KR20040030867A - 항산화제로서 (-)-올리빌 - Google Patents

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KR20040030867A KR10-2004-7001212A KR20047001212A KR20040030867A KR 20040030867 A KR20040030867 A KR 20040030867A KR 20047001212 A KR20047001212 A KR 20047001212A KR 20040030867 A KR20040030867 A KR 20040030867A
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Abstract

본 발명은 항산화제로서 유용한 첨가제와 함께 또는 회합된 유효량의 (-)-올리빌을 포함하는 제약학적 조성물;Stereospermum personatum식물로부터의 (-)-올리빌의 분리 방법; 및 항산화제 또는 자유 라디칼 제거제로서 활성 분획 (-)-올리빌의 용도에 관한 것이다.

Description

항산화제로서 (-)-올리빌 {(-)-OLIVIL AS ANTIOXIDANT}
과일 및 야채에 풍부한 식이와 심근 질환 및 특정 형태의 암의 발생위험 감소 사이의 상관성을 나타내는 상당량의 역학적 증거가 있다. 일반적으로, 이들 보호 효과에 기여하는 활성 주성분(principle)은 주로 항산화제 식물화학물질 이외에는 없는 것으로 추정된다.
지난 수십년간의 연구를 통해, 항돌연변이성, 소염성, 항단세포성 동맥경화성, 항당뇨병성, 항간독성, 항노화, 및 다양한 신경학적 질환에서 자유-라디칼 제거제/항산화제의 유익한 효과를 보여주는 충분한 증거가 축적되었다. 따라서, 새로운 항산화제 주성분에 대한 연구는 백내장, 류마티스성 질환, 아테롬성 동맥경화, 알쯔하이머 질환, 및 기타 신경퇴행성 증상과 같은 자유 라디칼/산화적 손상 또는 항산화제/산화제 항상성으로 인한 병리 상태의 약물학적 치료를 개선시키는 데 필수가 되고 있다.
따라서, 약물학적 접근들은 항산화제 주성분이 풍부한 가능한 공급원의 연구에 집중되어 왔다. 그러므로, 풍부한 항산화제 주성분을 함유하는 식물의 의약적 중요성은 뜨거운 관심을 모으고 있다.
Stereospermum personatum은 인도의 전통적인 의약 시스템에 사용되는 의약 식물로서, 이뇨제, 결석 용해제, 거담제, 강심제, 최음제, 식욕 촉진제, 소염제, 항균제, 소화불량, 설사, 신장 및 방광 결석, 기침, 천식, 과대 갈증증, 치칠, 및 위산과다증 증상용 제제에 널리 주창되고 있다(Indian Medical Plants, Vol 5 p 192). 또한, 항균, 항진균, 저혈당 활성, 및 p388 림프성 백혈병 세포에 대한 저항성을 가지는 것으로 보고되었다(Ind. Jour. of Exp. Biol., 1971, 9, 100). 따라서, 이는 그러한 중요한 생물학적 특성을 가지는 분자를 찾는 것과 관련이 있다. 이와 관련하여,Stereospermum personatum의 식물화학적 조사가 착수되어 왔다. 본 출원인들은 (-)-올리빌을 양호한 수율로 분리하고자 노력하였다.
(-)-올리빌은 표 1에 제시한 여러 가지 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.
[표 1]
화합물 활성 참조문헌
(-)-올리빌 1. 환형 AMP포스포디에스테라아제 저해 Chem. Pharm. Bull.,1981, 29, 3586-92
2. 항고혈압 및 Ca2+길항제 활성 Chem. Pharm. Bull.,1986, 34, 3514-17
3. 아데노신 3',5' 환형 모노포스페이트 포스포디에스테라아제의 저해 Chem. Pharm. Bull.,1988, 36, 435-9
4. 에탄올 중독의 저해 UK Pat. No. GB 2,198,041
5. 항-상보 활성, 길항제 활성 J. Ethanopharmacology,1988, 23, 159
본 발명은 새로운 식물원Stereospennunz Personatum으로부터 양호한 수율로 (-)-올리빌(Olivil) 화합물을 분리하는 것에 관한 것이다. (-)-올리빌은 현재 사용되는 의약적으로 중요한 친지성 항상화제들인 프로부콜(Probucol) 및 α-토코페롤(Tocopherol)보다 유용하고 우수한 항산화제 분자인 것으로 입증되어 있다. 이는 염증성 질환 증상, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 합병증, 암, 간독, 및 자유 라디칼의 생성 증가 또는 제거 하에 기인하는 명백한 산화적 부하 및/또는 산화적 스트레스를 통해 매개되거나 촉진되는 다양한 질환 증상에서 보다 우수한 치료 가능성을 가질 수 있다.
도 1은Stereospermum personatum유래의 (-)-올리빌 및 참조 화합물의 항산화제(항-자유 라디칼, DPPH) 활성을 나타내는 그래프.
도 2는 (-)-올리빌의 구조식.
본 발명의 주된 목적은 항산화제로서 사용되는 (-)-올리빌 및 첨가제를 함유하는 새로운 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (-)-올리빌을 양호한 수율로 수득하기 위한 새로운 공급원을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 식물원, 즉Stereospermum personatum으로부터 (-)-올리빌을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항산화제로서 (-)-올리빌의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 (-)-올리빌을 함유하는 항산화제로서 유용한 새로운 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 새로운 식물원, 즉Stereospermum personatum으로부터의 (-)-올리빌의 분리 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, (-)-올리빌은 새로운 식물원Stereospermum personatum으로부터 상당한 수율로 분리되며, (-)-올리빌은 항산화제 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
항산화제 화합물은 최근 자유 라디칼이 중요한 역할을 담당하는 다발성 질환, 즉 관상동맥 심장병, 암, 당뇨병, 류머티스성 질환, 및 염증성 증상에 대한 그들의 광범위한 활성으로 인해 주목을 받아왔다. 현재는 천원 공급원 유래의 항산화제 화합물의 동력화 및 수확에 보다 많은 관심이 집중되고 있다.
(-)-올리빌 화합물은 순수한 형태로 사용된다. 따라서, 그렇게 사용하는 것이 현재의 사용 방식인 유사한 특성을 가지는 화합물의 혼합물보다 유용할 수 있다. 또한, (-)-올리빌의 분리 방법이 매우 경제적이라는 것을 주지하는 것도 중요하다.
본 발명은 (-)-올리빌이 순수하고 유효한 항산화제 분자로서 분리되는 항산화제 주성분을 포함하는 유용한 공급원인Stereospermum personatum을 제공한다. (-)-올리빌은 약물학적으로/치료학적으로 허용 가능한 기존의 항산화제들인 프로부콜 및 알파-토코페롤에 필적한다. (-)-올리빌은 이상에서 언급한 참조 약물보다 우수하며, 따라서 약물학적으로/치료학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구현형태에서, (-)-올리빌은 이상에서 언급한 참조 약물보다 상당히 소량에서 유효할 수 있다.
본 발명의 한 구현형태는 항산화제로서 유용한 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 제약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 또는 회합된 유효량의 (-)-올리빌을 포함한다.
본 발명의 다른 구현형태에서, 상기 제약학적으로 허용 가능한 첨가제는 (-)-올리빌의 효능에 부정적인 영향을 주거나 간섭하지 않도록 하는 방식으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현형태에서, 상기 첨가제는 탄수화물, 당, 단백질, 지방, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체와 같은 영양소들 중에서 선택된다.
본 발명의 한 구현형태에서, (-)-올리빌:첨가제의 비율은 0.1:10 내지 3:10, 바람직하게는 0.4:10 내지 2:10의 범위이다.
본 발명의 다른 구현형태에서, (-)-올리빌의 투여량은 적어도 1일 2회에 걸쳐 단위용량당 300 mg 내지 400 mg의 범위이다.
본 발명의 또 다른 구현형태에서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 시럽, 및 분말의 형태로 경구를 통해 투여된다.
본 발명의 또 다른 한 구현형태는Stereospermum personatum식물로부터의 (-)-올리빌의 분리 방법에 관한 것으로서, 상기 벙법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 헥산을 이용해Stereospermum personatum의 건조 목분을 추출하는 단계;
(b) 클로로포름을 이용해 단계(a)로부터 얻어진 잔류물을 추가 추출하는 단계;
(c) 진공 하에서 단계(b)로부터 얻어진 클로로포름 용액을 농축하는 단계;
(d) 암갈색 추출물을 실리카겔(60-120메쉬) 상에 흡착시켜 실리카겔(60-120메쉬) 칼럼(직경 4 cm, 높이 100 cm) 상에 적재하는 단계;
(e) 클로로포름 메탄올 구배를 이용해 칼럼을 용리시키는 단계; 및
(f) 클로로포름 중의 4% 메탄올을 이용해 용리된 분획을 수집하고 농축하여 순수한 (-)-올리빌을 얻는 단계.
본 발명의 다른 구현형태에서, 사용되는 용매는 헥산, 클로로포름, 및 메탄올인 (-)-올리빌 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현형태에서, (-)-올리빌의 수율은 식물 건조물의 약 0.073%이다.
본 발명의 다른 한 구현형태는 동물 또는 인간을 위한 항산화제 또는 자유 라디칼 제거제로서 (-)-올리빌의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 한 구현형태는 항산화제로서 유용한 조성물의 제조를 위한 (-)-올리빌의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 한 구현형태에서, (-)-올리빌은 경구를 통해 투여된다.
본 발명의 다른 한 구현형태는 유효량의 (-)-올리빌을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 라디칼 제거 치료 방법에 관한 것이며, (-)-올리빌은 단위용량당 300 mg 내지 400 mg의 범위로 1일 2회 투여된다.
따라서,Stereospermum personatum은 (-)-올리빌에 대한 새로운 공급원이며, 이 식물 내에 양호한 수율로 존재하는 (-)-올리빌은 본 발명을 보다 중요하게 만든다. 다른 식물로부터 얻어진 (-)-올리빌과 비교한 내용을 표 2에 제시한다.
[표 2]
식물명 (-)-올리빌의 수율(%) 참조문헌
Olea europea 0.0015 Chem. Pharm. Bull.,1984, 32, 2730
Eucommia ulmoides 0.002 Chem. Pharm. Bull.,1986, 34, 523
Stereospermum personatum 0.0012 Plant. Med. 1986
Stereospermum personatum 0.073 본 발명
본 발명은 새로운 식물원 유래의 항산화제 주성분으로서의 (-)-올리빌의 분리를 구현하고, 의약적으로 중요한 항산화제 약물 분자와 비교하여 그의 자유 라디칼 제거 특성을 동정한다.
실시예 1
실험 프로토콜:상기 리그난(lignan)의 분리 방법
Stereospermum personatum의 건조 목분(3 kg)을 Soxhlet 기구 상에 적재하였다. 상기 목분을 먼저 헥산으로 추출하였다. 헥산 추출 잔류물을 클로로포름으로 추가 추출하였다. 클로로포름 용액을 진공 하에서 농축하였다. 암갈색 추출물을 실리카겔(60-120메쉬) 상에 흡착시켜 실리카겔(60-120메쉬) 칼럼(직경 4 cm, 높이 100 cm) 상에 적재하였다.
클로로포름 메탄올 구배를 이용해 칼럼을 용리시켰다. 클로로포름 메탄올구배는 특정 분획을 수득해 원하는 화합물을 획득하기 위한 것으로 선택한다. 본 발명의 경우, 클로로포름 중의 4% 메탄올에서 용리된 분획을 개별적으로 수집하여 농축하였다.
실리카겔 칼럼(>200메쉬, 직경 2.5 cm, 길이 50 cm)을 이용해 상기 분획을 추가 정제하였다. 클로로포름 중의 4% 메탄올을 이용한 용리를 통해 순수한 (-)-올리빌(2.2 g)을 얻었다. (-)-올리빌의 분광화학적 데이터를 이하에 제시한다:
(-)-올리빌
1. 분자식:C20H24O7
2. 1 HNMR: δ2.45(1H, m), 2.9(1H, d), 3.05(1H, d), 3.65(1H, d), 3.95-3.80(3H, m), 3.85(6H, s), 4.7(1H, d), 5.6(Ar-OH, s), 5.65(Ar-OH, s), 6.75-6.90(5H, m), 7.1(1H, s).
3. 13 CNMR: δ39.19(C-7'), 55.80(2xOCH3), 59.42(C-8'), 59.91(C-9), 77.79(C-9'), 81.18(C-8'), 83.64(C-7), 109.60(C-2'), 113.50(C-2), 114.46(C-5,), 114.60(C-5), 119(C-6,), 122.83(C-6), 128.56(C-1), 133.64(C-1'), 144.56(C-4,), 145.47 {C-4), 146.82 (c-3'), 147.18(C-3).
4. MS:376(M+)
5. IR:3401 cm-1
실시예 2
자유 라디칼 제거 항산화제 특성의 시험관내 평가:
가장 널리 사용되는 자유 라디칼인 1,1-디페닐-2-피크릴 히라질 라디칼(DPPH)을 제거하는 능력/효능에 대하여 화합물들의 항산화제 활성을 테스트하였다. 널리 사용되고 테스트되는 항산화제, 즉 프로부콜 및 α-토코페롤을 참조 화합물로 삼았다. 1mg/㎖ DMSO 농도의 화합물을 제조한 후, DMSO를 보다 낮은 농도로 희석하였다. 200㎕의 테스트 화합물을 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 중에 1㎖로 재구성하였다. 에탄올 중에 용해된 동일 부피의 500μM DPPH 라디칼을 이것과 반응시켰다. 45분간의 암실 배양 후, 517nm에서의 흡광도를 기록하였다. 이렇게 하여 라디칼 제거 활성의 백분율을 산출하였다. 모든 판독은 3회 실시하였다. 결과(도 1 및 표 3)는 고려하는 화합물이 유효한 항산화제/자유 라디칼 제거 특성을 가짐을 보여준다.
[표 3]
화합물들의 50% 라디칼 제거 농도
항산화제 농도(㎍/㎖)
CHCl3추출물 40.09
(-)-올리빌 22.24
프로부콜 28.71
DL α-토코페롤 47.80

Claims (15)

  1. 항산화제로서 유용한 첨가제와 함께 또는 회합된 유효량의 (-)-올리빌(Olivil)을 포함하는 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    제약학적으로 허용 가능한 첨가제가 (-)-올리빌의 효능에 부정적인 영향을 주거나 간섭하지 않도록 하는 방식으로 선택되는 제약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 첨가제가 탄수화물, 당, 단백질, 지방, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체와 같은 영양소로부터 선택되는 제약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    (-)-올리빌이 소량에서 효과적인 제약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    (-)-올리빌의 투여량이 적어도 1일 2회에 걸쳐 단위용량당 300 mg 내지 400 mg의 범위인 제약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 정제, 캡슐, 시럽, 및 분말의 형태로 투여되는 제약학적 조성물.
  7. Stereospermum personatum식물로부터의 (-)-올리빌의 분리 방법으로서,
    (a) 헥산을 이용해Stereospermum personatum의 건조 목분을 추출하는 단계;
    (b) 클로로포름을 이용해 단계(a)로부터 얻어진 잔류물을 추출하는 단계;
    (c) 진공 하에서 단계(b)로부터 얻어진 클로로포름 용액을 농축하는 단계;
    (d) 암갈색 추출물을 실리카겔(60-120메쉬) 상에 흡착시켜 실리카겔(60-120메쉬) 칼럼(직경 4 cm, 높이 100 cm) 상에 적재하는 단계;
    (e) 클로로포름 메탄올 구배를 이용해 칼럼을 용리시키는 단계; 및
    (f) 클로로포름 중의 4% 메탄올을 이용해 용리된 분획을 수집하고 농축하여 순수한 (-)-올리빌을 얻는 단계
    를 포함하는 (-)-올리빌의 분리 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    용매가 헥산, 클로로포름, 및 메탄올인 (-)-올리빌의 분리 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    (-)-올리빌의 수율이 식물 건조물의 약 0.073%인 (-)-올리빌의 분리 방법.
  10. 동물 또는 인간을 위한 항산화제 또는 자유 라디칼 제거제로서 (-)-올리빌의 용도.
  11. 항산화제로서 유용한 조성물의 제조를 위한 (-)-올리빌의 용도.
  12. 제11항에 있어서,
    (-)-올리빌이 경구를 통해 투여되는 (-)-올리빌의 용도.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 조성물이 탄수화물, 당, 단백질, 지방, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체와 같은 영양소로부터 선택되는 첨가제를 포함하는 (-)-올리빌의 용도.
  14. 유효량의 (-)-올리빌을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 라디칼 제거 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    (-)-올리빌이 단위용량당 300 mg 내지 400 mg의 범위로 적어도 1일 2회 투여되는 방법.
KR10-2004-7001212A 2001-07-27 2001-08-20 항산화제로서 (-)-올리빌 KR20040030867A (ko)

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