KR20040040482A - 글루카곤-유사 펩타이드 (ｇｌｐ-1) 및 호흡 곤란의 치료 - Google Patents
글루카곤-유사 펩타이드 (ｇｌｐ-1) 및 호흡 곤란의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 환자가 몇몇 유형의 호흡 곤란에 걸리기 쉽거나 호흡 곤란에 걸렸을 경우의 중증 질환과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키기 위한 글루카곤-유사 펩타이드 (GLP-1)의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 환자가 호흡 곤란에 걸리기 쉬운 경우 또는 호흡 곤란을 겪는 경우의 중증 질환과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키기 위한 글루카곤-유사 펩타이드 (GLP-1)의 용도에 관한 것이다.
환자들은 여러가지 이유로 병원 중환자실 (ICU)에 입원한다. 그러나, 중환자실에 입원하는 많은 환자들이 이미 호흡 곤란이거나 나중에 몇몇 유형의 호흡 곤란을 나타낸다. 이런 환자들 중 일부는 중환자실에 머무르는 동안 어떤 시기에 호흡장치에 의존하게 된다. 이런 환자들은 사망에 이르는 합병증으로 발전될 매우 높은 위험을 가지고 있다. 몇몇 유형의 영양 공급이 중환자가 대사 안정을 회복하는데 도움이 된다고 많은 전문가들이 믿고 있기는 하지만, 잘 통제된 무작위적 임상 시험의 부족 때문에 그러한 공급의 이점과 세부사항에는 논쟁의 여지가 남아 있다.
영양 공급을 받는 중환자에게는 고혈당증 및 인슐린 내성이 일반적이기 때문에, 일부 중환자실은 영양 공급받는 환자의 과도한 고혈당증 (12 mmol/L 를 초과하는 혈중 글루코스)을 치료하기 위해 인슐린을 투여한다. 그러나 그러한 사용으로부터 호흡 작용, 사망률 또는 이환률에 대한 어떠한 직접적 이점도 보고된 바 없다. 인슐린의 사용은, 기계장치에 의해 산소공급을 받는 중환자실 성인 환자에 대한 혈중 글루코스를 4.5-6.1 mmol/L로 정상화 하기 위해 시도된 임상 연구에서 최근 연구되었다. 이 연구에서 관찰된 결과가 효과적인 글루코스 조절 때문인지 또는 또 다른 인슐린 요법의 효과 때문인지는 확실하지 않다. 그러나 작용기전과는 상관없이, 저혈당증의 위험 및 유지되야 할 혈중 글루코스 수치에 대한 온 신경을 집중한 모니터가 이런 유형의 요법을 위험스럽고 실질적으로 수행할 수 없게 만든다. 따라서, 중환자와 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키기 위한 안전하고도 효과적인 치료법이 필요하다.
GLP-1은 영양소 소화에 반응하여 장내 L-세포로부터 분비되는 인크레틴 호르몬이다. 천연 GLP-1의 생물학적 활성 형태는 GLP-1(7-37)OH 및 GLP-1(7-36)아미드로 알려진 두개의 절단 펩타이드이다. 글루코스-의존성 인슐린 분비 유도, 프로인슐린 유전자 발현의 촉진, 글루카곤 분비 억제 및 위 배출 등을 포함하는 다수의 흥미있는 생리적 효과가 GLP-1에 기인한다. 또한, GLP-1은 체중 감소를 일으키는것으로 밝혀졌다. 다양한 GLP-1 유사체 및 유도체와 관련된 임상 시험의 촛점은 유형 2 당뇨병 및 비만의 치료에 있어왔다.
GLP-1 화합물은 급성 심근 경색 및 뇌졸중으로 고통받는 환자의 사망률 및 이환률을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (WO 98/08531 및 WO 00/16797 참조). 또한, GLP-1 화합물은 수술 후 발생하는 이화작용 변화를 경감시키는 것으로 밝혀졌다 (WO 98/08873 참조). 그러나 이러한 출원들도 호흡 곤란을 겪는 환자의 사망률 및 이환률에 대한 GLP-1 화합물의 효과를 밝혀내지는 못했다.
본 발명은 영양소 소화에 반응하여 글루코스 수치를 단순히 간접적으로 조절하는 것 이상의 GLP-1에 대한 좀더 근본적인 역할을 제시한다. 본 발명은 GLP-1이 전반적인 대사 상태에 영향을 주고, 환자에게 호흡 곤란을 수반시키거나 호흡 곤란에 걸리기 쉽게하는 특정 질병 및 상태에 반응하여 신체 스트레스 반응 동안 일어날 수 있는 불리한 부작용을 억제할 수 있다는 발견을 포함한다.
따라서, 본 발명은 호흡 곤란을 겪고 있거나 호흡 곤란으로 발전할 것 같은 질병 또는 상태를 갖는 중환자에게 있어서의 사망률 및 이환률을 감소시키기 위한 GLP-1 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 중환자에게 유효량의 GLP-1 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 중환자의 호흡 곤란과 관계된 사망률 및 이환률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 중환자에게 유효량의 GLP-1 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 호흡 곤란으로 발전할 것 같은 상태를 갖는 중환자의 사망률 및 이환률을 감소시키는 방법을 포함한다. 호흡 곤란과 관련있는 상태의 예에는 급성 폐 손상, 호흡 곤란 증후군, 폐심장증, 만성 폐색성 폐 질환 및 패혈증 등이 있다.
도 1은 하루 일회의 위약 (기준선), Val8-GLP-1(7-37)OH 2.5 mg (그룹 1) 및 3.5 mg (그룹 2)의 투여 후 평균 (+/-SEM) 혈장 Val8-GLP-1(7-37)OH 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 하루 일회의 위약 (기준선) 및 Val8-GLP-1(7-37)OH 4.5 mg (그룹 3및 4)을 환자에게 투여한 후의 평균 (+/-SEM) 혈장 Val8-GLP-1(7-37)OH 농도를 나타내는 그래프이다.
GLP-1 화합물을 이용한 방법 및 조성물, 특히 의약 (제약학적 조성물 또는 제제)은 호흡 곤란을 겪고 있는 중환자의 사망률 및 이환률을 감소시키는데 효과적이다. 더욱이, 그러한 조성물들은, 종종 다양한 정도의 호흡 곤란에 이르는 어떤 외상 또는 상태의 결과 발생하는 스트레스 반응과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키는 데 효과적이다. 본 발명의 목적에 있어서 "대상" 또는 "환자"는 바람직하게는 인간이지만, 애완동물 (예를 들면 개, 고양이 따위), 가축 (예를 들면 소, 양, 돼지, 말 따위) 및 실험 동물 (예를 들면 쥐, 생쥐, 기니피그 따위) 같은 동물일 수도 있다.
집중 치료 의학의 실시는 병원에 기반을 두며 중환자의 필요에 의해 제공되고 정해진다. 중환자는 지속적인, 종합된 의사, 간호 및 호흡치료가 요구되는 생리적으로 불안정한 환자를 포함한다. 이런 유형의 치료는 지속적인 감독과 치료의 측정을 위해 상세한 부분까지 특별한 주의를 요한다. 중환자는 생리적 대상부전의 위험이 있고 따라서 중환자 간호팀이 유해 작용을 막기 위해 즉각적으로 개입할 수 있도록 지속적으로 모니터해야 하는 환자를 포함한다. 중환자는, 지속적으로 측정되는 간호를 제공할 수 있는 팀에 의해 제공되어야 하는 모니터링 및 생명유지 장치를 특히 필요로 한다.
본 발명은 GLP-1 화합물의 투여를 통해 이러한 중환자에 속하는 집단의 사망률 및 이환률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명에 의해 포함되는 중환자 그룹은 일반적으로 불안정한 과대사 상태를 경험한다. 이런 불안정한 과대사 상태는 일부 영양소의 상대적 결핍을 초래할 수 있는 기질 대사의 변화에 기인한다. 일반적으로 지방과 근육 양쪽 모두의 산화가 증가된다.
GLP-1의 투여가 사망률 및 이환률의 위험을 감소시킬 수 있는 중환자는 바람직하게는 호흡 곤란을 겪거나 호흡 곤란을 겪을 가능성을 갖는 환자이다. 예를 들어, 중환자가 패혈증 같이 다발성 기관 부전이나 기관 손상을 초래할 수 있는 상태 또는 질환을 가지고 있다면, 중환자는 호흡 곤란을 겪을 가능성이 있다. 이환률의 감소란 중환자가 추가적 질환, 상태 또는 증상을 발현할 가능성을 감소시키거나 추가적 질환, 상태 또는 증상의 경중도를 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어 이환률을 줄이는 것이란, 균혈증 또는 패혈증의 발생 감소나 다발성 기관 부전과 관련된 합병증의 발생 감소에 해당할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "호흡 곤란"이란 환자가 몇몇 유형의 폐 기능장애 때문에 호흡하는데 어려움을 갖는 상태를 의미한다. 종종 이런 환자들은 추가적 산소를 이용한 치료에 무반응성이거나 또는 무반응성이 아닐 수 있는 다양한 정도의 저산소혈증을 나타낸다.
호흡 곤란은 직접적 폐 상해에 의해 손상된 폐기능을 갖는 환자에게 발생하거나 전신 반응의 셋팅에서와 같은 간접적 폐 손상때문에 발생할 수 있다. 게다가, 다수의 선행 장애의 존재는 위험성을 실질적으로 높이고, 만성적 알콜 남용,만성적 폐 질환 및 낮은 혈청 pH 등과 같은 2차적 요인들의 존재도 마찬가지이다.
직접적 폐 손상의 일부 원인은 폐렴, 위 내용물 흡인, 폐 타박상, 지방 색전, 근접 익사, 흡입 손상, 고지대 및 허파 이식 또는 폐동맥 색전 제거 후의 재관류 폐부종 등을 포함한다. 간접적 폐 손상의 일부 원인은 패혈증, 쇼크 및 다중 수혈을 갖는 심각한 외상, 심폐 우회로, 약물 과다 복용, 급성 췌장염 및 혈액제제의 주입 등을 포함한다.
호흡 곤란을 초래하는 폐 장애의 한 분류는 폐심장증으로 알려진 증상과 관련되어 있다. 이들 장애는 폐동맥 고혈압이라 불리는 폐순환 내에서의 압력증가를 초래하는 만성 저산소혈증과 관련되어 있다. 계속되는 폐동맥 고혈압은 우심실의 작업 부하를 증가시키고, 따라서 우심실의 확장 또는 비대를 유발한다. 폐심장증은 일반적으로 우심실 압력의 지속적 증가 및 우심장으로의 정맥환류 감소의 임상적 증거에 의해 정의되는 우심부전으로 나타난다.
폐공기종 및 만성 기관지염을 포함하는 만성 패색성 폐 질환 (COPD) 역시 호흡 곤란을 유발하는데 공기 흐름의 장애가 특징이다. CDPD는 사망의 네번째 주요 원인이며 매년 100,000 명 이상이 이 때문에 사망한다.
급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 일반적으로 진행성이고 명확한 단계들이 있는 것이 특징이다. 일반적으로, 본 상태에 대한 위험 요소를 갖는 환자에서 급격한 호흡 장애의 발작으로 증후군이 나타난다. 추가적 산소를 이용한 치료에 무반응성인 동맥 저산소혈증이 특징적 현상이다. 폐포 충만, 경화 및 종속적 폐 부위에 발생하는 무기폐가 있을 수 있다. 그러나 비종속 부위에는 상당한 염증이 있을수 있다. 이 증후군은 지속적 저산소혈증을 갖는 섬유성 폐포염, 폐포 사강 (dead space) 증가 및 폐탄성 감소 심화로 진행할 수 있다. 폐 모세혈관계의 손상으로부터 초래되는 폐동맥 고혈압 역시 발생할 수 있다.
임상적 폐 손상의 경중도는 다양하다. 동맥 산소 대 흡입 산소 부분의 분압비가 300 이하로 정의되는 덜 심각한 저산소혈증을 갖는 환자 및 200 이하의 비로 정의되는 더 심각한 저산소혈증을 갖는 환자 모두가 본 발명에 포함된다. 일반적으로, 300 이하의 비를 갖는 환자는 급성 폐 손상을 갖는 것으로 분류되고 200 이하의 비를 갖는 환자는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 것으로 분류된다.
급성 폐 손상의 급성 단계는, 폐포 모세혈관 장벽의 혈관 투과성 증가 결과 단백질 풍부 부종액이 공간에 유입되는 것이 특징이다. 투과성이 변하는 상피 통합성의 손실은 폐포 홍수를 일으킬 수 있고, 폐포 공간으로부터 부종액의 제거에 영향을 주는 정상 체액의 이동을 방해할 수 있고, 표면활성물질의 생산 및 변환을 감소시킬 수 있으며, 세균성 폐렴이 있는 환자가 패혈 쇼크에 이르게 하고, 섬유증을 유발할 수 있다. 패혈증은 급성 폐 손상으로 진행될 가장 높은 위험과 관련있다.
패혈 쇼크와 다기관 기능장애는 ICU 환경에서 이환률 및 사망률의 주요한 원인이다. 패혈증은 추정되거나 조사된 감염에 대한 전신적 염증 반응으로 정의되는데, 이 염증 반응은 사이토킨 네트워크, 백혈구 및 보체연속반응을 포함하는 많은 숙주 방어 작용기전의 활성화와 내피를 포함하는 응고/섬유소용해 시스템의 활성화에 관련되고 이들에 의해 매개된다. 여러 기관의 미소혈관 내 피브린 침착과 연관있는 파종혈관내응고 (DIC) 및 다른 종류의 소모성응고병증은 패혈증/패혈 쇼크의 발현이다. 표적 기관에서의 숙주 방어 반응의 하류쪽 효과는 다발성 기관 부전 증후군 발생의 중요한 매개이며 패혈증, 중증 패혈증, 쇼크와 복합된 패혈증을 갖는 환자에 대한 불충분한 예후를 제공한다.
대사항진이 일어나는 패혈증과 같은 상태에서는, 글루코스신합성 유지 및 단백질 합성 증가를 위해 요구되는 아미노산 방출을 위해 단백질 분해가 가속화된다. 고혈당증이 나타날 수 있고 혈청 내에 고농도의 트리글리세리드 및 다른 지질이 존재할 수 있다.
약화된 호흡 기능을 갖고 있는 환자에게 있어서 대사항진은 산소 소모에 대한 이산화탄소 생산의 비에 영향을 줄 수 있다. 이것은 호흡상수(R/Q)로 알려져 있고 보통 사람은 약 0.85 내지 약 0.90 사이이다. 초과 글루코스 대사는 R/Q를 상승시키는데 비해 초과 지방 대사는 R/Q를 하강시키는 경향이 있다. 호흡 곤란이 있는 환자는 종종 이산화탄소를 제거하는데 어려움이 있고 따라서 비정상적으로 높은 호흡상수를 갖는다.
본 발명에 포함되는 중환자는 또한, 대부분의 세포 생성물의 일시적 하향 조절과 열쇼크 단백질의 상향 조절을 특징으로 하는 특별한 스트레스 반응을 일반적으로 경험한다. 더욱이 이런 스트레스 반응은 글루카곤, 성장 호르몬, 코르티솔과 전-염증성 사이토킨 및 항-염증성 사이토킨과 같은 호르몬들의 활성화를 수반한다. 이런 스트레스 반응이 방어 기능을 하는 것처럼 보이나, 이런 반응은 이들 중환자들에게 추가적인 대사 불안정을 만들어낸다. 예를 들어, 이런 특정 호르몬의 활성화는 고혈당증을 유발하는 혈청 글루코스의 상승을 가져온다. 또한, 아드레날린성 흥분에 의해 심장 및 다른 기관의 손상이 악화될 수 있다. 게다가, 대사 작용에 중대한 영향을 미칠 수 있는 갑상선에 변화가 있을 수 있다.
GLP-1 화합물은 대사적으로 불안정한 이런 중환자 그룹에 있어 대사 안정성을 회복하도록 돕는데 특이적으로 적합하다. GLP-1 화합물은 인슐린 분비를 증가시키고 저혈당증 유발 없이 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 혈중 글루코스 수치를 조절할 수 있는 점에서 특이하다. GLP-1 화합물은 이런 환자 집단에서 상승 가능성이 있는 글루카곤을 또한 억제한다.
대사적으로 불안정한 이런 그룹의 중환자의 치료는 바람직하게는 지속적인 정맥내 주입에 의해, 200 mg/dl 미만, 바람직하게는 80 에서 150 mg/dl의 범위, 더욱 바람직하게는 80 에서 110 mg/dl의 범위의 혈중 글루코스 수치를 얻도록 GLP-1 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그러한 치료는 한가지 이상의 기관 부전증을 갖고 기계장치에 의해 산소공급을 받는 ICU 환자를 포함하는 이 그룹의 환자들에 있어서 28일 총 원인 사망률(28-day all cause mortality)의 현저한 감소를 나타낸다. 더욱이, 그러한 치료는 이 환자 집단에 있어서 ICU 체류가 없는 날 및/또는 호흡장치가 없는 날 수의 현저한 증가를 보인다.
게다가, GLP-1 화합물은 당혈증과 필수적으로 연관되지는 않을 수도 있는 작용기전을 통해, 기관에 영향을 미치는 다양한 생물학적 역할을 체내에서 가진다. 예를 들어, 본 발명은 호흡 곤란의 경향이 있거나 실제로 호흡 곤란을 경험하는 중환자에 있어 GLP-1 화합물이 폐 기능에 유리한 효과를 갖는다는 발견을 포함한다.GLP-1 수용체는 폐동맥과 연관있는 평활근에 뿐만 아니라 폐 조직에도 존재한다. GLP-1은 폐 내에서 혈압을 낮추는 혈관확장 효과 및 기능을 갖고 전반적인 폐 기능을 향상시킨다. 게다가, GLP-1은 글루코스 수치를 조절하고 혈청 지질 수치를 낮추어 대사 안정성을 회복하도록 작용한다. 따라서, GLP-1은 이런 특정한 중환자 집단을 치료하는데 이상적으로 적합하다.
본 발명에 사용하기 적합한 GLP-1 화합물
본 발명의 방법에 유용한 GLP-1 화합물은 GLP-1 유사체, GLP-1 유도체 및 GLP-1 수용체의 다른 작용제를 포함한다. GLP-1 유사체는 GLP-1 수용체에 결합하는 능력을 갖고, 인슐린성 작용 또는 여기에 기술된 다른 생리적 효과를 낳는 신호 전달 경로를 개시하도록 GLP-1(7-37)OH 또는 GLP-1(7-37)OH의 단편과 충분한 상동성을 갖는다. 예를 들어, 문헌[Lacy, et al. (1967) Diabetes 16: 35-39]에 기술된 방법의 변형으로서 EP 619 322에 기술된 것과 같은 세포-기초 분석을 이용하여 인슐린성 활성에 대해 GLP-1 화합물을 테스트할 수 있다. 이자 조직의 콜라게나제 소화물은 피콜 (Ficoll) 구배 (핸크 평형염 용액 (Hank's balanced salt solution) 중 27%, 23%, 20.5% 및 11%, pH 7.4 )상에서 분리된다. 소도 (islet)들을 20.5%/11% 경계면으로부터 수집하고, 세척하고 입체현미경 하에서 외분비 및 다른 조직이 없게 선정한다. 37℃ 및 95% 공기/5% CO2에서, 10% 소태아 혈청이 보충되고 11 mM 글루코스를 함유한 RPMI 1640 배지에서 소도들을 하루밤동안 배양한다. 연구할 GLP-1 화합물을 10% 소태아 혈청과 16.7 mM 글루코스를 함유한 RPMI 배지중에서, 바람직하게는 3 나노몰 내지 30 나노몰 농도의 범위로 준비한다. 그리고 나서, 약 8 에서 10 개의 단리한 소도들을 96 웰 마이크로티터 접시에 있는 총 부피 250 ㎕의 GLP-1 화합물 포함 배지에 피펫으로 첨가한다. 이 소도들을 37℃, 95% 공기, 5% CO2에서 90 분 동안 GLP-1 화합물 존재하에 배양한다. 그 후, 소도가 없는 배지 분취물을 수집하고, 인슐린 존재량을 알아내기 위해 그 중 100 ㎕를 이퀘이트 인슐린 RIA 키트 (Equate Insulin RIA Kit) (메인주 포틀랜드의 바이넥스 인크. (Binax,Inc.))를 이용하는 방사선면역측정법으로 분석한다.
만일 GLP-1 화합물이 이자의 베타 세포 내의 수용체에 대한 화합물의 결합으로부터 유래하는 측정가능한 인슐린성 활성을 갖는다면, 그 화합물은 수용체와 결합할 수 있으며 기능성 표면 수용체를 갖는 임의의 세포 유형에서 신호화를 개시할 수 있는 것으로 간주된다.
GLP-1 화합물이 본 발명이 포함하는 방법에 적합한지 결정하기 위해, 시험관 내 신호 분석을 이용할 수 있다. 실시예 3은 GLP-1 수용체 신호화를 감지하는 분석에 의해 측정된 시험관 내 활성을 갖는 많은 GLP-1 유사체를 열거한 표를 제시한다. 특히, 만일 GLP-1 화합물이 풍부하게 GLP-1 수용체에 결합한다면, 2차 전령물질 cAMP가 활성화된다. cAMP 수치의 유도 범위는 리포터 유전자의 발현을 유도하고 루시페라아제 또는 베타 락타마아제와 같은 cAMP 반응 요소를 이용하여 측정할 수 있다.
단일 투여-반응 실험에서 50%의 활성을 보이는 GLP-1 화합물의 유효 농도인EC 50 효능을 측정하기 위해 분석을 이용할 수 있다. 이 분석은 인간 GLP-1 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK-293 오로라 (Aurora) CRE-BLAM 세포를 이용하여 수행한다. 이 HEK-293 세포는 β-락타마아제 (BLAM) 유전자의 발현을 유도하는 cAMP 반응 요소(CRE)를 갖는 안정적으로 통합된 DNA 벡터를 갖는다. GLP-1 작용제와 수용체의 상호 작용은 cAMP 반응 요소의 활성화 및 후속적인 β-락타마아제의 발현을 가져오는 신호를 개시시킨다. 그 다음 β-락타마아제에 의해 절단될 때 형광을 방출하는 β-락타마아제 CCF2/AM 기질 (오로라 바이오사이언스 코포레이션 (Aurora Biosciences Corp.))을 GLP-1 작용제의 효능 척도의 제공을 위해 특정량의 GLP-1 작용제에 노출된 세포에 첨가할 수 있다. 이 분석은 문헌[Zlokarnik, et al. (1998) Science 279: 84-88]에 더 기술되어 있다.(또한 실시예 3 참조)
본 발명의 GLP-1 화합물이 Val8-GLP-1(7-37)OH의 시험관 내 효능보다 10 배 이하, 바람직하게는 5 배 이하, 더욱 바람직하게는 3 배 이하의 시험관 내 효능을 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, GLP-1 화합물이 Val8-GLP-1(7-37)OH의 시험관 내 효능 이상의 시험관 내 효능을 갖는다.
GLP-1 화합물은 또한 엑센딘-3 및 엑센딘-4와 이들의 유사체 및 유도체를 포함한다.
천연적으로 생성되는 두가지의 절단된 GLP-1 펩타이드는 하기 식 I, SEQ ID NO: 1 으로 표현된다.
식 I, SEQ ID NO: 1
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe
29 30 31 32 33 34 35 36 37
Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa
상기 식에서
위치 37의 Xaa는 Gly, 또는 -NH2이다.
바람직하게는, GLP-1 화합물은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖거나 또는 한 개부터 두 개, 세 개, 네 개, 또는 다섯 개의 아미노산이 SEQ ID NO: 1과 다르도록 변경된다.
GLP-1 화합물을 기술하기 위해 본 명세서에서 사용된 명명법에서, 치환하는 아미노산 및 그 위치는 모 구조 앞에 표시된다. 예를 들어 Val8-GLP-1(7-37)OH 는 GLP-1(7-37)OH (식 I, SEQ ID NO: 1)의 위치 8에서 보통 발견되는 알라닌이 발린으로 교체된 GLP-1 화합물을 가리킨다.
당해 기술 분야에서 알려진 일부 GLP-1 화합물은 예를 들면, GLP-1 (7-34) 및 GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1 (7-37), Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37) 및 Lys18-GLP-1 (7-37)을 포함한다. GLP-1 (7-34) 및 GLP-1 (7-35)과 같은 GLP-1 화합물은 미국 특허 제 5,118,666 호에 공개되어 있다. 생물학적으로 활성있는 다른 알려진 GLP-1 유사체는 미국 특허 제 5,977,071 호; 미국 특허 제 5,545,618 호; 미국 특허 제 5,705,483 호; 미국 특허 제 6,133,235 호; 문헌[Adelhorst, et al., J. Biol. Chem. 269 : 6275 (1994)]; 및 문헌[Xiao, Q., et al.(2001), Biochemistry 40: 2860-2869]에 공개되어 있다.
GLP-1 화합물은 또한, 한개 이상의 아미노산이 GLP-1(7-37)OH의 N-말단 및/또는 C-말단에 첨가된 폴리펩타이드나 그것의 단편 또는 유사체를 포함한다. 바람직하게는 한 개 내지 여섯 개의 아미노산이 GLP-1(7-37)OH의 N-말단에 첨가되고/첨가되거나 한 개 내지 여덟 개의 아마노산이 GLP-1(7-37)OH의 C-말단에 첨가된다. 이 유형의 GLP-1 화합물은 대략 39 개 까지의 아미노산을 갖는 것이 바람직하다. "확장된" GLP-1 화합물에서의 아미노산은 GLP-1(7-37)OH에서의 해당 아미노산과 같은 숫자로 표현된다. 예를 들어, GLP-1(7-37)OH의 N-말단에 두개의 아미노산을 첨가하여 얻어지는 GLP-1 화합물의 N-말단 아미노산은 위치 5에 있고, GLP-1(7-37)OH의 C-말단에 한개의 아미노산을 첨가하여 얻어지는 GLP-1 화합물의 C-말단 아미노산은 위치 39에 있다. 확장된 GLP-1 화합물의 아미노산 1-6은 바람직하게는 GLP-1 (1-37) OH의 해당 위치에 있는 아미노산과 같은 것이거나 보존적 치환체이다. 확장된 GLP-1 화합물의 아미노산 38-45는 바람직하게는 엑센딘-3 또는 엑센딘-4의 해당 위치에 있는 아미노산과 같은 것이거나 또는 보존적 치환체이다. 엑센딘-3 및 엑센딘-4의 아미노산 서열은 하기 식 II, SEQ ID NO : 2로 표현된다.
식 II, SEQ ID NO : 2
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Xaa-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe
29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser
40 41 42 43 44 45
Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser
상기 식에서
위치 8의 Xaa는 Ser 또는 Gly이고;
위치 9의 Xaa는 Asp 또는 Glu이다.
가장 바람직한 GLP-1 화합물은, GLP-1 유사체 또는 단편의 뼈대가 위치 8의 알라닌 이외의 아미노산을 함유하는 GLP-1 유사체 (위치 8 유사체)를 포함한다. 위치 8에 바람직한 아미노산은 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 또는 메티오닌이고, 더욱 바람직하게는 발린 또는 글리신이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 위치 8의 아미노산이 바람직하게는 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 또는 메티오닌이고 더욱 바람직하게는 발린 또는 글리신이며, 위치 22는 글루탐산, 리신, 아스파르트산 또는 아르기닌이고 더욱 바람직하게는 글루탐산 또는 리신인 것을 제외한 GLP-1(7-37)OH 서열을 갖는 GLP-1 유사체이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 위치 8의 아미노산이 바람직하게는 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 또는 메티오닌이고 더욱 바람직하게는 발린 또는 글리신이며, 위치 30은 글루탐산, 아스파르트산, 세린 또는 히스티딘이고 더욱 바람직하게는 글루탐산인 것을 제외한 GLP-1(7-37)OH 서열을 갖는 GLP-1 유사체이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 위치 8의 아미노산이 바람직하게는 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 또는 메티오닌이고 더욱 바람직하게는 발린 또는 글리신이며, 위치 37은 히스티딘, 리신, 아르기닌, 트레오닌, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌이고 더욱 바람직하게는 히스티딘인 것을 제외한 GLP-1(7-37)OH 서열을 갖는 GLP-1 유사체이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 위치 8의 아미노산이 바람직하게는 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 또는 메티오닌이고 더욱 바람직하게는 발린 또는 글리신이며, 위치 22는 글루탐산, 리신, 아스파르트산 또는 아르기닌이고 더욱 바람직하게는 글루탐산 또는 리신이며, 위치 27이 알라닌, 리신, 아르기닌, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌 또는 히스티딘이고 더욱 바람직하게는 알라닌인 것을 제외한 GLP-1(7-37)OH 서열을 갖는 GLP-1 유사체이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 위치 8의 아미노산이 바람직하게는 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 또는 메티오닌이고 더욱 바람직하게는 발린 또는 글리신이며, 위치 22는 글루탐산, 리신, 아스파르트산 또는 아르기닌이고 더욱 바람직하게는 글루탐산 또는 리신이며, 위치 33이 이소류신인 것을 제외한 GLP-1(7-37)OH 서열을 갖는 GLP-1 유사체이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 하기 물질을 포함한다 : Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1(7-37)OH, Arg22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Cys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Cys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Cya22-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Lys23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, His24-GLP-1(7-37)OH, Val8-His24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His24-GLP-1(7-37)OH, Lys24-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Glu30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Asp30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Asp30-GLP-1(7-37)OH, Gln30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Ser30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, His30-GLP-1(7-37)OH, Val8-His30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His30-GLP-1(7-37)OH, Glu34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, Ala34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Ala35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, His35-GLP-1(7-37)OH, Val8-His35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His35-GLP-1(7-37)OH, Pro35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Pro35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Pro35-GLP-1(7-37)OH, Glu35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Glu23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gly34-Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, 및 Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH.
더욱 바람직한 GLP-1 화합물은 Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1 (7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH, Arg34-GLP-1(7-36)NH2및 Arg34-GLP-1(7-37)OH이다.
다른 바람직한 GLP-1 화합물은 하기 물질을 포함한다 : Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Trp12-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leul6-GLP-l(7-37)OH, Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trpl2-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyrl6-Phel9-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyrl6-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ile16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phel6-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ile18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys18-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trpl9-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe19-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe20-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Leu25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ile25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ile27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp9-Ile11-Tyr16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trpl6-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trpl6-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Val2-Ile33-GLP-1(7-37)OH 및 Val8-Trpl6-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 화합물은 또한 GLP-1 또는 GLP-1 유사체의 아미노산 서열을 갖지만 추가적으로 하나 이상의 아미노산 측기, α-탄소 원자, 말단 아미노기 또는 말단 카르복시산기의 화학적 변경을 갖는 분자로 정의되는 "GLP-1 유도체"를 포함한다. 화학적 변경은 화학 잔기의 첨가, 새로운 결합 형성 및 화학 잔기 제거를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
아미노산 측기에서의 변경은 제한없이 리신 ε-아미노기의 아실화, 아르기닌, 히스티딘 또는 리신의 N-알킬화, 글루탐산 또는 아스파르트 카르복시산기의 알킬화 및 글루타민 또는 아스파라긴의 탈아미드화를 포함한다. 말단 아미노기의 변경은 제한없이 데스-아미노 (des-amino), N-저급 알킬, N-디-저급 알킬 및 N-아실 변경을 포함한다. 말단 카르복실기의 변경은 제한없이 아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드 및 저급 알킬 에스테르 변경을 포함한다. 게다가, 하나 이상의 측기 또는 말단기는 통상의 숙련된 단백질 화학자에게 공지된 보호기로 보호할 수 있다. 아미노산의 α-탄소는 모노메틸화되거나 또는 디메틸화될 수 있다.
바람직한 GLP-1 유도체는 아실화를 통해 획득된다. 지방산 유도화의 원리를 이용하면, GLP-1의 작용은 혈액 및 주변 조직 내에서 지방산 잔여물이 알부민의 지방산 결합 부위에 결합하는 것을 통해, 혈장 알부민에의 결합을 용이하게 함으로써 연장된다. 바람직한 GLP-1 유도체는 Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다. GLP-1 유도체 및 이 유도체의 제조 방법이 문헌[Knudsen et al. (2000) J. Med. Chem. 43: 1664-1669]에 공개되어 있다. 또한, 많은 공개된 출원이 GLP-1, GLP-1 유사체, 엑센딘-4 및 엑센딘-4 유사체의 유도체들을 기술하고 있다 (미국 특허 제 5,512,540 호,미국 특허 6,268,343 호, W096/29342, W098/08871, W099/43341, W099/43708, W099/43707, W099/43706 및 W099/43705 참조).
GLP-1 화합물을 고체상 합성 화학, 천연 원료로부터의 GLP-1 분자 정제, 재조합 DNA 기술, 또는 이들 방법의 조합 등과 같이 당해 기술 분야에서 알려진 여러 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, GLP-1 화합물의 제조 방법이 미국 특허 제 5,118,666 호, 제 5,120,712 호, 제 5,512,549 호, 제 5,977,071 호, 및 제 6,191,102 호에 기술되어 있다. 당해 기술 분야에서 관례이듯이, GLP-1 화합물의 N-말단 잔기는 위치 7로 표현된다.
조성물
본 발명의 GLP-1 화합물은 제약학상 허용되는 조성물로서 제제화할 수 있다. 제약학상 허용되는 약물 제품은 제약학상 허용되는 완충제와 합해진 GLP-1 화합물을 포함할 수 있는데, 이때 pH는 비경구 투여에 적합하고 허용되는 안정성 및 용해도 성질을 제공하도록 조절된다. 제약학상 허용되는 항균제 역시 첨가될 수 있다. 메타-크레졸 및 페놀이 제약학상 허용되는 항균제로 바람직하다. 제약학상 허용되는 하나 이상의 염이 이온 세기 또는 장성을 조절하기 위해 첨가될 수 있다. 1종 이상의 부형제가 제제의 등장성을 추가로 조절하기 위해 첨가될 수 있다. 글리세린이 등장성 조절 부형제의 한 예이다.
"제약학상 허용되는"이란 인간에게 투여하기 적합함을 의미한다. 제약학상 허용되는 제제는 독성 성분, 바람직하지 않은 오염물질 등을 함유하지 않고, 거기에 포함된 활성 화합물의 활성을 방해하지 않는다.
GLP-1 화합물을 포함하는 제약학상 허용되는 조성물은 경구로, 코를 통한 투여로, 흡입에 의해, 또는 비경구 등과 같은 여러 경로로 투여할 수 있다. 비경구 투여는 예를 들어 근육내, 정맥내, 피하 또는 복강내 주사 등과 같은 전신 투여를 포함할 수 있다. 본 발명은 주로 병원 ICU에 입원한 중환자를 치료하는 방법으로 적용될 수 있기 때문에, 정맥내 주사가 바람직하다. 정맥내 투여는 지속 주입 또는 일시 주사를 이용할 수 있다. 지속 주입은 지정된 시간 동안 실질적으로 방해가 없이 정맥 내로 용액 주입을 계속하는 것을 의미한다. 일시 주사는 일정 시간 동안 (덩어리라 부르는) 정해진 양의 약물을 주사하는 것이다. 많은 GLP-1 화합물의 짧은 생체내 반감기 때문에 정맥내 투여가 또한 바람직하다.
만일 피하 투여 또는 다른 유형의 투여가 이용될 경우, GLP-1 화합물은 지연된 작용 프로필을 갖도록 유도되거나 제제화되어야 한다. 예를 들어, 위치 8 유사체와 같은 GLP-1 유사체는 DPP-IV 분해에 저항성이 있어서 지연된 작용 프로필을 갖는다. 또한, 아실화된 GLP-1 유도체는 알부민 결합 성질 때문에 지연된 작용 프로필을 갖는다. GLP-1 유사체는 아연 및/또는 프로타민과 착물화될 수 있고 지연된 작용 프로필을 제공할 수 있도록 현탁액으로 제제화될 수 있다 (예를 들어, GLP-1 화합물 결정화 조건이 기술되어 있는 W099/30731 참조).
GLP-1 화합물의 "유효량"이란 대상에 투여될 때 용인될 수 없는 부작용 발생 없이 바람직한 효과가 생기는 양이다. 바람직한 효과는 질환 또는 상태와 관련된 징후의 개선, 질환 또는 상태와 관련된 징후 발생의 지연 및 치료가 없을 때와 비교했을 때의 수명 연장 등을 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 효과는 호흡 곤란과관련된 사망률 및 이환률의 감소이다.
부작용을 줄이면서 효능을 달성하기 위해서는, 일단 치료 과정 동안 정상 상태 수치가 얻어지면 GLP-1 화합물의 혈장 수치가 현저하게 변동되지 않아야 한다. 일단 치료 과정을 통해 정상 상태의 수치가 얻어지고 여기서 기술된 범위 내에서 수치가 유지된다면 수치가 현저하게 변동되지는 않는다. 가장 바람직하게는, 일단 정상 상태의 수치가 얻어지면 Val8-GLP-1(7-37)OH와 비슷한 효과 또는 2 배 이내의 효능을 갖는 GLP-1 화합물의 혈장 수치가 전 치료 과정 동안에 약 30 피코몰에서 약 200 피코몰 사이, 바람직하게는 약 60 피코몰에서 약 150 피코몰 사이에서 유지된다.
비슷한 효능의 Val8-GLP-1(7-37)OH 및 GLP-1 화합물에 적합한 최적 혈장 수치의 범위는 다른 효능을 갖는 엑센딘-3 및 엑센딘-4를 포함하는 다른 GLP-1 화합물에도 역시 적용될 수 있다. 비슷한 효능의 GLP-1 화합물은 실시예 3에 기술된 시험관 내 효능 분석으로 측정했을 때 Val8-GLP-1(7-37)OH의 두배 이내의 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
엑센딘-4는 Val8-GLP-1(7-37)OH보다 대략 5 배 높은 효능을 가진다. 따라서, 엑센딘-4의 최적 혈장 수치는 Val8-GLP-1(7-37)OH 및 비슷한 효능을 갖는 화합물에 적합한 수치보다 대략 5 배 낮을 것이다. 이는 약 6 피코몰에서 약 40 피코몰 사이의 범위, 바람직하게는 약 12 피코몰에서 약 30 피코몰 사이의 범위의 혈장수치에 해당될 것이다. 증가된 효능을 갖는 또 다른 GLP-1 화합물의 예는 Val8-GLP-1(7-37)OH보다 대략 3 배 높은 효능을 갖는 Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH이다. 따라서, 이 화합물의 최적 혈장 수치는 Val8-GLP-1(7-37)OH에 대해 결정된 수치보다 대략 3 배 낮을 것이다.
Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH와 같이 Val8-GLP-1(7-37)보다 3 배 이내로 높은 효능을 갖는 GLP-1 화합물은 약 0.5 내지 2.5 pmol/kg/min 사이의 비율, 바람직하게는 약 0.7 내지 2.4 pmol/kg/분 사이의 비율 및 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 pmol/kg/분 사이의 양으로 지속적으로 주입될 것이다. 바람직하게는, 상기 GLP-1 화합물의 일일 총 투약량은 하루에 약 0.5 mg 내지 1.0 mg 사이, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 0.6 mg 사이가 될 것이다.
GLP-1 화합물은 병원 ICU에 입원한 중환자에게 정기적으로 투여되는 다른 여러가지의 의약과 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 이들 중환자들은 헤파린 (보통 12 시간 당 5,000 단위), 로베녹스 또는 이들의 등가물을 포함한 심부정맥혈전증 또는 폐색전증에 대한 예방 요법을 제공받을 수 있다. 낮은 투약량의 쿠마딘이 항응고제로 사용될 수 있다. 종종 ICU 환자는 잠재적인 십이지장 궤양 및 출혈을 억제하도록 H2 차단제, 제산제, 오메프라졸, 수크라플레이트 또는 다른 약들을 제공받는다. ICU의 환자에게는 항생제가 보통 제공된다. 패혈증 또는 다발적 기관 부전증이 있는 환자는 칸디다증 예방을 위해 니스타틴 또는 플루코나졸을 제공받을수 있다.
실시예 1
GLP-1 화합물의 인간 혈장 수치
네명의 인간 환자에게 Val8-GLP-1(7-37)OH의 지속형 제제를 투여하였다. 처음 세 그룹에게 6일 동안 하루에 한 차례 2.5 또는 3.5 또는 4.5 mg을 공급하였다. 네 번째 그룹에는 21일 동안 하루에 한 차례 4.5 mg을 공급하였다. 연구 전날, 각 환자에게 위약으로 식염수 주사를 공급하였다. 첫째 날의 주사 이후에, 4 시간 동안의 Val8-GLP-1(7-37)OH 혈장 수치에 대한 혈액 샘플을 수집하였다. 환자들에게 매일 아침 마다 투약하였다. 투약 6일 째 되는 날 (또한 그룹 4에 대해서는 21일째 날), Val8- GLP-1(7-37)OH 혈장 수치 측정을 위해 투약 후 26 시간 까지의 샘플을 수집하였다. Val8-GLP-1(7-37)OH 혈장 수치는 도 1 및 도 2에 나타내었다.
실시예 2
GLP-1 화합물 혈장 수치의 측정
천연 GLP-1 펩타이드의 내인성 농도 및 GLP-1(9-37)OH와 같은 DDP-IV에 의한 분해 생성물이 존재하기 때문에, 분해되지 않은 전체 길이의 Val8-GLP-1(7-37)OH가 특이적으로 인지되는 ELISA 분석을 이용해 무상 Val8-GLP-1(7-37)OH의 농도를 측정하였다. 마이크로티터 판에 고정된 N-말단 항-Val8-GLP-1(7-37)OH 특이적 항혈청에 의해 면역반응성 Val8-GLP-1(7-37)OH를 혈장으로부터 획득하였다. 이 항혈청은 Val8-GLP-1(7-37)OH의 N-말단에 매우 특이적이다. GLP-1의 C-말단에 특이적인 알카리-포스파타아제 접합 항체를 첨가하여 "샌드위치"를 완성하였다. 알카리 포스파타아제에 대한 비색 기질인 pNNP를 이용한 검출을 완료하였다. 생성된 색의 양은 샘플에 존재하는 면역반응성 Val8-GLP-1(7-37)OH의 농도에 정비례한다. 인간 혈장 내의 Val8-GLP-1(7-37)OH 양은 참고 기준으로 Val8-GLP-1(7-37)OH을 이용하는 기준 곡선으로부터 삽입할 수 있다. 데이터를 칭량된 4-변수 논리 대수를 이용하는 컴퓨터 프로그램으로 분석하였다. 시험 샘플 내의 면역 반응성 Val8-GLP-1(7-37)OH의 농도를 기준곡선을 이용해 측정하였다.
실시예 3
시험관 내 효능 측정
인간 GLP-1 수용체를 발현하는 HEK-293 오로라 CRE-BLAM 세포들을 96 웰 검정 투명 바닥 플레이트에 20,000 내지 40,000 세포/웰/100㎕ 로 주입했다. 주입 다음날, 배지를 혈장 없는 배지로 교체하였다. 주입 후 3일째 날, 다른 농도의 GLP-1 작용제를 함유하는 혈장 없는 배지 20 ㎕를 각 웰에 첨가하여 투약량 반응 곡선을 얻었다. 일반적으로, EC 50 값을 측정할 수 있는 투약량 반응 곡선을 생성시키기 위해 3 나노몰에서 30 나노몰의 GLP-1 화합물을 함유하는 14 개의 희석액을 사용하였다. GLP-1 화합물과 5 시간 배양 후, β-락타마아제 기질 (CCF2-AM-오로라 바이오사이언스-제품 코드 100012) 20 ㎕를 첨가하고 시토플로르 (cytoflour) 상에서 형광을 측정하는 시기인 1 시간 동안 배양을 계속하였다.
실시예 4
호흡 곤란이 있는 인간 환자에 있어서의 임상 시험
이 프로토콜은 호흡 곤란이 있는 환자에 있어서의 이중-맹검 위약-조절 시험이었다. 이 시험을 위해서, 호흡 곤란이 있는 환자는 저산소혈증을 나타내고 병원 ICU에 입원해 있는 사람들이었다. 300 미만의 동맥 산소 대 흡입 산소 비를 갖는 환자를 허용 기준에 포함하였다. ICU에 환자가 머무르는 기간 동안 GLP-1 화합물의 혈장 수치가 30 피코몰과 200 피코몰 사이에서 유지되도록 Val8-GLP-1(7-37)OH를 지속 주사로 투여하였다. 본 연구의 주요 목표는 환자 그룹에 있어서 ICU 사망률 및/또는 이환률을 감소시킬 수 있는 GLP-1 화합물의 능력이었다.
Claims (32)
- 환자에게 유효량의 GLP-1 화합물을 투여하는 것을 포함하는 호흡 곤란을 겪는 중환자의 치료 방법.
- 환자에게 유효량의 GLP-1 화합물을 투여하는 것을 포함하는 호흡 곤란에 이르는 상태를 갖는 중환자의 치료 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 치료가 사망률 및 이환률을 감소시키는 것인 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 치료가 28일 총 원인 사망률의 감소를 초래하는 것인 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 급성 폐 손상이 있는 방법.
- 제 1 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 호흡 곤란 증후군을 갖는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 폐심장증을 갖는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 만성 폐색성 폐 질환을 갖는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 패혈증을 갖는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 약 300 미만의 동맥 산소 대 흡입 산소 부분의 분압 비를 갖는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 비가 약 200 미만인 방법.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 호흡장치 의존성인 방법.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 200 mg/dl 미만의 혈중 글루코스 수치를 초래하는 것인 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 혈중 글루코스 수치가 80 내지 150 mg/dl의 범위에 있는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 혈중 글루코스 수치가 80 내지 110 mg/dl의 범위에 있는 방법.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물이 GLP-1(7-37)OH, GLP-1(7-36)아미드, GLP-1 유사체, GLP-1 유도체 및 GLP-1 수용체의 작용제로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 16항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물이 GLP-1 유사체인 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 GLP-1 유사체가 위치 8 유사체인 방법.
- 제 18항에 있어서, 상기 GLP-1 유사체가 Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Val8-GLP-1(7-36)아미드 및 Gly8-GLP-1(7-3)아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 GLP-1 유사체가 위치 8의 아미노산은 글리신, 발린,류신, 이소류신, 세린, 트레오닌 및 메티오닌으로 구성되는 군으로부터 선택되고 위치 22의 아미노산은 글루탐산, 리신, 아스파르트산 및 아르기닌으로 구성되는 군으로부터 선택된 GLP-1(7-37)OH 또는 GLP-1(7-36)아미드의 서열을 갖는 방법.
- 제 20항에 있어서, 상기 위치 8의 아미노산이 글리신 또는 발린이고 위치 22의 아미노산이 글루탐산인 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 위치 8의 아미노산이 발린인 방법.
- 제 16항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물이 GLP-1 유도체인 방법.
- 제 23항에 있어서, 상기 GLP-1 유도체가 아실화된 GLP-1 유사체인 방법.
- 제 24항에 있어서, 상기 GLP-1 유도체가 Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)인 방법.
- 제 16항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물이 엑센딘-3, 엑센딘-4 및 그들의 유사체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물이 지속 주입에 의해 투여되는 방법.
- 제 1항 내지 제 26항의 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1 화합물이 일시 주사에 의해 투여되는 방법.
- 호흡 곤란에 이르는 상태를 갖는 중환자 치료를 위한 의약품의 제조에 사용되는 GLP-1 화합물의 용도.
- 호흡 곤란을 겪는 중환자 치료를 위한 의약품의 제조에 사용되는 GLP-1 화합물의 용도.
- 제 29항 또는 제 30항에 있어서, 상기 치료가 28일 총 원인 사망률의 감소를 초래하는 것인 용도.
- 제 29항 또는 제 30항에 있어서, 상기 치료가 사망률 및 이환률을 감소시키는 용도.
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