으로 알려진 질병의 하나 이상의 질병에 원인이 되는 유사물질들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "활성 생물학적 오염체 또는 병원체"는 단독으로 또는 제 2 생물학적 오염체 또는 병원체 또는 생물학적 물질 및/또는 이것의 수용체에서 자연 단백질(자연형 또는 돌연변이형) 또는 항체와 같은 다른 인자와 조합하여 유해한 효과를 일으킬 수 있는 생물학적 오염체 또는 병원체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "혈액 성분"은 전혈로부터 분리된 하나 이상의 성분을 의미하고 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 세포성 혈액 성분; 응고 인자, 효소, 알부민, 플라스미노겐, 피브리노겐 및 면역글로불린과 같은 혈액 단백질; 및 플라즈마, 플라즈마 단백질 성분(PPF), 신설동결액체(cryoprec), 혈액 성분 및 혈장 함유 조성물과 같은 액체 혈액 성분을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "세포성 혈액 성분"은 적혈구, 백혈구, 줄기세포 및 혈소판과 같은 세포를 포함하는 전혈의 하나 이상의 성분을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "혈액 단백질"은 전혈에서 정상적으로 발견되는 하나 이상의 단백질을 의미한다. 인간을 포함하는 포유류들에서 발견되는 혈액 단백질의 예들은 요소 VII 및 요소 IX와 같은 비타민 K-의존형과 요소 VIII 및 폰 빌레브란트 요소(von Willebrans factor)와 같은 비-비타민 K-의존형 모두의 응고 단백질; 알부민; 고밀도 지단백질 및 저밀도 지단백질을 포함하는 지단백질; 보조 단백질; 면역 글로블린 IgA, IgM, IgG 및 IgE와 같은 글로블린 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 혈액 단백질의 바람직한 그룹은 요소 I(피브리노겐), 요소 II(프로트롬빈), 요소 III(조직 요소), 요소 V(프로악셀러린), 요소 VI(악셀러린), 요소VII(프로콘버틴, 혈청 프로트롬빈 변환), 요소 VIII(항혈우병 요소), 요소 IX(항혈우병 요소 B), 요소 X(스튜어드-프로버 요소), 요소 XI(플라즈마 트롬보플라스틴 선구체), 요소 XII(하게만 요소), 요소 XIII(프로트랜스글루타미다제), 폰 빌레브란트 요소(vWF), 요소 Ia, 요소 IIa, 요소 IIIa, 요소 Va, 요소 VIa, 요소 VIIa, 요소 VIIIa, 요소 IXa, 요소 Xa, 요소 XIa, 요소 XIIa 및 요소 XIIIa를 포함한다. 혈액 단백질의 다른 바람직한 그룹은 헤모글로빈 및 다양한 성장 요소들과 같은 적혈구 내에서 발견되는 단백질 및 이들 단백질의 유도체를 포함한다. 혈액 단백질의 다른 바람직한 그룹은 Plasma-Plex®(Centeon/Aventis Behring), Protenate®(Baxter Laboratories), Plasmanate®(Bayer Biological) 및 Plasmatein®(Alpha Therpeutic)에서 상업적으로 이용할 수 있는 단백질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "액체 혈액 성분"은 플라즈마(유체, 응고되기 전에 발견된 인간 또는 동물의 전혈의 비-세포 부분) 및 혈청(유체, 응고 후에 발견되는 인간 또는 동물의 전혈의 비-세포 부분)과 같은 전혈의 비-세포성 성분, 하나 이상의 유체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적으로 혼용가능한 용액"은 그 안에 부유되거나 용해되는 것처럼 생물학적 물질이 노출될 수 있고, 필수 생물학적 및 생리학적 특성을 보유하면서 생장할 수 있는 용액을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적으로 혼용가능한 완충 용액"은 그 안에서 물질(들)의 원래 상태를 유지하는데 적절한 pH와 삼투성들(예를 들어, 삼투성,삼투압 농도 및/또는 교질 삼투압)을 갖는 생물학적으로 혼용가능한 용액을 의미한다. 적절한 생물학적으로 혼용가능한 완충 용액은 전형적으로 4 내지 8.5의 pH를 갖고 등장액 또는 적절한 저장 또는 고장액이다. 생물학적으로 혼용가능한 완충 용액은 당업자에게 공지되었고 쉽게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "안정제"는 안정성과 물질의 효과적인 사용을 방해하기에 불충한 수준으로 조사되는 생물학적 물질에 대한 손상을 감소시키는 화합물 또는 물질을 의미한다. 안정제들의 예는 항산화제; t-부틸-나이트로부탄(tNB), α-페닐-t-부틸나이트론(PBN), 5,5'-다이메틸피롤리딘-N-옥사이드(DMPO), t-부틸나이트로소벤젠(BNB), α-(4-피리딜-1-옥사이드)-N-t-부틸나이트론(4-POBN) 및 3,5-다이브로모-4-나이트로소-벤젠술폰산(DBNBS)과 같은 스핀 트랩을 포함하는 자유 라디칼 스캐빈저; 조합 안정제, 즉, 타입 I 및 타입 II 광역학 반응 모두를 냉각하는데 효과적인 안정제; 및 결합하는 분자를 안정화시키는 헤파린과 같은 리간드를 포함하나 이제 한정되지 않는다. 안정제들의 바람직한 예들은 에탄올; 아세톤; 6,8-다이머캅토-옥탄산(지방산) 및 이의 유도체 및 동족체(알파, 베타, 다이하이드로, 비시노 및 테트라노 지방산), 티오산, 6,8-다이머캡토-옥탄산, 다이하이드로포에이트(DL-6,8-다이티올옥탄산 메틸 에스터(6,8-dithioloctanoic acid methyl ester), 리포아마이드, 비소노 메틸 에스터 및 테트라노-다이하이드로지방산, 퓨란 지방산, 올레산 및 리놀레산 및 이들의 염 및 유도체를 포함하는 지방산; 플라보노이드, 페닐프로파노이드 및 루틴 및 이의 유도체, 아피게닌(apigenin), 아미노플라본(aminoflavone), 카테친(catechin), 헤스페리딘(hesperidin) 및 나리진(narigin)과 같은 플라베놀; 베타-카로틴을 포함하는 카로틴; Co-Q10; 젠토필(Xanthophylls); 락토오스, 글루크코오스, 리보오스, 만노스, 프락토스 및 트레할로스와 같은 다가알콜; 아미노산 및 히스티딘, N-아세틸시스테인(NAC), 글루탐산, 트립토판, 소듐 카프릴레이트(sodium caprylate), N-아세틸 트립토판 및 메티오닌과 같은 이들의 유도체; 소듐 아자이드와 같은 아자이드; 항산화효소(Superoxide Dismutae)(SOD) 및 카탈라아제와 같은 효소; 요산 및 1,3-다이메틸요산 및 다이메틸티오우레아(dimethylthiourea)와 같은 이의 유도체; 알로퓨리놀(allopurinol); 글루타티온 및 환원된 글루타티온 및 시스테인과 같은 티올; 셀레늄과 같은 추적 원소; 비타민 A, 비타민 C(이의 유도체 및 소듐 아스코베이트 및 팔미톨 아스코르브산과 같은 염) 및 비타민 E(및 이의 유도체 및 토코페롤 아세테이트 및 알파-토코트리오놀과 같은 염)와 같은 비타민; 크로마놀-알파-C6; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로마-2-카복실산(트로록스) 및 유도체; 젤라틴 및 알부민과 같은 외인성 단백질; 트리스-3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-논(MCI-186); 시티오론(citiolone); 퓨어세틴(puercetin); 크리신(chrysin); 다이메틸 설폭사이드(DMSO); 파이퍼라진 다이에탄술폰산(PIPES); 이미다졸; 메톡시프소라렌(methoxypsoralen(MOPS)); 1,2-다이티안-4,5-다이올; 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)과 같은 환원 물질; 콜레스테롤; 프로부콜; 인돌 유도체; 티메로살; 라자로이드 및 티릴라자드 메실레이트; 프로안테놀스; 프로앝티사이디닌; 암모니아 설페이트; 페고르고틴(PEG-SOD); N-t-부틸-알파-페닐나이트론(PBN); 4-하이드록시-2,2,6,6,-테트라메틸파이페리딘-1-옥실(템폴); 아스코르베이트, 우레이트 및 트롤록스 C(아스코/우레이트/트롤록스 C)의 혼합물; 글리실글리세린 및 각 아미노산이 D 또는 L 형태일 수 있는 카노신과 같은 단백질 및 펩티드; 갈산(gallic acid) 및 프로필 갈레이트, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트 및 실리마린(silymarin)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 바람직한 안정제들은 프로필렌 글리콜; 부탄다이올; 포름아마이드; 솔루톨; DMEM; 프로필 갈레이트, 시트르산염; 프로판다이올; 아이소프로필 미리스테이트; 쿠마릭산; PVP 및 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 예들은 가스 및/또는 증발, 낮은 압력 및 비슷한 방법에 의해 쉽게 제거될 수 있는 타입 I 및 타입 II 광역학 반응 및 휘발성 안정제의 냉각에 효과적인 단일 안정제 또는 이들의 조합을 포함한다. 이런 개별 또는 안정제들의 조합은 본 명세서에서 "조합 안정제"로 불린다.
본 명세서에서 사용된 용어 "잔여 용액 함량"은 생물학적 물질에서 자유롭게 사용할 수 있는 양 또는 비율을 의미한다. 자유롭게-사용가능한 액체는 물 또는 물질의 하나 이상의 비-액체 성분과 결합되거나 착물이 형성되지 않게 안정화된 생물학적 물질에 존재하는 유기 용매(예를 들어, 에탄올, 아이소프로판올, 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 등)와 같은 액체를 의미한다. 자유롭게-사용가능한 액체는 세포내액을 포함한다. 본 명세서에서 참조된 물과 관련된 잔여 용액 함량은 FDA에 의해 승인되고, 변형된 칼 피셔 방법(메이어 및 보이드,Analytical Chem., 31:215-219, 1959; May, et al., J. Biol.Standardization,10:249-259, 1982; Centers for Biologics Evaluaiton and Research, FDA, Docket No.89D-0140, 83-93; 1990) 또는근적외선 분광학에 의해 결정된 수준을 의미한다. 다른 용매의 잔여 수준의 계량화는 사용되는 용매에 따라 당해 기술분양에서 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 용질에 대한 잔여 용매의 비율은 용매 내의 용질의 농도를 나타내는 것으로 고려될 수 있다. 그렇게 생각될 때, 용질의 농도가 크면 클수록, 잔여 용매의 양은 작아진다.
본 명세서 사용된 용어 "증감제"는 바이러스, 박테리아, 프리온 및/또는 기생충 오염체들을 선택적으로 표적화하여, 이들을 방사능에 의한 비활성화에 더욱 민감하게 만들어서, 증감제가 없는 상태보다 더 낮은 비율 또는 낮은 양의 방사선 및/또는 더 짧은 조사 시간을 요하게 한다. 적절한 증감제들의 예시들은 프솔라렌 및 이의 유도체 및 유사체(3-카보에톡시 프솔라렌); 인악틴(inactines) 및 이의 유도체 및 유사체; 알젤리신, 헬린(khellins) 및 할로겐 치환체 및 4차 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온과 같은 안정화 물질을 함유하는 쿠마린; 핵산 결합 화합물; 브롬화된 헤마토포르피린; 프탈로사이아닌; 푸르푸린(purpurins); 포르프린; 다이헤마토포르피린 에스터의 할로겐화되거나 금속 원소-치환된 유도체들, 헤마토포르피린 유도체, 벤조포르피린 유도체, 하이드로다이벤조포르핀 다이말레이미드, 하이드로다이벤조포르피린, 다이시아노 다이설폰, 테트라카브에톡시 하이드로다이벤조포르피린(tetracarbethoxy hydrodibenzoporphyrin), 및 테트라카브에톡시 하이드로다이벤조포르피린 다이프로피온아마이드; 할로겐 또는 금속 원소에 의해 변형될 수 있는 독소루비신 및 다우노미신; 네트롭신; BD 펩티드, S2 펩티드; S-303(ALE 화합물); 하이퍼리신, 메틸렌 블루, 에오신, 플루오르레센(및 이들의 유도체), 플라빈,머로사이아닌 540과 같은 염료; 베르갭텐과 같은 광반응 화합물 및 SE 펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 프리온과 결합하여 방사선에 의한 비활성에 대한 이들의 감도를 증가시키는 원소들이 사용될 수 있다. 이런 원소의 예는 프리온 단백질과 결합하고 단백질에서 다른 원소들보다 더 높은 원자 번호를 가지며, 프리온 단백질이 조사, 특히 감사선 조사 동안 에너지를 흡수할 가능성을 증가시키는 구리 이온일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단백질 함유 물질"은 적어도 하나의 단백질 또는 펩티드를 포함하는 살아있는 유기체로부터 유래하거나 얻은 임의의 물질을 의미한다. 단백질 함유 물질은 고유 상태 또는 정제 및/또는 유도의 방법을 따라 천연적으로 발생한 물질, 또는 화학적 합성 또는 재조합/유전자 변형 기술 및 선택적으로 정제 및/또는 유도된 방법에 의해 인공적으로 생산된 물질일 수 있다. 단백질 함유 물질들의 예증은 세포 배양액에서 생산된 단백질 및 펩티드; 우유 및 다른 유제품; 복수(腹水); 호르몬; 성장 요소; 동물 조직으로부터 추출하거나 분리한 헤파린 및 인슐린과 같은 약물 또는 식물체를 포함하는 물질; 신선하고, 응결된 및 응고-건조된 플라즈마 단백질 부분을 포함하는 플라즈마; 피브리노겐 및 이의 유도체들, 피브린, 피브린 I, 피브린 II, 가용성 피브린 및 피브린 단량체 및/또는 피브린 방수 제품; 전혈; 단백질 C; 단백질 S; 알파-1 항-트립신(알파-1 프로타아제 억제제); 부틸-클로린에스테라아제; 쿠마린 약물(바파린)과 같은 항응고제; 스트렙토키나아제; 조직 플라즈미노겐 활성체(tPA); 에리트로포이에틴(EPO); 우로키나아제; 뉴포젠(Neupogen); 항-트롬빈-3; 알파-글루코시다아제; (태아) 소 혈청/말 혈청;고기; 항-혈청, 단클론 항체, 다클론 항체 및 유전적으로 처리되거나 생산된 항체들을 포함하는 면역글로블린; 알파-글로블린; 베타-글로블린; 감마-글로블린; 응고 단백질; 보충 단백질 및 인터페론을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "방사선"은 조사된 생물학적 물질의 적어도 일부 성분을 살균하기에 충분한 에너지의 방사선을 의미한다. 방사선의 타입들은 (i) 미립자(중성자, 전자 및/또는 양성자와 같은 원자 구성 요소 입자의 흐름); (ii) 전자기(전파, 가시(단색 및 다색 모두) 및 비가시 광선, 적외선, 자외선, x-선 및 감마선 및 이들의 혼합); 및 (iii) 음파 및 압력파를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이런 방사선의 공급원은 다양할 수 있고, 일반적으로, 방사선의 특정 공급원의 선택은 충분한 방사선이 살균 효과를 나타내는 적절한 시간 및 적절한 비율로 주어진다면 중요하지 않다. 실제로, 감마 방사선은 주로 코발트 또는 세슘의 동위원소에 의해 만들어지는 반면에 UV 및 X-선은 각각 UV 및 X-선을 방출하는 기계에 의해 만들어지고 전자들은 기계를 통해 이들의 생산하는 "E-빔" 조사로 알려진 방법으로 물질을 살균하는데 주로 사용된다. 단색 및 다색의 가시 광선은 기계에 의해 제조되고, 실제는 적외선 및 자외선과 같은 비가시 광선과 조합될 수 있고, 동일한 기계 또는 다른 기계에 의해 제조된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "보호한다"는 조사 후에 안전성 및 물질의 효과적인 사용을 방해하기에 불충분한 수준으로 조사되는 생물학적 물질에 대한 어떤 손상, 그렇치 않으면 그 물질의 조사로부터 초래될 수 있는 손상을 감소시키는 것을 의미한다. 다시 말하면, 물질 또는 방법은 만일 그 물질의 존재하에서 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하거나 상기 방법을 실행함으로써 그 물질 또는 방법의 부존재하에서보다 방사선으로부터 물질이 더 적은 손상을 나타낸다. 따라서, 생물학적 물질은 물질의 존재하에서 조사한 후 또는 물질을 보호하는 방법을 따라 안전하고 효과적으로 사용될 수 있으나, 동일한 조건하에서 그러나 그 물질의 부존재하에서 또는 그 방법을 실행을 하지 않고 조사한 후에 안전하고 효과적으로 사용될 수 없다.
본 명세서에서 사용된 용어 손상의 "허용가능한 수준"은 특정 생물학적 물질의 성질 및 특성 및/또는 사용되는 비-수용성 용매 및/또는 조사되는 생물학적 물질의 의도된 사용과 같은 사용되는 본 발명의 특정한 방법의 어떤 특징에 따라 변할 것이고 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다. 따라서 손상의 "허용할 수 없는 수준"은 살균되는 생물학적 물질의 안전하고 효과적인 사용을 방해할 수 있는 손상의 수준일 수 있다. 주어진 생물학적 물질 내에서 손상의 특정 수준은 당업자에게 공지된 임의의 방법 및 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
B. 특히 바람직한 실시예
본 발명의 첫 번째 바람직한 실시예는 물질을 살균하고 방사선으로부터 물질을 보호하는데 효과적인 비율로 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 방사선으로 생물학적 물질을 살균하는 것을 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 포함하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 (i) 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 양으로 생물학적 물질에 적어도 하나의 안정제를 첨가하는 단계; 및 (ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 (i) 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 수준으로 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키는 단계; 및 (ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 (i) 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 수준으로 생물학적 물질의 온도를 감소시키는 단계; 및 (ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 (i) (a) 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소 시키는 단계, (b) 생물학적 물질에 적어도 하나의 안정제를 첨가하는 단계 및 (c) 생물학적 물질의 온도를 감소시키는 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안정화 방법을 생물학적 물질에 사용하는 단계; 및 (ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 방법이다. 상기한 안정화 방법 및 조사의 비율은 방사선으로부터 생물학적물질을 보호하는데 모두 효과적이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 (i) (a) 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소 시키는 단계, (b) 생물학적 물질에 적어도 하나의 안정제를 첨가하는 단계 및 (c) 생물학적 물질의 온도를 감소 시키는 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안정화 방법을 생물학적 물질에 사용하는 단계; 및 (ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하여 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 방법이다. 상기의 안정화 방법들은 임의의 순서로 실행될 수 있고 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 모두 효과적이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 방사선으로 살균하는 동안 조합제를 보존하는데 효과적인 양으로 생물학적 물질 및 비-수용성 용매를 포함하여, 의도된 사용을 위해 적절하고 효과적으로 존재하는 조성물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 적어도 하나의 생물학적 물질, 적어도 하나의 비-수용성 용매 및 적어도 하나의 안정제를 포함하는 조성물이고, 비-수용성 용매 및 안정제는 방사선으로 살균한 후에 의도된 사용을 위해 물질을 보존하는데 효과적인 양으로 함께 존재한다.
상기 비-수용성 용매는 바람직하게는 조사 후에 자유 라디칼을 형성하지 않는 비-수용성 용매이고, 더욱 바람직하게는 조사 후에 자유-라디칼을 형성하지 않고 조사 후에 자유 라디칼을 형성하는 용해된 산소 또는 다른 기체가 소량이거나 없는 비-수용성 용매이다. 휘발성 비-수용성 용매는 특히 바람직한, 보다 바람직한것은 에탄올 및 아세톤과 같은 안정제들인 비-수용성 용매이다.
본 발명의 임의의 방법에 따라, 생물학적 물질은 물과 에탄올 및/또는 아세톤과 같은 비-수용성 용매의 혼합물을 함유할 수 있다. 이런 실시예에서, 비-수용성 용매(들)은 바람직하게는 조사 후에 자유-라디칼을 형성하지 않는 비-수용성 용매이고, 보다 바람직하게는 조사 후에 자유-라디칼을 형성하지 않고 조사 후에 자유-라디칼을 형성하는 용해된 산소 또는 다른 기체가 소량이거나 없는 비-수용성 용매이다. 휘발성 비-수용성 용매는 특히 바람직한, 보다 바람직한 것은 에탄올 및 아세톤과 같은 안정제들인 비-수용성 용매이다.
본 발명의 임의의 방법에 따라, 안정제는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 방사선으로 조사하기 전에 첨가된다. 이 안정제는 바람직하게는 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 양으로 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 첨가된다. 또한, 안정제는 비-수용성 용매와 함께, 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 양으로 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 첨가된다. 안정제의 적절한 양은 사용되는 특정 안정제 및/또는 조사되는 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질의 성질 및 특징과 같이 사용되는 본 발명의 특정한 방법(들)의 어떤 특징에 따라 변할 수 있고 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 어떤 방법에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 잔여 용매 함량은 방사선으로 생물학적 물질을 조사하기 전에 감소된다. 잔여 용매 함량은 바람직하게는 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 수준으로 감소된다. 잔여 용매 함량의 적절한 수준은 사용되는 특정 안정제 및/또는 조사되는 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질의 성질 및 특징과 같이 사용되는 본 발명의 특정한 방법(들)의 어떤 특징에 따라 변할 수 있고 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다. 특정 값보다는 특정 범위 내에 잔여 용매 함량을 유지하는 것이 바람직한 생물학적 물질들이 있을 수 있다.
본 발명의 임의의 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 물을 또한 함유하고, 생물학적 물질의 잔여 용매(물) 함량은 물을 용해할 수 있는 비-수용성 용매에서 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 용해 또는 부유시킴으로써 감소될 수 있다. 생물학적 물질이 액체 상태일 때, 동일한 결과는 액체 비-수용성 용매의 첨가에 의해 잔여 용매(물)의 희석에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는, 이런 두 번째 비-수용성 용매는 조사 후에 자유-라디칼을 형성하지 않고 조사 후에 자유-라디칼을 형성하는 용해된 산소 또는 다른 기체가 소량이거나 없는 비-수용성 용매이다.
비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질이 액체 상태에 있을 경우, 잔여 용매 함량의 감소는 용질 농도를 증가시키는 것과 같이 여러 방법들의 하나에 의해 결정될 수 있다. 이런 방법으로, 용매 내에 용해된 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질 내의 단백질의 함량은 적어도 약 0.5%, 일반적으로 적어도 약 1%, 주로 적어도 약 5%, 바람직하게는 적어도 약 10%, 보다 바람직하게는 적어도 약 15%, 보다 더 바람직하게는 20%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 25% 및 가장 바람직하게는 적어도 약 50%로 증가될 수 있다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질의 잔여 용매 함량은 특정한 지점보다는 범위 내에 놓이는 것을 알 수 있다. 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질의 바람직한 잔여 용매 함량에 대한 이런 범위는 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다.
조작의 임의의 이론에 한정되지 않기를 바라는 반면, 잔여 용매 함량의 감소는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 자유도를 감소시키고, 자유 라디칼 발생에 대한 표적의 수를 감소시키고 이들 자유 라디칼의 용해도를 감소시킬 수 있다. 따라서 비슷한 결과는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 온도를 이의 공융점 이하 또는 어느점 이하로 낮추거나 생물학적 물질의 자유도를 감소시키는 것과 같이 투화(vitrification)시킴으로써 얻을 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 방법들은 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 대한 허용할 수 없는 손상, 즉 생물학적 물질의 안전하고 효과적인 사용을 방해할 수 있는 손상을 초래하지 않는 임의의 온도에서 실행될 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에서 기술된 방법들은 조사되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 공융점 또는 어느점 이하와 같은 주위 온도 또는 주위 온도 이하에서 실행될 수 있다.
비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 잔여 용매 함량은 생물학적 물질에 허용할 수 없는 수준의 손상을 발생시키지 않으며 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질로부터 용매를 감소시키는 당업자에게 공지된 방법들 및 기술들의 어느 것에 의해 감소될 수 있다. 이런 방법은 용질의 첨가, 증발, 농축, 원심 농축, 투화 및 분사-건조를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키기 위한 특히 바람직한 방법은 동결건조이다.
비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키기 위한 다른 특히 바람직한 방법은 용질의 첨가이다.
비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키기 위한 특히 바람직한 방법은 분사-건조이다.
비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키기 위한 특히 바람직한 방법은 투화이고, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 공융점을 높이기 위해 용질 및/또는 수크로오스와 같은 보조 용질의 첨가를 포함하는 당업자에게 공지된 방법들 및 기술들의 어느 것에 의해 성취될 수 있고, 잔여 용매를 제거하기 위해 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 감소된 압력이 점차적으로 사용된다.
본 발명의 임의의 방법에 따라, 살균되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 당업자에게 공지되고 사용할 수 있는 임의의 방법에 의해 고체 표면에 고정화될 수 있다. 예를 들어, 살균되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 생물학적 또는 비-생물학적 기질 상에 코팅 또는 표면으로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 방사선은 처리될 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 살균화에 효과적인 임의의 방사선일 수 있다. 상기 방사선은 E-빔 방사선을 포함하는 미립자일 수 있다. 바람직하게는 상기 방사선은 X-선, 적외선, 가시광선, 자외선 및 전자파방사선의 다양한 파장의 혼합체를 포함하는 전자파방사선이다. 특히 바람직한 형태의 방사선은 감마 방사선이다.
본 발명의 방법에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 생물학적 물질의 살균에 효과적인 비율로 방사선으로 조사되는 반면에, 그 물질에 허용할 수 없는 수준의 손상을 일으키지 않는다. 조사의 적절한 비율은 조사되는 비-수용성 용매를 함유할 수 있는 특정 생물학적 물질의 성질 및 특성, 사용된 특정 형태의 방사선 및/또는 비활성화되는 특정 생물학적 오염체 또는 병원체에 따라 변할 수 있다. 조사의 적절한 비율은 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다. 바람직하게는, 조사의 비율은 살균 과정 동안에 일정하다. 이것이 비실용적이거나 바람직하지 않다면, 가변적이거나 비연속적인 조사가 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 조사의 비율은 제품 회복 및 작업을 완성하는데 필요한 시간의 가장 유익한 조합을 만들어내도록 최적화될 수 있다. 저율(≤3kGy/hour) 및 고율(≥3kGy/hour)은 이런 결과들을 얻기 위해 본 명세서에 기술된 방법에 사용될 수 있다. 조사의 비율은 여전히 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하는 동안 바람직하게는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 회복을 최적화한다. 비록 조사 비율의 감소가 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 대한 손상을 감소시키는 역할을 할 수 있고, 특정 원하는 총 량을 얻기 위해 필요한 더 긴 조사 시간을 초래할 것이다. 따라서 더 높은 조사 비율은 보급 문제 및 비용을 최소화하는 것과 같은 임의의 상황에서 바람직하고, 방사선으로부터 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 보호하기 위한 본 명세서에 기술된 방법에 따라 사용될 때 가능하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에 따라, 조사의 비율은 많아야 3.0kGy/hour, 보다 바람직하게는 약 0.1kGy/hour 내지 3.0kGy/hour, 보다 더 바람직하게는 약 0.25kGy/hour 내지 약 2.0kGy/hour, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5kGy/hour 내지 1.5kGy/hr 및 가장 바람직하게는 약 0.5kGy/hour 내지 1.0kGy/hour이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 실시예에 따라, 조사의 비율은 적어도 약 3.0kGy/hour, 보다 바람직하게는 적어도 약 6kGy/hour, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 16kGy/hour 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 30kGy/hour 및 가장 바람직하게는 적어도 약 45kGy/hour 또는 그 이상이다.
본 발명의 방법에 따라, 살균화되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 생물학적 물질의 살균에 효과적인 시간 동안 방사선으로 조사된다. 조사 비율과 조합하여, 적절한 조사 시간은 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 사용되는 조사의 적절한 양을 얻게 한다. 적절한 조사 시간은 특정 형태 및 사용된 조사의 비율 및/또는 조사되는 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질의 성질 및 특성에 따라 변할 수 있다. 적절한 조사 시간은 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 살균되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 생물학적 물질의 살균에 효과적인 총량 이상으로 방사선으로 조사되는 반면에 그 물질에 허용할 수 없는 수준의 손상을 발생시키지 않았다. 방사선의 적절한 총량은 조사되는 비-수용성 용매를 함유할 수 있는 특정 생물학적 물질의 성질 및 특성, 사용된 특정 형태의 방사선 및/또는 비활성화되는 특정 생물학적 오염체 또는 병원체와 같이 사용되는 본 발명의 방법의 임의의 특정에 따라 변할 수 있다. 방사선의 적절한 총량은 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다. 바람직하게는, 방사선의 총량은 적어도 약 25kGy, 보다 바람직하게는 적어도 45kGy, 보다 바람직하게는 적어도 약 75kGy 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 100kGy 또는 150kGy 또는 200kGy 같이 100kGy 이상 또는 그 이상이다.
두께 및 방사선 공급원으로부터의 거리와 같이 조사되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 특정 기하학적 배열은 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다. 바람직한 실시예는 조합제를 통과하는 동안 균일한 조사 비율을 제공하는 기하학적 배열이다. 특히 바람직한 실시예는 조합제를 통해 방사선에 대한 짧은 경로 길이를 만드는 기하학적 배열이고, 조합제의 전면과 후면 사이의 방사선 양에 차이를 최소화한다. 이것은 조합제를 축에 대해 회전하는 장치를 사용함으로써 특히 조합제가 방사선 공급원에 수직한 그 축에 일정한 반경을 갖는 일부 바람직한 기하학적 배열에서 더욱 최소화될 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 임의의 방법에 따라, 조사하는 동안 조합제를 담기 위한 효과적인 용기는 조사하에서 안정성을 가지며 용기와 방사선 사이의 상호작용을 최소화하는 것이다. 바람직한 용기는 조사 전, 중 및 후에 외부 환경에 대해 밀봉 상태를 유지하고 그 안의 조합제와 반응하지 않고 조합제와 상호작용할 수 있는 화학물질을 생산하지 않는다. 특히 바람직한 실시예들은 조사하는 동안 상대적으로 안정한 고무로 제조된 마개로 덮혀져 조사될 때 안정한 유리를 포함하고 그 안으로부터 최소량의 화합물을 배출하고 알루미늄 또는 상대적으로 낮은 원자 번호를 가진 다른 적절한 물질이 금속 주름 밀봉 테이프로 밀봉된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적절한 물질들은 이들의 물리적 성능 및 조사 후 반응성이 있는 타입의 여과 용액의 양을 측정하고 당업자에 의해 실험적으로 생물학적 물질의 오염에 중요하다고 공지된 다른 특성들을 시험함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 임의의 방법에 따라, 예를 들어, 생물학적 오염체(들) 또는 병원체(들) 상에 조사의 효과를 향상시키기 위해 적어도 하나의 감작성 화합물의 효과적인 양은 조사 전에 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 선택적으로 첨가될 수 있고, 생물학적 물질에 대한 조사의 유해한 효과를 최소화하기 위해 본 명세서에 기술된 방법을 사용한다. 당업자에게 공지된 적절한 증감제들은 프소라렌(psoralens) 및 이들의 유도체 및 인악틴(inactine) 및 이들의 유도체를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 조사는 살균되는 생물학적 물질에 해롭지 않은 어떤 온도에서 일어날 수 있다. 바람직한 한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 주위 온도에서 조사된다. 다른 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 감소된 온도, 즉, 0℃, -20℃, -40℃, -60℃, -78℃ 또는 -196℃와 같이 주위 온도 이하에서 조사된다. 본 발명의 이 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 바람직하게는 생물학적 물질의 어느점 또는 공융점에서 또는 그 이하에서 조사된다. 다른 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 증가된 온도, 즉, 37℃, 60℃, 72℃ 또는 80℃와 같이 주위 온도 이상에서 조사된다. 임의의 이론에 한정되지 않기를 바라며, 증가된 온도의 사용은 생물학적 오염체(들) 또는 병원체(들)에 대한 조사의 효과를 향상시킬 수 있고 따라서 더 낮은 총량의 방사선을 사용하게 한다.
가장 바람직하게는, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 조사는 방사선으로부터 조합제를 보호하는 온도에서 일어난다. 적절한 온도는 당업자에 의해 실험적으로 결정된다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 조사 실행되는 온도는 특정한 지점보다는 범위 내에 놓이는 것으로 발견될 수 있다. 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질의 조사를 위한 바람직한 온도 범위는 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 조사는 살균되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 해롭지 않은 어떤 압력에서 일어날 수 있다. 한 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 증가된 압력에서 조사된다. 보다 바람직하게는, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 음파의 사용 또는 휘발성 물질의 사용에 의해 증가된 압력에서 조사된다. 임의의 이론에 한정되지 않기를 바라며, 증가된 압력의 사용은 생물학적 오염체(들) 또는 병원체(들)에 대한 조사의 효과 및/또는 하나 이상의 안정제에 의해 주어진 보호를 향상시킬 수 있고, 이를 통해 더 낮은 총량의 방사선을 사용하게 한다. 적절한 압력은 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 따라, 살균이 진행되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 pH는 약 7이다. 그러나, 본 발명의 일부 실시예들에서, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 7 이하, 바람직하게는 6 또는 그 이하, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이하의 pH를 가질 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 7 이상, 바람직하게는 8 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 9 또는 그 이상, 보다 더 바람직하게는 10 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 11 또는 그 이상의 pH를 가질 수 있다. 본 발명의 어떤 실시예에 따라, 살균이 진행되는 조합제의 pH는 생물학적 물질의 성분들의 하나의 등전위점 또는 그 근처이다. 적절한 pH 수준은 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 방법에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 조사는 처리되는 생물학적 물질에 해롭지 않은 임의의 분위기하에서 일어날 수 있다.
한 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 낮은 산소 분위기 또는 불활성 분위기에 놓여진다. 불활성 대기가 사용되는 경우, 이 대기는 바람직하게는 헬륨 또는 아르곤과 같은 희가스, 보다 바람직하게는 더 높은 분자량의 희가스, 및 가장 바람직하게는 아르곤으로 구성된다. 다른 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 조사되는 동안 진공상태에 놓인다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매(동결건조된 액체 또는 냉동)를 함유하는 생물학적 물질은 조사되기 전에 진공하에서 또는 불활성 대기(바람직하게는 헬륨 또는 아르곤과 같은 희가스, 보다 바람직하게는 더 높은 분자량의 희가스 및 가장 바람직하게는 아르곤)하에 저장된다. 본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 액체 생물학적 물질은 조사되기 전에, 동결건조와 같은 용매 감소의 이전 단계와 함께 또는 없이 액체에 용해된 가스, 특히 산소의 양을 감소시키기 위해 낮은 압력하에 놓인다. 이런 가스 제거는 당업자에게 공지된 방법들의 어떤 것을 사용하여 실행될 수 있다.
다른 바람직한 실시예에서, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질은 그 안에 용해되거나 그 와 결합된 산소 또는 다른 가스들을 함유하고, 조합제 내 또는 조합제와 결합된 이들 가스들의 양은, 처리되는 조합제를 저장하는 용기(강하거나 유연한) 내 압력의 제어된 감소와 같이 당해 기술분야에서 공지되고 사용되는 방법 및 기술의 어떤 것 또는 대략 동일한 부피의 용기 내에 조합제를 교환함으로써 감소될 수 있다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 처리되는 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질이 조직인 경우, 적어도 하나의 안정제가 조직을 안정제(들)를 함유하는 용액에 침지시키는 것을 포함하는 당업자에게 공지되고 사용할 수 있는 방법 및 기술의 어떤 것에 따라, 바람직하게는 가압하에서, 증가된 온도 및/또는 다이메틸설폭사이드와 같은 침투 향상제의 존재하에서 유입된다. 적어도 하나의 안정제를 조직에 유입시키는 다른 방법들은 바람직하게는 가압하에서 및/또는 증가된 온도에서 안정제(들)를 함유하는 가스를 사용하는 것, 조직에 안정제(들)를 함유하는 용액 또는 안정제(들)의 직접 주입, 조직을 감압하에 놓은 것 및 그런 후에 안정제(들)을 함유하는 가스 또는 용액을 유입하는 것 및 이런 방법들의 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 증감제들 또한 이런 방법들에 따라 조직으로 유입될 수 있다.
본 명세서에 기술된 하나 이상의 특징들의 조합이 조사에 의해 일어난 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 대한 원치않는 효과를 더욱 최소화시키는 반면에 생물학적 오염체(들) 또는 병원체(들)에 대한 조사 방법의 적절한 효과를 유지하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 안정제의 사용 이외에, 비-수용성 용매를 함유하는 특정 생물학적 물질은 원치않는 효과를 더욱 최소화하기 위해 조사 전에 동결건조되고, 감소된 온도에 놓이고 및 진공상태로 유지될 수 있다.
방사선에 대한 특정 생물학적 오염체 또는 병원체의 민감도는 D37값으로 공지된 샘플에서 거의 37%의 물질을 비활성화 또는 약화시키는데 필수적인 양을 결정함으로써 일반적으로 계산된다. 생물학적 물질의 바람직한 성분들은 이들의 바람직한 생물학적 및 생리학적 특성들을 거의 37%를 제거하는데 필요한 방사선의 양과 동일한 D37값을 갖는 것으로 생각할 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 실시예에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 살균은 생물학적 물질의 D37값의 오염체 감소 없이 생물학적 오염체 또는 병원체의 D37값의 감소를 초래하는 조건하에서 실행된다. 본 발명의 다른 바람직한 방법들에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 살균은 물질의 D37값의 증가를 초래하는 조건하에서 실행된다. 본 발명의 가장 바람직한 방법들에 따라, 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질의 살균은 생물학적 오염체 또는병원체의 D37값의 감소 및 생물학적 물질의 D37값을 증가시키는 조건하에서 실행된다.
실시예
다음의 실시예들은 본 발명의 예들이며, 이에 한정되지 않는다.
다른 적절한 변형 및 적용은 당업자가 일반적으로 만나게되는 변형체이고 본 발명의 취지 및 범위 내에 있다. 다르게 정의하지 않으면, 모든 조사는60Co 공급원을 사용하여 완성하였다.
실시예 1
본 실험에서, 폴리프로필렌 글리콜(PPG)400 또는 인산화 완충 함염물(PBS)에 부유된 건조된 우로카나아제에 대한 감마선 조사의 효과를 결정하였다.
방법
우로카나아제 및 PPG400(튜브 2 및 5), PBS(튜브 3 및 6) 또는 건조 우로키나아제(튜브 1 및 4)를 함유하는 6개의 1.5ml 폴리프로필렌 소형 원심분리기 튜브를 하기의 표에 나타낸대로 준비하였다. 튜브 4-6를 4℃에서 45kGy(1.9kGy)로 감마선 조사하였다. 튜브 1-3은 대조표준(4℃)이다.
튜브 | 샘플 | 건조 우로키나아제의 중량(mg) | 부피 PPG400 (㎕) | 부피 PBS (㎕) |
1 | 건조 우로키나아제 단독 | 3.2 | 0 | 0 |
2 | PPG400에 부유된 우로키나아제 | 3.16 | 126 | 0 |
3 | PBS에 부유된 우로키나아제 | 3.08 | 0 | 123 |
4 | 건조 우로키나아제 단독 | 3.38 | 0 | 0 |
5 | PPG400에 부유된 우로키나아제 | 3.3 | 132 | 0 |
6 | PBS에 부유된 우로키나아제 | 3.52 | 0 | 141 |
조사 후에, 샘플들을 14k RPM에서 5분 동안 실내 온도에서 원심분리시켰다.PPG400 용매를 튜브 2 및 5로부터 제거하였고 120㎕ PBS를 이 두 개의 튜브에 첨가하였다. 128㎕ 및 135㎕ PBS를 튜브 1 및 4에 각각 첨가하였다(40,000IU/ml의 우로키나아제 농도). 모든 샘플들을 PBS로 50배 희석하였고 280nm에서 흡수도를 결정되었다. 각 희석된 샘플의 50㎕을 96-웰 미세적정 플레이트에 첨가하였고, 3mM 기질의 50㎕를 2X 측정 버퍼(assay buffer)에 첨가하였다. 상기 플레이트를 흔들면서 37℃에서 배양하였고 흡수도는 기질 첨가후에 5분에서 시작되어 각 20분 마다 405 및 620nm를 나타내었다. 보정된 흡수 값을 얻기 위하여 630nm에서의 흡수도(백그라운드)를 405nm에서의 값으로부터 뺐다. 우로키나아제의 최종 농도는 1000IU/ml이었다.
물질
우로키나아제-시그마 카달로그.#U-5004, 로트29H1054;2.5mg=4000IU 우로키나아제.
PPG400- 플루카(Fluka) 카달로그.#81350.
기질-우로키나아제 기질 1, 절대색체계-칼리보켐. 카달로그. #672157, 로트 B23901, 5mg 용기, 최종 농도 1.5mM.
2X 측정 버퍼-100mM Tris(pH 8.8), 100mM NaCl, 0.2% PEG8000.
결과
PPG4000에 부유된 후에 총량 45kGy으로 감마선 조사된 우로키나아제는 감마선 조사된 건조 분말 우로키나아제(80%)와 동일한 활성도를 유지하였다. 반대로, 동일한 감마선 조사를 받은 PBS에 부유된 우로키나아제는 단지 6%의 활성도를 유지하였다. 이런 실험의 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 2
본 실험에서, 고정화된 항-인슐린 단클론 항체의 활성도(항원과 결합하는 능력으로 나타남)는 다양한 형태의 폴리프로필렌 글리콜(400, 1200 및 2000의 분자량)의 존재하에서 조사 후에 결정하였다.
방법
두 개의 96-웰 미세적정 플레이트(팔콘 플레이트 - 프로바인드 폴리스티렌 카달로그. #353915)에서, 이 웰은 전체 부피 PBS(pH 7.4)로 4회 세척하였다. 두 개의 플레이트를 상기한대로 제조한 후에, 이들을 코팅 버퍼에서 2㎍/ml의 새롭게 제조된 100㎕/웰로 코팅하였고 4℃에서 하루 동안 두었다. 이 플레이트를 PBS(pH 7.4)로 3회 간단히 세척하였고 PPG400, PPG1200 또는 PPG2000의 100㎕을 특정 웰에 첨가하였다. 각 용액을 PBS로 11, 즉, 2-배의 희석물 시리즈로 제조하였다. 플레이트 캡 메트(cap mat)(그레이너 캡 메트 카달로그. #381070(미국 과학))로 견고하게 덮었고 4℃에서 0kGy/hr 또는 45kGy(1.92kGy/hr)로 조사하였다.
조사 후에, 약 380㎕를 전체 부피 블러킹 버퍼(blocking buffer)를 모든 웰에 첨가하였고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 TBST로 4회 세척하였고 결합 버퍼에 50ng/ml 비오틴-식별화된(biotin-labelled) 인슐린의 100㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉제(다이다테크 아세테이트 플레이트 밀봉제)로 덮었고 1.5시간 동안 흔들면서(랩라인 적정 플레이트 쉐이커 세트 3(LabLine Titer Plate Shaker set at 3) 37℃에서 배양하였다. 상기 플레이트를 TBST로 4회 세척하였고 결합 버퍼 내의 0.5㎍/ml 포스포다아제-식별화된 스트렙타비딘(streptavidin)의 100㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉제로 덮었고 흔들면서 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 상기 플레이트를 TBST로 4회 세척하였고 DEA 버퍼 내의 1mg/ml 포스포다아제 기질의 100㎕를 각 웰에 첨가하였고 플레이트를 흔들면서 37℃에서 배양하였다. 흡수도는 필요에 따라 5분의 간격으로 405와 620nm에서 읽었다. 보정된 흡수 값을 얻기 위해 630nm(백그라운드)에서의 흡수도를 405nm에서의 흡수도로부터 뺐다.
물질
블러킹 버퍼-2% BSA/PBS(pH 7.4).
0.05% 티윈 20을 가진 TBST-트리스 완충된 함염물(pH 7.4).
비오틴-식별화된 인슐린-소 췌장으로부터 추출-시그마 I-2258 로트 110H8065,5mg 인슐린, 1.2mol. FITC 당 몰. 4℃로 저장된 1.0mg/ml에서 5ml 살균수로 재구성된 인슐린
결합 버퍼-0.25% BSA/PBS(pH 7.4).
포스파타제-식별화된 스트렙타비딘-KPL 카달로그. #15-30-00; 50% 글리세롤/H2O( 1:1000으로 희석 저장)에서 0.5mg/ml.
DEA 버퍼-당 1L-97ml 다이에탄올아민(시그마 D-8885), 0.1g MgCl2·6H20, 4℃로 저장한 0.02% 소듐 아자이드.
포스포타제 기질-p-나이트로페닐 포스페이트-시그마 104-105, 5mg/정제.
상기 포스포타제 기질은 포스포타제 기질 버퍼, 즉., DEA 버퍼 내의 1mg/ml용액으로 새로 제조되었다. 상기 용액은 빛에 민감하기 때문에 분배되기 전까지 어두운 곳에 저장해야 한다.
단클론 IgG1 항-인간 인슐린-바이오디자인 카달로그 #E86102M, 로트 8J2877.
코팅 버퍼-탄산염/이탄산염(pH 9.4)
폴리프로필렌 글리콜 P400 - 플루카 카달로그 #81350.
폴리프로필렌 글리콜 P1200 - 플루카 카달로그 #81370.
폴리프로필렌 글리콜 P2000 - 플르카 카달로그 #81380.
결과
PPG를 함유하는 조사된 샘플은 조사되지 않은 대조표준의 결합 활성도의 대략 50-63%를 나타내지 않았다. 반대로, PBS를 함유하는 조사된 샘플들은 결합 활성도를 나타내지 않았다. 결과를 도 2에 나타내었다.
실시예 3
본 실험에서, 50% 글리세릴을 함유하고 돼지 파보바이러스(PPV)로 증폭된 액체 트롬빈을 방사선의 총량을 변화시키기 위해 조사하였다.
방법
1. 100㎕ 100% 글리세롤, 50㎕ PPV로 증폭된 20㎕ 트롬빈(100U/ml 트롬빈) 및 선택적으로 안정제로서 20㎕(200mM)소듐 아크로베이트를 휘아톤(Wheaton) 3ml 튜브(부본)에 첨가하고 4℃에서 1.8kGy에서 10, 30 또는 45kGy의 총량으로 조사한다.
2. 희석 당 적어도 4웰을 허용하기 위해 96-웰 세포 배양판을 식별화하고 파종한다(접종하기 하루 전에 파종됨). 4 x 104/ml의 농도로 웰 당 200㎕의 세포 현탁액을 첨가한다. 동일한 세포 배양액을 바이러스 접종 후에 세포 성장 및 유지를위해 사용한다.
3. 세포 시트가 70-90% 융합될 때 바이러스 접종을 실행한다. 이 실험에서 800㎕ PK-13 성장 배지에 먼저 200㎕ 샘플을 첨가한다.
4. 샘플을 PK-13 성장 배지로 적절한 희석물(1:5)로 만든 후에, 저-단백질-결합 디스크 필터를 사용하여 각 샘플을 필터 살균한다.
5. 50㎕의 희석 전 샘플을 96웰 플레이트의 컬럼 1에 첨가한다. 컬럼 1에 4-5회 피펫으로 올리고 내림으로써 배지와 샘플을 함께 혼합한다. 새로운 팁(tip)으로 필요한 양(50㎕)을 다음 컬럼으로 옮기고 혼합 과정을 반복한다. 팁에서 모든 액체를 제거하고 동일한 세트의 팁을 사용하여, 샘플을 다음 컬럼으로 이동시킨다. 각 컬럼에서 컬럼 12에 도달할 때까지 이 과정을 반복한다. 컬럼 12 내의 샘플이 혼합되면, 팁에서 액체를 제거하고 샘플을 제거하고 쓰레기 통에 남은 액체를 버린다. 이를 통해 12개 샘플을 희석하게 된다.
6. 플레이트를 37℃의 배양기에 보낸다.
7. 현미경으로 관찰하고 4-5 및 7일의 접종 배양액에서의 효과를 기록한다. TCID50를 카르베(Karber)의 방법에 따른 CPE 기록으로부터 계산한다.
8. 양성 대조표준를 50㎕ PPV 감염된 가축을 첨가함으로써 완성하였고 음성 대조표준은 50㎕ PK-13 성장 배지를 첨가하고 시리즈 1:5 희석물을 첨가함으로써완성하였다.
물질
휘아톤 튜브-유리 혈청 용기, 휘아톤 #223684,로트#1154132-02.
트롬빈-소 출처, 5000 US 단위(5000U/ml 저장)
소듐 아스코르베이트-알드리치 켐. 컴퍼니 카달로그 #26, 855-0(Milw, WI 53201).
돼지 파보바이러스(PPV)-ATCC#VR-742;PPV 감염 원료를 PEG8000 조합제로 제조하였고 PEG8000(2.5M NaCl의 20%)의 1/5을 PPV에 첨가하였고 그 후에 24시간 동안 냉장된 온도에서 배양하였고, PPV는 베크만 SW-28 로터에서 45분 동안 15,000rpm으로 알갱이를 만들었서 PEG 버퍼의 1/10ml에 재부유시켰다. 돼지 파보바이러스의 PPV 적정은 TCID50에 의해 결정하였고 약 9.0log/ml(032301 원료)이었다. PPV 스파이크 비율은 액체 트롬빈에서 1:4 이었다(150㎕ 단백질 용액으로 혼합된 50㎕ PPV 원료).
PEG 버퍼-0.1M NaCl, 0.01M 트리스(pH 7.4), 1mM EDTA.
이 실험에서 미국 스테밀리(미국, 프린스톤), 6720GC 고무 제제, 로트# G009/7202의 실리콘 처리된 덮개를 사용하였다.
세포-PK-13(ATCC#CRL-6489), 병원균 배양 #14. 세포들을 PK-13 성장 배지에서 유지하였다(10% FBS 및 1X 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민으로 보충된 듈베코의 변형된 독소리 배지).
결과
샘플 0.05ml 당 TCID50적정 로그 감소
0 kGy/+200mM 소듐 아스코르베이트 6.29
0 kGy/no 안정제 6.375
10 kGy/+200mM 소듐 아스코르베이트 4.97 1.32
10 kGy/no 안정제 2.97 3.405
30 kGy/+200mM 소듐 아스코르베이트 3.05 3.24
30 kGy/no 안정제 2.35 4.025
45 kGy/+200mM 소듐 아스코르베이트 3.05 3.24
45 kGy/no 안정제 3.05 3.325
10kGy 총량으로, 소듐 아스코르베이트의 존재 및 부존재하에서 PPV의 수준에 각각 1.32 로그와 3.405 로그 감소가 있었다. 유사하게는, 30kGy 총량으로, 소듐 아스코르베이트의 존재 또는 부존하에서 PPV의 수준에 각각 3.24 로그와 4.025 로그 감소가 있었다. 45kGy 총량으로, 소듐 아스코르베이트의 존재 또는 부존재하에서 PPV의 수준에 각각 3.24 로그와 3.325 로그 감소가 있었다. 이 실험은 비록 적은 밀봉되지 않은 바이러스의 비활성화가 효과적인 안정제와 함께 및 없이 비-수용성 용매의 존재하에서 효과적이라는 것을 증명한다.
실시예 4
이 실험에서, 폴리프로필렌 글리콜 400에 부유된 트립신은 다양한 수준의 자여 용매(물) 함량으로 감마선 조사를 받았다.
방법
트립신은 약 20,000U/ml의 농도에서 폴리프로필렌 글리콜 400에서 부유되고 여러 샘플로 분해되었다. 고정된 양의 물(0%, 1%, 2.4%, 4.8%, 7%, 9%, 10%, 20%, 33%)을 각 샘플에 첨가하였다; PPG 400을 함유하지 않는 100% 물 샘플을 제조하였다.
샘플을 1.9kGy/hr의 비율과 4℃의 온도로 45kGy의 총량으로 하였다. 조사 후에, 각 샘플을 용해되지 않은 트립신을 알갱이화하기 위해 원심분리하였다. PPG/물 용해가능한 부분을 제거하였고 알갱이들은 활성도 검사를 위해 물에 재부유되었다.
검사 조건: 5U/웰 트립신(50U/ml) + BAPNA 기질(0.5mg/ml)은 96-웰 플레이트를 연속적으로 3배 낮게 희석되었다. 검사법은 두 개의 96-웰 플레이트로 설정되었고 흡수도는 5 및 20분에서 405와 620nm에서 나타났다. 보정된 흡수도 값을 얻기 위해 630nm(백그라운드)에서의 흡수도를 405nm에서의 흡수도 값에서 빼었다. 5 내지 15 분의 반응 시간에 걸쳐 이런 값의 변화를 곡선으로 나타냈고, Vmax 및 Km을 쌍곡선의 직각 방정식을 사용하여 시그마 플롯에서 결정하였다.
결과
폴리프로필렌 글리콜(PPG400)과 물(33% 이상)의 혼합물을 함유하는 조사된 샘플은 조사되지 않은 트립신 대조표준의 약 80%의 활성과 동일한 조건하의 조사된 건조(동결건조) 트립신 대조표준의 것과 동일한 활성도를 가진다. 45kGy로 조사된 100% 물 샘플에서 활성도가 발견되지 않았다. 이런 실험의 결과들을 도 3에 그래피로 나타내었다.
실시예 5
이 실험에서, 돼지 심장 판막을 폴리프로필렌 글리콜 400(PPG 400) 및 선택적으로 30kGy(-20℃에서 1.584kGy/hr)의 총량, 스캐빈저의 존재하에서 감마선 조사하였다.
물질:
조직-돼지 폐동맥 판막(PV)과 심장 판막을 사용하기 전에 수확하고 저장하였다.
조직 제조 시약-
폴리프로필렌 글리콜 400. 플루카, 카달로그 #81350 로트#386716/1
트록시 씨. 알드리치, 카달로그 #23,881-3 로트#02507TS
쿠마르산. 시그마, 카달로그 #C-9008 로트#49H3600
n-프로필 갈레이트. 시그마, 카달로그 #P-3130 로트#117H0526
α-리포산. 칼바이로켐, 카달로그#437692 로트#B34484
두벨코의 PBS. 기비코 BRL 카달로그 #437692 로트#1095027
2.0ml 스크류 캡 튜브. VWR 과학 제품, 카달로그#20170-221 로트#0359
조직 가수분해 시약-
Nerl H2O. NERL 진단법 카달로그 #9800-5 로트#03055151
아세톤. EM 사이언스 카달로그#AX0125-5, 로트#37059711
6N 일정 끓는 HCl. 피어스 카달로그#24309, 로트#BA42184
Int-Pyd(아세틸화된 피리디놀린)HPLC 국제 표준. 메트라 바이오시스템 Inc. 카달로그 #8006, 로트#9H142 2002/2 만료 @≤-20℃로 저장
염산. VWR 사이언스 카달로그#VW3110-3, 로트#n/a
헵타플루오르뷰트릭산(HFBA) 시그마 카달로그#H-7133, 로트#20K3482 FW214.0 2-8℃에서 저장
SP-세파덱스 C-25 수지. 파마시아 카달로그#17-0230-01, 로트#247249(제조자 제안에 따라 NaCl로 충전하였다)
가수분해 용기- 10mm x 100mm 진공 가수분야 튜브. 피어스 카달로그#29560, 로트#BB627281
가열 모듈- 피어스, 리액티-썸(Pierce, Reacti-therm). 모델#18870, S/N 1125000320176
사번트(savant)- 사번트 급속 진공 시스템:
1. 급속 진공 모델 SC110, 모델#SC110-120, 시리얼#SC110-SD171002-1H
a. 냉장된 진공 트랩 모델 RVT100, 모델#RVT100-120V, 시리얼#RVT100-
58010538-1B
b. 진공 펌프, VP 100 2단계 펌트 모델 VP100, 시리얼#93024
컬럼-피노메넥스, 루나 5㎕Cl8(2) 100Å, 4.6 x 250mm. 파트#00G-4252-E0,
S/N#68740-25, B/N#5291-29
HPLC 시스템: 시마다주 시스템 컨트롤러 SCL-10A
시마다주 오토메틱 샘플 주입기 SIL-10A(50㎕루프)
시마다주 분광형광 검출기 RF-10A
시마다주 펌프LC-10AD
소프트웨어-클래스-VP 버젼 4.1
낮은-결합 튜브-미니소프 100 x 15 Nunc-면역튜브. 배치#042950, 카달로그#468608
방법:
A. 안정제 용액의 제조:
트록스 C:
MW=250; 따라서 1M에 대해 250mg/ml 또는 0.5M에 대해 125mg/ml
실제 중량=250.9mg
250 ÷125mg/ml=2.0ml
불용성; 따라서 추가로 PPG 2ml를 첨가하였다. 수조 초음파처리와 시간이 지난후, 트록스 C는 125ml에서 용해된다.
쿠마르산:
MW=164; 따라서 1M에 대해 164mg/ml
실제 중량=164.8mg
164.8mg ÷164mg/ml=1.0ml
15분 동안 수조를 적절하게 초음파처리한다-100% 용해되지 않음. 추가로 1ml의 PPG를 첨가하고 수조를 더욱 초음파처리하였다.
n-프로필 칼레이트:
MW=206; 따라서 1M에 대해 206mg/ml
실제 중량=412mg
412mg ÷206mg/ml=2.0ml
10분의 수조 초음파처리 후에 매우 잘 녹음.
스캐빈저의 최종 저장:
125mM 트록스 C -4ml
1M 리포산-2ml
0.5M 쿠마르산-2ml
0.5M n-프로필 갈레이트-2ml
B. 감마선-전에 판막의 처리
1. PV 심장 판막을 웨트 아이스(wet ice)에서 해동시켰다.
2. 첨단을 각 판막으로부터 절단하였고 냉각 듈베코 PBS(Dulbecoo's PBS)를 함유하는 50ml 원뿔 튜브에 담갔다.
3. 첨단을 약 1.5시간 동안 4℃에서 PBS에서 세척하였다; 그 시간 동안 총 6x의 PBS를 바꿨다.
4. 2개의 첨단을 각 2ml 스크류 캡 튜브에 위치시켰다.
5. 아래의 1.2ml를 2개의 튜브에 첨가하였다(0 및 30kGy에 대해):
PPG
PPG에 125mM 트록스 C
SCb 안정제 혼합물-1.5ml 125mM 트록스 C, 300㎕ 1M 리포산, 600㎕ 0.5M 쿠마르산 및 600㎕ 0.5M n-프로필 갈레이트를 포함(최종 농도: 각각 62.5mM, 100mM, 100mM 및 100mM).
6. 튜브를 흔들면서 4℃에서 배양하였다.
7. 감마선 조사를 위해 안정제 용액 및 첨단을 2ml 유리 용기로 이동시켰다.
8. 모든 용기들을 드라이 아이스에서 동결시켰다.
9. 대조표준 샘플들을 -20℃에서 실내에서 저장하였다.
C. 조직의 감마선 조사
샘플들을 30kGy의 총량으로 -20℃에서 1.584kGy/hr의 비율로 조사하였다.
D. 가수분해/추출을 위한 조직 처리
1. PPG가 점성이 있기 때문에, 물질을 더 쉽게 이동시키기 위해 PBS를 첨가하였다.
2. 첨단의 각 쌍(조건 당 2)을 차가운 PBS로 채워진 50ml 팔콘 튜브에 놓았고 주기적으로 튜브를 뒤집으며 얼음에서 배양하였다.
3. 1시간 후에 첨단에 PPG/0 및 30를 함유하고 새로운 차가운 PBS로 재충전된 튜브로부터 옮겼다. 트록스 C 또는 안정제 칵테일을 함유하는 PPG 샘플을 위해, 차가운 PBS로 채운 새로운 50ml 팔콘 튜브를 설치하고 첨단을 이동시켰다.
4. 추가로 3회 세척하였다.
5. 추출을 위해 하나의 첨단을 차가운 PBS로 채워진 2ml 에펜도르프 튜브로 이동시켰다. 가수분해를 위해 다른 첨단을 설치하였다.
E. 조직의 가수분해
조직의 가수분해:
1. 각 첨단을 에펜도르프 튜브에서 아세톤으로 6회 세척하였다(대략 1.5ml/세척).
2. 대략 15분 또는 건조될 때까지 첨단을 급속 진공(가열 없이) 시켰다.
3. 샘플들을 계량하고, 가수분해 용기로 이동시키고 20mg 조직/ml HCl로 6N HCl을 첨가하였다.
샘플 ID
건식 중량(mg)
㎕ 6N HCl
1. PPG/0 6.49 325
2. PPG/30 7.26 363
3. PPG T/0 5.80 290
4. PPG T/30 8.20 410
5. PPG SCb/0 6.41 321
6. PPG SCb/30 8.60 430
4. 샘플들을 대략 23시간 동안 110℃에서 가수분해 하였다.
5. 가수분해물을 에펜도르프로 이동시키고 5분 동안 12,000rpm으로 원심분리 하였다.
6. 상청액을 깨끗한 에펜도르프로 이동시켰다.
7. 50㎕의 가수분해물을 8ml Nerl H2O에서 희석시켰다(HCl을 대략 38mM로 희석시켰다).
8. 증폭된 2x int-pyd의 200㎕. 역위로 혼합(1600㎕ 2x int-pyd: 160㎕ 20x int-pyd + 1440㎕ Nerl H20).
9. 샘플들을 물에서 평형화된 SP-세파덱스 C25 컬럼(대략 1 x 1 cm 충전된 침대 부피) 위에 놓았다(컬럼을 NaCl로 미리 충전하였다)
10. 다시 한 번 컬럼을 흐르게 하여 충전시켰다.
11. 20ml 150mM HCl로 세척하였다.
12. 5ml 2N HCl과 가교하여 낮은 결합 튜브로 용출하였다.
13. 사반트에서 전체 샘플을 건조시켰다.
F. 가수분해물의 분석
다음을 준비:
샘플
㎕
㎕ H2O
㎕ HFBA
1. PPG/0 kGy 18 180 2
2. PPG/30 kGy 59 139 2
3. PPG T/O kGy 67 171 2
4. PPG T/30 kGy 64 134 2
5. PPG SCb/0 kGy 10 188 2
6. PPG SCb/30 kGy 32 166 2
결과:
HPLC 결과를 표 4a-4c에 나타내었다. PPG 400의 존재하에서, 결과는 심장 판막을 조사하던 하지 않던 간에 거의 동일했다. 단일 안정제(트록스 C) 또는 안정제 혼합물를 첨가하여 보다 효과적인 결과를 나타내었다. 도 4D에 나타난 겔 분석은 이들 조건에 의해 제공된 보호의 효과를 확인하였다.
실시예 6
이 실시예에서, 감마선 조사의 효과는 50%DMSO의 존재 및 선택적으로, 안정제 및 폴리프로필렌 글리콜 400(PPG400)의 존재하에서 돼지 심장 판막 첨단에 대해 결정하였다.
조사에 대한 조직의 준비
1. PV의 5개 용기 및 심방 판막(AV)을 얼음에서 해동하였다.
2. 해동 배지를 제거하고 PBS로 채운 비이커에서 판막을 세척하였다
3. 각 판막을 PBS를 함유하는 50ml 원뿔으로 옮겼다. 뒤집어서 세척하고 제거하였다.
4. 3회 반복 세척
5. 3개 첨단에서 분리하였다(판막).
6. 2ml 스크류 탑 에펜도르프 용기(에펜도르프) 안의 PBS에 저장하고 얼음에 놓았다.
안정제의 제조:
DMSO의 최종 농도가 50%가 되도록 모든 안정제들을 제조하였다.
50% DMSO에 1M 아스코르베이트:
알드리치 카달로그# 26,855-0 로트#10801HU 200mg을 300㎕ H2O에 용해하였다. 500㎕ DMSO 첨가. H2O로 부피를 1ml로 조절하였다. 최종 pH는 약 8.0이다.
1M 쿠마르산:
시그마 카달로그#C-9088 로트#49H3600. MW164.2
106㎕ DMSO에 34.7mg 용해, pH는 약 3.0
138㎕ H2O를 첨가하였다. 샘플을 분쇄하였다.
쿠마르산을 용액에 넣었고 다시 pH를 1N NaOH로 7.5로 조절하였다.
1M n-프로필 갈레이트:
시그마 카달로그#P-3130 로트#117H0526. MW212.2
138㎕ DMSO에 58.2mg 용해시켰다.
138㎕ H2O를 첨가하였다. 최종 pH를 6.5 또는 약간 더 낮았다.
안정제 혼합물:
1.0ml 500mM 아스코르베이트
500㎕ 1M 쿠마르산
300㎕ 1M n-프로필 갈레이트
1.2ml 50% DMSO
3.0ml
방법:
1.6ml의 용액(안정제 혼합물 또는 PPG400)을 각 샘플에 첨가하였고 그 후에샘플을 2.5일 동안 4℃에서 배양하였다. 판막들 및 이들이 배양된 1ml의 용액을 2ml 조사 용기로 이동시켰다. 각 샘플을 25kGy의 총량으로 3.6℃에서 1.723kGy/hr의 비율로 감마선 조사하였다.
조직의 가수분해:
1. 각 첨단 6x를 2ml 에펜도르프 용기 내의 아세톤으로 세척하였다.
2. 최종 아세톤을 세척한 후에, 대략 10-15분 또는 건조될 때까지 사반드(가열 없이)에서 샘플을 건조하였다.
3. 샘플들을 계량하고, 이들을 가수분해 용기로 이동시키고 20mg 조직/ml HCl의 부피에서 6N HCl을 첨가하였다.
샘플 ID
건조 중량(mg)
㎕ 6N HCl
1. PBS/O kGy 11.4 570
2. PBS/25kGy 6.0 300
3. DMSO/OkGy 6.42 321
4. DMSO/25kGy 8.14 407
5. DMSO/SC-a/0kGy 8.7 435
6. DMSO/SC-a/25kGy 8.15 408
7. PPG/OkGy 13.09 655
8. PPG/25kGy 10.88 544
5. 샘플들을 대략 23시간 동안 110℃에서 가수분해 하였다.
6. 가수분해물을 에펜디로프 용기로 이동시켰고 5분 동안 12,000에서 원심분리 하였다.
7. 상청액을 깨끗한 에펜도르프 용기로 이동시켰다.
8. 50㎕ 가수분해물을 8ml Nerl H20에서 용해하였다(HCl을 대략 37mM로 희석하였다).
9. 증폭된 2x int-pyd의 200㎕. 역위로 혼합(1600㎕ 2x int-pyd: 160㎕ 20x int-pyd + 1440㎕ Nerl H20).
10. 샘플들을 물에서 평형화된 SP-세파덱스 C25 컬럼(대략 1 x 1 cm 충전된 침대 부피) 위에 놓았다(컬럼을 NaCl로 미리 충전하였다)
11. 다시 한 번 컬럼을 흐르게 하여 충전시켰다.
12. 20ml 150mM HCl로 세척하였다.
13. 5ml 2N HCl과 가교하여 낮은 결합 튜브로 용출하였다.
14. 사반트에서 전체 샘플을 건조시켰다.
구아니딘 HCl 추출 및 프로토글리칸의 DEAE-세파로즈 정제:
4M 구아니딘 HCl 추출:
1. 감마선 조사 용기로부터 모두 3개의 첨단을 제거하고 개별 50ml 원뿔형 튜브로 이동시켰다.
2. 첨단을 50ml dPBS에서 5회 세척하였고(대략 4℃에서 5시간) 킴와이프(Kimwipe)에 버린 후에 하나의 첨단의 습식 중량을 결정하였다.
3. 하나의 첨단을 각 그룹으로부터 1.5ml 소형 원심분리기 튜브로 이동시켰고 4M 구아니딘 HCl/15의 조직 비율에 대한 비율을 갖는 2㎍/ml 프로타아제 억제제를 갖는 pH 5.8의 150mM 아세트산 나트륨 버퍼의 적절한 양을 첨가하였다(15 내지 20의 비율을 사용하여 최적의 수율을 위해서- Methods in Enzymology Vol. 144p.321 참조).
4. 가위로 첨단을 작은 조각들로 자른다.
5. 48시간 동안 회전하였다.
6. 4℃ X 10분, Hermle Z-252M에서 16,500RPM으로 원심분리하였다.
7. 구아니딘 가용성 부분을 수집하고 구아니딘을 제거하기 위하여 5 L PBS(하나의 5L를 가진 3층 slide-a-lyzer층 및 다른 5L의 5 slide-a-lyzer)에 대해 하루 동안 10K MWCO Slide-A-Lyzer에서 PBS에 대해 투석하였다.
8. PBS를 교환하고 교반하면서 4℃에서 추가로 9시간 동안 투석하였다.
9. 투석물을 수집하고 4℃에서 저장하였다.
10. 4℃ X 5분, Hermle Z-252M에서 16,500RPM에서 원심분리하였다.
11. DEAE-세파로즈 크로마토그래피를 위해 PBS 가용 부분을 제거하였다.
DEAE-세파로즈 크로마토그래피
1. PBS 가용 구아니딘 추출물의 500㎕의 NaCl 농도를 300mM로 증가시킨다(예상 PBS 가용 부분은 ~150mM NaCl이었고, 그래서 15㎕5MNaCl 원료를 각 500㎕ 샘플에 첨가하였다).
2. 꽉찬 DEAE-세파로즈(전에 1M NaCl/PB pH 7.2로 세척하였다)의 ~1ml를300mM NaCl/PB pH 7.2로 희석하였다(주의: 300mM NaCl/PB pH 7.2를 만들기 위해서-5M NaCl 스톡의 3ml를 100ml PBS에 첨가하였다).
3. 수지의 1:㎕ 슬러리의 200㎕를 GuHCl 추출물의 515uL에 첨가하였다(모두 300mM NaCl).
4. ~1시간 동안 주위 온도에서 회전하였다.
5. 수지를 알갱이로 만들기 위해 부드럽게 원심분리하였다.
6. "결합되지 않은" 샘플을 제거하고 -20℃에서 저장하였다.
7. 300mM NaCl/PBS pH 7.2의 ~1.5ml로 5회 수지를 세척하였다.
8. 세척한 후에, 100㎕ 해밀턴 주사기를 사용하여 모든 남은 버퍼를 제거하였다.
9. 1M NaCl/PB pH 7.2의 3개의 100㎕ 부피를 가지고 주위 온도에서 용출하였고 -20℃에서 저장하였다.
SDS-PAGE:
PBS 가용성 구아니딘 HCl 추출물의 분석을 위한 5-20% 기울기 겔 및 DEAE-세파로즈 크로마토그래피.
1. 겔#1: GuHCl 추출물/PBS 가용성 부분-톨루이딘 블루 및 코마시(coomassie) 블루로 염색하였다.
2. 겔#2: DEAE-세파로즈 용출 부분#1-톨루이딘 블루로 염색한 후에 코마시 블루로 염색하였다.
HPLC에 의한 콜라겐 가교의 정량화:
1. 1% 헵타플루오르낙산(HFBA)에 100-200㎕ 1x 용액을 준비한다.
2. 이동상으로 평형화된 C18 HPLC에 50㎕ 주입한다.
3. 형광분석장치를 295nm에서 여기 및 395nm에서 방출로 설정한다.
4. Int-Pyd의 1x 용액의 1㎕ 당 내부-피리디놀린(Int-Pyd)의 통합된 형광을 계산한다.
결과:
HPLC 결과를 도 5a-d에 나타내었다. 큰 피크는 내부-피리디놀린(int-Pyd) 피크를 나타낸다. 수용성 환경(PBS)에서의 조사는 더 작은 피크들의 현저한 감소를 일으킨다(도 5a). 비-수용성 용매(PPG400)의 첨가에 의해 물의 함량이 감소되면 거의 포개진 고선을 만든다(도 5b). DMSO는 덜 효과적이게 되고(도 5c), DMSO와 안정제들의 혼합물(도 5d)은 비록 일부 적은 피크는 다소 증가하지만 큰 피크들을 보존하는데 더욱 효과적이다. 각 샘플에 대한 Pyd 피크 아래 지역은 하기의 표에 나타낸대로 계산하였다. 이런 결과들은 상기 결론들을 뒷받침하고 성숙한 콜라겐에서 발견되는 아미노산 가교(Pyd)는 PPG와 DMSO를 함유하는 샘플에서 스캐빈저 혼합물로 효과적으로 보존되는 것을 나타낸다. 겔 분석은 도 5e에서 나타나고 PBS에서 보이는 밴드의 현저한 상실 및 비-수용성 용매의 존재하에서 주요 밴드의 유지하면서, HPLC로부터 중요한 결과를 나타낸다.
샘플 | Pyd 피크 지역 |
PBS/0kGy | 94346 |
PBS/25kGy | 60324 |
DMSO/0kGy | 87880 |
DMSO/25kGy | 49030 |
DMSO/SCa/0kGy | 75515 |
DMSO/SCa/25kGy | 88714 |
PPG/0kGy | 99002 |
PPG/25kGy | 110182 |
실시예 7
이 실험에서, 다양한 용액에 침지된 동결된 돼지 AV 심장 판막을 -20℃에서 1.584kGy/hr에서 30kGy의 총량으로 감마선 조사하였다.
물질:
1. 돼지 심장 판막 첨단을 얻었고 냉동 보존 용액(태아 소 혈청, 페니실린-스트렙토마이신, M199 배지 및 대략 20% DMSO를 함유)에 -20℃로 저장하였다.
2. 듈베코스 포스페이트 버퍼 함염물: 기비코 BRL 카달로그#14190-144 로트 1095027
3. 2ml 스크류 뚜껑 용기: VWR 카달로그#20170-221 로트#0359
4. 2ml 유리 용기: 휘톤 카달로그#223583 로트#370000-01
5. 13mm 덮개: 스텔미 6720GC 로트#G006/5511
6. DMSO: JT 베이커 카달로그#9224-01 로트#H406307.
7. 소듐 아스코르베이트: 알드리치 카달로그#26,855-0 로트10801HU; Nerl 물에서 2M 원료로 제조하였다.
8. 태아 소 혈청
9. 페니실린-스트렙토마이신
10. M199 배지
11. DMSO
방법:
냉동보존 순서:
용액의 제조:
동결 배지:
태아 소 혈청(FCS)(10%)=50ml
페니실린-스트렙토마이신=2.5ml
M199=QS 500ml
2M DMSO
DMSO=15.62g
냉동 배지=QS 100ml
3M DMSO
DMSO=23.44g
냉동 배지=QS 100ml
1. 분리된 심장 판막(소량의 도관/부착된 근육)을 유리 냉동 튜브에 놓는다(볼펜으로 식별화한다).
2. 냉동 배지의 2ml 첨가한다.
3. 21℃에서, 1ml 2M DMSO 용액을 첨가한다.
4. 5분에, 1ml 2M DMSO 용액을 첨가한다.
5. 30분에, 4ml 3M DMSO 용액을 첨가한다.
6. 45분과 4℃에서, 냉동 튜브를 얼음에 놓는다.
7. 50분과 -7.2℃에서, 수조에 씨를 뿌린다.
8. 55분과 -7.2℃에서, 핵으로 만든다.
9. 70분에서, 1℃/분에서 -40℃로 냉각한다. 수조로부터 제거하고 LN2의 통에 놓았고, 냉동 저장 용기에 저장한다.
심장 판막의 조사를 위한 순서:
1. 웨트 아이스 상에서 AV 심장 판막 첨단을 해동한다.
2. 첨단을 50ml 튜브에 연합하였다.
3. 회전하는 동안 4℃에서 ~50ml dPBS로 첨단을 세척하였다. PBS 5x를 5시간의 코스를 변화시켰다.
4. 첨단을 2ml 스크류 캡 튜브에 이동시켰다(2첨단/튜브).
5. 200mM 소듐 아스코르베이트dPBS, 50%DMSO 및 50%DMSO(2M 소듐 아스코르베이트를 400㎕(2M)+1.6ml 물+2ml 100%DMSO로 희석하였다)의 1.0ml을 두 개의 튜브에 첨가하였다.
6. ~46시간 동안 회전하면서 4℃에서 튜브를 배양하였다.
7. 용액 및 첨단을 마개를 하고 뚜껑을 한 유리 2ml 용기로 이동하였다.
8. 모든 용기를 드라이 아이스에서 동결하였다.
9. 냉동된 샘플을 30kGy의 총량으로 1.584kGy/hr의 비율로 -20℃로 조사하였다.
결과:
HPLC 분석의 결과는 도 6a-6d에 나타내었다. 수용성 환경(PBS)에서 조사를 더 작은 피크에 감소를 나타내었다(도 6a). 비-수용성 용매(20% DMSO)의 첨가에 의한 물의 양의 감소는 보다 정확하게 이들 피크들을 재생하였다(도 6b). DMSO 농도를 50%의 증가는 약간 더 효과적이었고(도 6c), DMSO와 안정제들의 혼합물(도 6d)은 큰 피크와 작은 피크 모두를 보존하는데 매우 효과적이었다(추가의 새로운 피크는 안정제들 자체에 의한 것이다). 겔 분석은 도 6e에 나타나고, PBS에서 나타난 밴드의 현저한 손실 및 안정제를 가진 및 가지지 않은 비-수용성 용매의 존재하에서 큰 밴드를 보유하면서 HPLC 분석으로부터 중대한 결과를 나타낸다.
실시예 8
이 실험에서, 다양한 용매에 침지된 냉동 돼지 AV 심장 판막들을 -70℃에서 대략 6kGy/hr에서 45kGy의 총량으로 감마선 조사하였다.
물질:
1. 돼지 심장 판막 첨단을 얻었고 -80℃에서 냉동 보존 용액(실시예 7의 것과 동일한 용액)에 저장하였다.
2. 듈베코스 포스페이트 버퍼 함염물: 깁코 BRL 카달로그#14190-144 로트 1095027.
3. 2ml 스크류 캡 용기: VWR 카달로그#20170-221 로트#0359
4. 2ml 유리 용기: 휘톤 카달로그#223583 로트#37000-01
5. 13mm 덮개: 스텔미 6720GC 로트#G006/5511
6. DMSO:JT 베이커 카달로그#9224-01 로트#H40630
7. 소듐 아르코베이트:알드리치 카달로그#26,855-0 로트#10801HU; Nerl 물에서 2M로 제조하였다.
8. 폴리프로필렌 글리콜 400(PPG400):플루카 카달로그#81350 로트#386716/1
방법:
냉동 보존 방법은 실시예 7에서 나타난 것과 같다.
1. 웨트 아이스에 AV 심장 판막 첨단을 해동하였다. 첨단을 분리하고 냉각 PBS를 가진 첨단 6x를 세척하였다.
2. 각 첨단을 건조시키고 첨단을 2ml 스크류 캡 튜브(2첨단/튜브)로 이동시켰다.
3. 200mM 소듐 아스코르베이트dPBS, 50%DMSO 및 50%DMSO(2M 소듐 아스코르베이트를 400㎕(2M)+1.6ml 물+2ml 100%DMSO로 희석하였다)의 1.2ml를 두 개의 튜브에 첨가하였다.
4. ~46시간 동안 회전하면서 4℃에서 튜브를 배양하였다.
5. 모든 용액을 새로운 것으로 교환하였다(다음의 예외: 하나의 PPG400 세트에 대해, PPG400를 제거하였고, PBS+200mM 아스코르베이트로 세척하였고, 제거하고 새로운 PBS+200mM 아스코르베이트로 교환하였다.
6. ~46시간 동안 회전하면서 4℃에서 튜브를 배양하였다.
7. 단계 5PPG400 탈수/PBS+아스코르베이트 재탈수 첨단에 용액을
8. ~6시간 동안 회전하면서 4℃에서 튜브를 배양하였다.
9. 용액 및 첨단을 마개를 하고 뚜껑을 한 유리 2ml 용기로 이동하였다.
10. 모든 용기를 드라이 아이스에 동결하였다.
11. 냉동된 샘플을 30kGy의 총량으로 1.584kGy/hr의 비율로 -20℃로 조사하였다.
결과:
HPLC 분석의 결과를 도 7a-7f에 나타내었다. 수용성 환경(PBS)에서의 조사는 적은 피크에 변화를 일으키고 큰 피크를 오른쪽으로 이동시키는 변화를 초래했다. 다양한 비-수용성 용매의 포함, 잔여 물의 감소 및 안정제의 첨가는 상응하는 대조표준의 것과 더욱 밀접하게 일치하는 외형을 나타내었다. 겔 분석은 도 7g-7h에 나타내었고 PBS에서 밴드의 현저한 감소를 보인 반면에, 다른 그룹들은 손실된 밴드를 확실하게 유지하는 것으로 나타났다.
실시예 8의 결과와 실시예 5, 6 및 7의 결과를 비교할 때, 감마선 조사의 온도를 낮추면 주로 변형의 양 또는 콜라겐 가교에 대한 손상이 줄어드는 것이 명백하였다. 이런 온도 의존성의 한 예는 50%DMSO와 아스코르베이트를 함유하는 샘플이고, 추가 피크는 온도가 -20℃ 내지 -80℃로 낮아짐에 따라 현저하게 감소된다.
실시예 9
이 실험에서, 안정제 혼합물(100mM 트레하로제, 150mM 만니톨, 3.1M DMSO, 2.2M 부탄다이올 및 3.1M 포름아마이드)의 존재 또는 비존재하에서 25kGy 또는 50kGy의 총량으로 조사된 인간 대퇴골의 기계적 보전에 대한 감마선 조사의 효과를조사하였다.
물질:
포름아마이드(EM 사이언스#4550, 로트3631B33); 밀도=1.13g/mL
2,3부탄다이올(알드리치#BB, 490-4, 로트K0239119BO); 밀도=0.955g/mL
트레할로스(시그마 T-9531, 로트 61K7026); 물에서 0.5M 원료
만니톨(시그마 M-8429, 로트 106H00842); 물에서 0.5M 원료
다이메틸 설폭사이드(JT 베이커#9244-01)
휘아톤 5mL 혈청 용기(휘아톤 #223685, 로트1165122-01)
덮개(스텔미, C14046720GC 6TP, 로트 G005/3768)
RadTag를 통한 포괄적 조직 중추로부터 얻은 인간 대퇴골
대형 다이아몬드 칼날(Marmed, #75H)을 가진 다이아몬드 밴드 톱(saw) 모델 #80(Marmed Inc., 오하이오, 클리브랜드)
지역 약국에서 구입한 3% 과산화수소
중성자 발생 조사기
순서:
1. 남아있는 연조직 및 골막을 면도날을 사용하여 뼈로부터 긁어내었다.
2. 대퇴골은 ~2cm 단편으로 절단하였다.
3. 단편을 교반하면서 따뜻하고 탈이온화된 물로 2시간 동안 세척하였다.
4. 단편을 교반하면서 3% 과산화수소로 0.5시간 동안 세척하였다.
5. 단편을 여러 번 물을 교환하면서 세척하였다.
6. 단편을 교반하면서 4℃의 물로 하루 동안 세척하였다.
7. 대퇴골 단편을 5mm x 5mm x 1cm 블럭으로 잘랐다.
8. 대퇴골 블럭을 스캐빈저 용액에 놓기까지 물에 보관했다.
9. 대퇴골 블럭을 무작위로 퍼냈고 다음의 그룹의 하나에 놓았다.
a. 안정제 혼합물 없음/조사하지 않음
b. 안정제 혼합물 없음/25kGy로 조사하였다.
c. 안정제 혼합물 없음/50kGy로 조사하였다.
d. 안정제 혼합물과 함께/조사하지 않음
e. 안정제 혼합물과 함께/25kGy로 조사하였다.
f. 안정제 혼합물과 함께/50kGy로 조사하였다.
샘플들을 약 25kGy 또는 50kGy의 총량으로 -72℃로 약 2.5kGy/hr의 선량율로 조사하였다.
10. 안정제 혼합물을 포함하는 그룹을 안정제 혼합물의 5mL에 놓았고 처리되지 않은 그룹을 3.1M DMSO의 5mL에 놓았다.
11. 샘플들을 4℃에서 24시간 동안 교반하였다.
12. 샘플들을 조사를 위한 용기에 놓았고 드라이 아이스-에탄올 수조에서 빠르게 냉동시켰다.
13. 샘플들을 조사할 때까지 -80℃로 보관하였다.
14. 조사 후에, 샘플들을 기계적 검사를 실시할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
3-점 휨 검사(three-point bending test)를 사용하여 샘플들을 검사하였다.
결과:
안정제 혼합물로 뼈를 전처리하면 휨 응력이 현저하게 회복되었다. 낮은 온도에서 단독으로 조사하면 검사된 모든 다른 처리들과 비교할 때 휨 응력의 회복이 현저하게 증가되었다. 아래의 결과를 대조표준과 비교하여 평균 휨 응력을 기초로 계산하였다.
a. 안정제 혼합물 없음/25kGy로 조사하였다: 9% 감소
c. 안정제 혼합물 없음/50kGy로 조사하였다: 26% 감소
e. 안정제 혼합물과 함께/25kGy로 조사하였다: 5% 감소
f. 안정제 혼합물과 함께/50kGy로 조사하였다: 14% 감소
실시예 10
목적: 폴리프로필렌 글리콜, 그 후에 , 안정제 혼합물(200μM 트록스 C, 100mM 쿠마르산, 100mM 리포산, 100mM 프로필 갈레이트)로 처리하거나 처리하지 않고, 그 후에 동결 건조하고, 마지막으로 25kGy 또는 50kGy로 조사한 뼈의 기계적 보존성을 결정하기 위함.
물질:
ㆍ에탄올에서 0.5M의 쿠마르산(시그마 C-4400, 로트 51K3660)
ㆍ에탄올에서 0.5M의 프로필 갈레이트(시그마 P-31300, 로트 60K0877)
ㆍ에탄올에서 0.5M의 α-리포산(칼비오켐437692, 로트 B34484)
ㆍDPBS에서 2mM의 트록시C(알드리치 23,881-3, 로트 02507TS)
ㆍDPBS(시그마 D-8662, 로트 70K2343)
ㆍ폴리프로필렌 글리콜 P400(플루카 #81350, 로트 386716)
ㆍ휘아톤 5mL 혈청 용기(휘아톤 #223685, 로트 1165122-01)
ㆍ덮개(스텔미, C14046720GC 6TP, 로트 G005/3768)
ㆍ마에스트로 소프트웨어에 의한 분석으로 VirTis Genesis 25EL 냉동 건조기
ㆍRadTag를 통한 포괄적 조직 중추로부터 얻은 인간 대퇴골
ㆍ대형 다이아몬드 칼날(Marmed, #75H)을 가진 다이아몬드 밴드 톱(saw) 모델 #80(Marmed Inc., 오하이오, 클리브랜드)
ㆍ지역 약국에서 구입한 3% 과산화수소
ㆍ중성자 발생 조사기
순서:
1. 남아있는 연조직 및 골막을 면도날을 사용하여 뼈로부터 긁어내었다.
2. 대퇴골은 ~2cm 단편으로 절단하였다.
3. 단편을 교반하면서 따뜻하고 탈이온화된 물로 2시간 동안 세척하였다.
4. 단편을 교반하면서 3% 과산화수소로 0.5시간 동안 세척하였다.
5. 단편을 여러 물 변이로 세척하였다.
6. 단편을 교반하면서 4℃의 물로 하루 동안 세척하였다.
7. 대퇴골 단편을 5mm x 5mm x 1cm 블럭으로 잘랐다.
8. 대퇴골 블럭을 스캐빈저 용액에 놓기까지 물에 보관했다.
9. 대퇴골 블럭을 무작위로 퍼냈고 다음의 그룹의 하나에 놓았다(-CK는 샘플들이 안정제 혼합물로 처리되지 않은 것을 나타내고, +CK는 샘플들이 안정제 혼합물로 처리된 것을 나타내며 방사선 양은 다음과 같다):
a. -CK/0kGy
b. -CK/25kGy
c. -CK/50kGy
d. +CK/0kGy
e. +CK/25kGy
f. +CK/50kGy
10. 모든 샘플들을 4℃에서 하루동안 PPG에서 배양하였다.
11. 샘플들을 제거하고 과량의 PPG를 제거하기 위하여 Kimwipe으로 두드렸다.
12. 4mL의 안정제 혼합물을 +CK로 지정된 이 샘플들에 첨가하였고, 미처리된 -CK는 처리하지 않은 상태로 두었다.
13. +CK 샘플들을 4℃에서 하루동안 교반하였고 -CK 샘플들을 동일한 기간 동안 4℃에 놓았다.
14. 샘플들을 조사 용기에 놓았고 동결 건조시켰다.
15. 샘플들을 조사할 때까지 4℃로 보관하였다.
16. 조사 후에, 샘플들을 기계적 검사를 실시할 때까지 4℃에서 저장하였다.
3점-휨 검사를 사용하여 샘플들을 검사하였다.
결과:
3점-휨 검사 결과는 안정제 혼합물의 첨가가 전처리되지 않은 샘플들과 비교하여 조사 후에 휨 응력의 더 우수한 회복을 보이는 것으로 증명하였다. 이 결과를 대조표준과 비교한 평균 휨 응력을 기초로하여 계산하였다:
+CK/25=휨 응력의 10%가 감소
+CK/50=휨 응력의 30%가 감소
-CK/25=휨 응력의 42%가 감소
-CK/50=휨 응력의 22%가 감소
실시예 11
이 실험에서, 4℃에서 하루동안 아스코르베이트(200mM) 또는 안정제 혼합물(2.2M 부탄다이올, 3.1M DMSO, 3.1M 포름알데하이드, 150mM 만니톨 및 100mM 트레할로스) 내의 인간 샘플에 대한 감마선 조사의 효과를 조사하였다. 처리된 및 처리되지 않은 샘플들을 약 50kGy의 총량으로 조사하지 않거나 조사하였다.
방법:
1. 인간 뼈 조각들을 하루동안 4℃에서 아스코르베이트(200mM) 또는 안정제 혼합물(2.2M 부탄다이올, 3.1M DMSO, 3.1M 포름알데하이드, 150mM 만니톨 및 100mM 트레할로스)로 처리하였다.
2. 조각들을 액체 질소에 침지하였고 해머로 분쇄하였다.
3. 분쇄된 샘플을 에펜도르프 튜브에 놓았다(10-40mg/튜브).
4. 구아니딘 및 펩신 추출을 실시하였다. 결과를 SDS-PAGE로 분석하였다.
결과:
SDS-PAGE 분석에 따라, 안정제 혼합물로 처리된 샘플들을 아스코르베이트로 처리된 샘플보다 향상된 결과를 나타내었다.
실시예 12
목적: 50kGy로 조사된 인간 뼈에 대한 다양한 안정제 혼합물의 보호 효과를 검사하였다.
물질:
1. 5mm x 5mm x 30mm 원뿔형 뼈대(RadTag 기술을 통해 종합적 조직 중추로부터 얻을 인간 대퇴골).
2. 안정제 혼합물:
a. CK2-f:
ㆍ150mM 만니톨(시그마 M-8429), 로트 106H00842)
ㆍ100mM 트레할로스(시그마 T=9531, 로트 61K7026)
ㆍ2.2M 부타다이올(알드리치#B8,490-4, 로트 K023119BO)
ㆍ3.1M DMSO(JT 베이커#9224-01)
b. CK1-fd:
ㆍ100mM 쿠마르산(시그마 C-4400, 로트 51K3660); 0.5M 에탄올에
저장
ㆍ100mM 리포산(칼비오켐#437692, 로트 B34484); 0.5M 에탄올에
저장
ㆍ100mM 프로필 갈레이트 (시그마 P-3130, 로트 60K0877); 0.5M
에탄올에 저장
ㆍ200μM 트록스 C(알드리치 #23,881-3, 로트 02507TS); PBS
에서 2mM 저장
3. 폴리프로필렌 글리콜 P400(플루카 #81350, 로트 386716)
4. 30mL 혈청 용기(휘아톤)
5. 덮개(스텔미#C14046720GC6TP; 로트 G005/3768)
순서:
1. 10 원뿔형 뼈대를 교반하면서 37℃에서 2시간 동안 폴리프로필렌 글리콜(PPG)의 50mL에 침지하였다.
2. 상기 뼈대를 PPG로부터 제거하였고, 과량의 PPG를 제거하기 위해 Kimwipe로 가볍게 두드린후에, 교반하면서 4℃에서 하루동안(~16시간) 50mL의 CK-1fd에 침지하였다.
3. 12개 뼈대를 50mL의 CK2-f에 놓고 교반하면서 4℃에서 하루동안(~16시간) 침지하였다. 추가의 10 뼈대를 탈이온수에 놓고 다른 뼈 조각들에 대해 상기한대로 하루동안 침지하였다.
4. 다음날 아침 상기 조각들을 제거하고 조사를 위해 30mL 용기에 놓았다.
5. 상기 용기를 조사할 때까지 -80℃로 보관하였다.
6. 상기 샘플들을 약 50kGy의 총량으로 약 4.7kGy의 선량율로 드라이 아이스 위에서 조사하였다.
7. 상기 뼈들을 3-점 휨 검사를 사용하여 기계적 강도를 평가하였다.
결과:
휨 검사 분석결과는 CK2-f와 CK1-fd로 처리되어 조사된 샘플들은 안정제 혼합물(상응하는 대조표준의 73%)로 처리되지 않은 조사된 샘플과 비교하여 향상된 결과(각각 상응하는 대조표준의 86% 및 85%)를 나타내었다.
실시예 13
목적: 50kGy로 조사된 인간 뼈에 대한 다양한 안정제 혼합물의 보호 효과를 검사하였다.
물질:
1. 3mm x 3mm x 25mm 원뿔형 뼈대(RadTag 기술을 통해 종합적 조직 중추로부터 얻을 인간 대퇴골).
2. 안정제 혼합물:
a. CK2-f:
ㆍ150mM 만니톨(시그마 M-8429), 로트 106H00842)
ㆍ100mM 트레할로스(시그마 T=9531, 로트 61K7026)
ㆍ2.2M 부타다이올(알드리치#B8,490-4, 로트 K023119BO)
ㆍ3.1M DMSO(JT 베이커#9224-01)
b. 10-DM:
ㆍ10% DMSO, USP(스펙트럼 #D1258, 로트 RP0915)
ㆍ150mM 만니톨, USP(스펙트럼#MA165, 로트 RM0418)
3. 폴리프로필렌 글리콜 P400(플루카 #81350, 로트 386716)
4. 30mL 혈청 용기(휘아톤)
5. 덮개(스텔미#C14046720GC6TP; 로트 G005/3768)
순서:
1. 12 원뿔형 뼈대를 각 처리에 대해 사용하였다 - 조사된 샘플에 대해 6개 및 조사되지 않은 대조표준에 대해 6개.
2. 뼈대를 5ml 원뿔형 용기에 놓았고 다음의 액체들 중의 하나로 처리하였다:
a. 3ml 물;
b. 3ml CK2-f; 또는
c. 3ml10-DM.
3. 상기 샘플들을 약 20분 동안 4℃에서 초음파 처리하였다.
4. 초음파처리 후에, 뼈를 약 2시간 40분 동안 교반하면서 실온에서 침지하였다.
5. 침지후에, 상기 뼈를 액체에서 제거하고, 조사를 위해 용기에 놓고 약 -80℃로 저장하였다.
6. 상기 샘플들을 55kGy 또는 60kGy의 총량으로 약 2.6kGy의 선량율로 드라이 아이스 상에서 조사하였다.
7. 3-점 휨 검사를 사용하여 상기 샘플들의 기계적 강도를 평가하였다.
결과:
휨 검사 분석결과는 CK2-f로 처리되어 조사된 샘플들은 상응하는 대조표준강도의 82%를 나타내고 10-DM으로 처리된 샘플들은 상응하는 대조표준 강도의 73%를 나타낸다.
실시예 14
목적: 50kGy으로 조사된 돼지 ACL 샘플들에 대한 안정제 혼합물의 보호 효과를 조사하였다.
물질:
1. 돼지 ACL: RadTag 테크놀러지, Inc.
2. 안정제 혼합물:
3.1M DMSO;
2.2M, 2,3-부탄다이올;
150mM 만니톨; 및
100mM 트레할로스.
순서:
1.돼지 ACL(10)을 -80℃에서 저장하고 37℃ 수조에서 ~30분 동안 해동시켰다;
2. 각 ACL을 개별 50ml 원뿔형 튜브에 놓았다;
3. 교반하면서 ~5분 동안 PBS 50ml로 샘플들을 4회 세척하였다;
4. 교반하면서 5분 동안 물(각 50ml)로 1회 세척하였다;
5. 각 인대를 약 4-5개의 더 작은 조각(약 3mm)으로 절단하였다;
6. 상기 샘플들을 2ml 용기(1/용기)에 놓았다;
7. 안정제 혼합물 또는 물의 1ml를 각 용기에 첨가하였다;
8. 고무 덮개 및 마개를 용기에 놓았다.
9. 상기 샘플들을 4℃에서 하루동안 교반하였다;
10. 상기 샘플들을 약 50kGy의 총량으로 조사하였다.
11. 상기 샘플들을 SDS-PAGE로 분석하였다.
결과: SDS-PAGE에 따라, 안정제 혼합물로 처리된 샘플들이 비처리된 대조표준보다 향상된 특성들을 나타내었다.
실시예 15
목적: 50kGy으로 조사된 돼지 ACL 샘플들에 대한 안정제 혼합물의 보호 효과를 조사하였다.
물질:
ㆍ도살장(Mt.Airy 고지 저장소)에서 얻은 소 정강이뼈를 3mm x 3mm x 42mm의
조각으로 나누었다.
ㆍ부탄다이올(알드리치 B8, 490-4, 로트 K023119B0)
ㆍDMSO, USP(스펙트럼, D1258, 로트 RE0754)
ㆍ만니톨, USP(스펙트럼, MA 165, 로트 RE1020)
ㆍ트레할로스(시그마, T-9531, 로트 062K7302)
ㆍ갈산(시그마, G-7384, 로트 111K0103)
ㆍ소듐 아스코르베이트, USP(스펙트럼 S1394, 로트 RM0398)
ㆍ브랜슨 2710 수조 초음파 세척장치
ㆍ30mL 혈청 용기(킴블 유리 62121D-30)
ㆍ20mm 덮개(스텔미 C1404 672GC 6TP, 로트 G005/3758)
ㆍ안정제 혼합물:
F1(BDGT):
2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
100mM 갈산
50mM 트레할로스
F2(ABMT):
200mM 아스코르베이트
2.2M 부탄다이올
150mM 만니톨
50mM 트레할로스
F3(ABDM):
200mM 아스코르베이트
1.66M 부탄다이올
0.33M DMSO
125mM 만니톨
F4(BGMT):
2.2M 부탄다이올
50mM 갈산
150mM 만니톨
50mM 트레할로스
F5(BDG):
2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
100mM 갈산
F6(AMPR):
200mM 아스코르베이트
150mM 만니톨
2.2M 프로필렌 글리콜
50mM 트레할로스
순서:
1. 분쇄된 피질성 뼈 조각들을 대형 비이커에 놓고 혼합하였다.
2. 10개 뼈 조각들을 무작위로 선택하고 50mL 원뿔에 놓았다.
3. 안정제 혼합물을 원뿔 위의 40mL 마크에 첨가하였다.
4. 상기 원뿔을 부표 위에 놓고 수조 초음파 살균 세척기.
ㆍ수조 내의 물을 4℃로 선냉각(prechill)하였다.
ㆍ수조 내의 물을 4시간 동안 대략 매 15분마다 얼음으로 식힌 물로
교환하였다.
5. 초음파처리 후에, 원뿔을 선반에 놓았고 24시간 동안 4℃에서 부드럽게 교반하였다.
6. 상기 뼈 조각들을 원뿔로부터 제거하였고, 과량의 안정제 혼합물을 제거하였고 조사를 위하여 25mL 용기에 상기 샘플들을 놓았다.
7. 용기를 덮고, 마개를 씌워 조사할 때까지 -80℃로 저장하였다.
8. 50kGy의 총량으로 샘플들을 드라이 아이스에 조사하였다.
9. 기계적 강도를 3-점 휨 검사로 검사하였다.
결과:
3-점 휨 검사 분석결과는 조사된 샘플들(평균 비조사된 대조표준과 비교하여)의 기계적 강도에 대해 아래의 결과를 나타내었다:
ㆍBDGT:75%
ㆍABMT:66%
ㆍABDM:60%
ㆍBGMT:68%
ㆍBDG:59%
ㆍAMPT:61%
ㆍ안정제 없음:56%
실시예 16
목적: 드라이 아이스 온도에서 50kGy로 감마선 조사 후에 돼지 ACL 콜라겐상의 다양한 안정제 혼합물의 보호 효과를 조사하였다.
물질:
ㆍRadTag 기술로부터 얻은 돼지 ACLs(06.25.02에서 얻었다)
ㆍ함염물[0.9% NaCl(VWR#VW6430-5, 로트 41240202)]
ㆍ프로필렌 글리콜(시그마 P-4373, 로트 111K1658)
ㆍ다이메틸 설폭사이드, USP(스펙트럼 D1258, 로트 RE0754)
ㆍ만니톨, USP(스펙트럼 MA165, 로트 RE1020)
ㆍ트레할로스(시그마T-9531, 로트 062K7302)
ㆍDMEM(고급 생물학 112--103-101, 로트 710850)
ㆍ프로부콜(시그마 P-9672, 로트 128H0695)
ㆍ트록스(알드리치 23, 881-3, 로트 02507TS)
ㆍ표준강도 200의 에탄올(에서 제조된 프로필 갈레이트의 1M 원료(시그마 P-3130, 로트 60K0877)
ㆍ3mL 혈청 용기(휘아톤 #223684)
ㆍ스텔미 덮개(#C1503 6720GC 6DT)
순서:
1. 7개 돼지 ACLs를 해동시켰고 PBS에서 5회 세척하였다.
2. 전체 ACL을 40℃에서 4시간 동안 다음 용액들 중의 하나에 침지시킨 후에 4℃에서 하루를 보냈다:
a. 함염물;
b. 2.2M 프로필렌 글리콜, 3.1M DMSO, 150mM 만니톨 및 100mM
트레할로스, 함염물로 부피를 만들었다.
c. 2.2M 프로필렌 글리콜, 3.1M DMSO, 150mM 만니톨, 100mM
트레할로스, 함염물로 부피를 만들었다.
d. DMEM;
e. DMEM, 2,2M 프로필렌 글리콜, 150mM 만니톨;
f. DMEM, 50㎛ 프로부콜, 2% DMSO; 또는
g. DMEM, 50mM 트록스, 100mM 프로필 갈레이트;
3. ACLs를 용액으로부터 제거하였다. 힘줄의 특성의 변화가 관찰되었고 아래에 기록하였다(이 부분의 글자는 상기 2에서의 동일한 글자에 의해 나타나는 용액과 상응한다).
4. ACLs를 반분하고 말단을 잘라서 3mL 용액에 맞게하였다(0kGy 대조표준으로 지정된 하나 반 및 50kGy로 지정된 나머지 반). 조사를 위해 포장하기까지 80℃로 샘플들을 저장하였다.
5. 샘플들을 약 50kGy의 총량으로 드라이 아이스 위에서 조사하였다.
결과:
안정제 혼합물 d,e 및 f로 처리되어 조사된 샘플들은 다른 안정제 혼합물보다 향상된 결과를 나타내었다.
실시예 17
목적: 약 50kGy로 조사된 돼지 정강이뼈에 다양한 안정제 혼합물의 보호 효과들을 조사하였다.
물질:
ㆍ도살장(Mt.Airy 고지 저장소)에서 얻은 소 정강이뼈를 3mm x 3mm x 42mm의
조각으로 나누었다.
ㆍ부탄다이올(알드리치 B8, 490-4, 로트 K023119B0)
ㆍDMSO, USP(스펙트럼, D1258, 로트 RE0754)
ㆍ만니톨, USP(스펙트럼, MA 165, 로트 RE1020)
ㆍ트레할로스(시그마, T-9531, 로트 062K7302)
ㆍ갈산(시그마, G-7384, 로트 111K0103)
ㆍ소듐 아스코르베이트, USP(스펙트럼 S1394, 로트 RM0398)
ㆍ브랜슨 2710 수조 초음파 세척장치
ㆍ30mL 혈청 용기(킴블 유리 62121D-30)
ㆍ20mm 덮개(스텔미 C1404 672GC 6TP, 로트 G005/3758)
ㆍ안정제 혼합물:
a.F1(BDGT)
2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
100mM 갈산
50mM 트레할로스
b.F4(BGMT)
2.2M 부탄다이올
50mM 갈산
150mM 만니톨
50mM 트레할로스
c.F4-prop(GMPT)
50mM 갈산
150mM 만니톨
2.2M 프로필렌 글리콜
50mM 트레할로스
d. F4+pH(BGMTc)
2.2M 부탄다이올
50mM 갈산
150mM 만니톨
50mM 트레할로스
e. CK2(BDMT)
2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
150mM 만니톨
100mM 트레할로스
순서:
1. 분쇄된 피질성 뼈 조각들을 대형 비이커에 놓고 혼합하였다.
2. 6개 뼈 조각들을 무작위로 선택하고 상기의 안정제 혼합물들의 하나로 처리하기 위해 50mL 원뿔에 놓았다.
3. 안정제 혼합물을 원뿔 위의 40mL 마크에 첨가하였다.
4. 상기 원뿔을 부표 위에 놓고 수조 초음파 살균 세척기.
ㆍ바스 내의 물을 4℃로 선냉각하였다.
ㆍ수조 내의 물을 4시간 동안 대략 매 15분마다 얼음으로 식힌 물로
교환하였다.
5. 초음파처리 후에, 원뿔을 선반에 놓았고 24시간 동안 4℃에서 부드럽게 교반하였다.
6. 상기 뼈 조각들을 원뿔로부터 제거하였고, 과량의 안정제 혼합물을 제거하였고 조사를 위하여 25mL 용기에 상기 샘플들을 놓았다.
7. 용기를 덮고, 마개를 씌워 조사할 때까지 -80℃로 저장하였다.
8. 50kGy의 총량으로 샘플들을 드라이 아이스에 조사하였다.
9. 기계적 강도를 3-점 휨 검사로 검사하였다.
결과:
3-점 휨 검사 분석결과는 조사된 샘플들(평균 비조사된 대조표준과 비교하여)의 기계적 강도에 대하 아래의 결과를 나타내었다:
ㆍ 안정제 혼합물 없음:62%
ㆍ CK2:78%
ㆍ F1:77%
ㆍ F4:67%
ㆍ F4+pH:71%
ㆍF4-prop:62%
실시예 18
목적: 약 50kGy로 조사된 돼지 정강이뼈에 다양한 안정제 혼합물의 보호 효과들을 조사하였다.
물질:
ㆍ도살장(Mt.Airy 고지 저장소)에서 얻은 소 정강이뼈를 3mm x 3mm x 42mm의
조각으로 나누었다.
ㆍDMSO(스펙트럼 D1258, 로트 RE0754)
ㆍ트레할로스(시그마, T-9531, 로트 062K7302); 물 속의 0.5M 원료
ㆍ갈산(시그마, G-7384, 로트 111K0103)
ㆍ부탄다이올(알드리치 B8,490-4, 로트 K023119B0)
ㆍ프로필렌 글리콜(시그마 P-4347, 로트 111K1658)
ㆍ시트르산 나트륨 이수화물(Mallinkrodt 0754, 로트 0754T51H28); 물 속의 2M 원료
ㆍ마에스트로 소프트웨어를 갖춘 VirTis Genesis 25EL 동결 건조기
08.16.02-08.19.02 동결 건조기 1-Teri Bone cycle
ㆍ 안정제 혼합물:
a. BDGT: 2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
100mM 갈산
50mM 트레할로스
b. BDGT+C: 2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
100mM 갈산
50mM 트레할로스
200mM 시트르산
c. PDGT: 2.2M 프로필렌 글리콜
3.1M DMSO
100mM 갈산
50mM 트레할로스
d. PDGT+C: 2.2M 부탄다이올
3.1M DMSO
100mM 갈산
50mM 트레할로스
200mM 시트르산
갈산을 유기물을 첨가하지 전에 약하게 가열하였다.
순서:
1. 무작위로 선택된 6개를 50mL 원뿔에 놓았다. 이 뼈를 계량하고 안정제 혼합물 또는 물을 40mL까지 첨가하였고 계량하였다. 두 개 샘플들을 아래의 조건으로 만들었다(1 세트는 얼리고 다른 세트는 동결 건조시킴):
샘플 | 건식 중량 뼈(g) | +제제(g) |
0 | 4.29/4.39 | 41.35/41.21(물) |
50 | 4.35/4.33 | 41.20/41.16(물) |
BDGT | 4.22/4.28 | 43.35/43.03 |
BDGT+C | 4.34/4.32 | 44.85/44.66 |
PDGT | 4.34/4.28 | 43.68/43.54 |
PDGT+C | 4.46/4.45 | 44.83/45.18 |
*BDGT+C | 4.24/4.28 | 44.59/44.46 |
2. 초음파 살균기에 뼈를 함유하는 50mL 원뿔을 놓았고 전체 4시간의 살균 시간 동안 살균기 수조의 물을 매 15분 마다 얼음 냉각된 물로 교환하였다.
3. 살균 후에, 샘플들을 24시간 동안 4℃에서 스티로폼 박스에 놓았다. 이 샘플들을 30mL 혈청 용기에 놓고 -80℃에서 얼리거나 유리판에 놓고 동결 건조기에 넣었다.
4. 동결 건조 후에, 상기 뼈들을 30mL 혈청 용기에 넣었고, 마개를 씌우고, -80℃에서 저장하였다.
5. 상기 샘플들을 약 50kGy의 총량으로 조사하였다.
6. 상기 샘플들을 3점 휨 검사로 분석하였다.
결과:
동결-건조된 샘플들을 50kGy로 조사하기 위해, BDGT와 BDGT+C로 처리한 샘플들은 안정제 혼합물로 처리하지 않은 샘플들과 비교해서 약 1.6배의 기계적 강도의 평균적 증가를 나타냈다. 시트르산염의 첨가는 기계적 강도에 영향을 미치지 않았다.
본 발명의 방법들은 본 발명의 범위 또는 이것의 임의의 실시예로부터 벗어나지 않으며 조건, 제제 및 다른 변수들의 다양하고 동일한 범위로 실행될 수 있다는 것은 당업자가 이해할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허와 문헌들은 전문이 참조로 포함되었다. 임의의 간행물의 인용은 출원 전에 공개되었고 이런 문헌이 선행기술이거나 본 발명이 종래 발명의 통해 이런 간행물보다 앞서는 것으로 이해해서는 안 된다.
상기의 실시예들과 장점들은 단지 예시적이며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 본 발명은 다른 타입의 장치들에 쉽게 적용할 수 있다. 본 발명의 설명은 예시적일 뿐, 청구항의 범위를 제한하지 않는다. 많은 대안, 변형 및 변이가 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 내용 중에 있음
Claims (90)
- 비-수용성 용매를 함유하고 방사선에 민감한 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법으로서, 상기 생물학적 물질을 살균하고 방사선으로부터 상기 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 비율로 상기 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간으로 상기 생물학적 물질을 방사선으로 조사하는 단계를 포함하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 비-수용성 용매를 함유하고 방사선에 민감한 생물학적 물질을 살균하는 방법으로서,(i) 상기 방사선으로부터 상기 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 안정제를 상기 생물학적 물질에 첨가하는 단계; 및(ii) 상기 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 적절한 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 비-수용성 용매를 함유하고 방사선에 민감한 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법으로서,(i) 상기 방사선으로부터 상기 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 수준으로 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키는 단계; 및(ii) 상기 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 적절한 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- (i) 방사선으로부터 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 수준으로 생물학적 물질의 온도를 감소시키는 단계; 및(ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 적절한 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하는 비-수용성 용매를 함유하고 방사선에 민감한 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- (i) (a) 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소 시키는 단계,(b) 생물학적 물질의 온도를 감소 시키는 단계, 및(c) 생물학적 물질에 적어도 하나의 안정제를 첨가하는 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 안정화 방법을 생물학적 물질에 적용하는 단계; 및(ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 적절한 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하고, 상기 적어도 하나의 안정화 방법 및 조사의 비율은 방사선으로부터 상기 생물학적 물질을 보호하는데 효과적인 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- (i) (a) 생물학적 물질의 잔여 용매 함량을 감소시키는 단계,(b) 생물학적 물질의 온도를 감소시키는 단계, 및(c) 생물학적 물질에 적어도 하나의 안정제를 첨가하는 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 두 개의 안정화 방법을 생물학적 물질에 적용하는 단계; 및(ii) 생물학적 물질을 살균하는데 효과적인 시간 동안 효과적인 비율로 적절한 방사선으로 생물학적 물질을 조사하는 단계를 포함하고, 적어도 하나의 안정화 방법 및 조사의 비율은 방사선으로부터 상기 생물학적 물질을 보호하는데 효과적이고 임의의 순서대로 수행될 수 있는 방사선에 민감하고 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 비-수용성 용매는 유기 용매인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 3.0 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 2.0 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 1.0 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 0.3 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 0.3 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 6.0 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 18.0 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 30.0 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 효과적인 비율은 약 45 kGy/hr인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질이 저온의 산소 분위기에서 유지되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,비-수용성 용매함유하는 상기 생물학적 물질이 적어도 하나의 희가스 또는 질소로 포함하는 분위기에서 유지되는 생물학적 물질의 살균방법.
- 제 18 항에 있어서,상기 희가스가 아르곤인 생물학적 물질의 살균방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질이 진공에서 유지되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 동결건조, 건조, 농축, 용질의 첨가, 증발, 화학적 추출, 분사-건조 및 투화(vitrification)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법에 의해 감소되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,,상기 잔여 용매 함량이 약 15% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 10% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 3% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 2% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 1% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 0.5% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 0.08% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 생물학적 물질을 조사하는 단계 이전에 비-수용성 용매를 함유하는 생물학적 물질에 적어도 하나의 증감제를 첨가하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질이 바이러스, 박테리아, 효모, 곰팡이, 균류, 기생충 및 프리온 또는 단독 또는 조합해서 TSEs의 원인이 되는 유사한 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적 오염체 또는 병원체를 함유하는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 항산화제인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 자유 라디칼 스캐빈저인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 조합 안정제인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 리간드인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 37 항에 있어서,상기 리간드가 헤파린인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 반응성 산소 종에 의한 손상을 감소시키는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 아스코르브산 또는 염 또는 에스터; 글루타티온; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산; 요산 또는 이의 염 또는 에스터; 메티오닌; 히스티딘; N-아세틸 시스테인; α-리포산; 소듐 포름알데하이드설폭실레이트; 갈산(gallic acid) 또는 이의 유도체; n-프로필 갈레이트, 쿠마르산 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 37 항에 있어서,상기 둘 이상의 안정제의 혼합물들이 아르코르브산 또는 이들의 염 또는 에스터, 및 요산 또는 이들의 염 또는 에스터의 혼합물; 아스코르브산 또는 이들의 염 또는 에스터 및 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산의 혼합물; 아스코르브산 또는 이들의 염 또는 에스터, 요산 또는 이들의 염 또는 에스터 및 6-하이드록시--2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산의 혼합물; 요산 또는 이들의 염 또는 에스터의 혼합물; α-리포산; 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트; 갈산 또는 이의 유도체; n-프로필 갈레이트, 쿠마르산 및 6-하이드록시--2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산; 및 에탄올 및 아세톤의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 다이펩티드 안정제인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 39 항에 있어서,상기 상기 다이펩티드 안정제는 글리실-글리신(Gly-Gly), 카노신 및 안세린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 입자방사선(corpuscular radiation) 또는 전자파방사선(electromagenetic radiation) 또는 이들의 혼합물인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 41 항에 있어서,상기 전자파방사선이 전파, 마이크로파, 가시 및 비가시 광선, 적외선, x-선, 감마선 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 감마선인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 E-빔인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 가시광선인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 자외선인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 x-선인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 다색복사 가시광선인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 적외선인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 방사선이 하나 이상의 가시광선 및 자외선의 조합인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조사가 주위 온도에서 수행되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조사가 주위 온도보다 낮은 온도에서 수행되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조사가 비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 어는점 이하에서 수행되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조사가 비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 공융점 이하에서 수행되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조사가 주위 온도 이상의 온도에서 수행되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 비-수용성 용매를 함유하는 적어도 하나의 생물학적 물질 및 방사선으로 살균한 후에 의도된 사용을 위해 생물학적 물질을 보존하는데 효과적인 양의 적어도 하나의 안정제를 포함하는 조성물.
- 비-수용성 용매를 함유하는 적어도 하나의 생물학적 물질을 포함하며 상기 생물학적 물질의 잔여 용매 함량이 방사선으로 살균한 후에 의도된 사용을 위해 생물학적 물질을 보존하는데 효과적인 수준인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 15% 이하인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 10% 이하인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 5% 이하인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 2% 이하인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 1% 이하인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 0.5% 이하인 조성물.
- 제 57 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 0.08% 이하인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질이 투명하고 투화된 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 0.5%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 1%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 5%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 10%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도약 15%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 20%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 25%인 조성물.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서,비-수용성 용매를 함유하는 상기 생물학적 물질의 총 단백질 농도가 적어도 약 50%인 조성물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 비-수용성 용매가 글리세롤, DMSO, 에탄올, 아세톤 및 PPG로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 74 항에 있어서,상기 PPG가 PPG 400, PPG 1200 또는 PPG 2000인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 0%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 1%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 2.4%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 4.8%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 7%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 9%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 10%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 20%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 33%인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 잔여 용매 함량이 약 33% 이하인 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 56 항에 있어서,상기 적어도 하나의 안정제가 아스코르브산 또는 이의 염 또는 에스터; 글루타티온; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산; 요산 또는 이의 염 또는 에스터; 메티오닌; 히스티딘; N-아세틸 시스테인; α-리포산; 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트; 갈산 또는 이의 유도체; n-프로필 갈레이트, 쿠마르산 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 86 항에 있어서,상기 둘 이상의 안정제의 혼합물들이 아르코르브산 또는 이들의 염 또는 에스터, 및 요산 또는 이들의 염 또는 에스터의 혼합물; 아스코르브산 또는 이들의 염 또는 에스터 및 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산의 혼합물; 아스코르브산 또는 이들의 염 또는 에스터, 요산 또는 이들의 염 또는 에스터 및 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산의 혼합물; 요산 또는 이들의 염 또는 에스터의 혼합물; α-리포산; 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트; 갈산 또는 이의 유도체; n-프로필 갈레이트, 쿠마르산 및 6-하이드록시--2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산; 및 에탄올 및 아세톤의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 생물학적 물질의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류의 감염 또는 질병의 예방 또는 치료 방법.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 생물학적 물질이 유로키나아제, 면역글로블린, 트롬빈, 트립신, 알부민, 정제된 단백질 인자 및 조직으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
- 제 89 항에 있어서,상기 조직이 심장 판막 및 탈염된 뼈기질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질을 살균하기 위한 방법.
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---|---|---|---|---|
US20030031584A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-13 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing biological materials using dipeptide stabilizers |
US7252799B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-08-07 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations containing albumin |
US20110091353A1 (en) * | 2001-09-24 | 2011-04-21 | Wilson Burgess | Methods for Sterilizing Tissue |
US20030185702A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-10-02 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing tissue |
US20030180181A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-25 | Teri Greib | Methods for sterilizing tissue |
FR2870458B1 (fr) * | 2004-05-24 | 2008-10-03 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Produits et procede pour la decontamination des prions |
EP1753472B1 (en) * | 2004-06-07 | 2010-03-17 | Core Dynamics Ltd | Method for sterilization of biological preparations |
JP2006289071A (ja) * | 2005-03-18 | 2006-10-26 | Toray Ind Inc | 化合物の滅菌方法 |
US20060270571A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Burke Peter A | Deactivation of mineral encapsulated nanobacteria |
US20070134814A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Kajander E O | Methods and compositions for the detection of calcifying nano-particles, identification and quantification of associated proteins thereon, and correlation to disease |
US8580192B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Ethicon, Inc. | Sterilization of polymeric materials |
US20090081785A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-03-26 | Hememics Biotechnologies, Inc. | Desiccated Biologics And Methods Of Preparing The Same |
CN101366954B (zh) * | 2008-09-19 | 2013-03-20 | 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 | 一种生物涂层医疗装置的灭菌处理方法 |
WO2010042427A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial composition and methods of making and using same |
US20120270293A1 (en) * | 2009-12-07 | 2012-10-25 | Wei-Sing Chu | Standardization of tissue specimen preservation by ultrasound and temperature control |
EP2547760A4 (en) | 2010-02-17 | 2014-01-01 | Hememics Biotechnologies Inc | CONSERVATION SOLUTIONS FOR BIOLOGICAL AGENTS AND METHODS RELATING THERETO |
US8966868B2 (en) * | 2011-05-09 | 2015-03-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of stabilizing molecular weight of polymer stents after sterilization |
WO2012154953A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial solid and methods of making and using same |
DE102011051692A1 (de) * | 2011-07-08 | 2013-01-10 | Peter Brehm Chirurgie-Mechanik e.K. | Verfahren zur Sterilisation von funktionalisierten, Nukleotide und/oder Nukleotidderivate enthaltenden, beschichteten Oberflächen |
US9696324B2 (en) * | 2011-12-27 | 2017-07-04 | L'université Catholique De Louvain | Method for measuring nitric oxide in blood |
MX349920B (es) | 2012-05-09 | 2017-08-21 | Icrom Spa | Producción de principios farmacéuticos activos estériles. |
CN103446601A (zh) | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 通用电气公司 | 为含有葡萄糖氧化酶的膜杀菌的方法和相应的生物传感器 |
CN103446600B (zh) * | 2012-05-31 | 2020-05-22 | 通用电气公司 | 为含有葡萄糖氧化酶的膜杀菌的方法和相应的生物传感器 |
WO2015109246A1 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Repligen Corporation | Sterilizing chromatography columns |
TWI709569B (zh) * | 2014-01-17 | 2020-11-11 | 美商健臻公司 | 無菌層析樹脂及其用於製造方法的用途 |
TWI709570B (zh) | 2014-01-17 | 2020-11-11 | 美商健臻公司 | 無菌層析法及製法 |
DK3148699T3 (en) * | 2014-05-23 | 2018-10-08 | 4I S R L | STERILE CLOSED DEVICE AND PROCEDURE FOR COLLECTION, TRANSPORT AND TREATMENT IN A COMPLETE STERILE CHAIN |
CN104587505B (zh) * | 2015-02-02 | 2017-05-31 | 江苏省农业科学院 | 原位对基质快速消毒的方法 |
GB201505347D0 (en) * | 2015-03-27 | 2015-05-13 | Salupont Consulting Ltd | Sterilisation of s-nitrosothiols |
EP3432858B1 (en) * | 2016-03-21 | 2023-12-27 | Symrise AG | Non-therapeutic use of carnosines |
SG11202101860UA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Genzyme Corp | Sterile chromatography resin and use thereof in manufacturing processes |
WO2022217041A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Hyalo Technologies, LLC | Method of sterilization of biologics |
WO2023200689A1 (en) * | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Epirus, Inc. | Systems and methods for neutralizing matter |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US23195A (en) * | 1859-03-08 | John l | ||
DE280466C (ko) | ||||
USRE23195E (en) | 1950-02-07 | Preserving | ||
US2832689A (en) * | 1952-01-24 | 1958-04-29 | Research Corp | Preservation of organic materials by irradiation |
US2920969A (en) * | 1954-08-25 | 1960-01-12 | Gen Electric | Method and means for irradiating foods |
US2962380A (en) * | 1956-10-08 | 1960-11-29 | Research Corp | Radiation sterilization of fluid food products |
US3620944A (en) * | 1967-09-09 | 1971-11-16 | Osaka Prefecture | Process of purifying water by irradiating it |
US3743480A (en) * | 1971-04-09 | 1973-07-03 | Allied Chem | Sterilization of biological fluids |
US3779706A (en) * | 1971-10-04 | 1973-12-18 | Energy Sciences Inc | Process for bulk sterilization, minimizing chemical and physical damage |
US3962038A (en) | 1972-03-09 | 1976-06-08 | Director Of National Food Research Institute | Preparation of water-insoluble enzymes |
US4136094A (en) * | 1977-08-31 | 1979-01-23 | The Regents Of The University Of Minnesota | Preparation of intravenous human and animal gamma globulins and isolation of albumin |
US4282863A (en) * | 1978-07-20 | 1981-08-11 | Beigler Myron A | Methods of preparing and using intravenous nutrient compositions |
US4336247A (en) | 1978-09-05 | 1982-06-22 | Eriksen Arthur E | Body system nutrient material |
IL58541A (en) * | 1978-11-01 | 1982-02-28 | Nordisk Insulinlab | Antihemophilic factor preparation from human blood plasma and a process for producing it |
US4330626A (en) * | 1980-03-19 | 1982-05-18 | The Enzyme Center, Inc. | Method of preparing high-activity, low-bacteria, urease enzyme |
DE3033932C2 (de) * | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
JPS57103649A (en) * | 1980-12-18 | 1982-06-28 | Asahi Chemical Ind | Sterilized gamma-globulin fixing column |
US4472840A (en) | 1981-09-21 | 1984-09-25 | Jefferies Steven R | Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material |
US4963356A (en) | 1982-10-13 | 1990-10-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Stable antigenic extracts methods |
US4727027A (en) | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4620908A (en) | 1983-10-03 | 1986-11-04 | Biocell Laboratories, Inc. | Method for destroying microbial contamination in protein materials |
JPH0687062B2 (ja) | 1985-05-10 | 1994-11-02 | 株式会社京都医科学研究所 | 血液中の解糖阻止方法 |
SU1321420A1 (ru) | 1985-06-19 | 1987-07-07 | Московский научно-исследовательский институт микрохирургии глаза | Способ изготовлени коллагенового покрыти дл использовани в офтальмологии |
US4784850A (en) * | 1985-09-04 | 1988-11-15 | Mutzarei Maabarot | Process for preparing antibodies against E. Coli K-99 antigen from bovine milk |
US5185371A (en) | 1986-03-10 | 1993-02-09 | University Of Southern California | Method for disinfecting red blood cells |
US4894253A (en) | 1986-08-12 | 1990-01-16 | University Of Cincinnati | Method for production of coated electrode |
US4798611A (en) * | 1986-10-14 | 1989-01-17 | Hancock Jaffe Laboratories | Enhancement of xenogeneic tissue |
JPH0611290B2 (ja) | 1986-11-05 | 1994-02-16 | 住友ベークライト株式会社 | ポリビニルアルコ−ルゲルのγ線滅菌法 |
US4865602A (en) | 1986-11-06 | 1989-09-12 | Collagen Corporation | Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures |
DE3640513A1 (de) | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines virussicheren, lagerstabilen und intravenoes vertraeglichen immunglobulin-g-praeparates |
US5000951A (en) | 1987-03-09 | 1991-03-19 | Diamond Scientific Company | Multivalent canine distemper virus vaccine |
DE3730533A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
ES2061673T3 (es) | 1987-09-28 | 1994-12-16 | Beecham Inc | Inactivacion de virus y bacterias. |
ES2054641T3 (es) | 1987-09-30 | 1994-08-16 | Mucos Emulsions Gmbh | Utilizacion de enzimas catabolicas para la preparacion de un medicamento destinado a combatir la inmunodeficiencia adquirida (sida) y sus etapas previas (sla y crs). |
US4994237A (en) * | 1987-10-02 | 1991-02-19 | The Beth Israel Hospital Association | Microwave preservation of bioprostheses |
US4887866A (en) * | 1987-11-12 | 1989-12-19 | Dexta Corporation | Adjustable armrest |
GB8807187D0 (en) | 1988-03-25 | 1988-04-27 | Harrison J F | Improvements in/relating to inactivation of infectious agents |
DE3817603A1 (de) | 1988-05-24 | 1989-11-30 | Michael Stieglitz | Extrakorporale-hyperthermie-geraet |
US4931361A (en) | 1988-11-18 | 1990-06-05 | California Institute Of Technology | Cryoprotective reagents in freeze-drying membranes |
US5643464A (en) * | 1988-11-21 | 1997-07-01 | Collagen Corporation | Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent |
JPH07116022B2 (ja) | 1989-04-18 | 1995-12-13 | 三共株式会社 | 凍結乾燥製剤の製法 |
US5283034A (en) * | 1989-06-29 | 1994-02-01 | Applied Immune Sciences, Inc. | Stabilization of sterilized surfaces for research and medical use |
US5226065A (en) | 1989-10-13 | 1993-07-06 | Stericycle, Inc. | Device for disinfecting medical materials |
US5418130A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
JP3373201B2 (ja) | 1990-04-16 | 2003-02-04 | バクスター インターナショナル インコーポレーテッド | ウイルス及び細菌の血液夾雑物の失活方法 |
US6187572B1 (en) * | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
DE4012398A1 (de) | 1990-04-19 | 1991-10-24 | Waelischmiller Hans Dipl Ing F | Bestrahlungsvorrichtung |
US5712086A (en) * | 1990-05-15 | 1998-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions |
US5981163A (en) | 1990-05-15 | 1999-11-09 | New York Blood Center, Inc. | Process for the sterilization of biological compositions using irradiation and quenchers of type I and type II photodynamic reactions |
US5658722A (en) * | 1990-05-15 | 1997-08-19 | New York Blood Center, Inc. | Process for the sterilization of biological compositions using UVA1 irradiation |
US5360605A (en) * | 1990-09-04 | 1994-11-01 | Edward Shanbrom | Preservation of blood, tissues and biological fluids |
US5336616A (en) * | 1990-09-12 | 1994-08-09 | Lifecell Corporation | Method for processing and preserving collagen-based tissues for transplantation |
JPH0898688A (ja) | 1991-02-25 | 1996-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | ブロメライン溶液の安定化法 |
US5618662A (en) * | 1992-03-02 | 1997-04-08 | Cerus Corporation | Intravenous administration of psoralen |
US5641518A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-24 | Purdue Research Foundation | Method of repairing bone tissue |
US5362442A (en) * | 1993-07-22 | 1994-11-08 | 2920913 Canada Inc. | Method for sterilizing products with gamma radiation |
US5460962A (en) * | 1994-01-04 | 1995-10-24 | Organogenesis Inc. | Peracetic acid sterilization of collagen or collagenous tissue |
US6203755B1 (en) * | 1994-03-04 | 2001-03-20 | St. Jude Medical, Inc. | Electron beam sterilization of biological tissues |
WO1995031727A1 (en) * | 1994-05-13 | 1995-11-23 | Therasorb Medizinische Systeme Gmbh | Sterile and pyrogen-free columns coupled to protein for binding and removal of substances from blood |
SE9401986D0 (sv) * | 1994-06-08 | 1994-06-08 | Pharmacia Ab | New process for sterilization and articles sterilized thereby |
US5510122A (en) * | 1994-09-28 | 1996-04-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Preparation and use of whole saliva |
US5603894A (en) * | 1994-10-31 | 1997-02-18 | Abbott Laboratories | Method of sterilizing a pharmaceutical composition |
US5548066A (en) * | 1994-12-02 | 1996-08-20 | Central Biomedia, Inc. | Failure of passive transfer immune serum and method of making same |
US6485723B1 (en) | 1995-02-10 | 2002-11-26 | Purdue Research Foundation | Enhanced submucosal tissue graft constructs |
US5637451A (en) * | 1995-03-29 | 1997-06-10 | New York Blood Center, Inc. | Photodynamic treatment of red blood cells with phthalocyanines and red light at higher light fluence rates is protective of red blood cells |
EP0820301B1 (en) | 1995-04-07 | 2002-07-24 | Purdue Research Foundation | Tissue graft for urinary bladder reconstruction |
US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
JP3799626B2 (ja) * | 1995-04-25 | 2006-07-19 | 有限会社ナイセム | 心臓血管修復材及びその製造方法 |
US5674292A (en) | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Stryker Corporation | Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof |
US6235508B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-05-22 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US6049025A (en) * | 1995-09-15 | 2000-04-11 | Stone; Kevin R. | Articular cartilage xenografts |
US5691152A (en) * | 1995-11-09 | 1997-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stable avidin composition |
US5730933A (en) * | 1996-04-16 | 1998-03-24 | Depuy Orthopaedics, Inc. | Radiation sterilization of biologically active compounds |
US6060233A (en) | 1996-06-14 | 2000-05-09 | Biostore New Zealand, Ltd | Methods for the lyophilization of platelets, platelet membranes or erythrocytes |
US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
US5985565A (en) * | 1996-10-09 | 1999-11-16 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Chronic fatigue syndrome diagnosis |
US6190855B1 (en) * | 1996-10-28 | 2001-02-20 | Baxter International Inc. | Systems and methods for removing viral agents from blood |
US6696270B2 (en) | 1996-12-10 | 2004-02-24 | Purdue Research Foundation | Gastric submucosal tissue as a novel diagnostic tool |
DE69724827T2 (de) | 1996-12-10 | 2004-08-12 | Purdue Research Foundation, West Lafayette | Rohrförmige transplantatkonstruktionen aus submucosalem gewebe |
EP0944647B1 (en) | 1996-12-10 | 2008-11-12 | Purdue Research Foundation | Submucosa extracts |
US5856172A (en) | 1997-01-03 | 1999-01-05 | Quality Technologies, Llc | Preservation of microorganisms in a vial with a cap comprising an immobilized desiccant |
AU735988B2 (en) * | 1997-02-10 | 2001-07-26 | Biomedical Design, Inc. | Method of sterilization |
US6383810B2 (en) | 1997-02-14 | 2002-05-07 | Invitrogen Corporation | Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof |
CA2217437A1 (fr) * | 1997-04-25 | 1998-10-25 | Mohamed Ressouany | Films biodegradables a base de caseinate et leur procede de fabrication par irradiation |
US5958669A (en) * | 1997-05-02 | 1999-09-28 | St. Jude Medical, Inc. | Apparatus and method for crosslinking to fix tissue or crosslink molecules to tissue |
US6197207B1 (en) * | 1997-05-21 | 2001-03-06 | Baxter International Inc. | Method of reducing the possibility of transmission of spongiform encephalopathy diseases by blood products |
US6010719A (en) | 1997-09-16 | 2000-01-04 | Universiteit Gent | Freeze-dried disintegrating tablets |
ATE333893T1 (de) * | 1997-10-29 | 2006-08-15 | Genzyme Corp | Gentherapie für gaucher-krankheit |
DE19751284A1 (de) * | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Leo Prof Dr Gotzen | Fixationselement |
US6000044A (en) | 1997-11-26 | 1999-12-07 | Digital Equipment Corporation | Apparatus for randomly sampling instructions in a processor pipeline |
US6383732B1 (en) * | 1999-02-11 | 2002-05-07 | Crosscart, Inc. | Method of preparing xenograft heart valves |
US6157028A (en) | 1998-05-28 | 2000-12-05 | Jrh Biosciences, Inc. | Method for dose mapping to ensure proper amounts of gamma irradiation |
US20030068815A1 (en) | 1999-02-11 | 2003-04-10 | Stone Kevin R. | Sterilized xenograft tissue |
US6214221B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-04-10 | Henry B. Kopf | Method and apparatus for purification of biological substances |
US6258821B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-10 | Medimmune Oncology, Inc. | Compositions comprising trimetrexate and methods of their synthesis and use |
US6312931B1 (en) | 2000-02-11 | 2001-11-06 | Purepulse Technologies, Inc. | Protecting molecules in biologically derived compositions while treating with high intensity broad-spectrum pulsed light |
BR0109764A (pt) * | 2000-03-23 | 2003-07-01 | Clearant Inc | Método para esterilização de um material biológico que é sensìvel à radiação de ionização |
EP1392181B1 (en) | 2001-06-08 | 2014-10-15 | Morris Innovative Research, Inc. | Method and apparatus for sealing access |
US7252799B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-08-07 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations containing albumin |
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