KR20030092108A - 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법 - Google Patents

퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20030092108A
KR20030092108A KR10-2003-7014002A KR20037014002A KR20030092108A KR 20030092108 A KR20030092108 A KR 20030092108A KR 20037014002 A KR20037014002 A KR 20037014002A KR 20030092108 A KR20030092108 A KR 20030092108A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
carboxylic acid
quinolone carboxylic
acid derivative
formula
Prior art date
Application number
KR10-2003-7014002A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100927067B1 (ko
Inventor
사미르 로이
산토시 쿠마르 챤드라세카란
가쯔미 이마모리
다케미쯔 아사오카
아키히로 시바타
마사미 다카하시
라일 엠. 보우만
Original Assignee
인사이트 비젼 인코포레이티드
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/840,871 external-priority patent/US6685958B2/en
Application filed by 인사이트 비젼 인코포레이티드, 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 filed Critical 인사이트 비젼 인코포레이티드
Publication of KR20030092108A publication Critical patent/KR20030092108A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100927067B1 publication Critical patent/KR100927067B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 안구 및 안구주위 감염의 치료에 있어서의 퀴놀론 카르복실산 제형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특정 퀴놀론 카르복실산 화합물을 포함하는 지효성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법 {QUINOLONE CARBOXYLIC ACID COMPOSITIONS AND RELATED METHODS OF TREATMENT}
안구 및 안구 주변 감염의 치료는, 국소 항생제 현탁액을 눈에 점적주사하거나, 여기에 연고를 도포시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 조성물로, 예를 들어 하기 항생제중 하나 이상을 사용할 수 있다: 네오마이신, 폴리믹신 B, 바시트라신, 트리메토프림, 토브라마이신, 테라마이신, 술파세타미드 (예를 들어, 테네시 브리스톨에 소재한 모나크 파마슈티컬스사 제품인 CORTICOSPORINTM; 펜실베니아 웨스트 포인트에 소재한 머크 앤 코포레이티드사 제품인 NEODECADRONTM; 노쓰 캐롤라이나 리서치 트라이앵클 파크에 소재한 글락소 웰컴 인코포레이티드사 제품인 POLYSPORINTM; 캘리포니아 이르빈에 소재한 알레그란 인코포레이티드사 제품인POLYTRIMTM및 BLEPHAMIDETM; 텍사스 포트워쓰에 소재한 알콘 라보라토리즈사 제품인 TOBRADEXTM; 뉴욕 뉴욕에 소재한 화이자 인코포레이티드사 제품인 TERA-COTRILTM). 또한, 하기 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액으로서 퀴놀론 항균제를 사용한다: CHIBOXINTM(펜실베니아 웨스트 포인트에 소재한 머크 앤 코포레이티드사 제품), CILOXANTM(텍사스 포트워쓰에 소재한 알콘 라보라토리즈사 제품) 및 OCUFLOXTM(캘리포니아 이르빈에 소재한 알레그란 인코포레이티드사 제품).
그 밖의 의약을 눈에 국소 투여함에 있어서, 항균제의 전달은 다양한 인자에 의해 영향을 받는데, 그 중에서도 안락함, 일정함 및 투여 정확도, 시각 장애의 유형 및 시간, 투여의 용이함 및 전달 타이밍에 의해 영향을 받는다. 이러한 인자는, 예를 들어 문헌에 논의되어 있다 [참조: Davis et al., 미국 특허 제 5,192,536호].
종래 기술로부터 안구 및 안구 주변 감염 치료용의 다양한 조성물이 생산되어 왔다 하더라도, 높은 생체이용율 및 흡수율을 갖는 광범위 항균성 조성물은 계속적으로 요구되고 있다. 이러한 조성물은, 이들이 점적과 같은 편리한 형태로 정확한 용량의 투여를 용이하게 허용하는 비히클을 포함한다면, 훨씬 더 바람직할 것이다. 또한, 이러한 조성물이 이미 염증을 일으킨 안구 및 안구 주변 조직에 대해 자극적이지 않으면서 진정작용이 있는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 또한, 이들이 지효성의 항균성 조성물을 제공하며, 눈물 분비에 의해 항생제가 급속하게 용해되거나 급속하게 제거되지 않는 경우에 훨씬더 바람직하다.
종래 기술에서는 국소적으로 도포되는 항균제 및 이들의 투여에 유용한 조성물이 요구되고 있다.
본 발명은 안구 및 안구 주변 감염의 치료에 사용되는 퀴놀론 카르복실산 제형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 점적 형태로 투여될 수 있는 비히클 내에 특정 퀴놀론 카르복실산 화합물을 포함하는 지효성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1a는 본원에서 SS732로서 지칭되는, 퀴놀론 항균제 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-5-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 구조를 나타낸다.
도 1b는 본원에서 SS734로서 지칭되는, (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 구조를 나타낸다.
도 2는 시간에 따른, 눈물 농도의 (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 이 화합물을 함유하는 3개의 상이한 국소 점안약 제형의 점적주사를 나타내는 선 그래프이다.
도 3은 본 화합물을 함유하는 세개의 상이한 점안약 제형의 적하 이후, (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 결막 농도를 도시하는 선 그래프이다.
도 4는 국제 간행물(Therapeutics, 35(5), 1997, 214-217pp)에 발표된 퀴놀론 항생물질 CILOXAN™, OCUFLOX™ 및 CHIBOXIN™의 누액 농도와 비교하여, (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 경시적인 누액 농도를 도시하는 선 그래프이다.
도 5는 각 조성물을 단일 용량 투여한 후, OCUFLOX™중의 퀴놀론 항생물질의 결막 농도와 비교하여, (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 경시적인 결막 농도를 도시하는 선 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 안구 및 안구주위 영역에 적용하기 위해 광역적 범위의 퀴놀론 항균제를 당해 분야에 공지된 연고 또는, 용액 및 현탁액 등의 점적제 형태로 포함하는 안구 감염 치료용 조성물을 포함하며 이를 제공한다. 본 발명의 다른 구체예는 적절한 초기 점도로 투여될 수 있는 비히클로서, 이후 조직 또는 유체에 접촉할 때 조직 또는 유체가 투여된 조성물의 pH를 상승시킴에 의해 실제로 점도가 증가하는 비히클을 포함하는 안구 및 안구주위용 조성물을 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산의 현탁액은 요망되는 퀴놀론 카르복실산의 미분화에 의해 형성된다. 미분화는 난용성 약제의 생체이용률을 증가시키는데 유리하다[참조: Chaumeil J. C., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacology, 20(3) 211 (1998)]. 미분화는, 세트니카(Setnikar)가 문헌[Boll.Chim.Farm. 116(7):393-410]에서 검토한대로, 재료를 단독으로 또는 비용매 중의 현탁액으로 제분하거나 분쇄하는 등의 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 초임계 이산화탄소에서의 미분화를 포함하는 그밖의 미분화 방법을 또한 이용할 수 있다[참조: Kerc 등, Int. J. Pharm, 182(1):33(1999)]. 미분화된 퀴놀론 카르복실산의 현탁액을 중합성 현탁제의 존재 또는 부재하에 안구용 제형을 제조하기 위해 이용할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산의 미분화된 조제물은, 조직 또는 유체와 접촉시 실제로 점도를증가시키는 중합성 비히클과 함께 유리하게 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산 항균제는 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
상기 식에서, R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이고, R2는 수소 원자이거나 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기이며, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는, R3가 수소 원자이거나 저급 알킬기인 N-R3이며, Z는 산소 원자 또는 두개의 수소 원자이다.
화학식 (I)에서 R1으로 표시되는 기의 특정 구체예는 비제한적으로, 탄소 원자가 1 내지 12개인 선형 또는 분지된 알킬기; 아르알킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸, 메틸벤질, 나프틸메틸 등); 및 생체내에서 또는 안구 및 안구주의 영역의 조직 및 누액을 포함하는 생체의 조직 또는 유체에 노출시 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기(예컨대, 알카노일옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 카르바모일알킬, 알콕시알킬 등; 구체적으로, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 등)를 포함한다.
R2로 표시되어, 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기의 특정 구체예는 비제한적으로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노를 포함한다. 화학식 (I)에서 R2는 수소가 아니며, R2가 결합된 탄소 원자는 비대칭이고, 이것은 화학식 (I)의 화합물에 대한 광학 이성질체 R 및 S를 야기시킨다. 본 발명의 지효성 제형은 라세미체를 포함하여, 별개로 또는 병용하여 어떠한 광학 이성질체를 사용하는 제형을 포함한다.
X로 표시된 할로겐 원자의 특정 구체예는 비제한적으로 염소, 불소, 브롬, 요오드 등을 포함한다.
저급 알킬기는 탄소 원자가 1 내지 5개인 선형 또는 분지된 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, i-프로필, sec-부틸, t-부틸, 아밀 등)일 수 있다.
화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산의 조제물 및 항균제로서의 그 용도는 코노(Konno) 등의 미국 특허 제 5,385,900호 및 미국 특허 제 5,447,926호에 개시되어 있다.
또한 본 발명의 제형에 화학식 (I)의 화합물의 염을 유리하게 이용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 유용한 염의 구체예는 알칼리 금속염, 무기산염, 유기산염 등이 있다. 보다 구체적인 예예는 알칼리 금속염으로서 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등; 무기산염으로서 염산염, 황산염, 질산염, 브롬산염, 인산염 등; 유기산염으로서 아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르타레이트, 말레이트 옥살레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등이 포함된다.
화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산의 조제물 제제가 코노(Konno) 등의 미국 특허 제 5,385,900호 및 미국 특허 제 5,447,926호에 개시되어 있다.
바람직한 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산은 도 1b에 도시된 (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산은 도 1a에 도시된 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-5-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이다.
본 발명의 퀴놀론 카르복실산 항균제는 용액 및 현탁액을 포함하는 본 발명의 제형중에, 그밖의 투여 형태로 투여되는 양과 동등한 치료적 활성량으로 혼입될 수 있다. 이러한 용량 범위는 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.005 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.007 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.02 내지 약 2.5 중량%이다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산 항균제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 0.5 중량%, 약 0.5 내지 약 1.0 중량%, 약 2.0 내지 약 3.0 중량%, 또는 약 3.0 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 화학식 (Ⅰ)의 퀴놀론 항생제 약 0.01 내지 약 1 중량%가 이러한 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 퀴놀론 항생제를 안구로 전달하기에 적합하며, 당해분야에 일반적으로 공지되어 있는 용액 및 현탁액을 포함하는 조성물이 사용될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본원에 설명된 퀴놀론 카르복실산 항균제는 조성물중의 용액으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 퀴놀론 카르복실산 항균제는 조성물중에 용액 및 현탁액으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산은 현탁액으로 존재하며, 여기서 요망되는 퀴놀론 카르복실산의 입자는 미분화에 의해 제조되어 평균 직경이 약 30 미크론 이하, 바람직하게는 약 20 미크론 이하, 더욱 바람직하게는 약 15 미크론 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 미크론 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 미크론 이하인 입자군을 형성한다. 직경이 약 4 미크론 이하, 약 2 미크론 이하, 또는 약 1 미크론 이하인 미분화된 카르복실산의 입자가 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 퀴놀리논 카르복실산이 미분화되어 평균 직경이 약 30 내지 약 1 미크론, 약 20 내지 약 5 미크론, 약 15 내지 약 5 미크론, 또는 약 10 내지 약 5 미크론인 입자군이 제조될 수 있다. 존재하는 퀴놀론 카르복실산 입자의 크기를 조절하므로써, 제형의 안정도 및 퀴놀론 카르복실산 항균제의 생체이용율에 영향을 끼칠 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 미분화된 퀴놀론 카르복실산의 제조물은 친수성 중합체를 포함하는 당해분야에 통상적으로 공지된 하나 이상의 현탁제 또는 점성 조절제를 함유하는 비히클내에서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 현탁제 또는 점성 조절제의 예로는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드, 덱스트란 및 셀룰로오스 중합체 예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산의 미분화된 제조물은 또한 중합체 비히클과 함께 사용되어 조성물을 제조하는데 유리할 수 있으며, 이러한 조성물은 적합한 초기 점도로 투여될 수 있으며, 그 후, 누액과 접촉될 경우 점도가 사실상 증가한다.
미분화된 퀴놀론 카르복실산의 제조물은 다양한 이점을 제공한다. 용해도를 감소시키기 위해 pH를 상향 조정하여 가용성 약물을 침전시키므로써 제조된 퀴놀론 카르복실산 조성물과 반대로, 퀴놀론 카르복실산의 미분화된 제조물을 함유하는 조성물은 안구용으로는 부적합한 성향을 부여하는 결정 형성에 대한 저항성을 갖는다. 게다가, 본 발명의 비히클을 함유하는 중합체, 특히 누액과 접촉할 경우 점도가 증가되는 중합체와 함께 미분화된 퀴놀론 카르복실산을 사용하는 경우, 추가적인 이점을 제공한다. 미분화된 물질의 작은 입자는 비히클을 함유하는 중합체중에 용이하게 현탁된다. 미분화된 물질은 더욱 용이하게 포화되거나 거의 포화된 용액을 유지시키며, 이는 눈과 조성물이 지속적으로 접촉하게 하는 중합체 비히클과 함께 사용되는 경우 생체이용율을 증가시킨다. 게다가, 중합체 현탁제는 안구 투여를 부적합하게 하는 결정 성장과 같은 약물 입자의 응집을 예방한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 조성물중에 용해제가 포함되어 용액중의 퀴놀론 카르복실산 항균제의 양을 증가시킨다. 안구 조성물용으로 적합한 용해제는 시클로덱스트란이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 히드록시프로필-β-시클로덱스트란을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 히드록시프로필-β-시클로덱스트란은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.0 내지 약 30.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5.0 내지약 20.0 중량%로 존재한다.
한 구체예에서, 적합한 초기 점도에서 화학식 (Ⅰ)의 퀴놀론 항균제의 안구 및 안구 주변 투여에 유용하며, 누액과 접촉할 경우 점도를 사실상 증가시키는 비히클은 데이비스 등의 미국 특허 5,192,535에 기술되어 있다. 안구 투여 비히클 예컨대, 데이비스 등에 의해 기술된 비히클은 아크릴산 등의 약하게 가교된 중합체를 포함하며, 이는 일반적으로 당해분야에 공지되어 있다. 바람직한 구체예에서, 이러한 중합체는 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 약 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 70 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95 내지 99.9 중량% 이상의 하나 이상의 카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체로부터 제조된다. 바람직한 구체예에서, 아크릴산은 카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체로서 사용된다. 추가의 구체예에서, 불포화된 중합가능한 카르복실 함유 단량체 예컨대, 메타크릴산, 에타크릴산, β-메틸아크릴산(크로톤산), 시스-α-메틸크로톤산(엔젤산), 트랜스-α-메틸크로톤산(티글산), α-부틸크로톤산, α-페닐아크릴산, α-벤질아크릴산, α-시클로헥실아크릴산, β-페닐아크릴산(신남산), 코우마르산(o-히드록시신남산), 움벨산(p-히드록시코우마르산) 등이 추가로 또는 아크릴산 대신에 사용될 수 있다.
약하게 가교되는 중합체를 사용하는 바람직한 비히클은 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 적은 비율 즉, 약 5 중량% 미만, 에컨대, 약 0.5 또는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1 중량%의 다작용성 가교제를 사용하여 가교될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.05 중량%, 약 0.06 내지 약 0.1 중량%, 약 0.11 내지 약 0.5 중량%, 약 0.55 내지 약 1.0 중량%, 약 1.5 내지 약 2.5 중량%, 약 2.6 내지 약 3.5 중량%, 또는 약 3.6 내지 약 4.5 중량%의 가교제로 가교되는, 약하게 가교된 중합체를 사용하는 것이 고려된다. 이러한 가교제로는 비폴리알케닐 폴리에테르 이작용기성 가교 단량체 예컨대; 비닐 글리콜; 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔; 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔; 디비닐벤젠; N,N-디알릴아크릴아미드; N,N-디알릴메타크릴아미드 등이 포함된다. 바람직한 가교제는 디비닐글리콜이다. 또한, 분자당 2개 이상의 알케닐 에테르 기, 바람직하게는, 4개 이상의 탄소 원자 및 3개 이상의 히드록실기를 함유하는 다가 알코올을 알케닐 할로겐화물 예컨대, 알릴 브로마이드 등으로 에테르화시키므로써 제조된, H2C=C< 말단기를 함유하는 알케닐 에테르 기를 함유하는 폴리알케닐 폴리에테르 가교제, 예컨대, 폴리알릴 수크로스, 폴리알릴 펜타에리트리톨 등이 포함된다(예를 들어, 브라운의 미국 특허 2,798,053 참조). 불용성 디아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트, 및 디올 및 폴리올의 메타크릴레이트, 디이소시아네이트-히드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 반응 생성물, 및 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 또는 폴리실옥산 디올과 히드록시알킬메타크릴레이트 등으로부터 유도된 이소시아네이트 말단화된 사전중합체의 반응 생성물과 같은, 분자량인 약 400 내지 약 8,000인 디올렌핀계 비친수성 마크로머 가교제 또한 가교제로서 사용될 수 있다(뮬러(Mueller) 등의 미국 특허4,192,827 및 4,136,250 참조).
유일하게 존재하는 단량체로서의 하나 이상의 카르복실 함유 단량체를 가교제(들)와 함께 이용하여 약하게 가교된 중합체를 제조하는 것이 가능하다. 일 구체예에서, 약하게 가교된 중합체는 약 1 중량%, 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 30 중량% 또는 40 중량% 이하의 카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화된 단량체(들)가 생리학적으로 또는 안과적으로 무해한 치환기만을 함유하는 하나 이상의 비카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화된 단량체로 대체된 중합체일 수 있다. 비카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화된 단량체는 존재하는 단량체 중 0 중량% 내지 약 40 중량%로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 약 0 중량% 내지 약 20 중량%로 존재할 수 있다. 중합체의 제조에 유용한 비카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화된 단량체는 하기를 포함한다: 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸-메타크릴레이트, 3-히드록시프로필아크릴레이트 등과 같은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르; 비닐 아세테이트, N-비닐피롤리돈 등; 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 추가적인 모노에틸렌계 불포화된 단량체에 대하여는 참고문헌[Mueller et al. U.S. Pat. No. 4,548,990]을 참고하라. 특히 바람직한 중합체는 약하게 가교된 아크릴산 중합체로서, 여기에서 가교 단량체는 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 또는 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔이다.
종래 자유 라디칼 중합 촉매를 이용하여, 약 30 ㎛ 미만의 등가 구형 직경을 갖는 건조 입경으로 단량체를 현탁액 중합 또는 에멀전 중합함으로써 본 발명의 비히클과 결합하여 사용될 수 있는 약하게 가교된 중합체를 제조하는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 건조 입경은 약 1 내지 약 30 ㎛, 바람직하게는 약 3 내지 약 20 ㎛의 등가 구형 직경을 갖는다. 일 구체예에서, 그러한 중합체는 분자량(달톤으로)이 10억 내지 100억, 바람직하게는 약 20-50억으로 평가된다.
가교 정도와 입경 사이의 관계는 투여시 점도가 증가하는 비히클의 약하게 가교된 중합체에게 있어서 중요하다. 입자가 현탁액 내에 존재하므로, 가교 정도는 중합체의 실질적인 용해를 회피할 수 있을 정도의 수준일 필요가 있다. 중합체가 누액과의 접촉에 의한 pH의 변화에 기인하여 급속하게 겔화하기 때문에, 가교 정도는 겔화를 배제하기 위하여 크게 할 필요가 없다. 증가된 겔화는 누액과 접촉하는 제형의 pH의 변화로 발생한다. 당업자가 이해할 수 있듯이, 본 발명의 제형은 투여후 점도가 증가하도록 설계되어 있으며, 약 3 내지 약 6.5의 pH 및 약 10 내지 약 400 mOsM의 삼투압으로 전달될 수 있다. 이해될 수 있듯이, 누액은 약 7.2 내지 약 7.4의 보다 높은 pH이다. pH가 증가할수록, 카르복시산(COOH)은 나트륨 치환(COONa로)을 겪게되고, 나트륨 형태가 해리되며, 이는 중합체의 팽창을 초래한다. 중합체 입경이 너무 크면, 유도된 팽창이 겔화를 초래하기 보다는 다른 것과 접촉하는 거대 입자 사이의 부피 내에 공극을 형성한다.
투여 후에 점도 증가를 겪도록 설계된 비히클에 사용된 중합체가 용해된 상태로 존재하면, 단량체에 대한 가교제의 비율이 너무 낮아서 가교가 불충분한 경우에, 입경이 별로 관련이 없게 될 것이다. 그러나, 현탁액에서, 입경은 편안함과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 바람직한 시스템에 있어서, 작은 입경과 약한 가교는 투여된 조성물이 조성물의 pH를 증가시키는 누액에 노출될 때 상승적으로 급속한 겔화를 초래한다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 약 30 ㎛ 미만, 약 20㎛ 미만, 약 10㎛ 미만, 또는 약 6 ㎛ 미만의 입자를 사용한다. 30 ㎛ 미만의 입경이 증가된 점도를 획득하는데 바람직하다. 더욱이, 30 ㎛ 이하에서, 눈의 편안함이 개선된다.
현탁액 중합 또는 에멀전 중합에 의해 제조된, 평균 건조 입경이 약 30 ㎛ 초과의 등가 구형 직경을 갖는 중합체 입자를 함유하는 수성 현탁액은, 평균적으로 약 30 ㎛인 등가 구형 직경을 갖는 중합체 입자를 함유하는 동일한 조성의 현탁액에 비해 눈에 투여되는 경우 편안함이 덜할 것이다. 등가 구형 직경이 약 30 ㎛를 상당히 초과하는 건조 입경으로 제조된 후 기계적 밀링 또는 그라인딩으로 등가 구형 직경이 약 30 ㎛ 이하의 건조 입경으로 제조된 아크릴산 등의 약하게 가교된 중합체는 수성 현탁액으로부터 제조된 중합체만큼 잘 기능하지 않는다.
본 발명의 작용을 설명하기 위하여 선행하는 어떠한 이론 또는 메커니즘에 의해 구속되려는 것은 아니지만, 유일하게 존재하는 미립자 중합체로서의 그러한 기계적 밀링 또는 그라인딩된 중합체 입자의 상이점에 대한 가능한 하나의 설명은, 그라인딩이 아마도 중합체 사슬로부터 비가교된 분지를 제거하여, 날카로운 에지 또는 돌출부를 갖는 입자를 생산하여, 또는 만족스러운 전달 시스템 성능을 제공하기에 보통 너무 광범위한 분포의 입경을 생산하여, 30 ㎛ 초과의 약하게 가교된 중합체의 공간 기하 또는 구성을 붕괴시킨다는 것이다. 광범위한 분포의 입경은 보다 바람직한 구체예에서의 점도-겔화 관계를 손상시킬 수 있다. 어느 경우든, 그러한 기계적으로 축소된 입자는 현탁액 중합 또는 에멀전 중합에 의해 적당한 크기로 제조된 입자에 비해 수성 현탁액 내에서 보다 용이하게 수화되기가 어렵고; 누액의 영향하에 눈 안에서 충분한 정도로 겔화되기 어렵고; 일단 겔화되더라도 본 발명의 수성 현탁액을 이용하여 눈 안에서 생성된 겔 보다 덜 편안하다. 그러나, 존재하는 약하게 가교된 입자의 총 중량을 기준으로, 약 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 보다 바람직하게는 40 중량% 이하의 밀링 또는 그라인딩된 중합체 입자는, 본 발명을 실시하는 경우, 약 30 ㎛ 이하의 건조 입경을 갖는 용액 또는 에멀전 중합된 중합체 입자와 혼합될 수 있다. 그러한 혼합물은 특히 그러한 밀링 또는 그라인딩된 중합체 입자가 건조 형태로 등가 구형 직경이 평균 약 0.01 내지 약 30 ㎛, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 15 ㎛, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 7.5 ㎛, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5 ㎛인 경우에, 투여의 용이함 내지 편안함 및 눈으로의 만족스러운 지효성과 동시에 눈 안에서 형성된 자체 겔 내에서 및 안구용 약제 전달 시스템 내에서 만족스러운 점도를 제공할 것이다. 다른 구체예에서, 건조 형태로 평균 약 5.0 내지 약 10 ㎛인 밀링된 또는 그라인딩된 중합체 입자, 또는 평균 약 10 내지 약 20 ㎛인 밀링된 또는 그라인딩된 입자, 또는 평균 약 20 내지 30 ㎛인 밀링된 또는 그라인딩된 입자는 약 30 ㎛ 이하의 건조 입자를 가진 용액 또는 에멀전 중합된 중합체 입자와 혼합될 수 있다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 제형 내에 이용된 비히클은 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 입자를 함유하는 주된 입경 분포가 10 ㎛ 밴드 이내인 좁은 입경 분포를 갖는 입자를 포함한다. 또한,20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하의 미세 입자(즉, 입경이 1 ㎛ 미만인 입자)가 존재한다. 그러한 미세입자가 다량으로 존재하는 것은 눈과의 접촉시 원하는 겔화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 입자의 단분산액의 사용은 주어진 입자 크기에 대해 안구용 약제의 최대의 점도 및 최대 안구 체류 시간을 제공할 것이다. 입자 크기가 30㎛ 이하인 단분산 입자들이 가장 바람직하다. 또한, 평균 입자 크기가 30㎛에서 보다 작은 크기, 예를 들어 6㎛으로 감소될 때, 주된 입자 크기 분포대 또한 좁아지는 것이 바람직하다(예를 들어, 5㎛까지). 주된 입자 분포대 이내의 입자에 대한 바람직한 크기는 약 30㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 20㎛ 미만, 가장 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 5㎛이다. 우수한 입자 충전은 좁은 입자 크기 분포에 의해 촉진된다.
본 발명의 바람직한 제형은 약간 가교된 중합체 입자의 양을, 현탁액의 총 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 약 6.5중량% 범위, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 4.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.0중량% 내지 약 3.0중량%의 범위로 함유할 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 제형은 약간 가교된 중합체 입자의 양을, 현탁액의 총 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 약 6.5중량% 범위, 또는 0.25중량% 내지 약 4.0중량%, 또는 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 1중량%의 범위로 함유할 것이다. 제형은 멸균 정제수, 바람직하게는 생리학적 또는 안과학적으로 유해 성분이 없는 탈이온수 또는 증류수를 사용하여 제조될 수 있고, 안과학적으로 허용되는 pH 조정용 산, 염기 또는 완충액, 예를 들어 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등과 같은 산, 수산화 나트륨, 인산 나트륨, 붕산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, THAM (트리스히드록시메틸아미노메탄) 등과 같은 염기, 및 염 및 완충액, 예를 들어 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산 나트륨, 염화 암모늄, 및 상기 산 및 염기의 혼합물을 사용하여 임의의 바람직한 pH, 바람직하게는 약 6.5 미만으로 조정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 중합체는 카르복시 함유 중합체이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 중합체는 가교된 카르복시 함유 중합체이다.
본 발명의 수성 현탁액을 제형화하는 경우, 이들의 삼투압 (π)은 적당량의 생리학적 및 안과학적으로 허용되는 염을 사용하여 약 10밀리오스몰(mOsM) 내지 약 400mOsM, 바람직하게는 약 100 내지 약 250mOsM로 조정된다. 염화나트륨은 생리적 유체에 가깝게 만드는 데 바람직하며, 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 약 1중량%, 바람직하게는 약 0.05중량% 내지 약 0.45중량% 범위의 염화나트륨의 양은 상기 범위내의 몰랄삼투압농도를 제공한다. 칼륨, 암모늄 등과 같은 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트, 바이설페이트 등으로 이루어진 하나 이상의 염, 예를 들어, 염화 칼륨, 소듐 티오설페이트, 소듐 바이설파이트, 암모늄 설페이트 등의 당량이 상기 범위내의 몰랄삼투압농도를 얻기 위해 염화 나트륨에 부가하여 또는 대신에 사용될 수도 있다.
약간 가교된 중합체 입자를 포함하는 조성물을 제조하는 경우, 약간 가교된 중합체 입자의 양, pH, 및 상기 범위내에서 선택된 삼투압은 서로, 그리고 목적하는 점도, 바람직하게는 25℃에서 CP-40 스핀들이 장착된 브룩필드 디지탈 LV-CP 점도계(Brookfield Engineering Laboratories Inc.; Middleboro, Massachusetts)를 사용하여 2.25sec-1의 전단 속도에서 측정할 때, 약 500 내지 약 10,000, 보다 바람직하게는 1,000 내지 약 5,000, 1500 내지 3500, 더욱 바람직하게는 2000 내지 3000 센티푸아즈의 점도를 갖는 수성 현탁액을 제공하는 가교도와 상관성이 있을 수 있다. 5000cps가 넘는 점도에서, 조성물을 안구 점적기에 의해 취급하고 투여하는 것은 불필요하게 성가시고 오류의 경향이 있다. 1000cps 미만의 점도에서는, 조성물은 눈물 흘림 등에 의해 눈에서 씻겨져 버리기 쉽고, 안구내 체류 시간이 충분치 않을 수 있다. 또한, 점도는 주로 가교된 카르복시 함유 중합체의 종류 및 양과 함수관계에 있기 때문에(pH의 함수로서), 이렇게 낮은 점도로 존재하는 가교된 카르복시 함유 중합체의 양은 일반적으로 너무 낮아 약제의 목적하는 방출 프로파일을 제공할 수 없다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예의 수성 현탁액에 의해 전달되는 액상 점안 제형으로부터 생성되는 점성 겔은 약 2 내지 약 12시간, 예를 들어 약 3 내지 약 6시간의 안구내 체류 시간을 갖는다. 이러한 제형에 함유된 퀴놀론 카르복실산은, 약물 자체 및 이의 물리적 형태, 약물 장입 정도, 및 시스템의 pH와 같은 인자, 및 존재가능한 안구 표면과 적합성이 있는 이온 교환 수지와 같은 임의의 약물 전달 보조제에 의존하는 속도로 겔로부터 방출될 것이다. 도 1b에 도시된 플루오로퀴놀론 항균제 SS734의 경우, 예를 들어 토끼 안구내의 방출이, SS734의 결막 및 누액 농도에 의해 측정하여 4시간이 넘게 걸린다(예를 들어, 도 3 및 4 참조).
본 발명의 제형의 프로드러그(pro-drug) 함유 대응물도 본 발명의 범주에 포함된다. 당업자는 예를 들어 R1이 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기인 화학식(I)의 퀴놀론 항균제의 프로드러그 제형을 사용할 수 있다. 생체내에서 프로드러그의 가수분해는 특히 안구 및 안구주변 영역에서 화학식(I)의 퀴놀론 항균제의 프로드러그의 가수분해를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 프로드러그 함유 제형의 R1기는 알카노일옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 카르바모일칼킬, 알콕시알킬 등으로부터 선택될 수 있고; 더욱 상세하게는 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 메톡시메틸 및 메톡시에틸로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제형은 또한 부형제, 예를 들어 안과학적으로 허용되는 pH 조정용 산, 염기 또는 완충액을 함유할 수 있다. 추가의 부형제는 예를 들어, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 등), 계면활성제 및 추가의 중합체 약제(예를 들어, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 예를 들어 폴록사머(Poloxamer™)중합체) 및 보존제를 제한없이 포함할 수 있다. 당업자는 다양한 부형제, 예를 들어 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania)에 기재되어 있는 것들이 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 수성 국소 안구용 약제 전달 조성물은 여러가지 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 통상적인 방법은 약물 및 다른 제형화 성분을 약 95%의 최종 물 용량에 첨가하고, 성분들을 용해시키거나 용액을 포화시키기에 충분한 시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 용액 포화는 공지된 방식으로, 예를 들어 분광광도계를 이용하여 측정할 수 있다. 그 후, 조성물의 pH 및 농도를 최종값으로 조정한다.
약간 가교된 중합체를 함유하는 조성물의 제조는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어 약간 가교된 중합체 입자 및 몰랄삼투압농도 조정용 염을 건조한 형태로 미리 혼합하고, 전량 또는 부분량의 물에 첨가하고, 가시적 중합체 응집물의 부재에 의해 입증되는 바와 같이 명백한 중합체 분산이 완료될 때까지 격렬하게 교반하여 제조할 수 있다. 본 발명의 항생제는 미리 혼합된 건조 물질에 건조한 형태로 첨가한 후 이들을 물에 첨가함으로써 도입될 수 있다. 대안적으로, 퀴놀론 항생제는, 분산액이 교반될 때 건조한 형태로, 현탁액으로서 또는 (용액중에) 미리 용해되어 수성 분산액에 첨가될 수 있다. 후속하여 충분한 pH 조절제를 점증적으로 첨가하여 요망되는 pH에 도달시키고, 필요한 경우, 이 때에 100% 분자량에 도달되도록 더 많은 물이 첨가될 수 있다.
가볍게 가교결합된 중합체 입자를 가지는 본 발명의 제형을 제조하기 위한 대안적인 방법에서, 가볍게 가교결합된 중합체 입자 및 삽투성 조절 염이 먼저 건조 형태로 블렌딩된 후에 항생제 포화된 현탁액에 첨가되고 명백한 중합체 수화가 완료될 때까지 교반된다. 요망되는 pH에 도달되기에 충분한 pH 조절제의 증분 첨가 후에, 물의 잔량을 교반시키면서 첨가하여 현탁액을 100% 분자량이 되게 한다. 제형을 제조하기 위한 다른 방법은 요망되는 퀴놀론 항균제를 포함하는 용액 및 카르복실 함유 입자를 포함하는 현탁액을 따로 제조하는 것이다. 퀴놀론 항균 용액은 이 용액이 완전히 용해될 수 있는 pH에서 비히클 용매(통상적으로 물)의 약 1/3 부분으로 제조될 수 있고, 카르복실 함유 입자를 포함하는 현탁액은 비히클 용매의 약 1/3 부분으로 제조될 수 있다. 카르복실 함유 입자가 완전히 수화된 후에, 상기 퀴놀론 항균제 용액 및 입자 현탁액은 교반과 함께 요망되는 범위의 pH를 유지하기 위하여 필요한 충분한 염기 또는 산이 첨가되면서 혼합된다. 혼합이 완료된 후에, 물이 100% 분자량이 되도록 첨가된다.
미분화된 퀴놀론 카르복실산을 함유하는 제형이 다양한 수단에 의해 제조될 수 있다. 현탁된 퀴놀론 카르복실산이 미분화되는 조성물의 하나의 바람직한 제조 방법에서, 요망되는 퀴놀론 카르복실산의 pH-용해도 프로파일이 먼저 측정되어 화합물이 낮은 용해도를 가지는 pH를 결정한다. 다음에, 요망되는 퀴놀론 카르복실 산은 요망되는 평균 입자 크기로 미분화된다. 일부 실시예에서, 상기 입자의 평균 지름은 약 30 미크론이 될 것이고, 다른 구체예에서 약 15 미크론이 될 것이고, 다른 구체예에서 약 10 미크론이 될 것이고, 또 다른 구체예에서 약 8 미크론이 될 것이며, 또 다른 구체예에서 약 5 미크론이 될 것이다. 다음에, 임의의 중합제를 포함하는 비히클이 제조되고 요망되는 퀴놀론 카르복실산의 용해도가 낮은 pH로 조절되며, 미분화된 약물이 첨가된다. 다음에, 제형의 pH는 퀴놀론 카르복실산의 낮은 용해도를 보유하면서 안내 투여를 위해 적합한 pH 범위로 필요한 만큼 조절된다.
본 발명은 제형은 보존제를 함유하지 않은 단일 투여의 재밀폐가 불가능한 용기로 포장될 수 있다. 바람직한 방법에서, 제형은 소적 형태로 눈에 투여되기위해 요망되는 점도, 약 1,000 내지 약 3,000 센티포이즈로 제조되고 포장된다. 이는 약제의 단일 용량이 한번에 1 소적으로 눈에 전달되고 사용 후 용기를 폐기 가능하게 한다. 이러한 용기는 수은 보존제를 함유하는 안약으로부터 특히 발생하는 것으로 관찰되는 각막 상피의 보존제 관련 염증 및 감작의 잠재성을 제거한다. 요망되는 경우, 본 발명의 수용성 현탁액의 상대적으로 낮은 점도는 일정하고 정확한 투여가 1일 당 필요한 만큼 수회 눈에 소량씩 투여되는 것을 가능하게 하기 때문에, 다용량 용기가 또한 사용될 수 있다. 보존제가 포함되는 이러한 현탁액에서, 적합한 보존제는 클로로부탄올, 폴리쿠아트, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸 브로마이드, 소듐 퍼보레이트, 클로르헥사딘 등이다.
본 발명의 제형이 광범한 미생물에 대해 활성인 퀴놀론 항생제를 포함하기 때문에, 이들은 퀴놀론 항균제 작용에 민감한 미생물의 스팩트럼과 관련된 안구 및 안구 주변에 일어날 수 있는 감염 및 관련 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 제형은 하기 그람 음성 유기체 및 하기 그람 양성 미생물의 감염을 포함하는 그람 음성 세균 및 그람 양성 세균의 감염 치료 및 그람 음성 세균 및 그람 양성 세균의 복합 감염의 치료에도 유용하다: 그람 음성 유기체:이스케리챠 콜라이,살모넬라 타이피,시겔라 플렉스네리,클렙시엘리아 뉴모니애,프로테우스 불가리스,프로테우스 레트게리,헤모필루스 인플루엔자,슈도모나스 아애루기노시아,세라티아 마르세센스,모락셀라 모르가니,몰락셀라 라쿠나타및모락셀라 카타르할리스); 그람 양성 미생물:바실러스 서브틸리스,스태필로코쿠스 아우레우스(메티실린 내성 및 감수성 균주 포함),스태필로코쿠스 에피덜미디스,스태필로코쿠스 헤모리티쿠스,스태필로코쿠스 호미니스,스태필로코쿠스 피오게네스,스트렙토코쿠스 뉴모니애,엔테로코쿠스 패칼리스및마이크로코쿠스 리소데이크티쿠스. 본 발명의 제형은 특히스트렙토코쿠스 뉴모니애,스태필로코쿠스 아우레우스(메티실린 내성 및 감수성 균주 포함),헤모필루스 인플루엔자,슈도모나스 아애루기노시아,모락셀라 모르가니,모락셀라 라쿠나타,모락셀라 마타르할리스의 안구 및 안구 주변 감염 또는 이들의 복합 감염의 치료에 유용하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은이스케리챠 콜라이,살모넬라 타이피,시겔라 플렉스네리,클렙시엘라 뉴모니애,프로테우스 불가리스,프로테우스 레트게리,헤모필루스 인플루엔자,슈도모나스 아에루기노시아,세라티아 마르세센스,모락셀라 모르가니,모락셀라 라쿠나타,모락셀라 카타르할리스,바실러스 서브틸리스,스태필로코쿠스 아우레우스,스태필로코쿠스 에피덜미디스,스태필로코쿠스 해몰리티쿠스,스태필로코쿠스 호미니스,스태필로코쿠스 피오게네스,스트렙토코쿠스 뉴모니애,엔테로코쿠스 패칼리스,마이크로코쿠스 리소데이크티쿠스및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 세균의 감염 치료에 유용하다.
본 발명의 목적 상, 안구 및 안구 주변 영역은 눈 및 눈에 바로 인접한 조직, 특히 눈물 분비 기관의 체액 분비에 노출되는 영역으로서 정의된다. 이에는 눈꺼풀, 각막, 홍채, 결막, 눈물 분비 기관, 및 누관이 포함된다. 당업자에 자명한 바와 같이, 상처 및 감염은 안구 및 안구 주변 조직, 예를 들어 결막 조직의 주변 조직 또는 상부 조직을 노출하거나 이와 관련될 수 있고, 이는 또한 본 발명의 제형을 사용하여 유리하게 치료될 수 있다.
안구 또는 안구 주변 미생물 감염 및 미생물 감염과 관련된 질환의 치료는 충분한 양의 항생제 제형(예를 들어, 항균 효과를 달성하기에 충분한 항생제를 전달하기에 충분한 양의 제형)의 점적주사를 포함한다. 보다 바람직한 구체예에서, 치료 방법은 치료적 유효 용량(피검자에서 항균 효과를 나타내기에 충분한 용량)의 퀴놀론 항균제를 전달하는 데 비교적 낮은 점도 형태(예를 들어, 안구 또는 안구 주변 영역의 조직 및 눈물과 접촉될 경우에 점도가 증가하는 소적 형태로 용이하게 전달되기에 적합한 점도)의 제형을 사용한다. 안구 및 안구 주변 영역의 조직 또는 체액과 접촉되는 경우에, 제형은 안구 감염의 치료에 우용한 퀴놀론 항균제가 지속적으로 전달될 수 있는 높은 점도 형태로 점도가 증가된다. 본 발명의 제형으로 치료될 수 있는 구체적 질환의 예에는헤모필러스 인플루엔자,스태필로코쿠스 아우레우스,스태필로코쿠스 에피덜미스,스트렙토코쿠스 뉴모니애,모락셀라 몰르가니,모락셀라 라쿠나타, 및모락셀라 카타르할리스감염와 관련된 결막염,슈도모나스 아에루기노시아,세라티아 마르세센스,스태필로코쿠스 아우레우스,스태필로코쿠스 에피덜미디스,스트렙토코쿠스 뉴모니애,모락셀라 모르가니,모락셀라 라쿠나타, 및모락셀라 카타르할리스감염과 관련된 결막 궤양, 및 화학식(I)의 퀴놀론 항생제에 민감한 유기체와 관련된 각막 감염과 관련된 각막염이 포함된다. 본 발명의 제형을 사용한 치료는 또한 제형의 예방적 용도를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, 조성물은 적당한 초기 점도로 투여될 수 있게 하는 비히클내에 퀴놀론을 포함하는 안구 및 안구 주변 투여용 지효성 제형이며, 상기 점도는 안구 및 안구 주변 영역의 누액 또는 조직과 접촉시에 투여되는 형태의 점도 보다 높은 점도까지 증가한다. 이러한 제형의 장점으로는 퀴놀론 항균제의 지효성 방출을 제공하는 능력 및 퀴놀론 항균제의 단순한 수용액 또는 현탁액으로 달성될 수 있는 퀴놀론 항균제의 단기간 방출 및 수준과 비교하여 퀴놀론 항균제를 안구 및 안구 주변 영역에 고수준으로 전달하는 능력이 있다. 본 발명의 그 밖의 장점으로는 보다 적은 횟수로 항균제를 투여하여 광범위하게 그람 음성 감염, 그람 양성 감염 또는 그람 음성과 그람 양성 세균 감염의 혼합 감염을 효과적으로 치료하는 능력이 있다. 이는 의사 및 환자 둘 모두에게 유리한데, 그 이유는 의사가 배양물 중의 감수성이 측정될 때까지 기다리지 않고 환자를 진찰한 가장 빠른 시점에서 효과적인 치료법을 처방하는 능력을 증대시켜주기 때문이다. 또한, 본 발명의 지효성 제형은 투여 횟수를 보다 적게 해주므로, 환자 순응의 수준을 높게 하여, 더욱 긍정적인 치료 결과를 생성시킬 것으로 여겨진다.
본 발명의 조성물은 다수의 이유로 인해 안구 및 안구 주변 영역의 조직에 퀴놀론 카르복실산을 제공한다는 점에서 유리하다. 첫째, 본 발명의 제형은 의외로 높은 수준의 퀴놀론 항생제를 안구 및 안구 주변 영역에 제공할 수 있게 한다. 한 가지 구체예에 있어서, 지효성 조성물 및 안구와 안구 주변 영역의 조직에 적용시에 점도가 증가하는 조성물을 사용하는 경우, 수득된 퀴놀론 항생제의 수준은 투여되어 누액 분비물, 눈, 또는 눈을 둘러싸는 조직과 접촉시에 점도가 증가하지 않는 그 밖의 통상적인 점안약으로 달성될 수 있는 수준 보다 뛰어나다. 둘째, 본 발명의 제형은 퀴놀론 항생제 화합물이 의외로 장기간에 걸쳐 방출될 수 있게 함으로써, 빈번한 반복 투여 요건을 감소시킨다. 셋째, 화학식(I)의 퀴놀론 항생제가 증가된 흡수도를 나타내므로, 이러한 항생제는 눈 및 눈 주변의 조직에서 증가된 생체이용률을 나타낸다. 넷째, 화학식(I)의 퀴놀론 항생제는 그람 양성 생물체 (예를 들어,S. aureus)에 대해 증가된 효능을 나타내고, 그람 음성 생물체에 대해 고수준의 효능을 보유한다. 이는 본 발명의 제형을 광범위한 감염 및 그람 양성 감염과 그람 음성 감염의 혼합 감염의 치료에 사용될 수 있게 한다. 본 발명의 퀴놀론 항생제 제형이 광범위한 항생제를 포함하므로, 이는 안구 및 안구 주변 감염을 다루는 의사가 배양물 중의 감수성이 측정될 때까지 기다리지 않고 환자를 진찰한 가장 빠른 시점에서 효과적인 치료법을 처방할 수 있게 한다. 또한, 본 발명의 제형은 퀴놀론 항생제의 지효성 방출을 제공하므로, 적은 투여 횟수를 필요로 한다. 따라서, 환자 순응의 수준을 높게 하여, 더욱 긍정적인 치료 결과를 생성시킬 것으로 여겨진다. 적어도 상기 이유로도, 본 발명의 제형 및 치료 방법은 안구 및 안구 주변 감염의 치료에 있어서 현저한 진보를 나타낸다.
당업자가 본 발명의 양태를 보다 상세히 이해할 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제공한다. 이러한 실시예는 예시의 목적으로만 제공되는 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함하는 국소 안구용 조성물을 포함하며, 이를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이며;
R2는 수소 원자, 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기이며;
X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는 N-R3이고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며;
Z는 산소 원자 또는 2개의 수소 원자이다.
본 발명은, 하기 화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함하는 조성물을 안구 또는 안구 주변 영역으로 투여하는 것을 포함하여, 안구 또는 안구 주변 영역 내의 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하며, 이를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이며;
R2는 수소 원자, 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기이며;
X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는 N-R3이고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며;
Z는 산소 원자 또는 2개의 수소 원자이다.
본 발명은, 하기 화학식 (I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함하는 조성물을 제조하는 단계 및 안구 투여용 조성물을 패키징하는 것을 포함하여, 지효성 국소 안구용 약제 전달 시스템을 제조하는 방법을 포함하며, 이를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이며;
R2는 수소 원자, 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기이며;
X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는 N-R3이고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며;
Z는 산소 원자 또는 2개의 수소 원자이다.
실시예 I
퀴놀론 항균제 SS734의 한 가지 예시적 제형이 본 실시예에서 제시된다. 표 I에는 본 발명에 따른 퀴놀론 항균제 SS734를 포함하는 한 가지 예시적 제형, 및SS734를 함유하는 두 가지 비교용 제형이 요약되어 있다. 모든 성분들은 NaOH 및 물을 제외하고는 100㎖ 용액 중의 중량% (즉, g/100㎖)로 표시되어 있다. NaOH는 최종 pH가 약 5.5 내지 약 5.8이 되도록 첨가되고, 물은 최종 부피가 100㎖가 되도록 첨가된다. Noveon AA-1TM은 디비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산 중합체의 상표명으로서, 비. 에프. 굳리치 (B. F. Goodrich; Cleveland, OH)의 제품이다. PoloxamerTM407은 바스프 컴패니 (BASF Company; Ludwigshafen, Germany)에 의해 제조된 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 약어로는 HBPC로서 표현된다. 표 I.
제형 ID A B C
노베온 AA-1 0.8 첨가되지 않음 0.8
히드록시프로필-메틸셀룰로오스 첨가되지 않음 1.0 첨가되지 않음
HPBC 5.0 첨가되지 않음 첨가되지 않음
SS734 0.3 0.3 0.3
EDTA 0.1 0.1 0.1
NaCl 0.4 0.4 0.4
만니톨 1.0 1.0 1.0
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 0.01 0.01
Poloxamer 407 0.1 0.1 0.1
NaOH(최종 pH로) 5.5-5.8 5.5-5.8 5.5-5.8
물(최종 부피로) 100㎖ 100㎖ 100㎖
제형은 개별적으로 준비된 약물 용해제 용액/현탁액을 수화된 Noveon (존재하는 경우)을 함유하는 혼합물 및 나머지 부형제에 첨가함으로써 제조하였다. 생성된 복합체 혼합물을 5.5 내지 5.8의 최종 pH로 적정하고, SS734의 최종 제형 중량을 각각의 제형에 물을 첨가함으로써 조정하였다. 제형을 유리 바이알에 충전하고, 캡핑하고, 크림핑 (crimping)하였다. 제형 A는 반투명하였는데, 여기서 퀴놀론 항균제는 완전히 용해되었다. 제형 B 및 C는 현탁액이었다. 이러한 현탁액 중의 약물의 용해도 분획은 약 0.3%였다.
실시예 II
본 실시예에서는 SS734를 이용한 안구 투여 실험을 수행하였다. 누액 농도 실험을 위해, 제형 A, B 및 C를 실시예 I에 따라 제조하였다. 초기 측정 후에, 각각의 제형의 25㎕ 분액을 뉴질랜드 백색 토끼의 눈에 점적하였다. 누액 중의 화합물 SS734의 농도를 원하는 후속 시점에서 측정하였다. 누액 중의 SS734의 정량을 분석용 LCMS를 이용하여 수행하였다. 결과를 도 2에 도시하였다.
결막 농도 실험을 위해, 제형 A, B 및 C를 실시예 I에 따라 제조하였는데, 단, 각각의 샘플은 산성 조건에서 SS734를 용해시키기 위해 사용되는 0.192% 시트르산을 함유하였다. 초기 측정 후에, 각각의 제형의 25㎕ 분액을 뉴질랜드 백색 토끼의 눈에 점적하였다. 결막 조직이 이용할 수 있는 화합물 SS734의 농도를 원하는 후속 시점에서 측정하였다. 샘플 중의 SS734 농도의 정량을 실시예 II에 기술된 HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 결과를 도 3에 도시하였다.
이러한 결과는 본 발명의 바람직한 구체예의 하나에 따른 제형인 제형 C가 결막 및 누액 측정 둘 모두에 기초해 볼 때 화합물 SS734의 장기간 방출을 제공함을 입증한다.
실시예 III
본 실시예에서는, 본 발명의 제형 SS734를 몇몇 공지된 화합물의 개시된 결과와 비교하였다. 결과가 첨부되는 도 4 및 도 5에 도시된다.
본 발명의 상기 논의는 주로 본 발명의 특정 구체예에 관한 것이다. 당업자들에게는, 하기 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상으로부터 출발하지 않으면서 본원에 기술된 개념을 실제로 이행하는데 있어서 추가의 변화 및 변경이 이루어질 수 있음이 자명할 것이다.
실시예 IV
미분화된 퀴놀론 항균제 SS734의 예시적 제형이 본 실시예에서 언급된다. 모든 성분은, NaOH 및 물을 제외하고 100ml 용액의 중량 %(즉, g/100ml)로 제시된다. NaOH는 최종 pH가 약 5.5 내지 약 5.8이 되도록 첨가되었고, 물은 최종 부피가 100ml가 되도록 첨가되었다. 조성물을 제조하기 위해, 드러그의 pH-용해도 프로파일을 먼저 측정하였으며, 이 결과 드러그는 pH 6.5에서 낮은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다:
상기 제형은 항균제 SS734를 별도로 미분화처리하여 평균 직경이 10 미크론 범위에 있는 입자를 제조하므로써 만들어졌다. 제형의 비히클 성분(존재하는 경우, 수화된 노베온을 포함함), 및 나머지 부형제는 충분량의 물 중에서 별도로제조하고, 필요에 따라 NaOH를 첨가하여 pH를 6.5로 조절하였다. 지속적으로 교반하면서, 미분화된 SS734를 비히클 성분에 첨가하였다. 최종 제형을 필요에 따라 pH 6.5로 조절하고, 조성물의 최종 부피 및 SS734 농도를 각각의 제형에 물을 첨가하여 조절하였다. 제형을, 존재하는 모든 성분에 대해 30분 동안 123℃에서 가열 살균처리하고, 예비살균된 개개의 바이알에 개별적인 용량으로 방부적으로 충전하였다. 가열 살균 후 입도 분포에 있어서의 현저한 변경은 전혀 없었다.
본원에서 인용된 특허 문헌, 간행물 논문 또는 그 밖의 문헌은 본원에서 참고 문헌으로 인용된다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함하는 국소 안구용 조성물:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이고,
    R2는 수소 원자 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고,
    X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
    Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는 N-R3이고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
    Z는 산소 원자 또는 두개의 수소 원자이다.
  2. 제 1항에 있어서, 지효성의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제공함을 특징으로하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 카르복시 함유 중합체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 카르복시 함유 중합체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 6.5%임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 중합체가 약 40중량% 이하의 비카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 미분화(micronization)에 의해 제조된 입자를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 입자의 평균 직경이 약 10미크론 미만임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 약 0.005중량% 내지 약 10중량%로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 약 0.02중량% 내지 약 2.5중량%로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 퀴놀론 카르복실산 유도체의 프로드러그(pro-drug)의 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 유리 산(R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 이의 염 또는 이의 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 유리 산 8-클로로-1-클로로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-5-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 이의 염 또는 이의 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 미분화에 의해제조된 입자를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 입자의 평균 직경이 약 10미크론 미만임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 가용화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 가용화제가 히드록시프로필-β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 조성물의 총량을 기준으로 하여, 조성물의 약 5.0중량% 내지 약 20.0중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 가교된 카르복시 함유 중합체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 가교된 카르복시 함유 중합체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 6.5중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 가교된 카르복시 함유 중합체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 1.0중량%임을 특징으로 하는 조성물.
  22. 하기 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함하는 조성물을 안구 또는 안구 주변 영역에 투여하는 것을 포함하여, 안구 또는 안구 주변 영역에서의 감염을 치료하거나 예방하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이고,
    R2는 수소 원자 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고,
    X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
    Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는 N-R3이고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
    Z는 산소 원자 또는 두개의 수소 원자이다.
  23. 제 22항에 있어서, 조성물이 지효성의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제공함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 조성물이 카르복시 함유 중합체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 카르복시 함유 중합체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 6.5%임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 중합체가 약 40중량% 이하의 비카르복실 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 미분화에 의해 제조된 입자를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 입자의 평균 직경이 약 10미크론 미만임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 22항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 약 0.005중량% 내지 약 10중량%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 약 0.02중량% 내지 약 2.5중량%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 22항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 미분화에 의해 제조된 입자를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 입자의 평균 직경이 약 10미크론 미만임을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 22항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 22항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 퀴놀론 카르복실산 유도체의 프로드러그의 형태임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 22항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 유리 산 (R)-(+)-7-(3-아미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 이의 염 또는 이의 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 22항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 유리 산 8-클로로-1-클로로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-5-옥소-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 이의 염 또는 이의 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 22항에 있어서, 조성물이 가용화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 가용화제가 히드록시프로필-β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 조성물의 총량을 기준으로 하여, 조성물의 약 5.0중량% 내지 약 20.0중량%임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 22항에 있어서, 가교된 카르복시 함유 중합체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 가교된 카르복시 함유 중합체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 6.5중량%임을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40항에 있어서, 가교된 카르복시 함유 중합체가 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 1.0중량%임을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 22항에 있어서, 조성물이 용액, 조성물, 연고 또는 점적물(instillant)임을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 22항에 있어서, 감염이 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균의 감염, 또는 그람 양성 세균과 그람 음성 세균의 복합 감염임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 감염이 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 클레브시엘리아 뉴모니아(Klebsiellia pneumonia), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 슈도모나스 아에루기노시아(Pseudomonas aeruginosia), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 모락셀라 모르가니(Moraxella morganii), 모락셀라 락쿠나타(Moraxella lacunata), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 피요게네스(Staphylococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 미크로코쿠스 리소데익티쿠스(Micrococcus lysodeikticus) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 세균의 감염임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 42항에 있어서, 감염이 그람 양성 세균과 그람 음성 세균의 복합 감염임을 특징으로 하는 방법.
  47. 하기 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
    안구 투여용 조성물을 패키징하는 단계를 포함하여, 지효성 국소 안구용 약제 전달 시스템을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이고,
    R2는 수소 원자 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고,
    X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
    Y는 CH2, O, S, SO, SO2또는 N-R3이고, R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
    Z는 산소 원자 또는 두개의 수소 원자이다.
  48. 제 47항에 있어서, 조성물이, 조성물의 총량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 6.5중량%로 존재하는 카르복시 함유 중합체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 화학식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체가 평균 직경이 약 10미크론 미만인 입자로서 존재하며, 이러한 입자는 퀴놀론 카르복실산의 미분화에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
KR1020037014002A 2001-04-25 2002-04-24 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법 KR100927067B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/840,871 2001-04-25
US09/840,871 US6685958B2 (en) 2001-04-25 2001-04-25 Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US10/126,513 2002-04-22
US10/126,513 US6699492B2 (en) 1999-03-31 2002-04-22 Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
PCT/US2002/012790 WO2002100309A1 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001925A Division KR20090021226A (ko) 2001-04-25 2002-04-24 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030092108A true KR20030092108A (ko) 2003-12-03
KR100927067B1 KR100927067B1 (ko) 2009-11-13

Family

ID=26824748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037014002A KR100927067B1 (ko) 2001-04-25 2002-04-24 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6699492B2 (ko)
EP (1) EP1395215B1 (ko)
JP (1) JP4994569B2 (ko)
KR (1) KR100927067B1 (ko)
AU (1) AU2002322002B2 (ko)
CA (1) CA2445408C (ko)
HK (1) HK1063721A1 (ko)
WO (1) WO2002100309A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699492B2 (en) * 1999-03-31 2004-03-02 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US7915085B2 (en) 2003-09-18 2011-03-29 Cree, Inc. Molded chip fabrication method
CN101522662A (zh) 2006-10-06 2009-09-02 博士伦公司 喹诺酮羧酸、其衍生物、及其制备方法和其用作抗菌剂的用途
US8252783B2 (en) 2007-01-24 2012-08-28 Bausch & Lomb Incorporated Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same
US7632944B2 (en) * 2007-01-24 2009-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Quinolone carboxylic acids, derivatives thereof, and methods of making and using same
US20080200442A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Srini Venkatesh Compositions and Methods for Treating, Reducing, Ameliorating, or Preventing Infections of the Ear or Upper Respiratory Tract
MX2009009657A (es) * 2007-03-21 2009-09-22 Bausch & Lomb Fluoroquinolonas para el tratamiento, reduccion, mejora, o prevencion de las infecciones provocadas por las bacterias resistentes a los farmacos antibacterianos.
US20090054406A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Ward Keith W Compositions and Methods for Modulating Endophthalmitis Using Fluoroquinolones
US20090082337A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Srini Venkastesh Compositions Comprising Quinolone and Methods for Treating or Controlling Infections
MX2010004366A (es) * 2007-11-05 2010-05-05 Bausch & Lomb Materiales inmiscibles en agua como vehiculos para suministro de farmacos.
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
BRPI0912985A2 (pt) * 2008-05-19 2015-10-13 Alcon Res Ltd composições farmacêuticas com polímero de carboxivinila e polímero de povidona
WO2010096551A2 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compositions
US20100247666A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Macleod Steven K Method for Preparing Suspensions of Low-Solubility Materials
US9775802B2 (en) 2009-03-24 2017-10-03 Bausch & Lomb Incorporated Method for preparing suspensions of low-solubility materials
US8481526B2 (en) * 2009-03-25 2013-07-09 Bausch & Lomb Incorporated Fluoroquinolone carboxylic acid molecular crystals
US10546846B2 (en) 2010-07-23 2020-01-28 Cree, Inc. Light transmission control for masking appearance of solid state light sources
EP3291849B2 (en) 2015-05-07 2024-06-19 3M Innovative Properties Company A controlled release iodine structure for use with wound care

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE375007B (ko) * 1972-11-30 1975-04-07 Pharmacia Ab
AU565354B2 (en) 1983-11-14 1987-09-10 Bio-Mimetics Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
US4551456A (en) 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
US4692454A (en) 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
IE63392B1 (en) * 1988-02-08 1995-04-19 Insite Vision Inc Ophthalmic suspensions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5300296A (en) * 1989-11-06 1994-04-05 Frank J. Holly Antimicrobial agent for opthalmic formulations
US5256408A (en) 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5124154A (en) 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP2613139B2 (ja) 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
TW222272B (ko) 1992-05-26 1994-04-11 Ss Seiyaku Kk
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
FR2706459B1 (fr) * 1993-06-17 1995-08-04 Bouchara Sa Nouveaux dérivés quinoloniques, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
AU7371894A (en) * 1993-07-28 1995-02-28 Insite Vision Incorporated Suspensions for delivery of medicament
US6309630B1 (en) 1994-05-24 2001-10-30 Insite Vision Incorporated Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic suspensions
US5767153A (en) 1995-06-07 1998-06-16 Insite Vision Incorporated Sustained release emulsions
US5814655A (en) 1996-11-14 1998-09-29 Insite Vision Incorporated Non-steroidal ophthalmic mixtures
US6265444B1 (en) 1997-05-23 2001-07-24 Insite Vision Incorporated Ophthalmic composition
US6159458A (en) * 1997-11-04 2000-12-12 Insite Vision Sustained release ophthalmic compositions containing water soluble medicaments
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
US6685958B2 (en) * 2001-04-25 2004-02-03 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6699492B2 (en) * 1999-03-31 2004-03-02 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US6482799B1 (en) * 1999-05-25 2002-11-19 The Regents Of The University Of California Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial

Also Published As

Publication number Publication date
US6699492B2 (en) 2004-03-02
CA2445408C (en) 2012-04-10
US20040157825A1 (en) 2004-08-12
CA2445408A1 (en) 2002-12-19
EP1395215A4 (en) 2009-12-23
US20020182255A1 (en) 2002-12-05
JP4994569B2 (ja) 2012-08-08
EP1395215B1 (en) 2014-03-19
HK1063721A1 (en) 2005-01-14
WO2002100309A1 (en) 2002-12-19
JP2004529199A (ja) 2004-09-24
EP1395215A1 (en) 2004-03-10
KR100927067B1 (ko) 2009-11-13
AU2002322002B2 (en) 2007-01-25
AU2002322002C1 (en) 2002-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100927067B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법
JP2010083901A (ja) キノロンカルボン酸組成物と関連する治療方法
KR100341497B1 (ko) 로테프레드놀에타보네이트의현탁액
US4100271A (en) Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4188373A (en) Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
CA2167383C (en) Ophthalmic solution based on diclofenac and tobramycine and its applications
US6410045B1 (en) Drug delivery system for antiglaucomatous medication
JP2814637B2 (ja) 眼用懸濁液
JP3443128B2 (ja) Ｎ−アセチル−システイン及びポリビニルアルコールを含有する乾性角結膜炎の処置用の組成物
JP6888754B2 (ja) インサイチュでゲルを形成する医薬製剤
ES2704125T3 (es) Composición de suspensión oftálmica
AU2002322002A1 (en) Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
EP2506831B1 (en) Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspensions
JPH08506588A (ja) アルカリ性眼科用懸濁液剤
US20140322345A1 (en) Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine
JP2018531292A6 (ja) インサイチュでゲルを形成する医薬製剤
KR20140069210A (ko) 안과적 겔 조성물
JP2014521606A (ja) 眼表面アレルギーの処置のための組成物および方法
US20130079315A1 (en) Ophthalmic Gel Compositions
WO2017007609A1 (en) Ocular treatment with reduced intraocular pressure
MXPA06004865A (en) Suspension of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121030

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131030

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150930

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190924

Year of fee payment: 11