KR20030081906A - 아시클로버함유 외용필름형성 하이드로겔 제제 - Google Patents

아시클로버함유 외용필름형성 하이드로겔 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 제제인 아시클로버를 새로운 가용화 기법을 도입하여 용해도를 높이고 마이크로에멀젼기법을 이용하여 약물의 피부투과도를 높임과 동시에 최대의 약효발현에 도움을 줄 수 있는 최적의 약물송달시스템 및 적용시 약물이 묻어 나오는 현상을 방지하고 약물을 일정하게 방출시킬 수 있는 고분자 겔 메트릭스 시스템의 설계에 관한 것이다.

Description

아시클로버함유 외용필름형성 하이드로겔 제제{Epidermal hydrogel formulation containing acyclovir}
본 발명은 유효성분으로서 퓨린 뉴클레오사이드 동족체(purine nucleoside analogue)인 아시클로버(acyclovir)를 함유하는 제약조성물로서, 보다 구체적으로는 외용겔로서 난용성약물인 아시클로버의 가용화방법과 외용필름형성 하이드로겔제제 개발에 관한 것이다.
아시클로버는 물에 대해서 거의 불용성을 가지고 또 소수성용매계에서도 완전히 불용이라는 결점을 가지고 있다. 따라서 완전한 약리 효과를 발휘시키거나 또는 피부내의 본 화합물의 유동성을 좋게 하기위해서는 활성성분을 충분히 용해시키고 그 농도를 유지하는 국소용 제제를 제조하는 것이 중요하다.
아시클로버는 피부 및 점막의 바이러스 감염치료에 사용하기 적합한 국소용 의약제제이다. 특히 아시클로버와 같이 그 의약적으로 수용하는 염 및 에스텔은 각종 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내(in-vitro) 및 생체내(in-vivo)의 양방에 있어서 항 바이러스 활성을 가지고 있다는 것은 영국특허 명세서 제1523865호에 기재되어 잘 알려져 있다.
상기 영국특허 제 1523865호의 실시예 26에 따르면, 구성성분으로 5% w/w의 프로필렌글리콜 중에 아시클로버 5% w/w을 함유하는 수중유형 크림의 구성성분이 기재되어 있으나, 1일 5회 4시간마다 5일간 환부에 도포하고 필요시 5일간 더 투여한다.
또한, 공개된 대한민국 특허출원 제10-1981-002601호에는 피부의 점막의 바이러스 감염 치료에 적합한 국소 치료제의 제조방법이 기재되어 있다.
따라서, 본 발명자는 난용성 약물인 아시클로버가 가지는 단점인 피부에 적용시 약물 방출 저하 및 피부투과도가 나빠 1일 5회이상 도포하여야 하는 것과 초발성 생식기포진과 구순포진에 치료목적으로 제제화 된 크림제와 연고제가 가지는 옷이나 피부의 접촉으로 쉽게 씻겨나가 약효가 경감되는 점을 고려하여 아시클로버를 충분히 가용화 시킬 수 있고 피부로 약물을 용이하게 투과시킬 수 있는 약물 송달체의 개발과 외용제로 사용할 때 피부나 옷등에 의해 묻어 나옴을 방지할 수 있는 필름형성 외용 하이드로겔 제제를 개발하여 현재 시판되고 있는 아시클로버연고나 크림제가 하루에 5회이상 도포하는데 반해서 본 제제는 하루에 2-3회 도포해서 충분한 효과를 발현할 수 있는 우수한 제제를 얻고자 하는 것이다.
도 1은 소디움알기네이트의 량에 따른 필름형성능력(FFC)을 나타낸 그래프(: 3% sod. alginate,: 2,5% sod.alginate,: 2% sod, alginte)이고,
도 2는 표1의 처방으로 본 발명에 따라 제조된 겔제의 필름형성능력(FFC)을 나타낸 그래프(: 처방 A,: 처방 B ,: 처방 C)이다
도 3은 본 발명이 제조공정 흐름도를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 처방 A 및 C, 다른 하이드로겔 제제와 시판제제와의 약품 방출실험결과를 나타낸 그래프(: 처방A,: 조비락스,: 바크로비,:처방C)이고,
도5는 아시클로버 함량에 따른 약물방출량을 나타낸 그래프이다.
(:7%,:5%,:2%,:1%,:0.5%)
본 발명은 유효활성물질인 아시클로버 1∼10중량%, 유계형성제인 라우로마크로골-32-글리세라이드 20∼30중량%, 계면활성제인 폴리글리세릴-6-디올레이트 0.5∼2중량%, 보조계면활성제인 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1∼5중량%, 가소제인 글리세린 10∼30중량%, 필름형성제인 소디움 알기네이트 1-4중량% 및 정제수로 조성된 항 바이러스 작용을 갖는 아시클로버 함유 외용 필름형성 하이드로겔 조성물 및, 그의 제조방법으로는 유계형성제인 라우로마크로골-32-글리세라이드 20∼30중량%, 계면활성제인 폴리글리세린-6-디올레이트 0.5∼2중량% 및 보조계면활성제인 프로필렌글리콜모노라우레이트 1∼5중량%을 60~70℃로 가온, 용융시킨후, 여기에 유효활성물질인 아시클로버 1∼10중량%을 고루분산시키고 50~60℃에서 2시간 교반하여 유상을 제조한후,필름형성제인 소디움알기네이트 1-4 중량%를 정제수에 균질하게 팽윤시킨후, 글리세린 10-30중량%을 가하고 균질하게 혼합한다음 55~60℃까지 가온하여 수상을 제조하고, 얻어진 유상과 수상을 50~60℃에서 교반 혼합, 유화시키고, 35∼40℃에서 일야 방치시켜 제조함을 특징으로 하는 항 바이러스 작용을 갖는 아시클로버 함유 외용필름형성 하이드로겔 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 아시클로버를 함유한 외용필름형성 하이드로겔 제제로서, 필름을 형성할 수 있는 고분자인 소디움 알기네이트(sod. Alginate)와 유계를 형성하는 라우로마크로골-32-글리세라이드(상품명예; 젤루셔 44/14(Gelucire 44/14))와 계면활성제로서 폴리글리세릴-6-디올레이트(상품명예; 플로로 올레큐(Plurol oleique))와 보조계면활성제로서 프로필렌글리콜 모노라우레이트(상품명예; 라우로글리콜 90(Lauroglycol 90))및 가소제인 글리세린을 첨가하여 유화시켜 필름을 형성하도록한 겔조성물이다.
본 발명의 필름형성 하이드로겔의 제조방법은, 아시클로버를 유계인 라우로마크로골-32-글리세라이드, 폴리글리세릴-6-디올레이트와 프로필렌글리콜모노라우레이트에 완전히 용융시켜 유계를 조제하고, 수계는 정제수에 필름을 형성할 수 있는 고분자인 소디움 알기네이트와 가소제인 글리세린을 첨가후, 유계와 수계를 섞어서 O/W의 겔조성물을 제조하는 것이다.
본 발명에 있어서, 아시클로버의 안정한 필름형성하이드로 겔을 형성하기위해서 사용되는 고분자로서, 예를들면 소디움알기네이트 외에 소디움씨엠씨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴록사머 등이 있으나, 적어도 10분 이내에 필름을 형성할수 있는 고분자인 소디움 알기네이트가 적절하다. 함량으로는 중량/중량으로 1∼4%가 바람직하며, 특히 2∼3%가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 필름형성하이드로겔 제제의 가소제로써는 글리세린을 사용하는 것이 바람직하며, 함량으로는 중량/중량으로 바람직하기는 10∼30%이며, 특히 바람직하기로는 15%이다.
본 발명에 있어서, 유계 형성기제로 라우로마크로골-32-글리세라이드를 사용하였고 함량으로는 20∼30중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 25중량%이며, 계면활성제로는 HLB값이 6인 폴리글리세린-6-디올레이트를 사용하였고 함량으로는 0.5∼2중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1중량%이다. 또한 보조계면활성제로는 HLB값이 14인 프로필렌 글리콜 모노라우레이트가 사용되었고 함량으로는 1∼5중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 2중량%가 바람직하다. 제제중에 사용되는 물은 정제된 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.
종래의 크림/연고는 1일 5회 4시간마다 환부에 도포하였으나, 본 발명의 제제는 매우 안정한 하이드로겔제제로서 1일 2-3회 도포로 약효발현이 충분히 기대된다.
[실험보조예 1]
소디움알기네이트(sod.alginate)의 양에 따른 필름형성능력(FFC, Film-forming capacity, %)
실험방법 : 가소제인 글리세린을 15중량%로 고정시키고 소디움알기네이트의 양 을 변화시킨 겔을 제조한 후 필름형성능력을 측정하였다.
실험결과 : 도1에서 볼 수 있는 바와같이, 소디움알기네이트의 함량이 2∼3중량%가 바람직함을 알 수 있다. 소디움알기네이트의 함량이 0.5∼1.5중량%를 함유한 경우 겔은 형성되었으나 필름이 형성되지 않았으며, 3중량%이상의 겔의 경우는 점도가 강하여 겔화시키기 어려웠다.
[실험보조예 2]
아시클로버의 가용화 기법
1. 용매를 이용하여 가용화시킨 아시클로버겔
실험방법 : 0.3N NaOH와 DMSO를 아시클로버를 용해시킨 후 소디움알기네이트와 글리세린을 첨가하여 필름형성겔을 제조하였다.
실험결과 : 두 제제 모두 뛰어난 가용화능력을 지녔지만, 0.3N-NaOH의 경우 소디움알기네이트가 3∼3.5중량%첨가되었을 때 겔을 형성하였으나 시간이 지남에 따라 약물이 석출되고 겔기제의 메트릭스가붕괴되어 상이 분리 되었으며, DMSO를 사용한 경우 소디움알기네이트가 분산되지 않아 필름형성능을 지닌 겔을 제조할 수 없었다.
2. 마이크로에멀젼 기법을 이용한 아시클로버의 가용화 및 겔 제조
실험방법 : 유계형성기제인 젤루셔 라우로마크로골-32-글리세라이드와 계면활성제인 폴리글리세릴-6-디올레이트 및 보조계면활성제인 프로필렌글리콜모노 라우레이트를 용융시켜 여기에 아시클로버를 넣어 유상을 만든 후, 글리세린과 소디움알기네이트가 첨가되어진 수상과 혼합하여 제조하였다.
실험결과 : 하기 표1 및 도2에서 볼 수 있는 바와 같이, 마이크로에멀젼기법을 이용하여 제조된 필름형성겔제는 필름형성능력(FFC, %)이 5분 경과시 20%이내, 15분경과시10% 이내로 감소하여 마이크로 에멀젼기법을 이용하여 만들어진 제제(C)는 단순분산겔에 비하여 초기 필름형성이 상대적으로 신속히 이루어짐으로써 마이크로에멀젼 기법의 겔제가 필름 형성에 더 유리함을 알 수 있다.
표1. 필름(Film) 형성 겔의 대표처방
[실시 예1]
마이크로에멀젼 기법을 이용한 아시클로버의 가용화 및 필름형성 하이드로겔 처방
성분 배합비율(%)
라우로마크로골-32-글리세라이드 25
폴리글리세릴-6-디올레이트 1
프로필렌글리콜 모노라우레이트 2
아시클로버 5
물(정제수) 49.5
글리세린 15
소디움알기네이트 2.5
[실시 예2]
아시클로버를 함유한 필름형성 하이드로겔 제조방법
1) 수상의 제조
수상은 정제수 49.5중량%에 소디움 알기네이트2.5중량%을 12시간 팽윤시킨다. 여기에 글리세린 15중량%를 넣고 30rpm으로 30분간 교반 한 후 60℃로 가온한다.
2) 유상의 제조
유상은 라우로마크로골-32-글리세라이드 25중량%, 폴리글리세릴-6-디올레이트1중량%, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 2중량%를 70℃ 유상탱크에서 완전히 용융시킨 후 여기에 아시클로버5%를 넣고 60℃에서 30rpm으로 하여 2시간 교반시킨다.
3) 하이드로겔의제조
상기 유상과 수상을 60℃에서 200rpm으로 120분간 교반 혼합하여 유화시킨후, 60℃에서 30rpm으로 하여 740mmHg의 진공도로 60분간 진공시켜 탈포시킨다. 위 액을 30rpm으로 30분간 교반하면서 내용물의 온도를 35℃이하로 내린 후 일야 방치시켜, 아시클로버를 함유한 필름형성 하이드로겔을 제조하였다. 제조공정도를 도3에 나타내었다.
[실험 예1]
본 발명에서와 마이크로에멀젼기법으로 제조된 하이드로겔과 시판제품의 경피흡수비교시험
실험방법 : 시험제제로 발명의 처방 A, C 2종(실시예 2에 포함)및 시판제제 2종(조비락스?, 바크로비?)간의 후란쯔디퓨젼셀시스템(Franz diffusion cell system)을 이용하여 약물방출실험을 실시하였다.
실험결과 : 도4 에서 볼수 있는바와 같이, 6시간 까지의 시험제제 C의 아시클로버의 방출량(㎍/cm2)은 22.27, 처방 A는 31.72, 조비락스?는 5.28,바크로비?는 3.66로서 시험제제인 본 발명의 처방에 따라 제조된 A, C제제 모두 시판제제들에 비하여 약물방출량이 4∼6배 높은 것으로 나타났다.
[실험 예2]
아시클로버의 함량변화에 따른 약물 방출
실험방법 : 실시예1 처방에 따르나, 아시클로버의 함량을 변화시키면서 약물방출량을 측정하였다.
실험결과: 도5에서 볼수있는 바와 같이, 아시클로버의 함량은 5%가 가장 바람직한 것을 알 수가 있다.
[실험 예3]
아시클로버 필름형성 하이드로겔의 안정성
실험방법 : 본발명에 따라 제조된 하이드로겔(실시예 2)을 상온(25℃)와 가속조건(40℃)에서 고시된 기준에 따라 성상과 함량시험을 실시하였다.
실험결과 : 하기 표2, 3 에서와 같이 두 조건에서 모두 안정성이 확보되었다.
표2. 아시클로버 필름형성 겔의 상온에서의 안정성 시험결과(25℃)
표3. 아시클로버 필름형성 겔의 가속조건에서의 안정성시험 결과 (40℃)
본 발명은 난용성 제제인 아시클로버를 새로운 가용화 기법을 도입하여 용해도를 높이고 마이크로에멀젼기법을 이용하여 약물의 피부투과도를 높임과 동시에 최대의 약효발현에 도움을 줄 수 있는 최적의 약물송달시스템 및 피부에 적용시 약물이 묻어 나오는 현상을 방지하고 약물을 일정하게 방출시킬 수 있는 고분자 겔 메트릭스 시스템을 설계한 것이어서, 종래의 연고 및 크림제 보다는 빠른 약효발현과 아울러 제제의 안정성과 피부에 적용시 약물의 방출량을 일정하게 유지시킬 수 있다는 특장점이 있다.

Claims (2)

  1. 유효활성물질인 아시클로버 1∼10중량%, 유계형성제인 라우로마크로골-32-글리세라이드 20~30중량%, 계면활성제인 폴리글리세릴-6-디올레이트 0.5∼2중량%, 보조계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노 라우레이트 1∼5중량%, 가소제인 글리세린 10∼30중량%, 필름형성제인 소디움 알기네이트 1-4중량% 및 정제수로 조성된 항 바이러스 작용을 갖는 아시클로버 함유 외용 필름형성 하이드로겔 조성물.
  2. 유계형성제인 라우로마크로골-32-글리세라이드 20∼30중량%, 계면활성제인 폴리글리세린-6-디올레이트 0.5∼2중량% 및 보조계면활성제인 프로필렌글리콜모노라우레이트 1∼5중량%을 60∼70℃로 가온, 용융시킨후, 여기에 유효활성물질인 아시클로버 1∼10중량%을 넣고 50∼60℃에서 교반하여 유상을 제조한후, 필름형성제인 소디움알기네이트 1-4중량%를 정제수에 균질하게 팽윤시킨후, 가소제인 글리세린 10-30중량%을 가하고 균질하게 혼합, 교반하고, 55∼60℃로 가온하여 수상을 제조하고, 얻어진 유상과 수상을 50∼60℃에서 교반 혼합, 유화시키고, 35∼40℃에서 일야 방치시켜 제조함을 특징으로 하는 항 바이러스 작용을 갖는 아시클로버 함유 외용필름형성 하이드로겔 조성물의 제조방법.
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