KR20040030818A

KR20040030818A - 심방 세동의 치료에 있어서의 벤조 퓨란 및 이들의 용도

Info

Publication number: KR20040030818A
Application number: KR10-2004-7000824A
Authority: KR
Inventors: 보도 브렌드츠; 칼르손보; 조한 마름
Original assignee: 카로 바이오 아베
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2004-04-09
Also published as: JP2004536863A; CN1533274A; CA2453587A1; US20050065208A1; EP1408958A1; WO2003009839A1; IL159614A0

Abstract

본 발명은 심장 질환, 특히 심방 세동을 치료하기 위하여 다른 이온-채널에 중대한 영향 없이 포유류의 심장 심방의 막 관통 칼륨 전류를 저해하는 새로운 화합물 및 이들의 약학적 용도, 및 공지 화합물의 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.

Description

심방 세동의 치료에 있어서의 벤조 퓨란 및 이들의 용도{BENZOFURANES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION}

세포막은 이온이 통과할 수 없는 기본적인 지질 이중층 구조를 가진다. 특수 단백질(이하, '이온-채널'이라 칭한다)은 세포막을 통하는 이온을 위한 통로를 제공하여 세포막이 칼륨(이하, K), 나트륨(이하, Na) 또는 칼슘(이하, Ca)과 같은 이온에 대하여 투과성이 되도록 한다. 이온-채널의 개방과 폐쇄는 세포막을 각기 다른 이온에 대하여 투과성 또는 불투과성이 되게 함으로써 세포막의 기능 및 특성을 제어한다. 이온-채널은 세포가 막 전위를 설정하게 하고, 이들의 막전위를 변하게 하는 전류가 흐르게 하여, 세포막에 의해 전기적 신호를 잠재시킨다. 막 관통 전류(이하, Ⅰ라 칭함)는 열려있는 이온-채널을 통한 이온 흐름이다. 이온-채널은 심장 내의 비정상적인 전기적 활성을 치료하기 위하여 이용되는 많은 항부정맥제 약의 표적이다. 치료 관점에서, K-채널의 차단은 활동 전위 지속 시간(APD)을 길게 하고, 불응기를 연장하며, 표면 ECG 상에 Q-T 연장을 생성하는 전통적인 항부정맥제 메커니즘이다(Singh B 및 Nademanee K,Am Heart J, 1985, 109:421-30).

Na- Ca- 그리고 K-이온-채널을 포함하는 여러 종류의 이온-채널은 각기 다른 이온 전류(예를 들면, INa, ICa 및 IK)를 초래하며 포유류 심장에서 활성이 있다. 대부분의 K-채널은 지연 정류 K-채널(전류IK 초래), 일시적인 외부 K-채널(전류Ito 초래)과 같은 전압에 의해 활성화되거나 또는 대사가 손상된 동안(세포 내 ATP 수준이 감소할 때)에 열리는 전류IK(ATP)를 생성하는 ATP-민감한 K-채널 같은 리간드에 의해 조작되는 것이다. 또 다른 리간드에 의해 활성화되는 K-채널은 아데노신이 아데노신 수용체 A1에 결합(전류IK(Ado)의 결과)되거나 또는 아세틸콜린이 무스카린 수용체M2에 결합(전류IK(ACh)의 결과)될 때 활성화되는 무스카린 K-채널이다.

항부정맥제 약은 일정 이온 전류에 대한 그들의 필수적인 저해 효과에 따라 분류된다; 클래스 Ⅰ 계열의 약은 나트륨 전류를 월등하게 저해하고 클래스 Ⅲ계열의 약은 칼륨 전류를 월등하게 저해한다. 그러나, 현재 이용되는 항부정맥제 약은 그들의 이온-채널 차단이 선택적이지 않고 현재 이용되는 모든 약은 몇 가지 전류와 상호 작용한다.

심장 내에서 K-채널의 차단은 이제까지 확인된 가장 효율적인 항부정맥제 메커니즘일 것이다. 문제는 재분극을 연장하는 약은 심실에서 다형성 심실빈맥 부정맥을 유도하는 본질적으로 위험이 있다는 점이다. 그러나, 재분극을 담당하는 K-채널이 심방과 심실 사이에서 다르기 때문에, 상실성 부정맥에 대하여 활성이 있되, QT-간격은 연장하지 않으며 그리하여 프로항부정맥(proarrhythmic)이 되지 않는 K-채널을 확인하는 것이 가능하다.

특정한 리간드에 의해 활성화 되는 K-전류 IK(Ado) 및/또는 IK(ACh)의 차단은 항부정맥제와 함께 나타난다. 이 메커니즘이 심방 세동의 치료를 위한 항부정맥제 약의 효험을 설명하는데 있어서 중요하다고 가정되었다(Mori K, et al.Circulation1995 Jun 1;91(11):2834-43; Ohmoto-Sekine Y, et al.Br J Pharmacol1999 Feb;126(3):751-61; Watanabe Y, et al.J Pharmacol Exp Ther1996 Nov; 279 (2): 617-24)). 리간드-게이트의 전류 IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP)는 가능하게 정상 상태에서는 재분극을 유지하는 역할을 할 뿐이나, 세포 내 ATP 농도의 감소 또는 세포외 아데노신, 세포외 아세틸콜린에 의해 각각 활성화되면, 이들 전류는 증가되어 활동 전위 지속 시간(APD)을 매우 단축시킨다(Belardinelli L, et al.FASEB J1995; 9(5): 359-365; Belardinelli L 및 Isenberg G.Am J Physiol1983; 244(5):H734-H737; Findlay I 및 FaivreJF.FEBS Lett1991;279(1):95-97). 항부정맥제의 치료 효과는 APD를 연장하여 심방 심근을 비정상 전기적 활성에 대하여 굴절시키는 것이다.

IK(ACh) 활성화는 미주 신경 활동(ACh의 시냅스전 방출)에 의존하는 반면, 리간드-게이트 채널 IK(Ado) 및 IK(ATP)는 정상 동조에서 보다는 심방 빈부정맥에서 활동적이다(즉, 심방 세동(AF)과 심방 조동). 심방의 ATP 소비는 심방 빈부정맥에서 증가하여 IK(Ado)를 활성화하는 아데노신(ATP의 대사 산물)의 수준 증가 및 세포 내 ATP 농도 감소에 달하여, IK(ATP)(Ashcroft SJ 및 Ashcroft FM.Cell Signal1990 ; 2 (3): 197-214)를 활성화한다.

현재는 비정상적인 전기 활동을 정상화하기 위하여 항부정맥제 약으로 심방 세동을 치료하지 않는다. 효과적으로 AF 환자의 심방 전기 활동을 정상화하는 약으로 치료하는 것을 주저하는 근본적인 이유는 유용한 항부정맥제가 심장 내에서 리간드-게이트 채널IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP) 뿐만 아니라, 다른 이온-채널까지 차단하기 때문이다. 그런 까닭에 현재-유용한 항부정맥제로 AF환자를 치료하는 것은 프로항부정맥 효과를 유도할 치명적인 위험과 결부된다(심실 내의 다형성 심실 빈맥과 같이). 표 1에 참조된 항부정맥제 약품이 독점적으로 리간드-게이트 전류IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP)에 활성이 있을 뿐 아니라, 다른 막 관통 전류(표 2 참조)를 차단한다는 것을 고려하여야 한다.

클래스 Ⅲ 계열의 약품 아미오다론은 AF의 치료에 효과가 있음이 알려져 있으며(Roy D, et al.,N Engl J Med2000 Mar 30; 342(13):913-20) 실제로 아미오다론은 리간드-게이트 전류 IK(Ado)과 IK(ACh)를 차단한다(Watanabe Y, et al. supra). 그러나, AF을 치료하는 아미오다론의 입증된 효험에도 불구하고, 약의 부작용은 복잡하다; 폐 독성, 시각 기관 및 피부 변화, 및 기관 독성의 다른 형태와 같은 특성이 이들의 대폭적인 임상 효용을 제한한다(Pollak,T.M.Am.J. Cardiol., 1999,84,37R-45R; Wiersinga, W.M. Chapter 10, Amiodarone 및 the Thyroid, In H및book of Experimental Pharmacology, Weetman A.P., Grossman, A., Eds.;Springer-Verlag.:Berlin,Heidelberg,1997,Vol 128). 아미오다론은 복잡한 약물동력학 프로필을 가지며 약의 배출은 매우 느리다(Wiersingha, supra). AF의 치료를 위해 입증된 효험에도 불구하고, 아미다론은 이용과 관련된 모든 부작용 때문에 치료제로서 자주 이용되지 않는다. 리간드에 의해 활성화되는 전류 IK(Ado)/IK(ACh)에 대한 저해 효과를 아미다론과 공유하나 아미다론 보다 낮은 기관 독성을 가지는 새로운 항부정맥 약품이 AF의 개선된 치료 효과를 제공할 것이다. 실제로, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에서 이용되는 화합물에 대하여 수행한 독성 연구는 아미다론에 비하여 감소된 독성을 제시한다. 아미다론의 심각한 약물동력학 특성은 약의 복용량을 복잡하게 하므로 리간드에 의하여 활성화되는 전류 IK(Ado)/IK(ACh)/IK(ATP)에 대하여 아미다론과 그 저해 효과를 공유하되 대세적인 약물동력학을 나타내는 약이 매우 큰 임상 효과를 가진다. 본 발명에서 이용되는 화합물에 대한 혈액 약물동력학으로부터의 데이터, 조직 분포 및 질량 발란스 연구는 이들 화합물의 임상적 사용이 아미다론 보다 덜 복잡할 것이라는 것을 나타낸다. 심방 세동의 치료를 위한 이상적인 약은 또한 질병의 성격을 나타내는 병리학 조건에서 증가되는 심방 전류를 선택적으로 저해하고, 다른 전류에 대한 효력이 결여되어야 한다. IK(Ado)/ATP 전류가 섬유성 심방에서 월등하게 활동적이고, IK(ACh)이 미주 신경 촉발의 심방 세동의 유도를 담당하는 전류 이기 때문에 본 발명의 화합물의 경우가 이에 해당한다. 다른 항부정맥약과 비교하면(표2 참조) 본 발명의 화합물은 근본적으로 다른 이온 전류와의 상호 작용이 없으므로 상실성 심장 부정맥(즉 심방 세동)에서 증가된 활성을 가지나 심장 심실과 정상적인 심방에서는 전기적 활성을 중재하는 이온 전류를 차단하는 능력은 없는 K-전류(IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP))의 선택적 저해제로서 여겨진다.

본 발명에 따른 화합물과 아미다론 모두는 세포 내에서 트리요오드사이로닌(T3)-시그널 활동을 길항하는 효과를 가지므로(준비 중인 원고), IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP) 상에 대한 이들 화합물의 저해 효과는 T3-길항에 기인한 것이 아님을 알 수 있다. 이를 지지하는 두가지 발견이 있다; a) T3는 IK(Ado) 또는 IK(ACh)에 민감한 효과를 가지지 않는다는 점과 b) 유력한 T3-길항근 (T3-수용체에 의하여 중재되는 신호에 대한 본 발명의 화합물보다 100배 더 유력)은 동일한 민감한 효과를 IK(Ado) 또는 IK(ACh)에 나타내지 않는다는 점이다.

본 발명은 다른 이온-채널에 중대한 영향을 주지 않으면서 포유류의 심장의 심방 내의 막 관통 칼륨 전류를 저해하는 새로운 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 심장병, 특히 심방 세동의 치료를 위해 의약을 마련함에 있어서 공지의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 심장병의 치료를 위해 다른 이온-채널에 영향을 미치지 않고 포유 동물의 심장의 심방 내의 막 관통 칼륨 전류를 저해하는 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서는 다양한 화합물의 급성 및 만성 효과를 심근세포 배양에 적용되는 전기 생리학 기술을 이용하여 조사하였다. 본 발명자들은 일정 화합물이 아세틸콜린(ACh) 또는 A1 아데노신(Ado) 등의 아데노신 수용체 작용약과 같은 무스카린 수용체 작용약 및 세포 내 ATP의 감소에 의한 자극을 통하여 유도된 막 관통 K-전류를 저해한다는 것을 알아내었다.

저해 효과는 ACh, Ado 또는 디니트로페놀(DNP는 세포 내 ATP를 감소시키다)와 함께 전류의 유도 후에 몇 초안에 발생한다. 심장 근육 조직 내의 이들 K-전류에 대한 본 발명에 따른 화합물에 의하여 발생한 급성 저해 효과는 종래에 알려진 바 없다. 종래 연구는 심장 심실로부터의 조직에 대해 행해진 반면, 이들 리간드에 의하여 활성화되는 K-전류(IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP))는 심방 심근세포에서선택적인 활성이 있기 때문이다(Workman AJ et al.Cardiovasc Res1999 Sep;43(4):974-84; Koumi S-I, 및 Wasserstorm A.American Journal of Physiology266[35], H1812-H1821. 1994). 게다가, IK(Ado)와 IK(ACh)는 저해가 발견되기 전에 M2 또는 A1 수용체(ACh와 Ado 각각으로)를 통하여 유도되어야 한다. 세포막의 세포 외부 위치에서의 작용약 없이 이들 리간드-게이트 채널은 재분극을 형성하는 데 있어서 중요하지 않은 역할을 할 것이나, 세포외 아세틸 콜린 또는 아데노신에 의해 활성화되면, 이들은 심방에서 활동 전위 지속 시간을 매우 짧게 할 수 있다(Tristani-Firouzi M et al.Am J Med 2001Jan;110(1):50-9).

유사한 효과(즉 IK(Ado) 또는 IK(ACh)의 저해)는 E-4031, 및 MS-551(Mori et al.supra), 아피리딘(Ohmoto et al. supra), 아미다론(Watanabe et al. supra) 및 테리칼란트(Br 및 ts B. et al.Pacing Clin Electrophysiol2000 Nov;23(11 Pt 2): 1812-5)(표1 참조) 등과 같은 다른 항부정맥제 약을 위해 기술되었다.

본 발명의 일 측면은 K-전류 IK(Ado)와 IK(ATP)의 하나 또는 모두를 차단할 수 있는 화합물이 심방 세동 및/또한 심방 조동의 약리학적 치료를 위하여 효과적인 점이다.

연장된 세동 부정맥은 부정맥의 지속 및/또는 재발을 촉진한다고 알려져 있다(Wijffels M. et al.Circulation92,1954-1968.1995). 이 발견의 병리 생리학적 배경은 심방 심근세포에서 이온-채널 발현의 변경이다(전기적 재구축; Yue L. et al.Circulation Research81, 512-525.1997; Yue L. et al.Circ Res1999; 84 (7): 776-784). 심방 세동을 치료할 전략을 찾기 위하여, 전기적 재구축이 부정맥의 가장 주요한 원인이 아니라는 점을 알아야 한다. 전기적 재구축은 환자 및 건강한 심장에서 발전하는 현상이다. 전기적 재구축 이외의 다른 메커니즘이 심방 세동 질병의 발달에 책임이 있다고 제시된다. 이들 메커니즘은 부정맥의 초기 단계에서 관계가 있는 것으로 알려져 있다(몇 분에서 몇 시간까지).

심방 세동 동안의 심방 심근의 고주파 활성(5Hz 이상)은 심방 산소 소비를 매우 증가시키며 따라서 세포 내의 ATP 손실에 기인하여 세포 내 및 세포 사이의 아데노신 농도를 매우 증가시킨다. 이들 메커니즘은 심실 세동을 위하여는 잘 발달해 있다(Weiss JN et al.J Physiol1992; 447: 649-673; Schrader J. et al.Experientia1990; 46(11-12):1172-1175;Decking UK et al.Circ Res1997;81(2): 154-164; Deussen A. 및 Schrader J.J Mol Cell Cardiol1991; 23(4): 495-504). 심방 수준에서의 방법적인 어려움 때문에(매우 더 적은 조직, 선택적으로 심방 이플루에이트(effluate)를 모으는 선택권 없음), 오직 간접적인 관찰이 심방 세동 동안의 국소 빈혈의 발생을 암시한다. 심방 세동의 발병 후에 Daod et al.은 정상 동조율 동안 수십초 후에 폐기되는 심방의 효과적인 무반응기의 감소를 발견하였다(Daoud EG et al.Circ1996; 94: 1600-1606). 게다가, Rubart et al.은 AF 동안의 증가된 칼륨 농도 증가를 밝혀내었다(Rubart M. et al.J Cardiovasc Electrophysiol2000; 11(6):652-664)). 상기 발견은 심방에서 심방 세동-국소 빈혈 유도의 가설과 잘 맞아 떨어진다. 심방 세동 동안의 심방 국소 빈혈의 결과는 IK(Ado)와 IK(ATP)를 활성화시킨다. 양 전류는 심방의 효과적인 무반응기를 현저하게 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이 기간의 감소는 심방 세동과 같은 심박 급진의 재돌입의 발달의 주요한 결정 인자이다. IK(Ado) 및 IK(ATP)의 저해가 심방의 효과적인 무반응기의 단축을 역전시킬 수 있기 때문에, 이러한 저해는 심방 세동의 치료에서 중요한 약리학 가치를 가진다. 더욱, 심실 조직이 심방 세동 동안 "정상" 속도에서 활성화되기 때문에 IK(Ado)와 IK(ATP)는 활성이 아니라고 여겨진다. 그러므로 선택적으로 IK(Ado) 및 IK(ATP)를 저해하는 약은 심실 전기 생리학을 좌우하지 않고 위험한 프로항부정맥 효과를 발휘하지 않을 것이다. 게다가, 상기에서 언급된 바와 같이, IK(Ado)는 심실 심근 세포 내에서 덜 발현된다.

본 발명의 다른 측면은 IK(ACh)을 차단하는 화합물에 관한 것으로서 심방 세동의 병리 생리학이 잘 규정된 환자의 소집단을 위한 약리학적 치료로서 효과가 있다: 미주 신경-유도의 심방 세동은 증가된 미주 신경 활동이 IK(ACh)의 활성에 의해 심방의 효과적인 무반응기를 감소시킬 때 생기는 부정맥으로 여겨진다. 아데노신- 및 아세틸콜린-에의해 내부로 정류하는 칼륨 전류는 동일한 이온-채널 집단의 활성화에 의해 나타나기 때문에(Bunemann M. et al.J Physiol(Lond)1995;489(3):701-707; Bunemann M. et al.EMBO1996), 아데노신으로 활성화된 이온-채널의 저해는 또한 IK(ACh)의 효과적인 저해제가 될 것이다. IK(ACh)의 저해는 미주 신경-유도된 심방 세동의 치료를 위한 중요한 값이다.

본 발명의 화합물은 세 가지 전류 IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP)를 독점적으로 차단하는 독특한 특성이 있다. 잘 알려진 항 부정맥 특성을 나타내는 여러 가지의 화합물은 이들 세 전류 중 적어도 하나 이상은 저해한다는 것을 알 수 있다(표 2 참조). 그러나, 이들 화합물 모두는 다른 이온 전류도 저해하는 것으로 알려져 있다. 표2는 IK(ACh)를 저해하는 것으로 나타난 항부정맥제 약의 편집이다. 흥미롭게도 항부정맥 화합물의 다른 클래스로부터의 화합물은 이 특정 전류에 대해 유사한 활성을 나타내고, 편집은 D-소비톨 및 테리칼란트와 같은 "제2 세대" 클래스 Ⅲ 계열의 항부정맥 화합물을 포함하며, 이들은 지연된 정류 K-전류 (IKr)의 급속 성분의 유력한 저해제이다. 또한 편집은 표2에 열거된 전류 이외에도 여러 막 관통 전류(즉, Ca-전류)를 저해하는 것으로 알려진 클래스Ⅲ 계열의 약품 아미다론 및 드론다론을 포함한다. 플레카이나이드, 퀴니딘, 디이소피라미드 및 아피리니딘과 같은 클래스Ⅰ 계열의 항부정맥제 약이 포함되어 있다. 이들 클래스Ⅰ 계열의 화합물의 항부정맥제 활성의 가장 주요한 메커니즘은 내부로 향하는 Na-전류의 차단이다.

IK(Ado), IK(ACh) 및 IK(ATP)이 아닌 이온-전류 상에서 본 발명의 화합물의 전위 고정 실험을 한 결과가 표2에 포함되어 있다. 전위 고정 실험으로부터의 데이터는 본 발명의 화합물에 의해 IK1, IKs, INa 및 Ito 전류에 어떤 관련된 저해도 없음을 보여준다.

본 발명에 따른 화합물의 IK(ACh), IK(Ado), 및 IK(ATP) 만을 저해하는 독특한 선택성은 이들이 심방에서 병리학적인 전기적 특성을 정상화하기 위한 심방 세동 및/또는 심방 조동의 치료에 효과적이라는 것을 나타낸다. 내부로 향하는 정류기(IK1), 지연된 정류기(IKs)의 느린 성분, 일시적으로 외부를 향한 K-전류(Ito) 또는 감극 Na-전류(INa)와 같은 다른 이온에 대한 저해 결여는, 본 발명에 따른 화합물이 정상적인 심장 조직 내에서 프로부정맥을 유도하는 위험이 적다는 것을 의미한다. 오늘날 임상의들은 현재 이용 가능한 약들과 결부되어 나타나는 심실의 항부정맥 효과의 내재적인 위험 때문에 효과적인 항부정맥 약으로 AF-환자를 치료하는 것을 꺼린다. 본 발명에 따른 화합물의 선택적인 활성은 심실의 전기생리학에 대한 중요한 효과를 배제하여, 그 수준에서 항부정맥의 예방을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물의 약력학 특성은 심실의 프로부정맥 없이 모든 종류의 심방 세동(미주 신경 유도의 심방 세동 포함)을 치료할 수 있는 특별한 가치가 있다고 예상된다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물은 전류 IK(Ado), IK(Ach) 및 IK(ATP)의 차단제로서 최소한 아미다론 약과 동등한 정도의 능력을 가진다는 것이며, 본 발명에 따른 화합물에 대한 유용한 안전 문서와 함께 이 측면은 아미다론 보다 더 안전한 특성을 제시하며, 본 발명의 화합물은 적어도 AF-환자의 치료에 있어서 아미오다론 약 만큼 유력하면서 부작용이 거의 없다는 것을 나타낸다.

본 발명의 일 측면에 따라, 아데노신(Ado)과 같은 A1 아데노신 수용체 작동근 또는 아세틸콜린(ACh)과 같은 무스카린 수용체 작동근에 의한 자극 및 세포 내 ATP의 감소에 의한 자극을 통하여 유도되는 막 관통 K-전류를 저해하는 화합물이 제공된다.

결론적으로, 본 발명의 일 측면에서는 일반식Ⅰ에 따른 화합물:

(이 때, R_l은 C_l-C₄알킬이고;

R₂는 NHCOR^a, NHCONHR^a, 또는 수소이며;

R₃와 R₄는 각각 불소, 염소, C₁-C₆알킬, 및 CF₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고;

R^a는 CF₃, C_l-3알킬, 및 -(4-R^b)C₆H₄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

R^b는 C_1-4알콕시, 하이드록시, 플루오르, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고;

R₅는 수소 및 -CH₂-COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

X는 CH₂및 C=O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이되, 단, R₅가 수소이면, X는 -CH₂-이다)

및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체가 제공된다.

바람직하게는, R₂는 수소이다. 또한 바람직하게는 R₂가 H 또는 NHCOR^a이면, R₃및 R₄는 각각 C_l-4알킬이고, 더욱 바람직하게는 R₃및 R₄는 모두 이소프로필이다.

화합물에서 R₅는 -CH₂-COOH이고, R₁은 바람직하게는 메틸이며; R₂는 바람직하게는 수소이며; R₃과 R₄는 바람직하게는 각각 C_l-4알킬이고; R₅는 바람직하게는 -CH₂-COOH이며; 또한 바람직하게는 X가 -CH₂이다.

특히 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤조일)벤조퓨란(E1);

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤조일)벤조퓨란(E2);

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤질)벤조퓨란(E3);

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤질)벤조퓨란(E4);

및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체이다.

본 발명의 다른 측면에 따라 막 관통 칼륨 전류를 저해하는, 다른 이온-채널에 영향을 주지 않으면서 정상 심방 보다는 병든 포유류의 심방에서 더 활성이 있는 심방 세동 및 심방 조동의 예방 및 치료를 위한 약의 마련을 위한 화합물의 약학적 용도가 제공된다. 바람직하게는 상기 저해는 리간드에 민감한 세 가지의 칼륨 전류 IK(Ado),IK(ACh) 및 IK(ATP)의 하나 또는 여러 개의 저해로부터 얻어진다. 상기 화합물에 의하여 야기되는 바람직한 저해는 T3 길항 효과에 기인하지 않는다.

상기 화합물은 일반식Ⅱ:

(이 때, R⁶은 C_1-4알킬이고;

R⁷은 NHCOR¹⁰, NHCONHR¹⁰, 또는 수소이며;

R⁸과 R⁹는 각각 요오드화물 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹⁰은 CF₃, C_l-C₃알킬, 및 (4-R¹¹)C₆H₄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

R¹¹은 C₁-C₄알콕시, 하이드록시, 플루오르, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고;

R^l2는 수소, 및 CH₂-COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

X는 CH₂및 C=O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이다)

또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체로 기술된다.

바람직하게는, 일반식Ⅱ에 따른 화합물은 다음으로부터 선택된다:

2-메틸-3-(3,5-디요오드-4-하이드록시-벤조일)벤조퓨란(E5);

2-메틸-3-(3,5-디요오드-카르복시메톡시-벤질)벤조퓨란(E6);

및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체.

본 발명의 다른 실시예는 적어도 하나 이상의 일반식Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물, 적당하다면 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 심방 세동 또는 심방 조동을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 실시예는 적어도 하나 이상의 일반식Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 것을 포함하는 심방 세동 또는 심방 조동을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일반식Ⅱ의 화합물의 합성 및 상세한 기술은 WO96/0510과 WO92/20331에 기재되어 있다.

일반식Ⅰ 및 일반식 Ⅱ의 화합물은 심방 세동 및 심방 조동의 치료를 위해 유용한 다른 약품와 혼합하여 이용할 수 있다. 이러한 혼합의 개개의 성분은 치료 동안 각기 다른 시간에 따로 투여되거나 혼합된 형태로 동시에 한번 또는 나누어서 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 동시 또는 교체의 모든 영역을 포함하는 것으로 이해되며 용어 "투여"는 그에 따라 해석된다. 심방 세동 및 심방 조동의 치료를 위해 유용한 다른 약품과 본 발명에 따른 화합물을 혼합하는 범위는 심방 세동 및 심방 조동의 치료를 위해 유용한 약학적 조성물과의 모든 혼합을 포함한다.

본 발명의 화합물Ⅰ 및 Ⅱ는 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥(환약 또는 주입), 복강내, 국부(예를 들면, 피부 크림 또는 안약), 피하, 근육내, 또는 경피(예를 들면, 패치) 형태 등의 약학 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입, 종, 나이, 몸무게, 성별, 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 환자의 신장 또는 간장의 기능, 및 이용되는 화합물 또는 이들의 염을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나 대항, 예방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.

지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 100mg(mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 10 mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 0.1 에서 약 5.0 mg/kg/day이 좋다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01 mg 에서 약 500 mg 함유하며, 바람직하게는 약 1 mg 에서 약 100 mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안에 0.1 에서 10 mg/kg/min 이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물Ⅰ 및 Ⅱ는 하루에 한 번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적당한 비강 운반체를 이용하여 국부를 통해 비강 형태로 투여될 수 있고, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피성 피부 패치 형태를 이용하여 경피성 경로로 투여될 수 있다. 경피성 운반 시스템의 형태로 투여되면, 복용량 투여는 당연히 복용량 처방을 통한 간헐적인 것보다 지속적일 것이다.

본 발명의 화합물Ⅰ 및 Ⅱ는 활성 인자 형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제, 엑시피언트 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형적인 약학 기술에 의해 투여된다.

예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤, 물, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다.

게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제 또한 혼합액에 넣을 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 고무, 등을 말한다.

본 발명의 화합물Ⅰ 및 Ⅱ는 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 운반 시스템을 통하여 투여될 수 있다. 리포솜은 예를 들면 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세팔린), 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 형성될 수 있다.

다음의 정의는 다르게 한정되지 않는 한 본 명세서에 있어서 사용되는 용어의 정의이다.

여기에서 이용되는 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같이, 직쇄 또는 분쇄 체인의탄화수소 내의 지정된 수의 카본 원자 그룹을 말한다.

여기에서 이용되는 용어 "알콕시"는 산소를 통하여 결합되고, 정상 체인 내에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분쇄 체인 라디칼을 말한다. 이러한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등이 있다.

식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 만일 이들 화합물이 예를 들어, 적어도 하나의 염기 중심을 가진다면, 이들은 산이 추가된 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들면 미네랄 산과 같은 강한 무기산과 함께, 황산, 인산 또는 하이드로할릭(hydrohalic)산을, 예를 들면 할로겐에 의해 치환 또는 치환되지 않은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸 카르복시산과 같은 강한 유기 카르복시산과 함께, 포화 또는 불포화 디카르복시산과 같은 아세트산을, 하이드록시카르복시산과 같은 옥살릭, 말로닉, 호박산의, 말레닉, 푸마르산의, 프탈릭 또는 테레프탈릭산을, 아미노산(예를 들면, 아스파틱 또는 글루타믹 산 또는 리신 또는 아르기닌)과 같은 아스코르빅, 글리콜릭, 락틱, 말릭, 타르타릭 또는 시트릭 산, 또는 벤조산을, 또는 예를 들면 할로겐에 의해 치환 또는 치환되지 않은 아릴- 또는 (C₁-C₄)-알킬- 술폰산과 같은 유기 술폰산과 함께, 메탄 또는 ρ-톨루엔술폰산을 형성한다. 대응하는 산이 추가된 염은 원한다면, 추가적으로 염기 중심을 가지도록 형성될 수 있다. 적어도 하나의 산 그룹(예를 들면 COOH)을 가지는 식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 또한 염기를 가지는 염을 형성할 수도 있다. 염기를 가지는 적합한 염은, 예를 들면, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염과 같은 금속염, 또는 모르포린, 티오모르포린, 피페리딘, 피롤리딘, 예를 들면 에틸, 터트-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸, 또는 디메틸-프로필아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-하급의 알킬아민, 또는 예를 들면 모노, 디, 또는 트리-에탄올아민과 같은 모노, 디, 또는 삼하이드록시 하급 알킬아민과 같은 암모니아나 유기아민을 가진 염이다. 대응하는 내부 염은 더 형성될 수 있다. 약학적으로 이용하기 부적합하나 예를 들면, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 분리하거나 정제하는 데 이용할 수 있는 염도 포함된다.

염기 그룹을 포함하는 식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 바람직한 염은 모노하이드로클로라이드, 수소황산염, 메탄술폰산염, 타르타르산염, 푸마르산 또는 말레에이트를 포함한다. 산 그룹을 포함하는 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염 및 약학적으로 허용 가능한 유기아민을 포함한다.

식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 포함하며 그리하여 광학 이성질체로 존재하게 된다. 따라서 본 발명은 광학적으로 불활성인 라세믹(rac) 혼합물(거울상 이성질체의 일대일 혼합), 광학적으로 순수한 개개의 거울상 이성질체 뿐만 아니라 광학적으로 풍부한 스케일의(scalemic) 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 키랄 중심을 포함하여 부분 입체 이성질체로 존재할 수도 있다. 따라서 본 발명의 화합물이 하나 이상의 입체 중심을 가질 때에 부분 입체 이성질체 혼합물뿐만 아니라 개개의 부분 입체 이성질체도포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 비환식의 알켄 또는 옥심을 함유할 수 있으므로 따라서 E(entgegen) 또는 Z(zusammen) 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 화합물이 비환식의 알켄 또는 옥심 작용기를 함유한 때에 E 및 Z 이성질체의 혼합물뿐만 아니라 E 또는 Z 이성질체 각각을 포함한다. 또한 본 발명의 범위 내에는 본 발명에 따른 화합물의 다형체(polymorphs), 수화물, 및 용매 화합물이 포함된다.

식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 프로드러그 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 즉시 요구되는 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않은 화합물에 기재된 다양한 조건의 치료를 포함하나, 환자에게 투여된 후에는 생체 내에서 특정 화합물로 전환된다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 준비를 위한 전통적인 과정이, 예를 들면 "프로드러그 디자인"(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있고, 그 전체를 여기에서 참고 문헌으로 한다. 화합물의 대사 산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입하면 생산되는 활성 종류를 포함한다.

새로운 식 I의 화합물은 적합한 물질을 이용하여 다음의 반응식 및 이에 제한되지 않는 실시예에 따라 더 예시될 것이다. 또한 실시예들은 식Ⅰ의 화합물을 준비하는 과정을 자세히 나타낸다. 당업자는 다음의 준비 과정의 조건 및 과정의 공지 변화를 이해할 수 있을 것이다.

식I의 화합물은 반응식1 및 2에서 제시된 일반적인 방법 및 제시된 방법에의해 마련된다. 이들 반응을 위한 시약 및 과정의 예는 이하 실시예에 나타나 있다.

X가 카보닐기(C=O)이고, R₂가 수소이며, 다양한 변화가 R₁, R₃, R₄및 R₅위치에 도입된 본 발명에 따른 식I의 화합물은 반응식1(실시예1 및 2)에 제시된 방법을 이용하여 마련될 수 있다. 이 방법에서, 벤조퓨란1은 β-위치에서 주석 4염화물과 같은 루이스 촉매의 존재하에 염화 아실2에 의해 위치 선택적으로 아실화되어, 표준 워크-업 후에 결합된 물질3을 제공한다. 방향족 화합물의 아실화를 위한 각기 다른 방법은 문헌(Jerry March inAdvanced Organic Chemistry, 4th ed, 1992, John Wiley & Sons, Inc, p 539-542 및 여기에 인용된 참조 문헌을 참고)에 있으며, 이들 중 일부는 본 발명에 이용될 수 있다.

메틸 에테르 기능기는 3을 1-2 당량의 붕소 트리브롬화물와 같은 루이스 산으로 저온 및 디클로로메탄 또는 벤젠과 같은 비활성 용매에서 처리하여 제거할 수 있다. 반응 혼합액은 표준 워크-업 및 정제 후에 목적물 4를 제공한다. 아니솔 유도체의 탈메틸화를 위한 여러 대체 방법이 문헌 상에서 있고, 이 중 몇몇은 3을 4로 전환하는데 이용될 수 있다. 이러한 대체 방법의 예로서는 (ⅰ)AlBr₃/에탄티올, Node Manubu et al,Tetrahedron Lett., 1989; (ⅱ)BF₃/황화디메틸, Bindal R. D., Katzenellenbogen J. A.,J Org. Chem., 1987, pp 3181; (ⅲ)HBr/아세트산, Takeshita Hitosh,Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, pp 1125; 등의 이용을 포함한다.

페놀4는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 적합한 할로겐화물을 이용하여최종적으로 O-알킬화되고 염기로 더 처리되어 카르복시메톡시 기능기를 포함하는 목적물을 제공한다. 페놀의 O-알킬화 및 카르복시산 에스테르의 가수분해를 위한 다른 대체 방법은 문헌에 공개되어 있고, 이들 중 일부는 4의 5로의 전환에 이용된다.

반응식1

X는 메틸렌기(-CH₂-)이고, R₂는 수소이며 다양한 변화가 R₁, R₃, R₄및 R₅위치에 도입된 본 발명에 따른 식Ⅰ의 화합물은 반응식2(실시예3 및 4)에 제시된 방법을 이용하여 마련될 수 있다. 이 방법에서, 3의 카보닐기(C=O)는 리튬 알루미늄 수소화물 및 트리염화 알루미늄을 환원제로 이용하여 메틸렌기(-CH₂-)로 환원된다. 카보닐기를 메틸렌기로 환원시키는 다른 방법은 문헌에 공지되어 있고 본 발명에서 성공적으로 이용될 수 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다(Jerry March inAdvanced Organic Chemiser, 4th ed, 1992, John Wiley & Sons, Inc, p 1209-1211 및 여기에 인용된 참고 문헌 참조). 반응 혼합물은 표준 워크-업 후에 대응하는 환원된 물질7을 제공하며, 이는 상기 방법을 이용하여 더 반응시켜 카르복시메톡시8을 제공한다.

반응식2

실시예

다음 실시예는 본 발명에 따른 바람직한 식I의 화합물을 나타낸다. 그러나, 이들은 본 발명을 어느 면에서도 한정하는 방향으로 해석되어서는 아니된다. 하기 명세서에서 이용되는 다음의 약어, 시약, 표현 또는 장치는, 다음과 같이 설명된다: 기체 크로마토그래피-질량 분석기(GC-MS), 전자 충격(EI); 액체 크로마토그래피 질량 분석기(LC-MS), 전자분사(ES), 에틸아세테이트(EtOAc).

실시예1: 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤조일)벤조퓨란(El)

(a) 교반된 3,5-디이소프로필-4-메톡시벤조산 (5 mmol, 1.2 g) 및 디클로로메탄(50㎖) 내의 인을 함유한 오염화물(1.3g, 6.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 2-메틸벤조퓨란(0.76 g, 5 mmol)을 주석 사염화물(1.3g, 5 mmol)을 따라 첨가하였다. 두 시간 후, 유기 용매는 제거되었고 잔기는 EtOAc에 용해되었으며, 염산(2N), 수산화나트륨(1N) 및 최종적으로 포화된 수용성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하였다. 미정제된 생산물은 컬럼(실리카 겔, 석유에테르/EtOAc 9:1) 상에서 정제하여 천천히 실온에서 고형화되는 1.7 g(97%)의 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-메톡시벤조일)벤조퓨란을 무색의 오일 형태로 얻었다:¹H NMR(CD₃COCD₃) d 1.22 (d, 12H, CHCH₃, J=6.9), 2.50 (s, 3H, CH₃), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 7.24-7.56 (m, 4H, 방향족), 7.65 (s, 2H, H-2' 및 H-6'); MS (ES) m/z 351(M-1).

(b) 교반된 20㎖의 디클로로메탄 내의 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-메톡시벤조일)벤조퓨란(1.7g, 4.8 mmol) 용액을 질소하에서 유지하여 -40℃로 냉각하였다. 용액에 붕소 트리브롬화물(6.0mL, 1N, 디클로로메탄 내의 용액)을 첨가하고 밤새 실온에 놔두었다. 반응 혼합물은 차가운 염산(1N)으로 처리하였고, 층들을 분리하여 유기층은 물로 한번 세척하였다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔기는 컬럼(실리카 겔, 석유에테르/EtOAc 8:1)으로 보내어 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤조일)벤조퓨란을 엷은 노란색 결정 덩어리(1.3g, 81%)로 얻었다:¹H NMR (아세톤-d6) d 1.21 (d, 12H, CHCH₃, J=6.9), 2.51 (s, 3H, CH₃), 3.41 (m, 1H, CH), 7.57-7.21 (m, 4H, 방향족), 7.64 (s, 2H, H-2' 및 H-6'); GC-MS(EI, 70eV) m/z 336(M⁺).

실시예2:2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤조일)벤조퓨란 (E2)

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤조일)벤조퓨란(170mg, 0.5 mmol) 및 아세톤(10mL) 내의 K₂CO₃(138mg, 1mmol)의 혼합물에, 브롬 에틸 아세테이트 (170mg, 1mmol)를 5분 동안 첨가하고, 용액은 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 용액은 물로 세척하였다. 유기층은 증발시켜 건조하고 잔기는 메탄올(2mL) 및 수산화나트륨 (2mL, 1N)의 혼합물에 용해하였다. 용액은 실온에서 교반하고, 에틸아세테이트로 추출한 뒤 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층의 증발은 컬럼(실리카 겔, 클로로포름/메탄올/아세트산 95: 5: 1)에서 정제된 1.1g을 제공하였다:¹H NMR (CD₃COCD₃) d 1.21 (d, 12H, CHCH₃, J=6.9), 2.50 (s, 3H, CH₃), 3.49 (m, 1H, CH), 4.56 (s, 2H, CH₂), 7.21-7.61 (m, 4H, 방향족), 7.66 (s, 2H, H-2' 및 H-6'); LC-MS (ES) m/z393 (M⁺-1).

실시예3: 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤질)벤조퓨란 (E3)

디에틸 에테르(1.5mL) 내의 트리염화 알루미늄(120mg, 4mmol)을 디에틸 에테르(1mL) 내의 리튬알루미늄수소화물(40mg, 2mmol)의 현탁액에 0℃에서 20분 동안 첨가하였다. 3mL의 에테르 내의 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤조일)벤조퓨란(330mg, 1mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.시약의 초과는 물(1mL) 및 수산화나트륨(0.1mL)을 첨가하여 해결하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 유기층은 중탄산 나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기층은 증발시키고 잔기는 컬럼(석유에테르/EtOAc 9:1) 상에서 정제하여 290mg(90%)의 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤질)벤조퓨란을 적색 오일로서 얻었다: GC-MS(EI, 70 eV) m/z (%) 322(1W).

실시예4: 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤질)벤조퓨란 (E4)

이 화합물은 실시예2에 기재된 과정으로 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤질)벤조퓨란(290 mg, 1mmol) 및 브롬 에틸아세테이트(230mg, 1.5mmol)로부터 마련되었다. 미정제된 생성물은 컬럼(클로로포름/메탄올/아세트산 95:5:1)에서 정제하여 300mg(79%)의 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시-벤질)벤조퓨란을 백색 크리스탈 덩어리로서 얻었다: NMR(CD₃COCD₃) d 1.15 (d, 12H,CHCH₃, J=6.9), 2.46 (s, 3H, CH₃), 3.34 (m, 1H, CH), 3.97 (s, 2H, CH₂), 4.37 (s, 2H, CH₂), 7.05-7.45 (m, 4H, 방향족), 7.10 (s, 2H, H-2' 및 H-6'); LC-MS(ES) m/z 379 (M⁺-1).

다음 표1은 전류를 아데노신이나 아세틸콜린(또는 카르바콜)으로 자극한 후의 막 관통 전류 IK (Ado) 및 IK (ACh)를 저해하는 다른 항부정맥제와 식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 효과(IC50-값)를 비교한 것을 나타낸다.

표 1: 전류를 아데노신이나 아세틸콜린(또는 카르바콜)으로 자극한 후의 막 관통 전류 IK (Ado) 및 IK (ACh)를 저해하는 다른 항부정맥제와 식Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 효과(IC50-값)의 비교.

IC50: 유도된 활성의 50%의 저해가 일어난 때의 몰 농도.

화합물	IK(Ado)의 저해(아데노신에 의해 유도)	IK(ACh)의 저해(ACh 또는 카르바콜에 의해 유도)
d,l-소비톨(모리)	효과 없음	36μM(IC50)
프로판올(브랜츠)	8μM(IC50)	56μM(IC50)
E-4031(모리)	100μM에서 효과 있음	8μM(IC50)
MS-551(모리)	100μM에서 효과 있음	11μM(IC50)
아피리딘(오모토)	연구 안함	0.4μM(IC50)
아미다론(와타나베)	2μM(IC50)	2μM(IC50)
테리카란트(브랜츠)	2μM(IC50)	2μM(IC50)
선1165(이노마타)	연구 안함	29μM(IC50)
플레카이나이드(이노마타)	연구 안함	3.6μM(IC50)
디소피라미드(이노마타)	연구 안함	1.7μM(IC50)
퀴니딘(이노마타)	연구 안함	1.6μM(IC50)
드론다론(길레마레)	연구 안함	0.01μM(IC50)
E5	1μM(IC50)	1μM(IC50)
E6	E5와 유사(50μM에서 100% 저해)	E5와 유사(50μM에서 100% 저해)
E4	50μM에서 100% 저해	50μM에서 100% 저해

IC50: 유도된 활성의 50%의 저해가 일어난 때의 몰 농도.

E5는 2-메틸-3-(3,5-디요오드-4-하이드록시-벤조일)벤조퓨란(식Ⅱ).

E6는 2-메틸-3-(3,5-디요오드-4-카르복시메톡시-벤질)벤조퓨란(식Ⅱ).

E4는 2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤질)벤조퓨란(식I).

표2를 참고한다.

표2: 각기 다른 막 관통 이온-전류에 대한 E4 및 E6와 다른 항부정맥제의 차단 효과 비교.

	IK(Ado)	IK(ACh)	IK(ATP)	IK1	IKs	Ito	INa
E4, E6	예	예	예	아니오	아니오	아니오	아니오
퀴니딘	U	예(이노마타)	예(운드로비)	아니오(슬로스키)	아니오(라이)	예(슬로스키)	예(슬로스키)
플레카이나이드	U	예(이노마타)	예(사토)	아니오(슬로스키)	아니오(왕)	예(슬로스키)	예(콘젠)
디소피라미드	U	예(이노마타)	예(우)	아니오(사토)	예(사토)	예(사토)	예(사토)
아피리딘	U	예(오모토)	U	아니오(오모토)	아니오(오모토)	예(타나카)	예(오모토)
테리카란트(RP58866)	예(브랜츠)	예(브랜츠)	아니오(브랜츠)	예(양)	예(양)	예(양)	아니오(양)
d,l-소비톨	아니오(모리)	예(모리)	U	예(버거)	아니오(라이)	예(버거)	아니오(말레코트)
아미다론	예(와타나베)	예(와타나베)	예(홀름즈)	예(코다마)	예(코다마)	U	예(코다마)
드론다론	U	예(길레마레)	U	U	예(길레마레)	U	예(길레마레)

설명

예: 화합물이 특정 전류를 저해하는 것으로 나타난다(괄호 참조).

아니오: 화합물이 특정 전류를 저해하지 않는 것으로 나타난다(괄호 참조).

U: 화합물과 특정 전류의 상호 작용에 관한 데이터가 문헌에 없다.

IK (Ado): 아데노신에 의해 활성화된 K-전류

IK (ACh): 아세틸콜린에 의해 활성화된 K-전류

IK (ATP): ATP-감수성의 K-전류

IK1 : 내부 정류 K-전류

IKs: 지연된 정류 K-전류의 느린 성분

Ito: 일시적인 외향 K-전류

INa: 탈분극 Na-전류

표2의 참고문헌은 다음과 같다:

Inomata N. et al.Br JPharmacol1991 Dec ; 104 (4):1007-11.

Guillemare E. et al. Marion A, Nisato D, Gautier P.J Cardiovasc Pharmacol2000 Dec; 36 (6): 802-5.

Undrovinas AI. etal.Am J Physiol1990 Nov; 259 (5 Pt 2):H1609-12.

Slawsky MT,. 및 Castle NA.J Pharmacol Exp Ther1994 Apr; 269(1):66-74.

Lai L. etal.J Biomed Sci1999 Jul-Aug; 6 (4): 251-9.

Satoh H EurJ Pharmacol2000 Oct 27; 407 (1-2): 123-9.

Wang DW, et al.Cardiovasc Res1995 Apr; 29 (4): 520-5.

Konzen G. et al.Arch Pharmacol1990 Jun; 341 (6): 565-76.

Wu B. et al.Cardiovasc Res1992 Nov; 26(11) :1095-101.

Tanaka H. et al.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol1990 Apr ; 341 (4): 347-56.

Yang BF. et al.Zhongguo Yao Li Xue Bao1999 Nov; 20(11) : 961-9.

Berger F. et al.Arch Pharmacol1989 Dec; 340 (6): 696-704.

Holmes DS. Et al.J Cardiovasc Electrophysiol2000 Oct;11 (10): 1152-8.

Mori K. et al.Circulation1995 Jun 1 ; 91 (11):2834-43.

Ohmoto-Sekine Y. et al.Br J Pharmacol1999 Feb; 126 (3):751-61.

Watanabe Y. et al.J Pharmacol Exp Ther1996 Nov; 279 (2): 617-24.

Br및ts B. et al.Pacing Clin Electrophysiol2000 Nov; 23(11 Pt 2): 1812-5.

Claims

일반식Ⅰ에 따른 화합물:

(이 때, R_l은 C_l-C₄알킬이고;

R₂는 NHCOR^a, NHCONHR^a, 또는 수소이며;

R₃와 R₄는 각각 불소, 염소, C₁-C₆알킬, 및 CF₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나이고;

R^a는 CF₃, C_l-3알킬, 및 -(4-R^b)C₆H₄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

R^b는 C_1-4알콕시, 하이드록시, 플루오르, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고;

R₅는 수소 및 -CH₂-COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

X는 CH₂및 C=O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이되, 단, R₅가수소이면, X는 -CH₂-이다), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체.
제 1 항에 있어서,

상기 R₂는 H 또는 NHCOR^a이고,

상기 R₃및 R₄는 각각 C_l-4알킬인 화합물.
제 2 항에 있어서,

상기 R₃및 R₄는 모두 이소프로필인 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₂는 H 또는 NHCOR^a이고, 또는

제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 R₅는 -CH₂-COOH인 화합물.
제 1 항에 있어서,

상기 R₁은 메틸이며; R₂는 수소이고; R₃과 R₄는 C_l-4알킬이며; R₅는 -CH₂-COOH이고; X는 -CH₂인 화합물.
2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤조일)벤조퓨란(E1),

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤조일)벤조퓨란(E2),

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시벤질)벤조퓨란(E3) 또는

2-메틸-3-(3,5-디이소프로필-4-카르복시메톡시벤질)벤조퓨란(E4);

및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은 의학적 치료 용도인 화합물.
약학적으로 허용 가능한 담체와, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 유효량을 이들을 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 심방 세동 또는 심방 조동을 치료하는 방법.
심방 세동 또는 심방 조동을 치료 또는 예방하기 위한 약의 마련에 있어서의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
심방 세동 또는 심방 조동을 치료 또는 예방하기 위한 약의 마련에 있어서,다른 이온-채널에 영향 없이 포유류의 심장의 건강한 심방보다 병든 심방에서 더 활성이 있는 막 관통 칼륨 전류를 저해하는 화합물의 약학적 용도.
제 11 항에 있어서,

상기 저해는 세 가지의 리간드-게이트 칼륨 전류 IK (Ado), IK (ACh) 및 IK (ATP)의 하나 또는 그 이상의 저해로부터 유도되는 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,

상기 화합물에 의한 저해는 T3 길항 효과에 기인한 것이 아님을 특징으로 하는 화합물의 용도.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은 일반식Ⅱ:

(이 때, R⁶은 C_1-4알킬이고;

R⁷은 NHCOR¹⁰, NHCONHR¹⁰, 또는 수소이며;

R⁸과 R⁹는 각각 요오드화물 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹⁰은 CF₃, C_l-C₃알킬, 및 (4-R¹¹)C₆H₄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

R¹¹은 C₁-C₄알콕시, 하이드록시, 플루오르, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이고;

R^l2는 수소, 및 CH₂-COOH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이며;

X는 CH₂및 C=O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나이다)

또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은,

2-메틸-3-(3,5-디요오드-4-하이드록시-벤조일)벤조퓨란(E5);

2-메틸-3-(3,5-디요오드-카르복시메톡시-벤질)벤조퓨란(E6);

또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
다른 이온-채널에 영향 없이 포유류의 심장의 건강한 심방에서보다 병든 심방에서 더 활성이 있는 막 관통 칼륨 전류를 저해하는 화합물을 적어도 하나 이상 포함하는 심방 세동 또는 심방 조동을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서,

상기 저해는 세 가지의 리간드-게이트 칼륨 전류 IK (Ado), IK (ACh) 및 IK (ATP)의 하나 또는 그 이상의 저해로부터 유도되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,

상기 화합물에 의한 저해는 T3 길항 효과에 기인한 것이 아님을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은 제 14 항에 따른 식Ⅱ의 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 19 항에 있어서,

상기 화합물은,

2-메틸-3-(3,5-디요오드-4-하이드록시-벤조일)벤조퓨란(E5);

2-메틸-3-(3,5-디요오드-카르복시메톡시-벤질)벤조퓨란(E6);

또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
다른 이온-채널에 영향 없이 포유류의 심장의 건강한 심방에서보다 병든 심방에서 더 활성이 있는 막 관통 칼륨 전류를 저해하는 하나 이상의 화합물의 약학적 유효량을 이들을 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 심방 세동 또는 심방 조동을 치료하는 방법.
제 21 항에 있어서,

상기 저해는 세 가지의 리간드-게이트 칼륨 전류 IK (Ado), IK (ACh) 및 IK (ATP)의 하나 또는 그 이상의 저해로부터 유도되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,

상기 화합물에 의한 저해는 T3 길항 효과에 기인한 것이 아님을 특징으로 하는 방법.
제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은 제 14 항에 따른 식Ⅱ의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은,

2-메틸-3-(3,5-디요오드-4-하이드록시-벤조일)벤조퓨란(E5);

2-메틸-3-(3,5-디요오드-카르복시메톡시-벤질)벤조퓨란(E6); 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 이성체인 것을 특징으로 하는 방법.