KR20040032266A - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040032266A
KR20040032266A KR1020020061216A KR20020061216A KR20040032266A KR 20040032266 A KR20040032266 A KR 20040032266A KR 1020020061216 A KR1020020061216 A KR 1020020061216A KR 20020061216 A KR20020061216 A KR 20020061216A KR 20040032266 A KR20040032266 A KR 20040032266A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboran
formula
compound
tetrahydroisoquinoline
ylmethyl
Prior art date
Application number
KR1020020061216A
Other languages
English (en)
Inventor
이채호
강상욱
고재중
이창훈
전병진
Original Assignee
한국원자력연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국원자력연구소 filed Critical 한국원자력연구소
Priority to KR1020020061216A priority Critical patent/KR20040032266A/ko
Publication of KR20040032266A publication Critical patent/KR20040032266A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암 조성물에 관한 것이다.
1
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1∼C4알콕시 이고, R3는 수소 또는 아미노술포닐 이고, R4는 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일[2-(C1∼C4alkyl)-o-carboran-1-yl]이다.

Description

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법{A 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative and a process for the preparation thereof}
본 발명은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염, 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 항암 조성물에 관한 것이다.
자연에서 발견되는 보론 원자는11B와10B의 두 동위 원소가 약 81.17:18.8의 비율로 존재하며, 보론 원자에 열중성자를 조사하면 보론 원자가 중성자를 포획하고 이어서 보론 원자의 핵붕괴가 일어나며, 이어서 암세포를 파괴할 수 있는 에너지가 발생된다.
이러한 원리를 이용하여, 보론 원자를 적당한 운반 생화학 물질을 이용하여 암 세포에 선택적으로 축적시키고 적당한 양의 열중성자를 조사하면 효과적으로 정상 세포와 구분하여 암 세포를 파괴할 수 있다. 이러한 이원성 치료법을 보론 중성자포획 치료요법(boron neutron capture therapy, BNCT)이라고 하며, 이러한 목적에 이용되는 시약을 보론 중성자 포획 치료요법제(boron neutron capture therapy agent, BNCT agent)라고 한다.
제 1 세대 보론 중성자 포획 치료요법제로서 무기 보론화합물이 사용되었으나 세포막의 통과와 독성에 문제점을 가지고 있었다. 그러나 제 2세대 보론 중성자포획 치료요법제인 BSH(Na2 10B12H11SH, mercaptoborane)를 이용하여 뇌암의 일종인 신경교아종(glioblastoma)을 성공적으로 치료함에 따라, 보론 중성자포획 치료요법의 개념은 뇌암 치료에 대하여 새로운 전기를 맞게 되었다. 1950년대 후반과 1960년대에 발견된 보론 뭉치화합물(예를들어, 오르토-카르보란)과 다양한 생화학적 경로를 가진 생물활성 물질의 결합은 암세포에 대한 보론 원자의 선택적 축적을 가능하게 하고 있다. 임상 응용에서도 큰 성과를 거두었으며, 타이로신의 유사체로서 BPA(L-4-boronophenylalanine)로 대표되는 제3세대 보론 중성자포획 치료요법제의 연구는 보론화학의 큰 발전과 생화학적 대사경로의 발달이 서로 결합되어 암세포에 대한 높은 선택적 흡수와 정상 세포에 대한 낮은 독성을 목표로 제4세대 시약의 개발로 진행되고 있다.
따라서, 독성이 낮고 및 암세포에 대한 보론원자의 선택적 축적이 높은 새로운 보론 중성자 포획 치료요법제(BNCT agent)의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 새로운 보론 중성자 포획 치료요법제(BNCT agent)로서 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 유도체 또는 그의 무독성염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 유도체 또는 그의 무독성염을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성염을 제공한다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1∼C4알콕시 이고,
R3는 수소 또는 아미노술포닐 이고,
R4는 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일[2-(C1∼C4alkyl)-o-carboran-1-yl]이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 산(acid) 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1a, 2, 및 3에서, R1, R2, 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, R5는 수소 또는 C1∼C4알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 산(acid) 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1b, 4, 및 5에서, R1, R2, R4, 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 1번 위치에 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일[2-(C1∼C4alkyl)-o-carboran-1-yl] 기를 갖는다. 여기서 카르보란(carborane)은 보론 뭉치화합물로서, 하기 개략적인 구조를 갖는 10개의 보론 원자와 2개의 탄소원자로 이루어진 20면체 뭉치(icosahedron cage) 구조를 갖는 1,2-디카르바도데카보란(1,2-dicarbadodecaborane)을 말한다.
상기 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일 기는 풍부한 보론 원자의 함량 때문에 보론 중성자 포획 치료요법제에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메톡시이고, R3는 수소 또는 아미노술포닐이고, R4는 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-메틸-오르토-카르보란-1-일인 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물중 더욱 바람직한 화합물을 예시하면, 다음과 같다.
1-(o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-(o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-아미노술포닐-1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-아미노술포닐-1-(o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-아미노술포닐-1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및
2-아미노술포닐-1-(o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 유도체 또는 그의 무독성 염.
본 발명에서 사용가능한 무독성 염으로는 염산염 또는 황산염 등의 산부가염의 형태일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성염의 제조방법을 포함한다. 즉, 하기 반응식 1에서와 같이, 화학식 2의 화합물과 오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일아세트알데히드(화학식 3)를 산(acid) 존재 하에서 반응시키면 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 R1, R2, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 3의 화합물은 공지의 방법(Haushalter, R. C.; Butler, W. M.; Rudolph, R. W.J. Am. Chem. Soc.1981, 103, 2620)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1의 반응에 있어서, 상기 산은 아세트산 또는 포름산이 바람직하다.
또한, 하기 반응식 2에서와 같이, 화학식 3의 화합물과 오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 디에틸 아세탈 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 디에틸 아세탈(화학식 3)을 산 존재 하에서 반응시키면 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에서 R1, R2, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 4의 화합물 및 상기 화학식 5의 화합물은 공지의 방법(Lee, C. H.; Lee, S. M.; Lee, Y. H.; Chung, B. Y.Bull. Kor. Chem. Soc.1992, 13, 357, Haushalter, R. C.; Butler, W. M.; Rudolph, R. W.J. Am. Chem. Soc.1981, 103, 2620)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2의 반응에 있어서, 상기 산은 아세트산 또는 포름산이 바람직하며, 실온에서 충분한 시간 동안(예를 들어, 24 시간 동안) 반응시켜 수행할 수 있다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항암 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 보론 원자를 암세포에 선택적으로 축적시키고 열중성자를 조사하였을 때, 암세포를 효과적으로 파괴할 수 있는 보론 중성자포획 치료요법제로서 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 또는 건조시럽제 등의 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구용 제형으로 제제화할 수 있으나, 이러한 제형에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제 또는 캅셀제 형태이거나, 액제 또는 주사제의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물 중 상기 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염의 치료학적으로 유효한 양은 0.001∼10 mg/day의 범위일 수 있다. 그러나, 상기 치료학적으로 유효한 양 및 단위 투여량 형태는 환자의 나이, 성별,조건 등에 따라 변경될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체로는 통상적인 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 부형제로서 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 멸균 수용액 등의 액제 및 주사제의 형태일 수 있으며, 필요시 10∼40%의 프로필렌 글리콜, 및 용혈현상을 방지하는데 충분한 양(예 : 약 1%)의 염화나트륨을 함유할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 1-( o -카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100mL의 삼구플라스크에 1.51g(10mmol)의 2-(3'-메톡시페닐)에틸아민, 2.05 g(11mmol)의 오르토-카르보란-1-일아세트알데히드, 및 20ml의 아세트산을 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관크로마토그라피를 사용하여 정제하여 1.31g(41.2 %)의 흰색 분말을 얻었다.
mp; 131-133℃
IR (KBr), cm-13326, 3070, 2586
1H NMR (CDCl3) δppm 2.49-2.51 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 2.98-3.10 (m, 1 H), 3.28 (brd s, 1 H), 3.31-3.37 (m, 1 H), 3.39-3.49 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.79-3.83 (m, 1 H), 5.18-5.31 (m, 1 H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ ppm 26.9, 38.0, 41.8, 55.1, 56.7, 62.3, 73.8, 110.8, 112.7, 113.5, 128.3, 134.8, 158.3.
실시예 2. 1-(2-메틸- o -카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100ml 플라스크에 1.51g(10 mmol)의 2-(3'-메톡시페닐)에틸아민, 2.20g(11 mmol)의 2-메틸-오르토-카르보란-1-일아세트알데히드, 및 20ml의 아세트산을 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응용액에 50ml의 물을 가하고. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 1.59g(47.7%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 130-131℃
IR (KBr) cm-13350, 2581
1H NMR (CDCl3), δppm 2.28 (s, 3H), 2.48-2.51 (m, 2H) 2.73-2.82 (m, 1H) 3.09-3.16 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1 H), 4.80-4.84 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δppm 22.8, 26.0, 37.9, 45.5, 55.1, 56.8, 76.7, 77.0, 111.6, 112.8, 113.6, 128.5, 135.4, 158.3.
실시예 3. 1-( o -카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100ml의 플라스크에 1.81g(10mmol)의 2-(3',4'-디메톡시페닐)에틸아민, 2.05 g(11mmol)의 오르토-카르보란-1-일아세트알데히드, 및 20ml의 아세트산을 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 모은 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 1.94g(55.4%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 183-185℃.
IR (KBr), cm-13425, 3082, 2586.
1H NMR (CDCl3), δppm 2.49-2.51 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.28 (brd s, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 5.15-5.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.68 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3), δppm 26.2, 38.7, 41.6, 55.4, 55.6, 56.7, 62.3, 73.7, 110.4, 112.1, 125.7, 127.6, 147.5, 148.2.
실시예 4. 1-(2-메틸- o -카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100ml 플라스크에 1.81g(10 mmol)의 2-(3',4'-디메톡시페닐아민, 2.20g(11 mmol)의 2'-메틸-오르토-카르보란-1-일아세트알데히드, 및 20ml의 아세트산를 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 2.10g(57.7%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 179-181℃.
IR (KBr), cm-13215, 2581.
1H NMR (DMSO-d6), δppm 2.16 (s, 3H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.79-3.89(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.55 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d 6), δppm 23.6, 26.3, 39.5, 41.1, 55.5, 55.6, 76.8, 76.9, 110.4, 112.1, 125.6, 127.6, 147.5, 148.2.
실시예 5. 2-아미노술포닐-1-(2-메틸- o -카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100 ml 플라스크에 2.30g(10 mmol)의 N-[2-(3'-메톡시페닐)에틸]술파미드, 3.01g(11mmol)의 2'-메틸-오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 디에틸 아세탈, 및 20ml의 포름산를 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 2.90g(70.3%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 120℃.
IR (KBr), cm-13352, 3273, 2583, 1359, 1116.
1H NMR (DMSO-d 6) δppm 2.04 (s, 3H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.92-4.94 (m, 1H), 6.68-6.69 ( m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.79 (brd s, 2H),7.05-7.08 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d 6), δppm 24.8, 24.9, 38.4, 41.8, 54.9, 55.0, 76.6, 77.1, 112.5, 113.5, 1138, 128.1, 128.2, 135.3, 158.1.
실시예 6. 2-아미노술포닐-1-( o -카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100ml 플라스크에 1.81g(10mmol)의 N-[2-(3',4'-디메톡시페닐)에틸]술파미드(10 mmol), 2.86g(11 mmol)의 오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 디에틸 아세탈, 및 20ml의 포름산를 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 3.47g(81.0%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 210-212℃.
IR (KBr), cm-13339, 3244, 3068, 2579, 1358, 1161.
1H NMR (DMSO-d 6), δppm 2.50-2.51 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.73-2.91 (m, 1H), 2.96-3.18 (m, 1H), 3.35 (brd s, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.70 (s 3H), 3.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.72-4.76 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (brd s, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6), δppm 23.7, 38.2, 41.8, 55.4, 55.6, 56.7, 60.7, 73.7, 110.5, 111.9, 125.4, 126.7, 147.1, 147.8.
실시예 7. 2-아미노술포닐-1-(2-메틸- o -카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100ml 플라스크에 2.60g(10 mmol)의 N-[2-(3',4'-디메톡시)에틸]술파미드, 3.01g(11mmol)의 2'-메틸-오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 디에틸 아세탈, 및 20ml의 포름산를 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 3.85g(87%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 228-230℃.
IR (KBr), cm-13335, 3244, 2579, 1343, 1141.
1H NMR (DMSO-d 6), δppm 2.12 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 1 H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (br s, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6), δppm 22.8, 24.0, 38.4, 41.3, 54.9, 55.4, 55.5,76.8, 77.1, 110.3, 112.0, 125.7, 127.5, 147.0, 147.9.
실시예 8. 2-아미노술포닐-1-( o -카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
100ml 플라스크에 2.30g(10mmol)의 N-[2-(3'-메톡시페닐)에틸]술파미드, 2.86g(11mmol)의 오르토-카르보란-1-일아세트알데히드 디에틸 아세탈, 및 20ml의 포름산를 가하고 12시간 동안 가열하여 환류시키고 50ml의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 클로로포름으로 실리카겔 관 크로마토그래라피를 사용하여 정제하여 2.83g(71.1%)의 흰색 분말을 얻었다.
mp 108℃
IR (KBr), cm-13425, 3285, 3082, 2586, 2561, 1348, 1161.
1H NMR (DMSO-d 6) δppm 2.38-2.39 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.06-3.23 (m, 1H), 3.36 (brd s, 1H), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1 H), 4.73-4.76 (m, 1H), 6.63-6.64 (m, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.03- 7.05 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d 6), δppm 24.4, 38.2, 42.4, 55.0, 56.8, 60.6, 73.7, 112.6, 113.3, 127.1, 128.4, 136.8, 158.9.
실험예 1. IC 50 의 측정
실시예 1∼7에서 제조한 화합물 200mg을 1.0mL의 DMSO에 녹인 용액을 Eagle's MEM(Eagle's Minimum Essential Medium)(10% FCS(Fetal Calf Serum))로 희석하여 2000ppm 용액을 제조하였다. 비교물질로서 L-4-보로노페닐알라닌 염산염(L-4-boronophenylalanine HCl, BPA)을 공지의 방법(Tietze, L. F.; Bothe, U.; Griesbach, U.; Nakaichi, M.; Hasegawa, T.; Nakamura, H.; Yamamoto, Y.ChemBioChem, 2001,2, 326-334.)으로 제조하여 상기와 같은 방법으로 BPA 기준용액을 제조하였다.
Falcon 3072 배양접시(92-well)에서, B-16 흑색종 세포(B-16 melanoma cell, mouse melanoma cell)(1 x 104cells/well)를 여러 가지 농도(1-100 ppm)의 보론 화합물을 포함하는 배양액으로 37℃의 CO2배양기에서 3일 동안 다섯 개의 접시에서 배양시켰다. DMSO는 0.5% 이하의 농도에서는 독성이 없는 것으로 알려져 있으며, 위의 농도에서 DMSO가 독성을 나타내지 않는 것을 실험으로 확인하였다. 배양액을 제거하고 세포를 인산 완충용액으로 세 번 세척한 후에 크리스탈 바이올렛(crystal violet, 메틸 알코올의 0.4% 용액)으로 염색하고 마이크로플레이트 판독 장치로서 세포를 계수하였다. 얻어진 결과는 50%의 세포가 살아 남은 농도(IC50)로서 나타내었으며, 그 결과는 표 1과 같다.
실험예 2. B-16 흑색종 세포의 보론 흡수
B-16 흑색종 세포는 Falcon 3025 접시(150mmf)에서 배양되었다. 흑색종 세포가 접시(8.8 x 106세포/접시)에서 충분히 자란 것을 확인 한 후, 실시예 1∼7에서 제조한 화합물(1.0 x 10-4M, 10.8ppm boron)과 BPA(1.0 x 10-3M, 10.8ppm boron)를 접시에 가하였다. 37℃의 20mL의 배양액(Eagle-MEM, 10%FBS)에서 3시간 동안 배양하였다. 세포를 Ca-Mg가 제거된 인산 완충 식염수로 3회 세척하고 세포를 고무 폴리스만(policeman)으로 모은 후에, 2mL의 60% HCLO4-30% H2O2(1:2)으로 삭히고 75℃에서 1시간 동안 분해를 시켰다. 막 여과(Millipore, 0.22mm)로서 여과하고 보론 농도를 ICP-AES(Shimadzu, ICP-100-III)를 사용하여 측정하였다. 각 실험은 3회 반복 수행하였고, 평균 보론 농도는 표 1과 같다.
화합물 IC50 (M) 보론 흡수 (㎍B/106세포)
실시예 1 5.0 × 10-5 0.57 ±0.10
실시예 2 3.0 × 10-5 0.79 ±0.061
실시예 3 3.4 × 10-5 0.72 ±0.14
실시예 4 5.0 × 10-5 0.87 ±0.027
실시예 5 2.9 × 10-5 0.49 ±0.10
실시예 6 9.3 × 10-5 1.6 ±0.25
실시예 7 2.9 ×10-5 1.1 ±0.17
BSA 8.6 × 10-3 0.14 ±0.021
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물이 암세포(B-16 흑색종 세포)에 대하여 종래의 물질 즉 BSA보다 우수한 활성을 보일 뿐 아니라, 암세포에 대한 보론원자의 선택적 축적이 매우 높은 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성염은 암세포에 대하여 우수한 활성을 가지며, 특히 암세포에 대한 보론원자의 높은 선택적 축적을 보이므로, 보론 중성자 포획 치료요법제(BNCT agent)로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염.
    1
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1∼C4알콕시 이고,
    R3는 수소 또는 아미노술포닐 이고,
    R4는 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-(C1∼C4알킬)-오르토-카르보란-1-일[2-(C1∼C4alkyl)-o-carboran-1-yl]이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메톡시이고, R4는 오르토-카르보란-1-일(o-carboran-1-yl) 또는 2-메틸-오르토-카르보란-1-일인 것을 특징으로 하는 유도체 또는 그의 무독성 염.
  3. 제1항에 있어서, 1-(o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-(o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-아미노술포닐-1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-아미노술포닐-1-(o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-아미노술포닐-1-(2-메틸-o-카르보란-1-일메틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및
    2-아미노술포닐-1-(o-카르보란-1-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 유도체 또는 그의 무독성 염.
  4. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 산(acid) 존재 하에서 반응시키는단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
    1a
    2
    3
    상기 화학식에서, R1, R2, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 수소 또는 C1∼C4알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산이 아세트산 또는 포름산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 산(acid) 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물의 제조방법.
    1b
    4
    5
    상기 화학식에서, R1, R2, 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R5는 수소 또는 C1∼C4알킬이다.
  7. 치료학적으로 유효한 양의 제1항에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체 또는 그의 무독성 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암 조성물.
KR1020020061216A 2002-10-08 2002-10-08 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법 KR20040032266A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020061216A KR20040032266A (ko) 2002-10-08 2002-10-08 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020020061216A KR20040032266A (ko) 2002-10-08 2002-10-08 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040032266A true KR20040032266A (ko) 2004-04-17

Family

ID=37332184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020020061216A KR20040032266A (ko) 2002-10-08 2002-10-08 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20040032266A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100863692B1 (ko) * 2006-12-08 2008-10-15 울산대학교 산학협력단 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100863692B1 (ko) * 2006-12-08 2008-10-15 울산대학교 산학협력단 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101255119A (zh) 新型四氢姜黄素衍生物及盐类
CZ400892A3 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use
EP1856066B1 (en) Anti-cancer and anti-microbial oxazolidinones and analogues
CN109384712A (zh) 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP0784055A1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
JPS63250341A (ja) 芳香族アルデヒドおよびその誘導体
CN102040552A (zh) 1，2-二(环式基团)取代苯衍生物
KR900003277B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
CN113507928A (zh) 用于治疗神经障碍的氘代占诺美林的化合物和方法
DK144417B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyhenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf
KR20040032266A (ko) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조방법
JPS6117544A (ja) 新規化合物，その製造方法及び用途
EP0383318A2 (en) Aralkylamine compounds
JPH0523262B2 (ko)
CN112409431B (zh) 阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途
JPH04500690A (ja) 薬剤組成物
CN102443005A (zh) 查尔酮的螺杂环类化合物及其用途
KR100715358B1 (ko) 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸-피페리딘 유도체, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
KR100884489B1 (ko) 1,3,5-트리아진-4-일-디카르보-클로소-도데카보란 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN105693738A (zh) 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
JPH01143833A (ja) 抗がん剤
CA2018149C (en) Aminoketone compounds
JPH093037A (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
KR20040032265A (ko) 1,3,5-트리아진 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application