KR20040018375A - 락트산 박테리아의 리포타이코산, 및 그램 음성 박테리아,잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 매개의 면역 반응조절에 사용되는 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락트산 박테리아의 리포타이코산을 함유하며, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및 그 유도체에 의해 유도되는 면역 반응 조절에 사용되는 조성물에 관련된다. 또한 본 발명은, 치료제, 화장, 피부 또는 안과적 적용을 위한 구강 또는 국소용 제품, 박테리아 군락화, 면역 반응 조절 및 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강 내 감염 및 박테리아 매개 질환 관련 염증 과정 감소를 위한 식품 또는 애완 동물식을 위한 조성물 제조를 위해 락트산 박테리아의 리포타이코산 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아, 및/또는 이들의 배양 상층액을 활성 성분으로 사용하는 용도와 관련된다. 본 발명은 또한 이들 선택된 리포타이코산에 관련된다.
Description
분만 시, 이전에는 멸균이었던 태아 장이 막대한 미생물 종자에 의해 군락화된다. 장내에서의 마이크로플로라의 성장은, 위장관의 뚜렷한 영역 내에서 안정된 밀도가 성립되기 이전 출산 몇 일 이내에서 발생하는 매우 역동적 과정이다. 먼저, E. coli 및 스트렙토구균종 (Streptococci species)에 의해 (Mata,L.J. 및J.J.Urrutia. 1971. Ann N Y Acad Sci 176:93-108), 이후, 모유 공급된 아기에게서는 거의 나타나지 않고 잠재적인 병원균에 대해 어느 정도의 보호를 제공하는 비피도젠성 마이크로플로라에 의한 순차적 군락화가 발생한다 (Gibson,G.R. 및 X.Wang. 1994. J Appl Bacteriol 77:412-420).
락토바실리 및 비피도박테리아와 같은 락트산 박테리아 (Lactic acid bacteria; LAB)은 성인 위장관에 보통 존재한다. 이들 속에서 선택된 균주로, 프로바이오틱스 (probiotics)라 불리는 것들은, 숙주에게 구강 투여시 건강상 이점을 제공한다 (Brassart,D. 및 E.J.Schifffin. 1997. Trends Food Sci Technol 9:321-326). 공생성 LAB와 같이, 프로바이오틱스는 병원성 생물체를 방해하여 면역 방어 기작을 촉진한다. 이러한 생물 효과에 대한 정확한 기작은 알려져 있지 않지만, 건강상 이점을 제공하는 균주는, 이들 세포벽의 리포타이코산 (LTA)을 통해 장관 상피에 일시적으로 부착되는 것으로 일반적으로 여겨진다.
LTA는 소수성 지방기에 연결된 복잡한 글리세로-포스페이트 중합체이다 (Fischer,W. 1990. Bacterial phosphoglycolipids and lipoteichoic acids. In Glycolipids, phosphoglycolipids and sulfoglycolipids, M.Kates, 편집자. Hanahan,D.J., New York 및 London. 123-234). 이는, 대부분 그램 양성 박테리아 세포벽의 성분으로, 상이한 박테리아간에 매우 다양한 LTA가 존재함에도 불구하고, 이는 그램 음성 생물체 세포벽에서 발견되는 LPS와 구조적으로 유사하다.
그램 음성 생물체의 LPS는 면역 세포에 대한 이들의 친염증성 효과로 알려져 있으나, 그램 양성 박테리아 생물체의 LTA에 대해서는 별반 연구되어 있지 않다.그럼에도 불구하고, 박테리아의 특수 종에서 유래된 LTA 만이 그러한 효과를 매개하는 것으로 보여진다 (Suda,Y. 등, 1995, FEMS Immunol Med Microbiol 12:97-112, Arakaki,R. 등, 1998, FEMS Immunol Med Microbiol 22:283-291).
그램 양성 박테리아의 LTA가 한 박테리아 균주로부터 다른 것에 비해 매우 큰 다양성을 가지지만, 그램 음성 생물체의 세포벽에 존재하는 LPS와 구조적으로 어느 정도 유사하다. 패턴 인식 수용체 (Pattern Recognition Receptors; PRR)는, 박테리아 구조의 보존 영역을 인식, 박테리아 이노큘럼의 존재를 숙주에게 알린다. 미엘로이드 세포에 존재하는 CD14, 즉, 글리코실포스파타이딜 이노시톨 (GPI) 앵커링된 당단백질이 그러한 수용체의 하나이다. 이는 LTA 및 LPS 모두에게 결합하는 것으로 현재 알려져 있다. 실제, 그램 음성 박테리아에 의한 패혈증은 단구-거식세포 막의 CD14에 LPS가 결합하여 발생하는 것이다. CD14 수용체의 가용성 형태가 LPS의 CD14 음성 세포에 대한 결합을 매개하는 것을 입증하는 자료가 많이 있다. 그러나, 이들 분자는 펩티도글리칸, 리포아라비노만난 및 마뉴론산 중합체와 같은 다른 박테리아 성분을 또한 인식한다 (Dziarski,R. 등, 2000. Chem Immunol. 74:83-107). 우리는, 수용성 형태로 인간 모유에 존재하는 CD14 (sCD14)가 인간 장 상피 세포 (intestinal epithelial cells; IEC)를 자극하여, 비병원성 E. coli 또는 그의 LPS로 챌런지된 후, 싸이토카인을 분비시키는 것을 보고한 바 있다 (Labeta,M.O. 등, 2000. J Exp Med 191:1807-1812). 그러나, 그램 양성 박테리아 또는 이들의 세포벽 성분으로 챌런지한 경우는 그렇지 않았다.
본 발명은 락트산 박테리아의 리포타이코산을 함유하며, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및 그 유도체에 의해 유도되는 면역 반응 조절에 사용되는 조성물에 관련된다. 또한 본 발명은, 치료제, 화장, 피부 또는 안과적 적용을 위한 구강 또는 국소용 제품, 박테리아 군락화, 면역 반응 조절 및 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강 내 감염 및 박테리아 매개 질환 관련 염증 과정 감소를 위한 식품 또는 애완 동물식을 위한 조성물 제조를 위해 락트산 박테리아의 리포타이코산을 사용하는 것과 관련된다. 본 발명은 또한 이들 선택된 리포타이코산에 관련된다.
도 1. 엘.존스니 균주 Lal 및 엘.아시도필러스 균주 La10의, E. Coli로부터 정제되어 LPS로 챌런지된 HT29 세포에 의한 IL-8의 분비에 대한 효과.
IL-8 생성을, 10 ng/ml () 또는 100 ng/ml ()의 E. Coli LPS 및 가변량의 Lal (A) 또는 La10 (B) LTA 존재하의 2% 인간 모유 (HM)로 보충된 배양액에서 24 시간 동안 인큐베이션한 HT29 세포의 상층액 ELISA에 의해 측정하였다. LPS-HM 단독에 의한 HT29 세포의 활성화는 점선으로 나타내었고, 오차 바는 SD를 나타낸다. 결과는 3개의 독립 실험의 대표에 해당한다.
도 2. 살.엔테리디스 또는 E.coli 박테리아 전체 중 하나의 LPS로 챌런지된 HT29 세포에 의한 IL-8의 분비에 대한 락토바실리 La1 LTA의 효과.
IL-8 생성을, 가변량의 Lal LTA 존재 하에서, 10 ng/ml () 또는 100 ng/ml()의 살모넬라 엔테리디스 LPS (A), 또는 2.5X105/ml의 전체 E.coli 박테리아 (B) 및 2% 인간 모유 (HM)가 보충된 배양액에서 24 시간 동안 인큐베이션한 HT29 세포의 상층액 ELISA에 의해 측정하였다. LTA가 없는 HT29 세포의 활성화는 점선으로 나타내었고, 오차 바는 SD를 나타낸다.
도 3. E.coli LPS로 챌런지된 HT29 세포에 의한 TNF-α의 분비에 대한 락토바실리 La1 및 La10 LTA의 효과.
TNF-α의 생성을, 가변량의 Lal () 또는 La10 () LTA 및 100 ng/ml의 E.coli LPS 존재 하에서, 2% 인간 모유 (HM)가 보충된 배양액에서 24 시간 동안 인큐베이션한 HT29 세포의 상층액 ELISA에 의해 측정하였다. LTA가 없는 HT29 세포의 활성화는 점선으로 나타내었고, 오차 바는 SD를 나타낸다.
도 4. HT29 세포에서의, LPS의 ENA-78 mRNA 유도에 대한 락토바실러스 La1 LTA의 효과.
ENA-78 발현을, 2% 인간 모유가 존재 (레인 2-6) 또는 부재 (레인 1)이며, 100ng/ml E.coli LPS로 챌런지된 HT29 세포의 총 RNA에 대한 RT-PCR에 의해 측정하였다. 레인 3의 경우는, MY4 항-CD14 mAb를 가한 것이고, 레인 4은 이소타입 매치되는 항체 컨트롤이며, 레인 5 및 레인 6은 각각 1㎍/ml 또는 50㎍/ml 의 La1 LTA에 해당한다. ENA-78 트랜스크립트에 대한 예상 PCR 생성물 크기는 220bp였다. 내부 스탠다드로써, β-액틴 증폭 밴드 (460bp)를 하우스키핑 유전자로 사용하였다. SM은 사이즈 마커이다.
도 5. E.coli LPS 로 챌런지된 분화된 HT29 세포에 의한 IL-8의 분비에 대한 락토바실리 La1 및 La10 LTA의 효과.
IL-8의 생성을, 지정량의 락토바실러스 Lal () 또는 La10 () LTA 및 100 ng/ml의 E.coli LPS의 존재 하에서, 2% 인간 모유 (HM)가 보충된 배양액에서 24 시간 동안 인큐베이션한 분화된 HT29 세포의 상층액 ELISA에 의해 측정하였다. 첨가한 LTA가 없는 분화된 HT29 세포의 활성화는 점선으로 나타내었다.
도 6. 인간 PBMC 활성화에 대한 락토바실러스 La1 LTA의 효과.
(A) 갓 분리한 인간 PBMC (2.5X105세포/웰)를 가변량의 E.coli La1 LPS () 또는 La1 LTA () 존재하의, 1% 인간 혈청이 보충된 RPMI에서 인큐베이션하였다. (B) 및 (C) PBMC는 E.coli LPS (1ng/ml) 첨가 전에 La1 LTA 가변량의 존재 (실선) 또는 부재 (점선)하에서 37℃에서 30 분간 인큐베이션하였다. 24 시간 인큐베이션 후, 배양 상층액을 수합하여, IL-8 (A) 및 (B) 또는 TNF-α (C) 존재를 특이적 ELISA에 의해 측정하였다. 오차 바는 SD를 나타낸다.
도 7. LTA의 안타고니스트 활성에 대한 LTA의 탈아실화 효과.
Lal (A) 또는 La10 (B)로부터 분리된, 가변량의 천연 LTA () 또는 탈아실화 LTA ()의 존재 (실선) 또는 부재 (점선) 하의 2% 인간 모유 (HM)가 보충된 배양액에서 HT29 세포를 E.coli LPS (100ng/ml)로 챌런지하였다. 24 시간 이후, 배양 상층액 중의 IL-8을 ELISA로 측정하였다.
도 8. 안타고니스트 활성에 대한 LTA 및 sCD14 또는 LTA 및 LPS 의 세포 선인큐베이션 효과.
(A) 2% 인간 모유 (HM) 존재 하에서 La1 LTA (50 및 100㎍/ml)로 4 시간 동안 HT29 세포를 인큐베이션하였다. 이후, 무혈청 배양액으로 세척하고, E.coli LPS (100ng/ml)로 20 시간 인큐베이션하였다 (HM 존재 또는 부재하).
(B) E.coli LPS (100ng/ml) 첨가 전에 인간 모유 (HM) 존재 하에서 4 시간 동안 La1 LTA (1, 10 및 50㎍/ml)와 함께 HT29 세포를 인큐베이션하였다.
(C) 2% 인간 모유 (HM) 첨가 전에 E.coli LPS (100ng/ml) 존재 하에서 4 시간 동안 La1 LTA (1, 10 및 50㎍/ml)와 함께 HT29 세포를 인큐베이션하였다.
(D) La1 LTA (1, 10 및 50㎍/ml) 첨가 전에 2% 인간 모유 (HM) 존재 하에서 4 시간 동안 E.coli LPS (100ng/ml)와 함께 HT29 세포를 챌런지하였다. 총 24 시간 배양 이후, 상층액 중의 IL-8을 ELISA로 측정하였다. 오차 바는 SD를 나타낸다.
본 발명은, 인간 또는 동물의 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강 내에서 유도된 임의의 염증성 반응을 방지 또는 감소하고, 박테리아 군락화 또는 감염 동안 관련된 면역 반응을 조절하는 조성물을 제공하고자 한다.
따라서 먼저, 본 발명은, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그 유도체에 의해 매개되는 면역 반응 조절을 위한 활성 성분으로써의 락트산 박테리아의 리포타이코산을 함유하는 조성물을 제공한다.
이러한 락트산 박테리아의 리포타이코산을 함유하는 조성물은, 면역 항상성을 유지하고, 그램 음성 박테리아 매개 질환에 의해 유도되는 염증 과정 및/또는 LPS 매개 질환의 감소 및 억제에 사용된다. 이는 또한, 병원성 또는 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 LTA 매개된 질환에 대해 사용 가능하다.
실제로, 락토바실러스 존스니 균주 La1 및 락토바실러스.아시도필러스 균주 La10과 같은 락트산 박테리아 균주 LTA의, 일례로 E.coli 및 살모넬라 엔테리디스에서 정제된 LPS 또는 E.coli 박테리아 전체로 챌런지된 IEC의 반응성에 대한 안타고니스트 효과가 발견되었다. 또한, 락토바실리 균주 어느 하나의 LTA가 인간 모유 존재 하에서 LPS와 동시에 공급된 경우, LPS-sCD14 매개된 IL-8의 생성이 억제되었다.
상기한 조성물은, 치료제, 화장, 피부 또는 안과적 적용을 위한 구강 또는 국소용 제품, 박테리아 식품 또는 애완 동물식을 위한 조성물일 수 있다. 이는, 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강 내 LPS 매개 질환 및 박테리아 매개 질환과 관련된 염증 과정에 효과를 지니며, 상기한 조직 내의 박테리아 군락화 조절 및 면역 반응 조절에 사용 가능하다.
본 발명의 다른 면에서, CD14에 결합하는 능력에 따라 선택되고, IEC로부터 IL-8 및 TNF-α와 같은 선염증성 싸이토카인의 분비 유도 불능으로부터 선택된 락트산 박테리아의 리포타이코산을 제공한다.
구강 투여시, 본 발명 락트산 박테리아의 리포타이코산은 면역 항상성 조절, 박테리아 군락화 조절 또는 위장관 및 뼈, 피부, 귀, 폐, 및 구강 내에서의 LTA/LPS 매개 질환 또는 박테리아 매개 질환 및 감염을 타겟팅하는데 사용되어진다.
이에 따라, 본 발명은 추가의 관점에서, 그램 음성 박테리아, 및/또는 그 유도체에 의해 유도되는 면역 반응 조절에 사용되는 조성물 제조를 위한 락트산 박테리아의 하나 이상의 리포타이코산의 용도를 제공한다. 리포타이코산은 치료제, 크림 또는 로션과 같은 국소용 조성물, 식품 또는 애완 동물식 조성물의 제조에 사용되며, 이는 인간 및 동물에서의 LTA/LPS 매개 질환 또는 박테리아 매개 질환 관련 염증 과정 감소에 사용된다.
본 발명의 다른 관점에서는, 인간 또는 동물에서 상기 반응을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 락트산 박테리아 리포타이코산의 유효량 또는 이를 함유하는 조성물을 투여함을 포함한다.
나아가, 본 발명은, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그의 유도체에 의한 애완 동물에서 유도되는 면역 반응 조절 방법과, 그러한 반응을 조절하는 프로바이오틱 박테리아 균주의 잔기를 포함하는 조성물을 애완 동물에게 투여하는 방법을 제공한다.
이는, 프로바이오틱 미생물, 이의 배양 상층액 또는 이의 대사물을 함유하는 조성물을 애완 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 프로바이오틱은, 애완 동물의 장 상피 세포에 최소한 잠시나마 부착될 수 있는 것이다.
한 구현예에서, 조성물을 영양상 조절된 식사의 성분으로 투여하는 방법을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 성분은, 습윤 또는 건조한 애완 동물식 제제로 포함된다.
마지막 면에서, 본 발명은, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 균주 및/또는 그의 유도체에 의한 애완 동물에서 유도되는 면역 반응을 조절할 수 있는 능력에 따라 선택된 활성 성분 및 영양적으로 조절된 식사를 포함하는 애완 동물식 제제에 관련된다.
한 구현예에서, 활성 성분은 LTA를 가지는 미생물을 함유한다. LTA는 상기 미생물의 세포벽에 바람직하게 존재한다.
바람직하게, 미생물은, 이를 섭취하는 애완 동물의 장 상피 세포에 일시적으로 부착 가능한 프로바이오틱이다. 바람직한 구현예에서, 미생물은 락트산 박테리아이다.
본 발명의 장점은, 그램 음성 생물체, 병원성 또는 잠재적 병원성 그램 양성 생물체 또는 그의 유도체 LPS 또는 LTA에 대한 면역 반응을 조절하는 수단을 제공하며, 특히, IL-8 및 TNF-α와, IEC 에 의한 상피 세포 유도된 중성구 활성화 단백질 (ENA)-78과 같은 선염증성 싸이토카인의 생성과 같은 염증 과정의 감소 수단을 제공한다.
본 발명의 다른 장점은, 일례로, IL-8 및 TNF-α와 같은 선염증성 싸이토카인의 분비를 감소시킴에 의한, 거식세포의 염증성 반응을 억제하는 수단을 제공한다.
또 다른 본 발명의 장점은, 본 발명 식품 조성물의 간단한 섭취에 의해, 포유류의 예방적 면역 과정이 개선되며, 결핍성 염증 및 감염 위험이 감소된다는 것이다. 약물의 정맥 내 또는 피하 투여는 전문성이 요구되며, 구강 투여에 비해 안전하지 않고, 환자에 대한 편리성 및 수용성 또한 떨어진다. 이러한 면에서 본 발명은 구강 투여 가능한 영양적 및 또는 치료적 제품을 제공하는 명백한 장점이 있다.
나아가, 본 발명은, 식품 등급 박테리아 종의 LTA를 사용하며 따라서 GRAS (Generally Regarded As Safe; 안정하다고 일반적으로 판단됨) 상태로써, 프로바이오틱 생물체에 기인하는 몇몇 장점을 가진다. 따라서, 본 발명은 멸균된 치료제, 만성 질환을 위한 장내 또는 국소 조성물 및 살아있는 프로바이오틱 생물체의 사용이 불가능한 감염에 사용 가능하다.
하기에서, 다음의 약어를 사용하였다: ENA-78, 상피 세포 유도된 중성구 활성화 단백질-78; HM 인간 모유; IEC, 장 상피 세포; IL, 인터루킨; LPS, 리포폴리사카라이드; LTA, 리포타이코산; mAb, 모노클로날 항체; PBMC, 말초 혈액 단핵 세포; PRR, 패턴 인식 수용체; TNF, 종양 네크로시스 인자.
마지막으로 "NCC"은, 네슬레 균주 컬렉션을 의미한다 (Nestle Research Centre, Verschez-les-Blanc, Lausanne, Switzerland).
먼저, 본 발명은 락트산 박테리아의 리포타이코산을 활성 성분으로 함유하며, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그 유도체에 의해 매개되는 면역 반응 조절에 사용되는 조성물에 관련된다.
이러한 염증 과정은 그램 음성 박테리아 및/또는 그램 음성 박테리아의 LPS (일례로, Escherichia ssp., Helicobacter spp., Samonella spp.와 같은 것)에 의해 유도되며; 이는 또한 병원성 또는 즉 특별한 조건하에서 병원성일 수 있는 잠재적 병원성인 그램 양성 박테리아에 의해 유도된다.
바람직하게, CD14에 결합하는 능력 및, IEC로부터 IL-8 및 TNF-α와 같은 선염증성 싸이토카인의 분비 유도 불능성으로부터 락트산 박테리아의 리포타이코산을 선택한다. 리포타이코산은 그의 지방기를 함유하여야만 한다.
바람직하게, 리포타이코산은, 일례로 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 가세리, 락토바실러스 존스니, 락토바실러스 헬베티커스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리엄 비피덤, 비피도박테리엄 롱엄, 비피도박테리엄 인펀티스, 비피도박테리엄 애니멀리스, 스트렙토코커스 써모필러스 (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillusjohnsonii, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis, Streptococcus thermophilus) 종인 락토바실러스, 비피도박테리움, 스트렙토구균 속의 박테리아로부터 분리된 것이며, 가장 바람직하게는 락토바실러스 존스니 균주 La1 (NCC 533), 락토바실러스 아시도필러스 La10 (NCC90) 및 락토바실러스 가세리 (NCC2493)이다.
락토바실러스 존스니 균주 NCC 533, 락토바실러스 아시도필러스 NCC90 균주는 예로서 기탁된 것이다 (Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, F-75024 Paris cedex 15, FRANCE, 각 92.6.30 및 99.10.12, 기탁번호 CNCM I-1225 및 CNCM I-2332).
가장 바람직한 구현예에서, 락트산 박테리아의 LTA는 sCD14와 같은 분자와 조합 사용된다.
리포타이코산 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 이들 배양액의 상층액은, 영아 영양물, 애완 동물 영양물 및 동물 사료, 치료적 영양물 또는 약학적 응용을 위한, 건조 또는 액체 식품 조성물 또는 장내 공급물에 혼입 가능하다.
이는 또한, 국소 형태의 화장 또는 피부 적용 (크림 또는 로션) 또는 구강 제제, 안과 적용제 (눈 세척제), 또는 구강 적용제 (구강 세척제, 치약)로 사용 가능하다. LTA는 귀 감염 방지에 사용된다. 나아가, 제품화된 LTA는 LPS 매개 뼈 질환 방지에 사용 가능하다.
이에 따라, 상기 조성물은, 치료제, 화장, 피부 또는 안과적 구강 또는 국소용 제제, 식품 또는 애완 동물식 조성물일 수 있다.
사용할 리포타이코산의 양은 가변이나, 이는, 105cfu/g 내지 약 1011cfu/g, 가장 바람직하게는 약 107cfu/g 내지 109cfu/g 내에서 가변인 식품 조성물 내의 박테리아 수준에 해당하는 것이다. 약학 제제의 경우, LTA의 양은 가변이며, 이는 105cfu/g 내지 1016cfu/g, 바람직하게는 약 107cfu/g 내지 1010cfu/g 내에서 가변인 박테리아 양에 해당하는 것이다.
이는 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강내 LTA/LPS 매개 질환 또는 박테리아 매개 질환 관련 염증 과정에 대한 효과를 가진다.
보다 특별하게는, 이들 제품은 신생기 동안의 박테리아의 군락화 및 감염을 변화시켜, 영아의 면역 경쟁력, 및 임상 영양 면에서, 패혈증, 박테리아 전이, 염증, 감염 및 질환과 박테리아 과성장 치료에 사용된다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 완전하면서도 영양상 조절된 식품 또는 애완 동물식일 수 있다. 또한 일례로 다이어트 보충물일 수 있다.
인간 소비를 위한 식품 조성물 제조시, 영양적으로 완전한 음식, 유제품, 냉각 또는 상온 안정성 음료, 수프, 다이어트 보충물, 식사 대용물, 영양 바 또는 사탕류일 수 있다.
리포타이코산 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 이들 배양액의 상층액 이외에, 본 발명에서는, 영양식은 단백질원을 포함 가능하다. 식이 단백질을 단백질 공급원으로 바람직하게 사용한다. 이러한 식이 단백질은, 임의의 적절한 식이 단백질로, 일례로 동물 단백질 (유단백질, 고기 단백질 및 달걀단백질), 식물 단백질 (일례로, 대두 단백질, 밀 단백질, 쌀 단백질 및 콩 단백질), 자유 아미노산의 혼합물, 또는 이들의 조합이다. 카제인과 같은 유단백질, 유장 단백질 및 대두 단백질이 특히 바람직하다. 조성물은 또한 탄수화물 및 지방의 공급원들을 함유 가능하다.
영양식이 지방원을 포함 시에, 지방원은 바람직하게 영양식 에너지의 약 5 내지 약 55%를 제공하며, 일례로는 약 20 내지 약 50%의 에너지를 제공한다. 일례로 대두 오일, 야자 오일, 코코넛 오일, 잇꽃 오일, 해바라기 오일, 옥수수 오일, 카놀라 오일, 레시틴, 등의 식물성 지방이 특히 바람직하다. 유지방과 같은 동물성 지방 또한 필요시 첨가한다.
탄수화물원을 영양식에 가할 수 있다. 이는 영양 조성물 에너지의 약 40 내지 약 80%를 공급한다. 일례로 슈크로스, 락토스, 글루코스, 프룩토스, 옥수수 시럽 고체, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 탄수화물을 가한다. 식이 섬유 또한 필요시 첨가 가능하다. 사용시, 이들은 영양식 에너지의 약 5% 까지를 구성한다. 식이 섬유는, 일례로, 대두, 콩, 귀리, 펙틴, 구아르 검, 아라비아 검, 및 프룩토올리고사카라이드를 포함하는 임의의 적절한 기원에서 유래된다.
적절한 비타민과 미네랄을 영양식 내에, 적절한 가이드라인에 맞게 포함시킬 수 있다.
필요시에는, 영양식 내에 하나 이상의 식품 등급 에멀젼화제를 혼입시킬 수 있다; 일례로, 모노 및 디 글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 레시틴 및모노 및 디 글리세리드이다. 유사하게, 적절한 염 및 안정화제를 포함시킬 수 있다.
영양식은, 바람직하게는 장내로 투여되는 것으로, 일례로 파우더, 정제, 캡슐, 액체 농축제, 고체 물품 또는 바로 마실 수 있는 음료 형태이다. 파우더화된 영양식 제조가 필요한 경우, 균질화된 혼합물을, 스프레이 드라이어 또는 동결 드라이어와 같은 적절한 건조 장치에 넣어 파우더로 전환한다.
다른 구현예에서, 보통의 식품에 본 발명의 락트산 박테리아 리포타이코산 하나 이상을 첨가할 수 있다. 일례로 발효유, 요거트, 신선한 치즈, 일례로 달거나 달게 만든 음료, 사탕 바와 같은 사탕 제품, 레넷화시킨 우유, 아침 시리얼 플레이크 또는 바, 드링크, 유분, 대두 기재품, 발효된 비유제품 또는 임상 영양을 위한 영양 보충물이 있다.
다른 구현예에서, 영양상 완전한 애완 동물식이 제조된다. 영양상 완전한 애완 동물식은 임의의 적절한 형태로, 일례로 건조형, 반습윤형일 수 있고, 또한 냉각되거나 상온 안정성 애완 동물 제품일 수 있다. 이들 애완 동물 제품은 통상적으로 제조된다. 본 발명의 리포타이코산 외에, 이들 애완 동물식은 하나 이상의 탄수화물원, 단백질원 및 지방원을 포함 가능하다.
임의의 탄수화물원을 사용할 수 있다. 바람직하게, 탄수화물원은 곡물, 밀가루 및 전분 형태로 공급된다. 일례로, 탄수화물원은, 쌀, 보리, 수수, 조, 귀리, 콘 밀 및 또는 밀가루이다. 슈크로스, 글루코스, 및 옥수수 시럽과 같은 단순 슈가 또한 사용된다. 탄수화물원에 의해 공급되는 탄수화물의 양은, 원하는 대로 선택된다. 일례로, 애완 동물식은 약 60 중량% 이하의 탄수화물을 포함한다.
적절한 단백질원은 임의의 적절한 동물성 또는 식물성 단백질원에서 선택된다; 일례로 근육 또는 골격 고기, 고기 및 뼈 음식, 가금류 고기, 어류 고기, 유단백질, 옥수수 글루텐, 밀 글루텐, 대두 밀가루, 대두 단백질 농축물, 대두 단백질 분리물, 달걀 단백질, 유장, 카제인, 글루텐 등이다. 단백질원에 의해 공급되는 단백질의 양은 필요에 따라 선택된다. 일례로, 애완 동물식은, 건조물 기준으로 약 12 내지 약 70 중량%의 단백질을 포함한다.
애완 동물식은 지방원을 포함할 수 있다. 임의의 적절한 지방원은 동물 지방 및 식물 지방 모두를 사용 가능하다. 바람직하게 지방원은 수지와 같은 동물 지방이다. 옥수수 오일, 해바라기 오일, 잇꽃 오일, 레이프 씨 오일, 대두 오일, 올리브 오일 및 단일 포화 및 다중포화된 지방산이 풍부한 기타 오일과 같은 식물성 오일 또한 사용 가능하다. 필수 지방산 (리놀레산 및 α-리놀레산) 외에, 지방원은 장쇄 지방산을 함유 가능하다. 지방원에 의해 공급되는 지방의 양은 필요에 따라 선택된다. 일례로, 애완 동물식은, 건조물 기준으로 약 5 내지 약 40 중량%의 단백질을 포함한다. 바람직하게, 애완 동물식은 상대적으로 적은 지방량을 함유하는 것이다.
애완 동물식은 장쇄 지방산과 같은 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 적절한 장쇄 지방산은, α-리놀레산, 감마 리놀레산, 리놀레산, 에이코사펜탄산 및 도코사헥산산을 포함한다. 어류 오일은 에이코사펜탄산 및 도코사헥산산의 적절한 공급원이다. 유리지치 (borage) 오일, 블랙큐란트 오일 및 저녁 프림로즈 오일은 감마 리놀레산의 좋은 공급원이다. 잇꽃 오일, 해바라기 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일은 리놀레산의 적절한 공급원이다.
탄수화물, 단백질 및 지방원들의 선택은 크게 중요하지 않으며, 동물의 영양 필요도, 미각적 관점 및 생산 제품 타입에 따라 선택된다. 또한, 슈가, 소금, 향료, 향신료, 비타민, 미네랄, 풍미제, 검, 프리바이오틱 및 프로바이오틱 미생물과 같은 다양한 기타 성분을 필요한 경우에 애완 동물식 내에 혼입한다.
이에 따라, 프로바이오틱 미생물은, 동물 소비에 적절하며, 장내에서 미생물 밸런스 개선이 가능한 하나 이상의 미생물로부터 선택된다. 프로바이오틱 미생물은 분말화 또는 건조 형태이며, 스포어를 형성하는 것은 특히 스포어 형태이다. 또한, 필요시, 프로바이오틱 미생물은 생존 가능성 증가를 위해 캡슐화되며, 일례로 슈가 매트릭스, 지방 매트릭스 또는 폴리사카라이드 매트릭스 내로 캡슐화된다.
건조된 애완 동물식을 위해 적절한 처리는 압출 쿠킹이나, 베이킹 및 기타 적절한 처리 또한 사용 가능하다. 압출 쿠킹 시, 건조 애완 동물식은 키블 형태로 보통 제조된다. 프리바이오틱 사용시, 프리바이오틱은 처리 이전에, 건조된 애완 동물식의 기타 성분과 혼합된다. 적절한 처리는 유럽 특허 출원 제 0850569 호에 기재된 것이다. 프로바이오틱 미생물 사용시, 생물체는 건조된 애완 동물식에 코팅되거나 충진되는 것이 가장 바람직하다. 적절한 처리는 유럽 특허 출원 제 0862863 호에 기재된 것이다.
습윤 애완 동물식에서, 미국 특허 제 4,781,939 호 및 5,132,137 호에 기재된 처리를 이용하여 모사 고기 제품을 제조할 수 있다. 청크 (chunk) 타입 제조를 위한 기타 처리를 사용 가능한데, 일례로, 스팀 오븐에서의 쿠킹이 있다. 이와 다르게는, 적절한 고기 물질을 에멀젼화하여 고기 에멀젼을 형성하고, 적절한 젤화제를 가하고, 캔 또는 기타 용기에 고기 에멀젼을 채워 넣기 전에 가열함으로써 로프 (loaf) 타입 제품을 제조 할 수 있다.
하기의 실시예는 예시 목적일 뿐으로써, 본 발명의 주제를 절대로 제한하는 것은 아니다. 다르게 기재되지 않는 한, % 및 부는 중량에 기초한 것이다. 실시예에 앞서 도면을 간단히 설명한다.
실시예 1: 락토바실러스 존스니 NCC533 및 락토바실러스 아시도필러스 NCC90의 리포타이코산은 인간 소장 상피 세포의 LPS 또는 그램 양성 박테리아에 대한 반응도를 안타고나이즈한다.
물질 및 방법
세포, 배양액 및 시약
인간 대장 아데노육종 세포주 HT29를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (AmericanType Culture Collection; ATCC, Manassas, VA. ATCC: HT13-38)으로부터 구하였다. 미분화된 세포는 10% 송아지 태아 혈청 (FCS; Amimed BioConcept, Allschwill, Switzerland)이 보충된 글루코스 함유 DMEM 내에서, 5% 이산화탄소/공기 인큐베이터로 37℃에서 유지하였다. 반면, 분화된 세포는, 글루코스가 없는 배양액에서 배양하였다. 배양액은, 세포 단층이 90%의 컨플루언시 (confluency)에 이를 때까지 2일마다 교체하였다. 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를, 건강한 성인의 헤파린화 혈액으로부터 Ficoll-Isopaque (Pharinacia) 밀도 구배 원심분리로 분리하였다. 분리한 PBMC를 3회 세척하고, 1% FC 보충된 RPMI 1640 배양액 (Life Technologies, address)으로 현탁하였다. E. coli 및 살모넬라 엔테리디스 균주의 LPS는 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)로부터 구입하였다. 쥐 항-CD14 모노클로날 항체 MY4 (IgG2b)는 Coulter (Instrumentation Laboratory AG, Switzerland)로부터 구입하였다.
이소타입 매칭된 컨트롤 mAb는 마우스 IgG2b (kappa)로써, MOPC 141 (Sigma)로부터 유래된 것이다. 인간 모유는 건강한 산모에게서 얻었다. 샘플은, 가슴 펌프 익스프레션에 의해 원심분리 튜브 내로 출산후 70일까지 수득하였고, 수집후 2 시간 내에 가공하였다. 30 분간 200 x g로 원심분리후, 비세포성 지방이 없는 분획을 사용시까지 -80℃에서 동결시켰다.
LTA의 분리 및 정제
락토바실러스 존스니 NCC533 및 락토바실러스 아시도필러스 NCC90의 LTA를 피셔 등의 하기의 방법으로 분리하였다 (Fischer,W. 등, 1983. Eur.J Biochem133:523-530). 간략하게, 박테리아를 MRS-브로쓰에서 밤새 배양하고, 하비스팅하여, 800mg 습윤 중량/ml의 완충액에서 pH 4.5의 0.1M 소듐 아세테이트에 재현탁하였다. 이들을 2 부피의 메탄올 및 1 부피의 클로로포름과 혼합하여 상온에서 밤새 두어 탈지시켰다. 탈지된 박테리아를 여과로 회수하여, 메탄올 2 부피로 세척하고, 완충액 1ml 당 500mg의 박테리아의 농도로 pH 4.5의 0.1M 소듐 아세테이트에 재현탁하였다. 이 현탁액을 동일한 부피의 80% w/v 뜨거운 수성 페놀과 혼합하여, 65℃ 수조에서 45 분간 지속적으로 교반하였다. 냉각후, 생성된 에멀젼을 30 분간 4℃ 에서 5000 x g 로 원심분리하였다. 상부 수성층을 0.1 M 소듐 아세테이트 pH 5 (컷어프 6-8 kDa)를 이용하여 강하게 다이알리시스하였다. 핵산을 5mM 황산마그네슘, 40 mM EDTA 디소듐 및 0.2mM NaN3중의 30 U/ml DNAse I (Sigma), 9 U/ml 리보뉴클리아제 A (Sigma)와, 미생물 오염을 막기 위한 1ml의 톨루엔과 함께 소화시켰다. 소화물을 0.1 M 소듐 아세테이트 pH 4.7로 한번 더 다이알리시스하고, 1-프로판올로 15%로 맞추었다. 이를, 0.1 M 소듐 아세테이트 및 15% 1-프로판올로 평형화된 옥틸세파로스 컬럼에 가하고, 흐름 속도는 0.1 ml/분으로 한다. 5ml 분획을 수합한다. LTA의 용출은, 동일한 완충액 내의 15-80% 1-프로판올 구배로 실시하며, 흐름 속도는 분당 0.5ml 이었다. 3ml의 분획을 수합하였다. 굴절율 측정을 통해 1-프로판올의 농도를 모니터링하였다. 각 분획을 총 중성 슈가 함량 (Dubois,M.A. 등, Colorimetric method for determination of sugars and related substances. Anal Chem 28:350-356), 인(Chen,P.S. 등, 1956. Microdeten-nination of phosphorus. Anal Chem 28:17561758), 핵산 및 굴절율에 대해 분석하였다. 피크를 회전증발기를 이용하여 농축함으로써 프로판올을 제거하고, 이후 물로 강하게 다이알리시스 하였다. 농축후, 0.1M 소듐 아세테이트 pH 4.7, 1 mM CaCl2및 MgCl2를 가하고, 소량을 -20℃에 동결시켰다. Lal LTA 의 항원활성은 ELISA에 의해 최근 발표된 대로 실행하였다 (Granato,D. 등, 1999. Appl Environ Microbiol 65:1071-1077). 디아실화는 Teti 등의 방법으로 실행하였다 (Teti,G. 등, 1987. Infect Immun 55:3057-3064).
리물러스 아메보사이트 라이세이트 어세이 (Limulus amoebocyte lysate assay)
세포가 노출되는 모든 시약은 혼탁도 키네틱 리물러스 아메보사이트 라이세이트 어세이 (E-Toxateassay)에 의해 엔도톡신 오염을 측정하였다. 테스트는 1ml 당 0.05 내지 0.1 엔도톡신 유닛 (E. coli 0.55:B5 LPS) 의 민감도를 가진 것이다. 본 연구에서 사용된 상이한 배양액은 비활성이거나 <50 pg/ml 의 엔도톡신을 함유한 것으로 밝혀진 것이다.
세포 처리
96웰의 평편 바닥 플레이트 내에 웰 당 104개로 HT29 세포를 플레이팅하였다. 5 일간 인큐베이션 후, 인간 모유, 200㎕의 DMEM 중의 LPS 및/또는 LTA 첨가 이전에 HT29 세포를 무혈청 배양액으로 2회 세척하였다. 어떤 웰에는, 최종농도 20㎍/ml로 항-CD14 모노클로날 항체를 또한 가하였다. 다른 실험에서, 1% FCS를 가진 RPMI 1640 배양액으로 PBMC를 현탁하고, 이후 96웰의 평편 바닥 플레이트 내에 웰 당 2x105세포의 농도로 플레이팅하였다. 37℃에서 30 분간 세포를 이후 LTA와 함께 인큐베이션한 후, LPS 자극하였다. 37℃에서 24 시간 인큐베이션 후, 상층액을 모아 싸이토카인 함량 추가 측정을 위해 -20℃에 보관하였다. 세포 생활성은 조직 독성 검출 키트 (Roche Diagnostics)로 측정하는데, 이는 손상된 세포 세포질에서 상층액으로 유출된 락테이트 디하이드로게나제 (LDH) 활성을 측정하는 것이다.
배양 상층액 중 IL-8 및 TNF-α의 농도
세포 배양 상층액 중에 생성된 IL-8의 양을 ELISA로 측정하였다. 간단하게, 4℃에서 밤새 인큐베이션함으로써 96웰 플레이트 (Nunc) 상에 IL-8에 대한 모노클로날 항체 (2 ㎍/ml, ImmunoKontakt, Bioggio, Switzerland)를 코팅하였다. 이후 플레이트를 PBS 중의 Tween-20 0.05%로 2회 세척하였다. 비특이적 결합은, 상온에서 2 시간 동안 PBS 중의 10% FCS 로 플레이트를 추가로 인큐베이션함에 의해 차단하였다. FCS-PBS 중의 재조합 싸이토카인의 샘플 또는 스탠다드 농축물 (15.625 내지 2000 pg/ml. ImmunoKontakt)을 이후 실온에서 3 시간 가하였다. 플레이트를 이후 PBS-Tween으로 4회 세척하고, 그 다음 비오틴 표지화 항인간 IL-8 모노클로날 항체 (1 ㎍/ml, ImmunoKontakt)를 가해 실온에서 1 시간 추가 인큐베이션하였다. 4회 세척 이후, 스트렙타비딘-퍼옥시다제 (0.5 ㎍/ml, KPL,Bioreba, Reinach, Switzerland)를 실온에서 1 시간 가하였다. 플레이트를 이후 재세척하고, 기질 (TMB 퍼옥시다제, KPL)을 10-30분간 가하였다. 1N HCl을 가해 효소 반응을 정지시켰다. ELISA 리더 (Dynex Technologies)로 450nm 에서의 흡광도를 측정하였다. 측정한계는 약 30pg/ml 였다. 세포 상층액으로 유출된 TNF-α의 양을 시판되는 ELISA 키트 (R&D systems)로 측정하였다.
상피 세포성 중성구 활성화제 (ENA)-78의 역전사 및 중합효소 사슬 반응 (RT-PCR) 증폭
전체 세포 RNA를 Trizol 방법 (GIBCO-BRL)을 이용하여 조직 배양 디쉬 내에서 HT29 세포로부터 추출하였다. 장 상피 세포로부터 분리된 RNA를 멀로니 뮤린 류케미아 바이러스 역전사효소 (Perkin-Elmer, address)로 역전사하였다. 간략하게, RNA 샘플 (총 RNA 0.5 ㎍), 0.5 유닛의 RNase 억제제, 1 mM 각각의 dNTP, 0.5 nmol/ml 의 특이적 3' 프라이머, 5 mM 마그네슘 클로라이드 및 1.25 유닛의 역전사효소를, 공급자에 의해 공급된 효소 완충액을 함유한 반응 혼합물 총 10㎕에서 함께 인큐베이션한다. 반응 혼합물은 42℃에서 30 분간 인큐베이션하고, 이후 95℃에서 5 분간 가열한다. 써모싸이클러 (Biolabo, Scientific Instruments, Chatel St Denis, Switzerland) 상에서 Gold DNA 중합효소 (Perkin Elmer)에 의해 역전사 생성물을 이후 증폭하였다. PCR 완충액, 2mM 염화마그네슘, 5μM 각각의 dNTP, 0.2 nmol/ml 의 ENA-78-특이적 3' 안티센스 및 5' 센스 프라이머 (각각, CGTTCTCAGGGAGGCTC 및 TCCTTCGAGCTCCTTGTG, Keates 등, 1997 Am.J.Physiol 273 G75-G82) 및 1.25 유닛의 DNA 중합효소 중의 역전사 생성물 10㎕를 이용한 총 50㎕로 PCR을 실행하였다. 95℃에서 10 분간 초기 변성후, 95℃에서 45 초 변성, 60℃에서 1 분간 어닐링, 72℃에서 90 초간 연장하는 싸이클을 35회 통해 샘플을 증폭하고, 이후 72℃에서 7 분간 연장 단계를 거친다. 모든 샘플은 β-액틴을 양성 컨트롤로 하는 RT-PCR에 걸었다. RT-PCR 생성물 샘플을 TAE 완충액 중의 1.2% 아가로스 젤에 걸어 (에티듐 브로마이드 함유), 1 시간 동안 150V로 전기 영동하였다. RT-PCR 생성물을 UV 광 하에서 가시화하였다. 밴드의 정확한 크기는 DNA 사이즈 마커 (Boehringer Mannheim)와 비교하여 구하였다.
결과
락토바실러스 종의 LTA는, HT29 세포에 의한 E.coli 또는 LPS 유도된 IL-8, TNF-α 및 ENA-78 분비를 억제한다
그램 양성 박테리아 또는 그 유도체가 인간 장 상피 세포 HT29 세포를 또한 자극하는지를 검사하였다. 상이한 그램 양성 생물체를 sCD14 공급원으로서의 인간 모유 존재 또는 부재하에서 HT29 세포와 함께 인큐베이션하였다. E.coli 와 반대로, 그램 양성 박테리아 엘.사케이, 엘.카세이, 엘.아시도필러스 (L. sakei, L. casei, L. acidophilus) 균주 La10 및 엘.죤스니 균주 Lal, 그리고 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피데르미두스는, sCD14 존재하에서도 HT29 세포에 의한 IL-8의 분비를 자극하지 못하였다. 또한, 스타필로코커스 아우레우스의 La10 또는 LA1의 LTA를 1ml 당 100㎍ 이하의 농도로 가하였을 때도 IL-8의 분비는 관측되지 않았다.
sCD14이 그램 양성 및 그램 음성 박테리아 모두를 인식하는 것으로 알려져 있으므로, LTA 와 같은 그램 양성 생물체가 HT29 세포에 대한 그램 음성 박테리아의 효과를 안타고나이즈할 수 있는지를 측정하였다. 이를 위해, sCD14 공급원으로서의 인간 모유 존재 또는 부재하에서 HT29 세포를 LPS (10 및 100ng/ml)를 챌런지하고, 가변량의 Lal (도 1A) 또는 La10 (도 1B)의 LTA로 챌런지하였다. 예측한 바와 같이, sCD14 존재하에서 10 또는 100 ng/ml E. coli LPS에 노출된 HT29 세포는 상당량의 IL-8을 분비하였다 (도 1의 점선). Lal (도 1A, 실선) 또는 La10 (도 1B, 실선)의 LTA의 첨가는 LPS 유도된 IL-8 분비에 현저한 감소를 초래하였다. 이러한 억제 활성은 투여량 의존적인 것으로, 100 내지 1000 배 초과의 LTA 사용시 완전 억제가 관측된다. LTA 억제 작용의 일반성 여부 확인을 위해, LPS 다른 공급원에 대한 HT29 세포에 대한 LTA의 안타고니스트 활성을 측정하였다. 도 2A에서와 같이, La1 LTA는 살모넬라 엔테리디스의 10 또는 100ng/ml LPS로 챌런지된 HT29 세포에 의한 IL-8 분비를 억제하였다. 나아가, La1 LTA는 전체 E.coli-sCD14 의 HT29 세포에 대한 효과를 안타고나이즈하였다 (도 2B).
도 3 에서와 같이, Lal 또는 La10의 LTA 모두 HT29 세포에 의한 E.coli LPS 유도된 TNF-α 분비를 억제하였다. 또한, LPS 유도된 ENA-78 mRNA의 인코딩 또한 Lal의 LTA에 의해 현저히 억제되었다 (도 4). 참고로, 락토바실러스 LTA의 억제 활성은 HT29 세포에 대한 LTA 제제의 조직 독성 효과에 의한 것이 아닌데, 이는, 배양 상층액 중에서 LDH의 현저한 분비가 관측되지 않는 때문이다 (결과 미포함).
Lal 및 La10의 LTA는, 분화된 HT29 세포에 의한 LPS 유도된 IL-8의 분비를 억제한다
도 5에 개시된 바와 같이, 인간 모유 존재하에서 10 ng/ml E. coli LPS로 챌런지된 분화된 HT29 세포는 상당량의 IL-8을 분비하였다 (점선). 앞서와 같이, Lal 또는 La10 의 LTA (실선들)는, 이들 분비를 투여량 의존적으로 감소시켰다. 완전한 억제는 LTA 5000배 초과점에서 관측된다.
La1 LTA는 인간 단구의 LPS 자극을 억제한다
다수의 LTA가 혈액 단구 및 거식구 상의 막 결합 CD14과 상호 작용하여, 각종 싸이토카인 분비를 자극한다. 따라서, 락토바실러스 LTA에 노출된 PBMC 에 의한 IL-8 과 TNF-α의 분비를 분석하였다. 1 ng/ml 농도로 E. coli LPS를 가하기 전에, 30 분간 락토바실러스 LTA의 증가량 (100 내지 10000ng/ml)의 존재하에서 PBMC를 인큐베이션하였다. 도 6에서와 같이, La1 LTA 단독 투여시에는 5㎍/ml 이상의 농도에서 IL-8의 분비를 촉진하였다 (도 6A). 그러나, 측정한 어느 농도에 대해서도 TNF-α 분비에 대한 자극은 관측되지 않았다. 나아가, La1 LTA가 PBMC에 의한 LPS 유도된 IL-8 분비에 대해 약한 안타고니스트 효과를 가지는데 반해 (도 6B), LPS 유도된 TNF-α 분비에 대해서는 투여량 의존적으로 보다 강한 효과를 나타내었다 (도 6C). La10 LTA는 LPS와 함께이건 단독이건, IL-8 또는 TNF-α 생성에 대해 별 효과를 나타내지 않았다.
디아실화된 LTA의 생물학적 효과
LTA의 디아실화는 세포 생물 활성의 손실을 초래한다. 이는, LTA의 지방기가 면역조절 활성에 매우 중요함을 나타낸다. 따라서, 본 세포 모델에서 이들의 LPS의 안타고니즘에 대한 LTA의 디아실화 효과를 측정하였다. 도 7에서와 같이, HT29 세포에 의한 LPS-sCD14 의 IL-8 유도효과에 대한 La 1 및 La10 (도 7A 및 도 7B)의 LTA의 안타고니스트 활성은, 디아실화 이후 크게 감소하였다. 따라서, 본 세포 시스템 내에서의 락토바실러스 LTA의 안타고니스트 활성은 지방기에 의해 또한 매개되는 것이다.
LPS-sCD14 효과 억제에 있어서의 sCD14-LTA 상호작용의 역할
그램 음성 박테리아에 대해 LTA가 어떻게 안타고니스트 효과를 나타내는지를 검증하기 위해, HT29 세포를 La1 LTA 및 인간 모유 sCD14 또는 E.coli LPS로 미리 인큐베이션하는 상이한 방법을 수행하였다. 인간 모유 존재 또는 부재하에서 La1 LTA (50 및 100 ㎍/ml)과 4 시간 동안 HT29 세포를 미리 인큐베이션하고, 무혈청 배양액으로 2회 세척하고, 모유 존재하에서 LPS (100ng/ml)로 20시간 동안 챌런지한 후, IL-8의 분비는 감소되지 않았다 (도 8A). 그러나, sCD14 존재하에서 La1 LTA (1-50 ㎍/ml)과 24 시간 동안 HT29 세포를 미리 인큐베이션하고, 세척 없이, LPS (100ng/ml)로 24 시간 동안 챌런지한 후의 경우에는, LTA, LPS 및 sCD14 모두와 함께 24 시간 동안 HT29 세포를 인큐베이션한 경우와 비교해 IL-8의 수준이 유사하였다 (도 8B). 도 8-1C는, La1 LTA (1-50 ㎍/ml)과 LPS (100ng/ml)으로 4 시간 동안 세포를 미리 인큐베이션한 것에 sCD14 공급원을 가한지 24 시간 이후의 수득된 IL-8 생성 수준을 나타낸다. 이 경우, LTA, LPS 및 sCD14 의 혼합물과 24 시간 HT29 세포를 인큐베이션한 경우와 비교해 그 수준이 유사하였다.LPS (100ng/ml) 및 CD14의 공급원을, LTA 첨가 이전에 미리 가해서 세포와 4 시간 동안 선인큐베이션한 경우에도 유사한 결과가 얻어졌다 (도 8-1D).
IEC는 막 CD14을 발현하지 않고, 인비트로에서 LPS에 반응하기 위해서는 가용 형태를 필요로 한다 (Pugin, J. 등, 1993 PNAS 90:2744-2748). IEC 에서의 그램 음성 박테리아 및 LPS는, 인간 모유 sCD14 작용을 통해 선 염증 싸이토카인 생성을 매개하는 것으로 보고하였다 (Labeta,M.O 등, 2000. J Exp Med 191:1807-1812). 그러나, sCD14 의 존재에도 불구하고, IEC는 각종 LTA 공급원에 무반응성이다. LTA가 진핵 세포 막에 결합하기 위해서는 지방산기를 필요로 하고, 지방산 결합 단백질은 장 융모의 상부 중의 분화된 IEC에서만 발현되는 것으로 다른 연구 결과 제안된 바, 분화된 HT29 세포에 대한 LTA-모유 효과를 또한 측정하였다. 흥미롭게, LTA는 아무 반응도 도모하지 않았고, 엘.존스니 균주 La1 및 엘.아시도필러스 균주 La10은, 혈액 단구세포로부터 IL-8의 분비를 촉진하였다.
이들 결과는, 엘.존스니 균주 La1 및 엘.아시도필러스 균주 La10의 프로바이오틱 상태를 입증하는 것이며, 또한 그램 음성 박테리아 또는 이들 유도체에 의한 질환 퇴치에 이들 LTA의 치료적 역할을 제안하는 것이다.
실시예 2. 유아식
유아식 제조를 위해, 하기를 포함하는 100ml의 유아식 혼합물을 제조하였다; 0.5 내지 5%, 바람직하게는 2%의 펩티드, 0.2 내지 10%, 바람직하게는 4%의 지방, 1 내지 25%, 바람직하게는 8%의 비발효 탄수화물 (락토스 65%, 말토덱스트린 20%,전분 15% 함유), 및 106cfu/ml 이상의 하기의 균주들: 락토바실러스 아시도필러스 NCC 90 (CNCM I-2332) 또는 락토바실러스 존스니 (CNCM I-1225)를, 일일 요구량 만족을 위한 비타민과 올리고성분 소량, 및 0.01 내지 2%, 바람직하게는 0.3%의 미네랄, 그리고 50 내지 90%, 바람직하게는 75%의 물.
실시예 3: 유제품에서의 사용
본 발명에 따른 락토바실러스 아시도필러스 NCC 90 (CNCM I-2332) 또는 락토바실러스 존스니 NCC 533 (CNCM I-1225) 균주 하나 이상을 유사 발효 요거트 유제품 제조에 사용할 수 있다.
이를 위해, 2%의 저지방 우유분과 6%의 슈크로스가 보강되고 2.8%의 지방을 함유한 11개의 유제품을 제조하고, 30 분간 96℃에서 멸균하고, 온도를 42℃로 낮춘다. 스트렙토코커스 써모필러스의 비점증 균주 및 락토바실러스 불가리쿠스의 비점도 균주의 선배양액은, 10%의 재구성 우유분 및 0.1%의 시판 이스트 추출물을 함유한 소독된 MSK 배양액에서 재활성화시킨다.
이들 균주 하나 이상의 선배양액은, 1%의 슈크로스와 10%의 재구성 우유분 및 0.1%의 시판 이스트 추출물을 함유한 배양액에서 또한 재활성화된다. 멸균된 유제품에 이들 1% 재활성화 선배양액 각각을 접종하고, 유제품을 32℃에서 pH가 4.5 값에 이를 때까지 발효시킨다. 유사 발효 요거트 유제품을 이러한 방식으로 제조하고, 4℃에서 인큐베이션한다.
실시예 4: 건조 애완 동물식
사료 혼합물은, 약 58 중량%의 옥수수, 약 6 중량%의 옥수수 글루텐, 약 23 중량%의 치킨 밀로 구성되며, 나머지는 소금, 비타민 및 미네랄로 구성된다.
사료 혼합물을 선 조절기에 넣어 습윤화한다. 습윤화 사료를 압출 쿠커에 넣어 젤라틴화한다. 압출기에서 빠져 나오는 젤라틴화된 매트릭스를 다이에 넣어 압출한다. 압출물을 고양이에게 주기 적당한 정도의 조각으로 잘라, 약 20 분간 약 110℃에서 건조 후, 펠릿이 형성되도록 냉각한다. 이때, 라이오필라이즈된 하기의 락토바실러스 종 하나 이상의 분말을 펠릿 적용을 위해 공급한다: 락토바실러스 아시도필러스 NCC 90 (CNCM I-2332) 또는 락토바실러스 존스니 NCC 533 (CNCM I-1225). 충분량의 분말을 이에 의해 제공하며, 애완 동물에 대한 해당 식이 섭취량은 매일 약 1.0E+07 - 1.0E+9 cfu 가 된다. 이들 분말 일부는 펠릿의 첫 덩어리에 혼합되어 백으로 포장된다. 분말의 제 2 분량은, 칭량하여 지방 담체와 혼합 후, 제 2 펠릿 덩어리상에 스프레이 된다. 수 분간 50-60℃에서 코팅을 충분히 건조한 후, 이들 펠릿을 백으로 포장한다.
이러한 건조 개 사료는, 특히 박테리아 군락화 관련 염증 과정 감소를 위한 것이다.
Claims (25)
- 활성 성분으로 락트산 박테리아의 리포타이코산을 함유하며, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그 유도체에 의해 유도되는 면역 반응 조절에 사용되는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 인간 또는 동물에서의 위장관, 뼈, 눈, 귀, 폐 및 구강 내의, 박테리아 군락화 또는 감염 동안 관련된 면역 반응 조절 및/또는, 이에 의해 유도되는 염증 과정 감소 또는 방지를 위해 특히 사용되는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 락트산 박테리아의 리포타이코산이, CD14에 결합하는 능력 및, 장 상피 세포로부터 IL-8 및 TNF-α와 같은 선염증성 싸이토카인의 분비 유도 불능으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산 박테리아의 리포타이코산이, 락토바실러스, 비피도박테리움, 스트렙토구균 속에 속하는 것으로 바람직하게는 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 가세리, 락토바실러스 존스니, 락토바실러스 헬베티커스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리엄 비피덤, 비피도박테리엄 롱엄, 비피도박테리엄 인펀티스, 비피도박테리엄 애니멀리스, 스트렙토코커스 써모필러스로 구성된 군에 속하는 것인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산 박테리아가 락토바실러스 아시도필러스 CNCM I-2332, 락토바실러스 존스니 CNCM I-1225인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포타이코산 및 이의 배양 상층액을 생성하는 락트산 박테리아를 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 리포타이코산이 식품 조성물 중에서는 105cfu/g 내지 약 1011cfu/g이고 약학 제제에서는 약 105cfu/g 내지 1016cfu/g 이내의 가변하는 박테리아 양의 해당량으로 존재하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제, 화장, 피부 또는 안과적 적용을 위한 구강 또는 국소용 제품, 식품 또는 애완 동물 조성물 형태인 조성물.
- CD14에 결합할 수는 있으나, 장 상피 세포로부터 IL-8 및 TNF-α와 같은 선염증성 싸이토카인의 분비를 유도하지 못하는 락트산 박테리아의 리포타이코산.
- 제 9 항에 있어서, 지방기를 포함하는 리포타이코산.
- 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 락트산 박테리아가 락토바실러스, 비피도박테리움 또는 스트렙토구균에 속하는 리포타이코산.
- 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산 박테리아가, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 가세리, 락토바실러스 존스니, 락토바실러스 헬베티커스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 플란타룸, 비피도박테리엄 비피덤, 비피도박테리엄 롱엄, 비피도박테리엄 인펀티스, 비피도박테리엄 애니멀리스, 스트렙토코커스 써모필러스로 구성된 군에서 선택되는 리포타이코산.
- 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산 박테리아가 락토바실러스 아시도필러스 CNCM I-2332, 락토바실러스 존스니 CNCM I-1225인 리포타이코산.
- 인간 또는 동물에서 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그의 유도체에 의한 면역 반응 조절에 사용되는 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 락트산 박테리아의 리포타이코산 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 그 배양액의 상층액의 용도.
- 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 리포타이코산의 용도.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 인간 및 동물에서의 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강 내의, 박테리아 매개 질환 및/또는 LTA/LPS 매개 질환 관련 염증 과정의 감소 또는 억제를 위한 용도.
- 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 유아 영양을 위한 식품 조성물 또는 장 공급물, 애완 동물 영양물 및 동물 사료, 임상 영양물 또는 약학적 적용을 위한 용도.
- 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 또는 구강 제제 형태의 화장 또는 피부 적용, 안과 적용, 또는 구강 적용인 용도.
- 인간 또는 동물에서, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그의 유도체에 의한 면역 반응 조절 방법으로, 인간 또는 동물에게 락트산 박테리아 리포타이코산의 유효량 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 그 배양액의 상층액, 또는 활성 성분으로 락트산 박테리아 리포타이코산, 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 이의 배양액을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
- 인간 또는 동물에서의 위장관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강 내의, 박테리아 매개 질환 및/또는 LTA/LPS 매개 질환 관련 염증 과정의 감소 또는 억제를 위한 방법으로, 인간 또는 동물에게 락트산 박테리아 리포타이코산의 유효량 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 그 배양액의 상층액, 또는 활성 성분으로 락트산 박테리아 리포타이코산, 및/또는 이를 생성하는 락트산 박테리아 및/또는 이의 배양액을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 조성물이 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따르는 방법.
- 애완 동물에서, 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그의 유도체에 의한 면역 반응 조절 방법으로, 그러한 반응을 조정 가능한 프로바이오틱 박테리아 균주의 잔기를 함유하는 조성물을 애완 동물에게 투여함을 포함하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 프로바이오틱 미생물, 이의 배양 상층액 또는 이의 대사물을 함유하는 조성물을 애완 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 프로바이오틱 등은, 애완 동물의 장 상피 세포에 최소한 잠시나마 부착될 수 있는 것인 방법.
- 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 조성물을 영양상 조절된 식사의 성분으로 투여하는 방법으로, 바람직하게, 성분은 습윤 또는 건조한 애완 동물식 제제 내에포함되는 방법.
- 그램 음성 박테리아, 잠재적 병원성 그램 양성 박테리아 및/또는 그의 유도체에 의한 애완 동물에서의 면역 반응 조절 능력에 따라 선택되는 활성 성분 및, 영양상 조절된 식사를 함유하는 애완 동물 식품 제제.
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