JPS6048928A - Ｔνｆ誘起剤 - Google Patents
Ｔνｆ誘起剤Info
- Publication number
- JPS6048928A JPS6048928A JP58155011A JP15501183A JPS6048928A JP S6048928 A JPS6048928 A JP S6048928A JP 58155011 A JP58155011 A JP 58155011A JP 15501183 A JP15501183 A JP 15501183A JP S6048928 A JPS6048928 A JP S6048928A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cell
- lta
- genus
- inducing agent
- tnf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はりポテイコ酸（以下ＬＴＡと略記する）を有効
成分とする腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦ ）誘起剤の発明
である。
成分とする腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦ ）誘起剤の発明
である。
ＬＴＡはグラム陽性菌体に存在する両親楳性の物質で、
骨格構造は主としてポリグリセロールリン酸（ＰＧＰ）
であり、＋ｔｉｔからなる高重合体にリビドが結合した
構造を有している。
骨格構造は主としてポリグリセロールリン酸（ＰＧＰ）
であり、＋ｔｉｔからなる高重合体にリビドが結合した
構造を有している。
７工リチン抗体法を用いた電子顕微鏡による解析では上
記骨格部分（ＰＧＰ）の一端にリビ・ドが結合していて
この部分が菌体の細胞質膜と結合し、他端は細胞壁を突
き抜けて自表層に至っていることが判明している。
記骨格部分（ＰＧＰ）の一端にリビ・ドが結合していて
この部分が菌体の細胞質膜と結合し、他端は細胞壁を突
き抜けて自表層に至っていることが判明している。
ＬＴＡを保有する菌株としては、ダラム陽性函、例えば
ストレプトコッカス属、ミク四コツカス属。
ストレプトコッカス属、ミク四コツカス属。
ラクトバチルス属、スタフィロコッカス属、ノマチルス
属等の細菌種が挙げられる。これらの各用量および各川
内の菌種間では、それぞれの有するＬＴＡの構造が部分
的に異る場合がある。
属等の細菌種が挙げられる。これらの各用量および各川
内の菌種間では、それぞれの有するＬＴＡの構造が部分
的に異る場合がある。
即ち、例えばＰＧＰの鎖長（２５〜３０）、ガラクトー
スとグルコースの結合個数および様式等がやや異ったも
のが得られることが知られている。
スとグルコースの結合個数および様式等がやや異ったも
のが得られることが知られている。
しかしながら、これらの部分的差異は本質的な生物学的
、免疫学的性質には反映されず、これら本質的な性質は
リビド部分が担うことが知られている。
、免疫学的性質には反映されず、これら本質的な性質は
リビド部分が担うことが知られている。
従って本発明においても、ＴＮＦＭ起能を有する限りい
ずれのグラム陽性菌種、菌株由来の■、１人も用いられ
る。
ずれのグラム陽性菌種、菌株由来の■、１人も用いられ
る。
例えば、ストレプトコッカスビオジェネス（Ｓｔ。
ｐ）’ｏｇｅｎｅｓ ）から得られるＴ、 Ｔ Ａの組
成比はグリセロール１モルに対してアラニン０．５．リ
ンｉ０．８２゜グルコース０．０５．脂肪酸０．０１２
である。
成比はグリセロール１モルに対してアラニン０．５．リ
ンｉ０．８２゜グルコース０．０５．脂肪酸０．０１２
である。
このようなＬ Ｔ Ａを有し、本発明に用いられる菌株
を例示すれば次のとおりである。
を例示すれば次のとおりである。
５ｔｒｅｐｌｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓｐＹＯ
ｇｅｎｅｍ ｕｔａｎｓ ａｃｔｉｓ ｅｑｕｉｓｉｍｌ璽ｉｓ （ＦＥＲＭ−Ｐ ４５０９）
ｓａｎｇｕｉａ ８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ ＴＪａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎ（ａｒｕｍｆ
ｅｒｍｅｎｔｕｍ ａｓｅｉ Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｅｙｔｏｇｅｎｅａ） これらの菌株からのＬ Ｔ Ａの製造は、Ｍａｓｋｏｗ
ｉ ｔｚ６２５）で代表される公知の手段により、全菌
体又は予め分ｍ した細胞１Ｖ及び細胞質膜を含む細胞
エンベロープ（Ｏｅ ＩＩ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ）から
抽出される。
ｇｅｎｅｍ ｕｔａｎｓ ａｃｔｉｓ ｅｑｕｉｓｉｍｌ璽ｉｓ （ＦＥＲＭ−Ｐ ４５０９）
ｓａｎｇｕｉａ ８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ ＴＪａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎ（ａｒｕｍｆ
ｅｒｍｅｎｔｕｍ ａｓｅｉ Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｅｙｔｏｇｅｎｅａ） これらの菌株からのＬ Ｔ Ａの製造は、Ｍａｓｋｏｗ
ｉ ｔｚ６２５）で代表される公知の手段により、全菌
体又は予め分ｍ した細胞１Ｖ及び細胞質膜を含む細胞
エンベロープ（Ｏｅ ＩＩ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ）から
抽出される。
参考例。
５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｂｓ Ｓ
Ｖ株（λＴｏｏ ２１０５９） をＴｏｄｄ Ｈｅｗｉ
ｔｔブｐス（Ｄｉｆｃｏ社（米国）製）で−夜培養した
。培養後、集菌した菌体をＢｒａｕｎの細胞破壊装置で
破壊し、遠心分離操作により得た細胞エンベロープ画分
を１０η（乾燥型ｉＭ ） ／ ｗｅとなるよう蒸留水
に懸濁する。これにＳｉｔの９５％フェノールを添加し
、４℃〜室温で１時間、ゆっくり攪拌しながら抽出した
。１ｓｏｏｏｘｙで３０分間遠心分離した後水層を分取
した。残ったフェノール層に等量の蒸留水を加えて同様
の抽出を２回行ない、得られた水層を先の水層と合し、
蒸留水に対して３日間透析（蒸留水は６回交換した）し
た後凍結乾燥して粗ＬＴＡ画分を得た。
Ｖ株（λＴｏｏ ２１０５９） をＴｏｄｄ Ｈｅｗｉ
ｔｔブｐス（Ｄｉｆｃｏ社（米国）製）で−夜培養した
。培養後、集菌した菌体をＢｒａｕｎの細胞破壊装置で
破壊し、遠心分離操作により得た細胞エンベロープ画分
を１０η（乾燥型ｉＭ ） ／ ｗｅとなるよう蒸留水
に懸濁する。これにＳｉｔの９５％フェノールを添加し
、４℃〜室温で１時間、ゆっくり攪拌しながら抽出した
。１ｓｏｏｏｘｙで３０分間遠心分離した後水層を分取
した。残ったフェノール層に等量の蒸留水を加えて同様
の抽出を２回行ない、得られた水層を先の水層と合し、
蒸留水に対して３日間透析（蒸留水は６回交換した）し
た後凍結乾燥して粗ＬＴＡ画分を得た。
この粗ＬＴＡ画分を０．２Ｍ酢酸アンモニウムに５０１
μｇ（乾燥重量）／Ｗ１ｅの割合で溶解し、 ５ｅｐｈ
ａｒｏｓｅ６Ｂカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、スエー
デン、カラム：２．６φＸ８７ｃＭ）に添加し、０．２
Ｍ酢酸アンモニウムによるゲルろ過を行なって精製した
。ＬＴＡの指標としでは８１１ＢＯ感作能、抗ＰＧＰ血
清による沈降反応及びリンの比色定置を用いた。
μｇ（乾燥重量）／Ｗ１ｅの割合で溶解し、 ５ｅｐｈ
ａｒｏｓｅ６Ｂカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、スエー
デン、カラム：２．６φＸ８７ｃＭ）に添加し、０．２
Ｍ酢酸アンモニウムによるゲルろ過を行なって精製した
。ＬＴＡの指標としでは８１１ＢＯ感作能、抗ＰＧＰ血
清による沈降反応及びリンの比色定置を用いた。
かくして得られるＬＴＡは後記する実施例に示すとおり
優れたＴＮＦｔＡ起作用を有し、低毒性（マウスを用い
た急性毒性試験で約２１７ｋｆ投与でも死亡例がなかっ
た。）であって、グテム陰性菌の菌体成分であるリポ多
糖の有する発熱原性、ショック死惹起作用を有さず、ま
た５ｃｔｎｖ；ｒｔｚｍａｎ反応についてもリボ多糖に
比べてはるかに多量（１００〜５００μ？）でないと発
現しない。
優れたＴＮＦｔＡ起作用を有し、低毒性（マウスを用い
た急性毒性試験で約２１７ｋｆ投与でも死亡例がなかっ
た。）であって、グテム陰性菌の菌体成分であるリポ多
糖の有する発熱原性、ショック死惹起作用を有さず、ま
た５ｃｔｎｖ；ｒｔｚｍａｎ反応についてもリボ多糖に
比べてはるかに多量（１００〜５００μ？）でないと発
現しない。
■、ＴＡは両親媒性であり、水にも脂性溶媒にも可溶で
且つ安定な為に、通常の製剤化手段によって、任意の金
蓋の経口又は非経口投与剤として用いられる。
且つ安定な為に、通常の製剤化手段によって、任意の金
蓋の経口又は非経口投与剤として用いられる。
ヒトには一般に０．１〜１００１Ｉ１１／、好ましくは
１〜２０１ｎｇ投与され良好なＴＮＦｉｉ４起効果が得
られる。
１〜２０１ｎｇ投与され良好なＴＮＦｉｉ４起効果が得
られる。
実施例。
（１）一群８匹のＩＯＲ，５週齢雌性マウス（チャール
スリバー）にホルマリンで死菌化したＰｒｏｐｉｏ−ｎ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ （以下Ｒａ、と略
記する）１．５ｗｉを腹腔内に投与し、１１日後に参考
例で得たＬＴＡを１００μを静脈内に投与した。２時間
後マウスから全採血した後常法により血清を分離した。
スリバー）にホルマリンで死菌化したＰｒｏｐｉｏ−ｎ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ （以下Ｒａ、と略
記する）１．５ｗｉを腹腔内に投与し、１１日後に参考
例で得たＬＴＡを１００μを静脈内に投与した。２時間
後マウスから全採血した後常法により血清を分離した。
Ｐ、ａ。
またはＬＴＡ単独投与群および無処理マウスからの血清
も同様にして分離し、それぞれ３９０００ＸＶで１時間
遠心した後遠心上渭の上部煽を捨て、残部をｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの実験に供し、血清中のＴＮ
Ｆ活性を測定した。
も同様にして分離し、それぞれ３９０００ＸＶで１時間
遠心した後遠心上渭の上部煽を捨て、残部をｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの実験に供し、血清中のＴＮ
Ｆ活性を測定した。
（２） Ｌ −ｃｅ１１増殖抑増殖抑
制作用１０％全Ｏ８したＩｌｔＰＭＩ−１６４０培地に
懸濁したＩ Ｘ １０５個／ ｍｅのＬ −９２９ｃｅ
ｌｌを１００μＬずつ９６大のマイクロプレートに分注
し、５％ｌ−１６４０培地を用いて希釈した検体８０μ
２さらに１μＯｉの３Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅを２０ｔ
ｄ加えた後５％００２中で３７℃で培養した。
懸濁したＩ Ｘ １０５個／ ｍｅのＬ −９２９ｃｅ
ｌｌを１００μＬずつ９６大のマイクロプレートに分注
し、５％ｌ−１６４０培地を用いて希釈した検体８０μ
２さらに１μＯｉの３Ｈ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅを２０ｔ
ｄ加えた後５％００２中で３７℃で培養した。
４８時間後上清を捨てた後トリプシンＥＤＴＡを用いて
Ｌ９２９ｃａ１１をプレートからはがした後セル、ハー
ベスタ−で集菌し常法に従い、液体シンチレーシ田ンカ
ウンターを用い細胞にとり込まれた Ｉｌ −Ｔｈｙｍ
ｉｄｉｎｅのｃ、 ｐ、 ｔｏ、を計測した。
Ｌ９２９ｃａ１１をプレートからはがした後セル、ハー
ベスタ−で集菌し常法に従い、液体シンチレーシ田ンカ
ウンターを用い細胞にとり込まれた Ｉｌ −Ｔｈｙｍ
ｉｄｉｎｅのｃ、 ｐ、 ｔｏ、を計測した。
Ｌ−ｃｅｌｌのＴｈｙｍｌｄｉｎｅ 取込み状態を観察
した結果は表■のとおりである。
した結果は表■のとおりである。
表■
ａ）検体は１０％ＦＯ８添加ＲＰＭＩ−１６４０で最終
濃度１／２００ に希釈された。
濃度１／２００ に希釈された。
ｂ）同一検体に３重試験（Ｔｒｉｐｌｉ＜；ａｔｅ ）
で実施して得た値の平均値からｂａｃｋ ｇｒｏｕｎｄ
のｃ、ｐ、ｍ、（２３５）を引いた値を表示した。
で実施して得た値の平均値からｂａｃｋ ｇｒｏｕｎｄ
のｃ、ｐ、ｍ、（２３５）を引いた値を表示した。
Ｘ１００（％）で表示した。
（３） Ｌ −ｃｅｌｌ傷害試傷
害試験１０％全Ｏ８したＩ’ＬＰＭＩ−１６４０培地に
懸濁した１×１０５個／ｍ／のＬ −９２９ｃｅｌｌを
０．５ｒｘｌずつ２４穴のマイクルプレートに分注し、
５％ｃｏ２中で３７℃で培養した。
懸濁した１×１０５個／ｍ／のＬ −９２９ｃｅｌｌを
０．５ｒｘｌずつ２４穴のマイクルプレートに分注し、
５％ｃｏ２中で３７℃で培養した。
３時間後に（１）で得られた遠心上清を１０％ＦＯ８加
ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した検体０．５ ｍ／を
添加しさらに培養を続けた。
ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した検体０．５ ｍ／を
添加しさらに培養を続けた。
４８時間後培養上清中およびトリプシンＢＤＴＡでプレ
ートからはがしたＬ−ｃｅｌｌの生死を位相差顕微鏡で
観察しながら計測した。
ートからはがしたＬ−ｃｅｌｌの生死を位相差顕微鏡で
観察しながら計測した。
結果は表２のとおりである。
７−
表２ Ｌ−ｃｅｌｌ傷害試験
ａ）検体は１０％ＦＯ８を添加したＲ、ＰＭＩ−１６４
０培地で最終濃度１／１００ に希釈された。
０培地で最終濃度１／１００ に希釈された。
ｂ）同一検体につき二重試験（Ｄｕｐｌｉｃａｔａ ）
を実施し、その平均値を表示した。
を実施し、その平均値を表示した。
で表示した。
（４）腫瘍の壊死試験
一群４匹のＢＡＬＢ／ｃ ５週齢雌性マウス（チャルス
リバー）にＭｅｔｈ−人ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ｃ
ｅｌｌ ３２ Ｘｌ０５ｃｅｌｌｓ／マウスずつ皮内に
移植した。
リバー）にＭｅｔｈ−人ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ ｃ
ｅｌｌ ３２ Ｘｌ０５ｃｅｌｌｓ／マウスずつ皮内に
移植した。
移植７日後腫瘍の直径が７〜８ｍになった時（１）で得
られた検体の０．３ ｍｌずつを２＠（３時間間隔で）
尾静脈から投与した。
られた検体の０．３ ｍｌずつを２＠（３時間間隔で）
尾静脈から投与した。
２回目投与から２４時間後に腫瘍の壊死の有無をＥ、
ｃａｒｓｗｅｌｌらの判定規準（Ｐｒｏｃ、 Ｎａ１１
． Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳ人、υ、３６６６〜３
６７０（１９７５）に従って観察した。
ｃａｒｓｗｅｌｌらの判定規準（Ｐｒｏｃ、 Ｎａ１１
． Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳ人、υ、３６６６〜３
６７０（１９７５）に従って観察した。
結果は表３のとおりである。
表 ３ Ｍ躯の壊死作用
ａ）肺部の壊死の判定規準＝ Ｂ 、 ｃａｒｓｗｅｌ
ｌらの方法−・・・・・ 変化が紹められない。
ｌらの方法−・・・・・ 変化が紹められない。
＋ ・・・・・ 腫瘍の２５％〜５０％が壊死を起した
。
。
廿 ・・・・・ 腫傷の５０％〜７５％が壊死を起した
。
。
→朴・・・・・ 腫瘍の７５％以上が壊死を起した。
１１−
１８６−
Claims (1)
- リボティコ酸を有効成分とするＴＮＦ誘起剤
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58155011A JPS6048928A (ja) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Ｔνｆ誘起剤 |
| US06/641,217 US4678773A (en) | 1983-08-26 | 1984-08-16 | Antitumor agent |
| EP84110111A EP0135820B1 (en) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | Antitumor agent |
| DE8484110111T DE3484698D1 (de) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | Antitumormittel. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58155011A JPS6048928A (ja) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Ｔνｆ誘起剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6048928A true JPS6048928A (ja) | 1985-03-16 |
Family
ID=15596730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58155011A Pending JPS6048928A (ja) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Ｔνｆ誘起剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048928A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005500267A (ja) * | 2001-05-23 | 2005-01-06 | ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム | 乳酸菌からのリポテイコ酸、およびグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌によって媒介される免疫応答を調節するためのその使用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58155010A (ja) * | 1982-03-11 | 1983-09-14 | 株式会社クボタ | 歩行型田植機の車輪昇降装置 |
-
1983
- 1983-08-26 JP JP58155011A patent/JPS6048928A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58155010A (ja) * | 1982-03-11 | 1983-09-14 | 株式会社クボタ | 歩行型田植機の車輪昇降装置 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005500267A (ja) * | 2001-05-23 | 2005-01-06 | ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム | 乳酸菌からのリポテイコ酸、およびグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌によって媒介される免疫応答を調節するためのその使用 |
| JP4738717B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2011-08-03 | ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー | 乳酸菌からのリポテイコ酸、およびグラム陰性菌、潜在的病原性グラム陽性菌によって媒介される免疫応答を調節するためのその使用 |
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