KR20040000423A - 내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 단백질 ｕｋ114또는 그의 단편의 용도 - Google Patents

내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 단백질 ｕｋ114또는 그의 단편의 용도 Download PDF

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Abstract

내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 UK114 또는 그의 단편의 용도를 개시하였다.

Description

내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 단백질 ＵＫ114 또는 그의 단편의 용도{Use of the protein UK114 or of fragments thereof for the treatment and prevention of the endotoxic shock}
쇼크는 불충분한 조직 관류 (perfusion) 및 불안, 혼동 (confusion), 의식불명, 호흡항진 (hyperventilation), 핍뇨증 (oliguria), 무뇨증 (anuria), 저혈압 (hypotension), 혈관수축 (vasoconstriction) 및 혈관확장 (vasodilation)과 같은 여러 임상적 증상에 의하여 특징지워지는 임상적 증상이다. 상기 증상들은 중증이어서 높은 빈도의 사망률을 초래한다 (Beal A. 등, JAMA, 1990, 271: 226∼233).
패혈증(sepsis)은 출혈 및 심근경색증((myocardial infarct)에 야기되는 쇼크의 3번째로 잦은 원인이다. 특히, 곰팡이, 리케치아 및 바이러스에 의한 감염도 중요한 역할을 하지만, 그람-음성 박테리아가 패혈성 쇼크의 주요 원인이다 (Beal A. 등, JAMA, 1990, 271: 226∼233).
40 세 이하의 건강한 개체에서 내독소성 쇼크가 발생하는 것은 적으나, 당뇨병, 내시경 수술, 만성 간장애 (hepatopathy), 혈액 질환 (blood dyscrasia), 및코티코스테로이드 및 사이클로스포린 A와 같은 면역억제 약물의 지속적 사용에 의하여 그 발생 빈도가 높아질 수 있다.
현재까지, 내독소성 쇼크의 치료를 위한 치료학적 접근법은 없다. 이는 입원한 환자, 특히 그람 양성 감염 환자 중에서 약 50∼80 %에 이르는 아주 높은 치사 위험이 있음을 의미한다 (Beal A. 등, JAMA, 1990, 271: 226∼233).
단백질 UK114는 원용에 의하여 본 명세서에 포함되어지는 국제공개 번호 제WO 96/02567호 및 국제공개 번호 제 WO 00/63368호에 개시되어 있으며, 현재까지 암(neoplasia) (국제공개 번호 제WO 96/02567호), 자가면역 질환 (국제공개 번호 제WO 98/11909호), TNF-유도된 질병 (pathology)(국제공개 번호 제WO 98/42366호), AIDS (국제공개 번호 제WO 98/11137호)의 치료, 이식된 기관의 거부의 치료 및 예방(국제공개 번호 제WO 00/78329호)를 포함한 일련의 치료학적 적용에 대하여 연구된 바 있으며, 내독소성 쇼크의 치료에 유익하게 사용될 수 있다는 것이 본 발명자들에 의하여 밝혀졌다.
또한, 동일한 약리학적 활성을 10 내지 20개의 아미노산, 바람직하게는 12 내지 18개의 아미노산을 갖고, 천연 UK114 단백질의 1-20 서열( N-말단) 및 55-95 서열에 해당하는 서열을 갖는 펩티드도 공유한다 것이 본 발명자들에 의하여 밝혀졌다.
본 발명은 내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 단백질 UK114 또는 그의 단편의 용도에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 상기 펩티드 및 상기 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 펩티드는 상기 천연 단백질의 1-15, 61-75 및 76-90에 해당하는 하기의 서열을 갖는다.
Met-Ser-Ser-Leu-Val-Arg-Arg-Ile-Ile-Ser-Thr-Ala-Lys-Ala-Pro
: 서열번호 1, 펩티드 1-15
Asn-Ile-Gly-Glu-Ile-Leu-Lys-Ala-Ala-Gly-Cys-Asp-Phe-Thr-Asn
: 서열번호 2, 펩티드 61-75
Val-Val-Lys-Ala-Thr-Val-Leu-Leu-Ala-Asp-Ile-Asn-Asp-Phe-Ser
: 서열번호 3, 펩티드 76-90
서열 76-90에 해당하는 펩티드가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한, 상기 정의한 바와 같은 펩티드와 기능적으로 균등한 펩티드를 포함한다.
"기능적으로 균등한 펩티드(functionally equivalent peptide)"란 용어는, 변경되지 않은 펩티드의 활성에 비하여 비교될만한 활성을 가지며, 상기 변경되지 않은 펩티드의 서열에 비하여, 보존적 아미노산 치환, 및/또는 결실 및/또는 삽입 및/또는 D 계열의 해당 아미노산으로의 치환 및/또는 아미노, 히드록시 및 티오 기에서 유도체화 및/또는 역-역전(retro-inverted) 아미노산을 갖는다는 것을 의미한다.
상기 변경은 임의의 전문적 기술자의 기술(skill)에 의하여 달성될 수 있으며, 그에 의하여 효소적 가수분해 및/또는 다른 약리동태학적 특성을 갖는 안정한 펩티드를 얻을 수 있다. 상기 펩티드의 제조는 통상적인 방법, 바람직하게는 메리필드 또는 그와 비슷한 방법에 따른 고상 합성법을 사용하여 이루어진다.
의도한 치료학적 용도를 위하여, 상기 UK114 단백질 및 해당 펩티드는 질병의 경중 및 환자의 상태 (체중 및 나이)에 따라서 뿐만 아니라, 상기 UK114 또는 사용되는 펩티드의 약리동태학적 및 독성학적 특성에 따라서, 임상의 (clinician)에 의하여 용이하게 결정될 수 있는 투여량으로, 적합한 약제학적 조성물의 형태로, 비경구적으로 투여된다. 상기 1일 투여량은 통상 근육내 또는 피하 경로로, UK114 또는 펩티드 0.1 mg 내지 10 mg의 범위이며, 선택적으로 더 많은 투여회수로 나누어질 수 있다.
본 발명의 상기 UK114 단백질 및 펩티드의 약리학적 활성은 LPS-유도된 쇼크의 생쥐 모델에 대하여 연구하였으며, 이를 하기 실시예에 나타내었다.
6-8 주령의 Balb/c 생쥐를 100 ㎕ PBS 중 UK114 30 mcg (그룹 B) 또는 펩티드 76-90 4 mcg (그룹 C)을 복강내(i.p.) 투여하고, 1 시간 및 24 시간 후에 500 mcg의 LPS를 투여하였다. 대조군 생쥐 그룹 (그룹 A)은 그룹 C 및 B에 대하여 사용된 동일한 과정에 따라서, PBS 100 ㎕로 처리하였다.
또 다른 그룹을 LPS 투여 1시간 후에 UK114로만 처리하였다 (그룹 D). 이 실험적 접근법은 예방적으로 관여하기가 어려운 경우, 임상적 행위와 더 유사한 것이다.
LPS 주사로부터 3일째까지 매 12시간 마다 각그룹에서의 동물의 치사율을 기록하였다.
표에 나타낸 바와 같이, LPS를 복강내(i.p.) 투여함으로써, 관찰기간 (LPS 투여 72 시간) 내에 거의 대부분의 대조군 동물 (PBS로 처리)은 치사하였다. UK114 또는 펩티드 76-90으로 예방적으로 처리된 동물은 LPS의 치사 효과로부터 분명하게 보호되었으며, 치사율은 대조군 그룹에 비하여 현저하게 낮았다. 이러한 보호 효과는, 비록 덜 현저하지만, LPS 투여 1시간 후에 UK114 만으로 치료적으로 처리된 생쥐에서도 존재하였다. UK114의 보호 효과는, 생존한 생쥐가 그 후 보충 실험 (follow-up)이 이루어진 기간 (month) 동안에도 죽지 않았기 때문에 단순히 임시적인 것은 아니었다.
이들 데이터는 UK114의 투여는 내독소성 쇼크의 알려진 동물 모델에서 LPS 주사의 치사 효과를 예방할 수 있을 뿐만 아니라, "치료(cure)" 할 수도 있음을 보여준다. 상기 얻어진 데이터는 위험에 처해 있는 개체에서 내독소성 쇼크의 예방과 이미 내독소성 쇼크를 앓고 있는 개체의 치료에 있어서 UK114가 주요한 역할을 할 수 있다는 것을 강하게 암시한다.
표. 생쥐에서 LPS-유도된 내독소성 쇼크에 대하여 UK114 및 펩티드 76-90 처리가 미치는 영향
그룹 (n) 처 리 빈도 및 시간* 치사율 (72 시간에서)
A (50) PBS -24, -1 40/50 (80%)
B (50) UK114 -24, -1 14/50 (28%)**
C (50) 펩티드 76-90 -24, -1 25/50 (50%)***
D (50) UK114 +1 25/50 (50%)***
*LPS 투여 후 시간
**p < 0.0001 대 그룹 A
***카이 제곱에 의한 통계적 분석에 의하여 p = 0.003 대 그룹 A

Claims (6)

  1. 내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 UK114 단백질 또는 그의 단편의 용도.
  2. 10 내지 20개의 아미노산을 갖고, 천연 UK114 단백질의 1-20 서열(N-말단) 및 55-95 서열에 해당하는 서열을 갖는 펩티드.
  3. 제2항에 있어서, 12 내지 18개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  4. 제3항에 있어서, 서열번호 1, 2, 또는 3의 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  5. 보존적 아미노산 치환, 및/또는 결실 및/또는 삽입 및/또는 D 계열의 해당 아미노산으로의 치환 및/또는 아미노, 히드록시 및 티오 기에서의 유도체화 및/또는 역-역전(retro-inverted) 아미노산에 의하여 변형된 제2항 내지 제4항의 펩티드.
  6. 제2항 내지 제5항의 펩티드를 적합한 담체와의 혼합물 중에 포함하는 약제학적 조성물.
KR10-2003-7013252A 2001-04-10 2002-04-09 내독소성 쇼크의 치료 및 예방을 위한 단백질 ｕｋ114또는 그의 단편의 용도 KR20040000423A (ko)

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