DE102009024229B3

DE102009024229B3 - Indikationseinrichtung zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden

Info

Publication number: DE102009024229B3
Application number: DE102009024229A
Authority: DE
Inventors: Eckhard Salzsieder; Petra Augstein
Original assignee: Salzsieder Eckhard Dipl-Phys Dr Rernat
Current assignee: Salzsieder Eckhard Dipl-Phys Dr Rernat
Priority date: 2009-06-08
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2010-10-14
Anticipated expiration: 2029-06-09
Also published as: US20100312485A1

Abstract

Die Indikationseinrichtung besteht aus einem Mikrorechner und einem Algorithmus, mit dem zuerst in bekannter Weise die Ermittlung der individuellen metabolischen Situation bei einem Probanden mit Typ-Index bestimmt werden soll. Der Mikrorechner der Indikationseinrichtung bestimmt erfindungsgemäß dann den individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Index eines Probanden mittels automatisierter in-silico-Simulationsstrategie. Sie schafft gesicherte Erkenntnisse zur Ansprechbarkeit auf Inkretinmimetikum oder Inkretinenhancer und deren Wirkung im Vorfeld therapeutischer Verabfolgung. Die rechnergestützte Indikationseinrichtung bestimmt automatisch den individuellen Inkretin-Wirkfaktor aus den vorausbestimmten Daten der persönlichen metabolischen Situation und mit der festgestellten Wirkung des verabfolgten Inkretinmimetikums oder Inkretinenhancer simulativ bei der mittleren Auslenkung der Tagesglykämie, die numerisch erfasst wird. Danach wird der entsprechende Wirkfaktor eines langwirksamen Insulins, dessen schrittweise Verabfolgung solange variiert wird, bis Identität bei der mittleren Auslenkung der Tagesglykämie mit der zuvor durch das Inkretinmimetikum oder Inkretinenhancer ermittelten mittleren Auslenkung der Tagesglykämie erreicht ist, festgestellt. Die Insulindosierung wird numerisch erfasst. Abschließend wird aus der Relation von der bei identischer Auslenkung der Tagesglykämie ermittelten Dosierungen des ...

Description

Die Erfindung betrifft eine Indikationseinrichtung zur rechnergestützten automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden. Die Erfindung findet in rechnergestützten Expertensystemen in der Gesundheitswirtschaft, bei der Gesundheitsdienstleistung und in der Gesundheitspflege Anwendung.
Diabetes mellitus ist eine Gruppe metabolischer Krankheiten, die durch erhöhte Blutglukosespiegel (Hyperglykämie) gekennzeichnet ist. Hyperglykämie ist das Ergebnis eines absoluten oder relativen Insulinmangels, der auf eine reduzierte Betazellanzahl, Insulinsekretionsstörung und/oder verminderter Insulinwirkung zurückzuführen ist. Die Mehrzahl der Diabetesfälle lassen sich in zwei Kategorien, dem Typ-1-Diabetes und dem Typ-2-Diabetes unterteilen, wobei der Typ-2-Diabetes ca. 90–95% der Fälle ausmacht.
Durch Eichelhäher S. Skyler: Diabetes mellitus – Pathogenese- und Aufbereitung-Strategie, in Journal medizinischer Chemie, 2004, Vol. 47, 4113–4117, ist geschrieben worden, dass Typ-2-Diabetes normalerweise durch zunehmende Insensitivität des Insulins (Insulinresistenz) sowie durch die Einstellung der sekretorischen Antwort auf Glukose verursacht wird.
Insulin besitzt eine Schlüsselfunktion in der Kontrolle des Kohlehydrat- und Lipid-Metabolismus. Wenn Glukose nach kohlenhydrathaltiger Nahrungsaufnahme bereitgestellt und in das Blut aufgenommen ist, stimuliert die erhöhte Blutglukosekonzentration die Freisetzung des Insulins. Insulin ermöglicht den Eintritt der Glukose in das Muskelgewebe und verschiedene sonstige Gewebe durch Aktivierung von Glukosetransportern. Insulin stimuliert auch die Leber, um Glukose in Form von Glykogen zu speichern. Wenn die Blutglukosekonzentration fällt, hört die Glukose-stimulierte Insulinsekretion auf.
Insulin spielt somit eine entscheidende Rolle in der Kontrolle des Kohlenhydrats und Lipid-Metabolismus. Der absolute und/oder relative Mangel an Insulinsekretion bewirkt verheerende Effekte auf zahlreiche Organe und Gewebe. Diabetes mellitus, die zahlreichste und wichtigste metabolische Krankheit des Menschen, ist dem Grunde nach eine Störung der Insulinsekretion und -wirkung.
Der Typ-1-Diabetes oder Insulin-abhängiges Diabetes mellitus ist Ergebnis einer immun vermittelten Zerstörung der pankreatischen Zellen, der Betazellen, mit der Folge des kompletten Insulinmangels und dem resultierenden Bedarf, Insulin zu substituieren.
Der Typ-2-Diabetes oder nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus ist ein komplexes Syndrom der Insulinresistenz und Insulinsekretion. Über die Zeit kann das zu langfristigen Schäden, zur Funktionsstörung und zum Ausfall der verschiedenen Organe, besonders der Augen, der Nieren und des Herzkreislaufsystems führen.
Die bisher bekannten Pharmaka, die zur Behandlung des Typ-2-Diabetes verwendet werden, umfassen unter anderem Insulin, Biguanide, Sulfonylharnstoff (SH) und Thiazolidindione. Wegen des natürlichen Fortschreitens der Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung im Krankheitsverlauf des Typ-2-Diabetes erfordern die meisten Diabetes-Patienten nach mehr oder weniger langer Krankheitsdauer eine Insulintherapie. Die Hauptnachteile der oral verabfolgbaren Antidiabetika (OAD) umfassen zum Teil stark schwankende Glykämieprofile, Gewichtszunahme und Bildung von Ödemen. Zusätzlich bieten keine dieser Mittel das Potential, die Funktion der Insulin-produzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse langfristig zu erhalten.
Inkretin-Hormone sind Hormone, die einen Anstieg in der Menge des sezernierten Insulins in Relation zur nahrungsbedingten Glukoseauslenkung bewirken. Diese Inkretin-Hormone entfalten darüber hinaus Wirkungen auf die Glukosesekretion, die Magenentleerung und die Resorptionsgeschwindigkeit der aufgenommenen Nahrung. Sie können auch die Sensitivität verbessern. Ihnen wird auch eine protektive Wirkung auf die Insulin produzierenden Betazellen durch Hemmung des Zelltodes zugeschrieben.
Als Inkretin-Hormone sind Glukose-abhängiges insulinotropen Polypeptid (GIP) und das Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) bekannt.
Durch Göke, et al., in J. Biol. Chem., 268, 19650–55, 1993, ist beschrieben, dass dort die Inkretine in Abhängigkeit vom aktuellen Blutzucker verschiedene Wirkungen entfalten. Die Inkretine regen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse an, Insulin auszuschütten. Zudem wird das Wachstum der Betazellen, die in der Bauchspeicheldrüse das Insulin produzieren, stimuliert.
Nach Rsov, et al., in Diabetes 42, 658–61, 1993, und D'Alessio, et al., in J. Clin. Invest., 97, 133–138, 1996, wird durch Inkretine in den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse die Bildung des Glukagons, das bekanntlich ein Gegenspieler des Insulins ist, gehemmt.
Durch Willms, B. et al., in J. Clin. Endocrinol. Metab. 81(1), 327–32, 1996, ist bekannt geworden, dass die Glukoseproduktion in der Leber (hepatische Glukoneogenese) durch die Inkretine gedrosselt wird. Diese Glukoseproduktion ist für die erhöhte Nüchternglukose verantwortlich.
Die Inkretine verzögern zudem die Magenentleerung, wodurch Nährstoffe langsamer ins Blut gelangen, was die Blutzuckerregulierung erleichtert. Sie verstärken auch beim Probanden das Sättigungsgefühl, was zur Körpergewichtsreduzierung führen kann.
Die Inkretine sind für 60 bis 70% der gesamten Insulinausschüttung nach Aufnahme von Kohlenhydraten verantwortlich. Sie sorgen dafür, dass die Bauchspeicheldrüse nach einer Aufnahme von Glukose aus dem Darm viel mehr Insulin freisetzt als nach Infusion derselben Menge Glukose direkt in die Blutbahn. Als Folge der Inkretinwirkungen sinkt die Blutglukosekonzentration.
Die Wirkung des körpereigenen Inkretins GLP-1 wird jedoch durch das eiweißspaltende Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) durch Abbau begrenzt. Das Enzym DPP-4 wandelt das Eiweißhormon GLP-1 in wenigen Minuten im Organismus des Probanden in ein unwirksames Molekül um.
Durch Nauck, M. A. in Diabetologie/Inkretinmimetika und Inkretinverstärker, 2007, vol. 3, Nr. 5, 387–398, Springer Science + Business Media, wird geschrieben, dass mit Anwendung des Inkretin-Abbau-Hemmstoffs Sitagliptin als Inkretin-Verstärker und der Arzneistoffe mit der Bezeichnung Inkretinmimetika die Inkretinwirkung für die Behandlung der Diabetiker genutzt werden kann.
Synthetisch hergestellte Inkretinmimetika sind strukturelle Analoge der Inkretine GLP-1 und binden wie diese an den GLP-1-Rezeptor. Ihre Wirkungen entsprechen deshalb jenen der Inkretine. Sie sind aber resistent gegenüber dem DPP-4 Enzym.
Die Inkretinmimetika besitzen die Fähigkeit, die Wirkung des körpereigenen Hormons GLP-1 nachzuahmen, deren blutzuckersenkende Eigenschaften zusammenfassend als Inkretin-Effekt bezeichnet werden. Bei Verabreichung wird das GLP-1 vom DPP-4 nicht enzymatisch gespalten und wirkt deshalb länger.
Synthetische Inkretinmimetika sind das Exenatide, welches aus dem Gift des Speichels einer amerikanischen Echsenart abgeleitet ist, oder das von GLP-1 abgeleitete Liraglutide. Bei Verabreichung wird das Analogon vom DPP-4 verzögert enzymatisch gespalten und wirkt deshalb langer.
In WO2000/041546A2 und EP 1140145B1 sind die pharmazeutische Formulierung des synthetisch hergestellten Polypeptids Exendin und des Exendin-Agonist-Peptids und deren Herstellung und Verwendung beim Steigern der Empfindlichkeit eines Individuums für exogenes oder endogenes Insulin beschrieben worden. Das beschriebene Inkretinmimetikum ist das Arzneimittel Exendin-4. Bei der Anwendung dieses Inkretinmimetikums wird bei hohen Blutzuckerspiegeln Insulin freigesetzt. Dies soll eine quasi physiologische Blutglukosekontrolle erzielen und erklärt, warum die Gefahr von Hypoglykämien gering ist, wenn Inkretine von außen zugeführt werden.
In WO1998/30231A1 sind die Formulierungen des Inkretinmimetikums Exendin und dessen Agonist und deren therapeutische Anwendung zur Behandlung der Störungen bei Typ-2-Diabetes und zur Reduktion der Aufnahme von Nahrungsmitteln und zur Reduzierung der Fettleibigkeit offenbart worden.
Durch WO2009/024015A1 ist ein Inkretinmimetikum in Form einer beständigen Rezeptur des künstlichen Exenatides, die Herstellungsmethode und die Anwendung des Exenatides sowie eine Methode zur Inhaltsbestimmung von Exenatide in der Rezeptur bekannt geworden. Das Arzneimittel besitzt eine zunehmende signifikante und lange Stabilität. Exenatide wird ebenfalls zur Behandlung bei Typ-2-Diabetes angewandt und erfüllt die Bedingungen, dass die Blutglukose abgesenkt, die Magenentleerung verzögert und die Aufnahme der Kohlenhydrate ins Blut verlangsamt wird.
Für die individuelle Behandlung von Probanden mit Typ-2-Diabetes ist es eine tägliche oder gar stündliche Herausforderung, den Blutglukosespiegel im Normalbereich zu halten.
Zur Ermittlung der metabolischen Daten bietet das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) eine gute Grundlage für neue therapeutische Optionen in der Diabetesbehandlung.
Menschen mit Diabetes mellitus können damit jederzeit ihren aktuellen Glukosewert und die Entwicklung des Glukosespiegels ansehen. Meldungen bei schnellen Veränderungen der Glukosekonzentration sowie bei Verlassen des individuellen Glukose-Zielbereiches ermöglichen eine frühzeitige Reaktion, bevor akute Problematiken entstehen.
Es sind vielfältige Systeme des kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM) bekannt, die kontinuierlich den Glukosespiegel rund um die Uhr messen. Die Systeme speichern alle 5 Minuten einen Glukosewert und geben bei Überzuckerung (Hyperglykämie) oder Unterzuckerung (Hypoglykämie) einen Alarm aus. Die kontinuierliche Blutzucker-Langzeitmessung erfolgt 3 bis 5 Tage lang. Eine flexible Sensornadel ist mit einem kleinen Transmitter verbunden, der die Sensordaten zu einem Monitor sendet, dort Speichert und für die nachfolgende Auswertung bereitstellt. Es wird so auch eine zeitnahe Aufzeichnung der hyper- und hypoglykämischen Glukoseschwankungen ermöglicht.
Durch Salzsieder, E., et al.: KADIS – a Computer-Aided Decision Support System for Improving the Management of Type-1-Diabetes, in Exp. Clin. Endocrinol., vol. 95, No. 1, 1990, 137–147, und durch Salzsieder, E., et al: Computer-aided systems in the management of Typ-1-diabetes: the application of a model-based strategy, in Computer Methods and Programs in Biomedicine, 32 (1990), 215–224, Elsevier, ist das Modell-basierte Programm KADIS bekannt geworden.
Durch Salzsieder, E.; Augstein, P., et al.: Telemedicine-Based KADIS Combined with CGMS has high Potential for Improving Outpatient Diabetes Care, in Journal of Diabetes Science and Technology, vol. 1, pp. 511–521, haben das Zusammenspiel von invasivem Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) und KADIS-basierendem Simulationsprogramm bei der Optimierung der Blutglukosekontrolle beschrieben.
Durch EP1836667A3 ist ein Verfahren und Anordnung zur rechnergestützten Bestimmung des charakteristischen Tagesprofils (CTP) des individuellen Glukosemetabolismus bekannt geworden. Die rechnergestützte Bestimmung des persönlichen CTP eines jeden Individuums besteht darin, dass für das jeweilige Individuum mittels Modell-basiertem Identifikationsprogramm ein typisches Abbild der aktuellen Glukosestoffwechselsituation als persönlicher Metabolischer Fingerabdruck des individuellen Glukosemetabolismus mit kausal begründeten Beziehungen zwischen dem individuellen Tagesverlauf der Blutglukosekonzentration und den diesen beeinflussenden endogenen und exogenen Stell- und Regelgrößen in qualitativer und quantitativer Form hergestellt wird. Ist das persönliche CTP der Blutglukosekonzentration eines Individuums als persönlicher Metabolischer Fingerabdruck ermittelt, werden auf der Grundlage des bestimmten CTP der Blutglukosekonzentration kausal begründete Ursachen für den Verlauf der Blutglukosekonzentration analysiert und individualspezifische Hinweise zur gezielten Beeinflussung des täglichen Verlaufs der Blutglukosekonzentration für dieses Individuum rechnergestützt generiert.
Dazu wird zunächst bei dem Typ-1- oder Typ-2-Diabetiker ein kontinuierliches 72-Stunden-Glukose-Monitoring durchgeführt und daraus ermittelte Blutzuckertagesprofil eines jeden Diabetikers in das Modell-basierte Programm eingelesen. Mit diesem rechnergestützten Programm wird für jeden Diabetiker sein persönliches CTP erstellt, welches erstmalig den Blutzuckerverlauf mit den therapeutischen Maßnahmen und dem individuellen Stoffwechselverhalten des Diabetikers in Verbindung setzt. Ähnlich einer DNA-Analyse, die den individuellen genetischen Fingerabdruck liefert, so ist das CTP der Metabolische Fingerabdruck eines jeden Diabetikers. Voraussetzung für die Erstellung des CTP sind die Teilnahme am kontinuierlichen 72-Stunden-Glukose-Monitoring mittels Sensors und die Dokumentation von Therapie- und Selbstkontrolldaten während des Monitorings. Anhand des persönlichen CTP können für jeden Diabetiker seine Schwachstellen in der Stoffwechseleinstellung schneller und sicherer erkannt sowie analysiert werden. Neben dem täglichen Insulinbedarf, der Tablettentherapie, den aufgenommenen Broteinheiten sowie den sportlichen Aktivitäten werden mittels KADIS-basiertem in-silico-Simulationssystem die individuellen Wirkkurven für Insulin und Sport sowie das 24-Stunden-Ernährungsprofil berechnet und mit den gemessenen Blutglukosetagesprofilen in Beziehung gebracht. Mit dem Modell-basierten KADIS-Programm wird das Eigeninsulinprofil für Typ-2-Diabetes berechnet, dargestellt und in die Bewertung des CTP einbezogen.
Indikationseinrichtungen und Methoden zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Index sind bisher nicht bekannt.
Wesen der Erfindung
Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Indikationseinrichtung zur individuell angepassten Abschätzung der potentiellen therapeutischen Wirksamkeit der Behandlung der Typ-2-Diabetiker mit dem Arzneistoff Inkretinmimetikum oder Inkretinenhancer zu schaffen.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch eine Indikationseinrichtung zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden, die eingangsseitig aus einer ersten Reihenschaltung besteht, in der ein Dateneingabe-Modul mit seinen Eingängen für das Datensignal Kontinuierlich Gemessenes Glukosetagesprofil (CGM), das Datensignal Probandenbasisdaten (PBD) und das Datensignal Selbstkontrolldaten (SKD), ein nachgeschaltetes Anonymisierungs- und Speicher-Modul zur Vergabe der Probandenidentität und deren Einspeicherung in dem Patientendatenspeicher, ein das charakteristische Tagesprofil (CTP) erzeugendes Identifikations-Modul, an dessen zweiten Eingang ein Modell-Modul, in dem das mathematische Modell zur Beschreibung des physiologischen Glukosemetabolismus und das Iterationsprogramm gespeichert sind, angekoppelt ist, und ein Inkretinwirkungsberechnungs-Modul, an dessen zweiten Eingang ein Inkretin-Dateneingabe- und Speicher-Modul, das das Datensignal für die Dosierung des Inkretinmimetikums oder Inkretinenhancers bereitstellt, angeschlossen ist, seriell geschaltet sind. Der Ausgang des Inkretinwirkungsberechnungs-Moduls, das die Datensignale Glukosetagesprofil der Inkretinwirkung (GTP_GLP) und Mittlere Auslenkung der Blutglukosekonzentration bei Inkretinwirkung (MBG_GLP) generiert, ist am ersten Eingang eines Komparator-Moduls angekoppelt. Der erste Eingang eines Insulinwirkungsberechnung-Modul ist ein Insulin-Dateneingabe- und Speicher-Modul, das das Datensignal für die Insulindosierung bereitstellt, vorgeschaltet. Vom Ausgang des Insulinwirkungsberechnung-Moduls sind die von ihm generierten Datensignale Glukosetagesprofil für Insulinwirkung (GTP_INS) und Mittlere Auslenkung der Blutglukosekonzentration (MBG_INS) an den zweiten Eingang des Komparator-Moduls gelegt. Der erste Ausgang des Komparator-Moduls ist für die Aussage Nein zur Dosiergleichheit von Inkretin und Insulin über einen Insulindosisänderungs-Modul mit dem zweiten Eingang des Insulinwirkungsberechnung-Moduls rückgekoppelt. Am zweiten Ausgang des Komparator-Moduls für die Aussage Ja zur Dosiergleichheit von Inkretin und Insulin der Eingang eines Inkretinwirkungsäquivalentberechnungs-Moduls angeschlossen. Der Ausgang des Inkretinwirkungsäquivalentberechnungs-Moduls stellt das Datensignal Glukosetagesprofil des der Inkretinwirkung äquivalenten Insulinwirkprofils (GTP_GLPäqu) für das nachgeschaltete Berechnungsmodul für die Inkretinwirkung äquivalente Insulindosis (INS_äqu) bereit. Der Ausgang des Berechnungsmoduls für die Inkretinwirkung äquivalente Insulindosis (INS_äqu), welches das Datensignal für Inkretinwirkung äquivalenter Insolindosis (INS_äqu) liefert, ist am Eingang des Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls angeschlossen. Der Ausgang des Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls, der das Datensignal Inkretin-Sensitivitäts-Index (ISI) liefert, ist an den Eingang des nachgeschalteten Ausgabe-Moduls für den Inkretin-Sensitivitäts-Index geschaltet. Das Ausgabe-Modul für den Inkretin-Sensitivitäts-Index stellt nach seiner von ihm durchgeführten individuellen Bewertung des Inkretin-Sensitivitäts-Indexes an seinem Ausgang das Datensignal Bewerteter Inkretin-Sensitivitäts-Indexes (ISI_B) als Ergebnis der automatisierten in-silico Simulationsstrategie bereit.
Aus den vorangestellten rechnergestützten erfassten Daten der persönlichen metabolischen Situation wird der individuelle Inkretin-Wirkfaktor und der festgestellten Wirkung des verabfolgten Inkretinmimetikums im Inkretinwirkungsprofilberechnungs-Modul simulativ bei der mittleren Auslenkung der Tagesglykämie bestimmt und numerisch erfasst. Danach wird der entsprechende Wirkfaktor eines langwirksamen Insulins, dessen schrittweise Verabfolgung vom Insulin-Dateneingabe- und Speicher-Modul gesteuert wird und solange erfolgt, bis Identität bei der mittlere Auslenkung der Tagesglykämie durch Insulin mittels Insulinwirkungsberechnungs-Modul mit der zuvor durch das Inkretinminetikum oder Inkretinenhancer ermittelten mittleren Auslenkung der Tagesglykämie im Inkretinwirkungsberechnungs-Modul erreicht ist, festgestellt und die Insulindosierung im Insulindosis-Änderungs-Modul numerisch erfasst wird. Mittels Komparator-Moduls wird aus der Relation von der bei identischer Auslenkung der Tagesglykämie ermittelten Dosierungen des Inkretinmimetikums oder Inkretinenhancer und der jeweils individuell unterschiedlichen Insulindosierung der Inkretin-Sensitivitäts-Index im Inkretin-Sensibilitäts-Index-Berechnungsmodul berechnet. Der Proband gilt bei einem Wert des Inkretin-Sensitivitäts-Indexes von größer 1 als Inkretin sensitiv gilt. Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend anhand eines Ausführungsbeispiels näher beschrieben. Sie ist nachfolgend in einer Zeichnung gemäß 1 zur näheren Erläuterung dargestellt.
Die erfindungsgemäße Indikationseinrichtung ist mit einer Mikrorechner-Anordnung ausgerüstet und dient der Bestimmung des individuellen Inkretin-Wirkfaktors mittels automatisierter insilico Simulationsstrategie.
Der Inkretin-Sensitivitäts-Index soll erfindungsgemäß als individualspezifisches Maß für die zu erwartende glukosesenkende Wirkung eines therapeutisch zu verabfolgenden Inkretinmimetikum bei einem Probanden dienen.
Die Datensignale dieser Indikationseinrichtung bedeuten

CGM: kontinuierlich gemessene Glukosetagesprofile
PBD: Probandenbasisdaten: Alter, Körpergröße, Körpergewicht, Diabetikertyp
SKD: Selbstkontrolldaten: Medikation, Ernährung, körperliche Aktivitäten
CTP: persönliches charakteristisches Tagesprofil als in-silico-Abbild der aktuellen metabolischen Situation des betreffenden Probanden
GTP_GLP: Glukosetagesprofil der Inkretinwirkung
MBG_GLP: mittlere Auslenkung der Blutglukosekonzentration bei Inkretinwirkung
GTP_INS: Glukosetagesprofil der Insulinwirkung
MBG_INS: mittlere Auslenkung der Blutglukosekonzentration bei Insulinwirkung
GTP_GLPäqu: Glukosetagesprofil des der Inkretinwirkung äquivalenten Insulinwirkprofils
INS_äqu: Inkretinwirkung äquivalente Insulindosis
ISI: Inkretin-Sensitivitäts-Index
ISI_B: individuell bewerteter Inkretin-Sensitivitäts-Index

Die Indikationseinrichtung zur Bestimmung des Inkretin-Sensitivitäts-Indexes mittels automatisierter in-silico Simulationsstrategie besteht eingangsseitig aus einer ersten Serienschaltung von dem Dateneingabe-Modul 1, dem Anonymisierungs- und Speicher-Modul 2, dem Identifikations-Modul 3 mit dem zugeschalteten Modell-Modul 4, dem Inkretinwirkungsberechnungs-Modul 5 mit dem zugeschalteten Inkretin-Dateneingabe- und Speicher-Modul 5.1.
An den ersten Eingang des Dateneingabe-Moduls 1 ist das Datensignal CMG, an den zweiten Eingang des Dateneingabe-Moduls 1 ist das Datensignal PBD und an den dritten Eingang des Dateneingabe-Moduls 1 ist das Datensignal SKD angelegt.
Das Anonymisierungs- und Speicher-Modul 2 dient zur Vergabe der Probandenidentität und deren Einspeicherung im internen Patientenspeicher.
Das Modell-Modul 4, in dem das mathematische Modell zur Beschreibung des physiologischen Glukosemetabolismus und das Iterationsprogramm zur Steuerung des stufenweisen Abgleiches der Dosiergleichheit von Insulin und Inkretinmimetikum abgespeichert ist, ist am zweiten Eingang des Identifikations-Moduls 3 angekoppelt, das an seinem Ausgang das ermittelte CTP als Datensignal zur Weiterleitung an den ersten Eingang des Inkretinwirkungsberechnungs-Moduls 5 bereitstellt. Der zweite Eingang des Inkretinwirkungsberechnungs-Moduls 5 ist zur Bereitstellung des Datensignals Inkretinmimetikumdosierung mit dem Ausgang des Inkretin-Dateneingabe- und Speicher-Moduls 5.1 verbunden.
Der Ausgang des Inkretinwirkungsberechnungs-Moduls 5 ist zur Bereitstellung der Datensignale GTP_GLP und MBG_GLP mit den ersten Eingang des Komparator-Modul 6 verbunden.
Am zweiten Eingang des Komparator-Moduls 6 ist der Ausgang des Insulinwirkungsberechnungs-Moduls 7 zur Bereitstellung der Datensignale GTP_INS und MBG_INS angeschlossen. Der ersten Eingang des Insulinwirkungsberechnungs-Moduls 7 ist zur Bereitstellung des Datensignals Insulindosierung an den Insulin-Dateneingabe- und Speicher-Moduls 7.1 gelegt.
Der erste Ausgang des Komparator-Moduls 6 liefert die Aussage n (Nein) zur Dosiergleichheit von Insulin und Inkretinmimetikum und ist über das Insulindosisänderungs-Modul 8 mit dem zweiten Eingang des Insulinwirkungsberechnungs-Moduls 7 verkoppelt.
Am zweiten Ausgang des Komparator-Moduls 6, der die Aussage y (Ja) zur Dosiergleichheit von Insulin und Inkretinmimetikum liefert, ist der Eingang der zweiten Serienschaltung angeschlossen, deren Eingang das Inkretinwirkungsäquivalentberechnungs-Modul 9 bildet.
An das Inkretinwirkungsäquivalentberechnungs-Modul 9 sind nachfolgend das Berechnungmodul für die Inkretinwirkung äquivalenter Insulindosis 10, das Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls 11 und das Ausgabe-Modul für den Inkretin-Sensitivitäts-Index 12 angeschlossen.
Das Inkretinwirkungsäquivalentberechnungs-Modul 9 stellt an seinen Ausgang das Datensignal GTP_GLPäqu für das nachgeschaltete Berechnungsmodul für die Inkretinwirkung äquivalenter Insulindosis INS_äqu 10 bereit. Der Ausgang des Berechnungsmoduls für die Inkretinwirkung der äquivalenter Insulindosis 10 liefert das Datensignal INS_äqu analog der Inkretinwirkung der äquivalenten Insulindosis und ist am Eingang des Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls 11 angeschlossen. Der Ausgang des Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls 11, der das Datensignal ISI liefert, ist an den Eingang des nachgeschalteten Ausgabe-Moduls für den Inkretin-Sensitivitäts-Index 12 am Ende der zweiten Serienschaltung stellt nach individueller Bewertung des Inkretin-Sensitivitäts-Indexes an seinem Ausgang das Ausgangsdatensignal als individuell bewerteter Inkretin-Sensitivitäts-Index ISI_B als erfindungsgemäßes Ergebnis der automatisierten in-silico Simulationsstrategie bereit.
Der Inkretinwirkfaktor wird dadurch beschrieben, dass im Durchschnitt bei einem Probanden mit Typ-2-Diabetes die therapeutische Verabfolgung von 1 μg Inkretinmimetika der glukosesenkenden Wirkung von 0,68 IE eines langwirksamen Insulin entspricht.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Indikationseinrichtung wird durch einem Algorithmus beschrieben, bei dem zuerst die Ermittlung der individuellen metabolischen Situation bei einem Probanden mit Typ-2-Diabetes erfolgt, dessen Inkretin-Sensitivitäts-Index bestimmt werden soll. Es wird ein kontinuierliches Glukoselangzeitmonitoring (CGM) über mindestens 72 Stunden unter Alltagsbedingungen durchgeführt und aus den Daten mittels Modell-basiertem Identifikationsprogramm seine persönliche metabolische Situation bestimmt. Diese persönliche metabolische Situation wird dann automatisch zur Indikationseinrichtung mit Mikrorechner, dessen Bildschirm ein in-silico-Abbild dargestellt. Die persönliche metabolische Situation stellt das charakteristische 24-Stunden-Glukoseprofil des Probanden mit Typ-2-Diabetes in Relation zu seinen individuellen endogenen und exogenen Einflussfaktoren dar.
Zur Bestimmung des individuellen Inkretin-Wirkfaktors wird in-silico anhand der persönlichen metabolischen Situation simulativ die Wirkung von 20 μg des Inkretinmimetikums, welches in zwei Dosen zu je 10 μg um 6.00 Uhr und um 18.00 Uhr verabfolgt wird, rechnergestützt getestet und die mittlere Auslenkung der Tagesglykämie bei Inkretinwirkung (MBG_GLP) numerisch bestimmt.
Zudem erfolgt die simulative Bestimmung derjenigen Insulindosis, die der zuvor ermittelten Auslenkung der Tagesglykämie bei der Verabfolgung von 20 μg des Inkretinmimetikums entspricht. Dabei wird anstelle von Inkretinmimetikum die Wirkung eines langwirksamen Insulins getestet, welches gleichfalls in zwei Dosierungen um 6.00 Uhr und um 18.00 Uhr verabfolgt wird, wobei die Insulindosierungen in Schritten von 0,5 IE solange hochtitriert werden, bis eine zu der zuvor durch das Inkretinmimetikum ermittelten mittleren Auslenkung der Tagesglykämie MBG_{INS
identische Auslenkung erreicht worden ist und die} Tagesglykämieprofile GTP_GLP und GTP_INS bestmöglich in Übereinstimmung gebracht worden sind. Die entsprechende Insulindosierung INS_äqu wird numerisch erfasst.
Abschließend wird der individuelle Inkretin-Sensitivitäts-Index ISI dadurch bestimmt, dass die durch eine identische Auslenkung der Tagesglykämie ermittelten Dosierungen des Inkretinmimetikums von 20 μg und der jeweils individuell unterschiedliche Insulindosierung INS_äqu in Relation gesetzt werden.
Ist der dimensionslose Wert des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes ISI größer 1, kann von einem Inkretin-sensitiven Probanden mit Typ-2-Diabetes ausgegangen werden. Ist der Indexwert kleiner als 1, so ist bei diesem Probanden mit Typ-2-Diabetes eine weniger sensitive Reaktion auf die therapeutische Verabfolgung eines Inkretinmimetikum zu erwarten. Der bewertete Inkretin-Sensitivitäts-Index ISI_B ist das Ergebnis der automatisierten, rechnergestützten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes.

Claims

Indikationseinrichtung zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden, dadurch gekennzeichnet, dass sie eingangsseitig aus einer ersten Reihenschaltung besteht, in der ein Dateneingabe-Modul (1) mit seinen Eingängen für das Datensignal kontinuierlich gemessenes Glukosetagesprofil (CGM), das Datensignal Probandenbasisdaten (PBD) und das Datensignal Selbstkontrolldaten (SKD), ein nachgeschaltetes Anonymisierungs- und Speicher-Modul (2) zur Vergabe der Probandenidentität und deren Einspeicherung in dem Patientendatenspeicher, ein das charakteristische Tagesprofil (CTP) erzeugendes Identifikations-Modul (3), an dessen zweiten Eingang ein Modell-Modul (4), in dem das mathematische Modell zur Beschreibung des physiologischen Glukosemetabolismus und das Iterationsprogramm gespeichert sind, angekoppelt ist, und ein Inkretinwirkungsberechnungs-Modul (5), an dessen zweiten Eingang ein Inkretin-Dateneingabe- und Speicher-Modul (5.1), das das Datensignal für die Dosierung des Inkretinmimetikums oder Inkretinenhancers bereitstellt, angeschlossen ist, seriell geschaltet sind, dass der Ausgang des Inkretinwirkungsberechnungs-Moduls, das die Datensignale Glukosetagesprofil der Inkretinwirkung (GTP_GLP) und Mittlere Auslenkung der Blutglukosekonzentration bei Inkretinwirkung (MBG_GLP) generiert, am ersten Eingang eines Komparator-Moduls (6) angekoppelt ist, dass dem erster Eingang eines Insulinwirkungsberechnung-Moduls (7) ein Insulin-Dateneingabe- und Speicher-Modul (7.1), das das Datensignal für die Insulindosierung bereitstellt, vorgeschaltet ist, dass vom Ausgang des Insulinwirkungsberechnung-Moduls die von ihm generierten Datensignale Glukosetagesprofil für Insulinwirkung (GTP_INS) und Mittlere Auslenkung der Blutglukosekonzentration (MBG_INS) an den zweiten Eingang des Komparator-Moduls gelegt sind, dass der erste Ausgang des Komparator-Moduls für die Aussage Nein zur Dosiergleichheit von Inkretin und Insulin über einen Insulindosisänderungs-Modul (8) mit dem zweiten Eingang des Insulinwirkungsberechnung-Moduls rückgekoppelt ist, dass am zweiten Ausgang des Komparator-Moduls für die Aussage Ja zur Dosiergleichheit von Inkretin und Insulin der Eingang der zweiten Reihenschaltung angeschlossen ist, die an ihrem Eingang aus einem Inkretinwirkungsäquivalentberechnungs-Moduls (9) besteht, dessen Ausgang das Datensignal Glukosetagesprofil des der Inkretinwirkung äquivalenten Insulinwirkprofils (GTP_GLPäqu) für das nachgeschaltete Berechnungsmodul für die Inkretinwirkung äquivalente Insulindosis (INS_äqu) (10) bereitstellt, dass der Ausgang des Berechnungsmoduls für die Inkretinwirkung äquivalente Insulindosis (INS_äqu), das das Datensignal für Inkretinwirkung äquivalenter Insolindosis (INS_äqu) liefert, am Eingang des Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls (11) angeschlossen ist, dass der Ausgang des Inkretin-Sensitivitäts-Index-Berechnungsmoduls, der das Datensignal Inkretin-Sensitivitäts-Index (ISI) liefert, an den Eingang des nachgeschalteten Ausgabe-Moduls für den Inkretin-Sensitivitäts-Index (12) geschaltet ist, und dass das Ausgabe-Modul für den Inkretin-Sensitivitäts-Index nach seiner von ihm durchgeführten individuellen Bewertung des Inkretin-Sensitivitäts-Indexes an seinem Ausgang das Datensignal Bewerteter Inkretin-Sensitivitäts-Indexes (ISI_B) als Ergebnis der automatisierten in-silico Simulationsstrategie bereitstellt.
Indikationseinrichtung zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mit den vorangestellten rechnergestützten erfassten Daten der persönlichen metabolischen Situation der individuelle Inkretin-Wirkfaktor und der festgestellten Wirkung des verabfolgten Inkretinmimetikums im Inkretinwirkungsprofilberechnungs-Modul (5) simulativ bei der mittleren Auslenkung der Tagesglykämie bestimmt und numerisch erfasst wird und danach der entsprechende Wirkfaktor eines langwirksamen Insulins, dessen schrittweise Verabfolgung, vom Insulin-Dateneingabe- und Speicher-Modul (7.1) gesteuert, solange erfolgt, bis Identität bei der mittlere Auslenkung der Tagesglykämie durch Insulin mittels Insulinwirkungsberechnungs-Modul (7) mit der zuvor durch das Inkretinminetikum oder Inkretinenhancer ermittelten mittleren Auslenkung der Tagesglykämie im Inkretinwirkungsberechnungs-Modul (5) erreicht ist, festgestellt und die Insulindosierung im Insulindosis-Änderungs-Modul (8) numerisch erfasst wird und mittels Komparator-Modul (6) aus der Relation von der bei identischer Auslenkung der Tagesglykämie ermittelten Dosierungen des Inkretinmimetikums oder Inkretinenhancer und der jeweils individuell unterschiedlichen Insulindosierung der Inkretin-Sensitivitäts-Index im Inkretin-Sensibilitäts-Index-Berechnungsmodul (11) berechnet wird und dass der Proband bei einem Wert des Inkretin-Sensitivitäts-Indexes von größer 1 als Inkretin sensitiv gilt.