KR20030080576A - 색전(塞栓) 재료 - Google Patents

Abstract

본 발명의 과제는 취급이 용이하고, 품질이 안정한 색전(塞栓) 재료를 제공함에 있다.

상기 과제는, 중량 평균 분자량이 10,000∼500,000 달톤의 범위에 있고 아실기에 의한 평균 치환도가 2를 상회하는 다당류의 에스테르 유도체를 함유해서 된 색전 재료와, 상기 색전 재료 및 생리학적으로 허용되는 적당한 친수성 유기용제를 함유해서 된 동정맥류(動靜脈瘤)의 색전제와, 더욱이는 상기 색전 재료를 생리학적으로 허용되는 적당한 친수성 유기용제에 용해시키는 공정을 경유하는 동정맥류의 색전제의 제조방법에 의하여 해결된다.

Description

색전(塞栓) 재료{EMBOLIZING MATERIALS}

본 발명은 동정맥류(動靜脈瘤)에 대하여 유효한 색전(塞栓) 재료(embolizing material)에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다당류의 에스테르 유도체를 함유시킨 색전 재료와 그 용도에 관한 것이다.

동맥과 정맥은, 외상, 혈관의 경화, 고혈압, 세균감염, 정맥판(靜脈瓣; venous valve)의 장해, 선천성 등이 요인으로 되어 국부적으로 이상 팽창하여 동정맥류를 형성하는 경우가 있다. 이들 중에서 내경동맥, 전(前)대뇌ㆍ전(前)교통 동맥, 중대뇌 동맥, 및 추골(椎骨)ㆍ뇌저(腦底) 동맥 등의 두개내(頭蓋內) 동맥의 벽이 혹 형상으로 확장한 것을 뇌 동맥류라 부르는데, 이 뇌 동맥류가 파열되면 거미막 밑(蜘網膜下) 출혈을 일으킨다. 거미막 밑 출혈은 뇌졸중 중의 약 10%를 차지한다고 하고 있으며, 일본국에서는 년간 30,000명이나 되는 발증(發症)이 보고되어 있다. 거미막 밑 출혈은, 통상, 뇌 동맥류의 파열을 반복하며, 발증자의 80% 이상이 사망한다고 하고 있다. 따라서 뇌 동맥류를 일찌기 발견하여 색전(塞栓)처리한다는 것은 거미막 밑 출혈을 예방하기 위한 최선의 방책이 된다.

뇌 동맥류를 색전하는 방법으로서는, 종래, 동맥류의 몸체부를클리핑(clipping)하거나, 친(親)혈관을 결찰(ligation)하는 등의 직접적인 수술이 일반적이었으나, 최근에는 직접수술 대신에 백금 코일을 뇌 동맥류의 강(腔; cavity) 속에 삽입함으로써 뇌 동맥류를 색전하는 혈관내 수술이 빈번하게 이용되도록 되었다. 그러나 백금 코일을 사용하는 방법은, 블렙(bleb) 등을 포함한 복잡한 형상의 동맥류에 적용하면 동맥류가 완전히 색전되지 않거나, 동맥류 강(腔) 내에서 백금 코일이 압축되어 혈류가 재개통하거나, 동맥류 강 내의 간극(間隙)에서 발생한 혈전이 뇌 속의 정상적인 부위로 이동함으로써 치명적인 뇌경색을 일으킨다는 결점이 있었다.

본 발명자들은, 종래의 방법에서의 이들 결점을 해소하는 방법으로서 일본국 특허공개 평6-107549호 공보 등에서 친수성 유기용제에 용해한 셀룰로오스 아세테이트 등의 물에 불용성(不溶性)인 고분자 물질을 동맥류의 강(腔)속으로 주입함으로써 친수성 유기용제를 혈액 중에 확산시키고, 동맥류 강 내에 고분자 물질을 석출ㆍ고화시킴으로써 동맥류를 색전하는 동맥류 색전용의 액체 색전제를 제안하였다. 이 색전제는 강(腔) 내의 형상이 복잡한 동맥류에도 현저한 효과를 발휘하기 때문에 원리상 우수한 색전제로서 주목되고 있다. 그러나 예컨대, 상기한 일본국 특허공개 평6-107549호 공보 등에서 사용된 고분자 물질은 디메틸술폭시드(이하, 간단히 "DMSO"라 함) 등의 친수성 유기용제 중에서의 용해도와 점도가 불균일하기 때문에 품질이 안정한 색전제를 양호한 수율로 제조함에 있어서 해결해야 할 과제가 있었다.

상기한 상황을 고려하여 본 발명의 과제는 취급이 용이하고 품질이 안정한 동정맥류의 색전제를 양호한 수율로 조제할 수 있는 동정맥류의 색전 재료와 그 용도를 제공함에 있다.

본 발명자가, 기원, 물성 및 화학구조가 각기 상이한 여러가지 고분자 물질 중에서 생리학적으로 수용하기 쉬운 재료로서 다당류의 에스테르 유도체에 착안하여 이들의 중량 평균 분자량 및 치환기에 의한 평균 치환도에 대하여 예의연구하고 검색한 결과, 중량 평균 분자량이 10,000∼500,000 달톤의 범위에 있고, 또한 아실기에 의한 평균 치환도가 2를 상회하는 다당류의 에스테르 유도체에 도달하였다. 이들 에스테르 유도체는 혈액에 실질적으로 용해하지 않음에도 불구하고, 친수성 유기용제 중에서의 용해도가 크고, 더욱이 혈액에서의 석출ㆍ고화 속도의 조절이 용이하며, 그 결과로서 취급이 용이하고, 품질이 안정한 동정맥류의 색전제를 양호한 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.

즉, 본 발명은, 중량 평균 분자량이 10,000∼500,000 달톤의 범위내에 있고, 또한 아실기에 의한 평균 치환도가 2를 상회하는 다당류의 에스테르 유도체를 함유해서 된 색전 재료를 제공함으로써 상기한 과제를 해결하는 것이다.

더욱이, 본 발명은, 이러한 생리학적으로 허용되는 적당한 친수성 유기용제를 함유해서 된 동정맥류의 색전제를 제공함으로써 상기한 과제를 해결하는 것이다.

더욱이 본 발명은, 이러한 생리학적으로 허용되는 친수성 유기용제에 색전재료를 용해시키는 공정을 경유하는 동정맥류의 색전제의 제조방법을 제공함으로써 상기한 과제를 해결하는 것이다.

상기한 바와 같이 본 발명은 중량 평균 분자량이 10,000∼500,000 달톤의 범위에 있고, 또한 아실기에 의한 평균 치환도가 2를 상회하는 다당류의 에스테르 유도체를 함유해서 된 색전 재료에 관한 것이다. 본 발명에서 말하는 "다당류"라 함은, 본질적으로, 예컨대 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 람노오스, 및 크실로오스 등의 당질을 반복단위로 하는 고분자 물질 전반을 의미한다. 그러나 본 발명에 의한 색전 재료는, 사용시에 생체의 혈관내에 주입하여, 혈구나 조직과 접촉하는 것을 전제로 하는 것이므로, 다당류 중에서도 혈구, 조직, 더욱이는 혈액성분에 대해 바람직하지 아니한 영향을 미치기 어려운, 예컨대 글루코오스를 반복단위로 하는 전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 셀룰로오스, 풀룰란, 엘시난 및 덱스트란 등의 단순 다당류를 사용하는 것이 바람직하다.

따라서 본 발명에서 말하는 "다당류의 에스테르 유도체"라 함은 이러한 다당류에서의 히드록실기의 수소원자가 아실기로 치환되어 있는 것들을 포함한다. 이러한 아실기의 예로서는 알킬카르보닐기(예컨대, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 옥타노일기, 아크릴로일기, 메타크릴로일기, 피루보일기, 옥살로기, 메토옥살릴기, 및 에토옥살릴기), 시클로알킬카르보닐기(예컨대, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 및 시클로헥실카르보닐기), 및 아릴카르보닐기(예컨대, 벤조일기, o-톨루오일기, m-톨루오일기, p-톨루오일기, 및 신나모일기)를 들 수 있는데, 이들은 사용목적과 사용하는 다당류의 종류에 따라 적절히 선택된다. 다당류의 종류 및 색전 대상이 되는 동정맥류의 종류 및 발생부위에도 따른다 하더라도, 앞서 설명한 바와 같이 본 발명의 색전 재료는 사용시에 생체의 혈관 속에 주입하여 혈구 및 조직과 접촉하는 것을 전제로하기 때문에, 될 수 있는 한 색리학적으로 허용되는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서 보아 특히 바람직한 것은, 아세틸기 및 프로피오닐기 등의 알킬카르보닐기이며, 이들 중에서 다당류로서 셀룰로오스 등의 단순 단당류를 사용할 경우에는 아실기가 적합하다.

본 발명에 있어서는 상기한 바와 같이 취급이 용이하고 품질이 안정한 동정맥류의 색전제를 제공하기 위해서 이러한 에스테르 유도체 중에서도 중량 평균 분자량이 10,000∼500,000 달톤, 바람직하게는 30,000∼300,000 달톤인 것들, 더욱 바람직하게는 이러한 중량 평균 분자량을 가지고, 또한 [중량 평균 분자량/수 평균 분자량]의 비가 2를 하회하고, 바람직하게는 1.1∼1.5의 범위에 있으며, 또한, 아실기에 의한 평균 치환도가 2를 상회하는, 바람직하게는 2.5 이상인 것이 채용된다.

중량 평균 분자량을 상기와 같이 규정한 이유는, 중량 평균 분자량이 적으면 친수성 유기용제에서의 용해성과 유동성은 향상하기는 하지만, 동정맥류의 강 속에서 신속하고도 강고히 석출ㆍ고화하지 않게 되므로 동맥류를 완전히 색전하는 것이 곤란해지고, 반대로 중량 평균 분자량이 크면 동정맥류의 강 속에서 신속하게 석출ㆍ고화하지만, 친수성 유기용제 중에서의 용해성과 유동성이 저하하므로 그 취급이어려워지기 때문이다. 이들 에스테르 유도체 중에서도 [중량 평균 분자량/수 평균 분자량]의 비가 2를 하회하는 에스테르 유도체는 중합도와 치환도가 서로 유사한 분자로 구성되기 때문에, 본 발명에 의한 동정맥류의 색전제를 제조할 때에, 친수성 유기용제의 용액을 제조하는데 번거로움이 없고, 더욱이 혈액에서의 석출ㆍ고화 속도를 조절하기 쉬운 실익이 있다.

한편, 아실기에 의한 평균 치환도를 2를 상회하는 범위로 규정한 이유는, 평균 치환도가 2를 하회하면 친수성 유기용제에서의 에스테르 유도체의 용해도가 저하하고, 취급이 어려워지며, 작업성이 저하하는 외에, 다당류에 따라서는 혈액에 용해하기 쉬워져서 동정맥류를 색전하는데 바람직하지 아니한 결과를 초래하기 때문이다. 글루코오스를 반복단위로 하는 단순 다당류의 에스테르 유도체의 경우에 있어서 평균 치환도가 증가함에 따라 친수성 유기용제 중에서의 용해도가 증가하는 한편, 용액의 점도는 적어진다. 특히, 아실기에 의한 평균 치환도가 2.5 이상인 에스테르 유도체는, 이들의 중량 평균 분자량이 비교적 높은 것이어도 DMSO 등의 친수성 유기용제에 용해하면 동정맥류의 색전술에 있어서 혈관 카테터(catheter)를 사용하여 동정맥류의 강 속으로 주입하기에 적합한 점성과 유연성을 겸비한 용액으로 된다. 중량 평균 분자량이 큰 에스테르 유도체는, 일반적으로 혈액에서의 석출ㆍ고화 속도가 커서 보다 강고한 고상물을 형성한다. 아실기에 의한 평균 치환도를 2.5 이상으로 함으로써, 평균 치환도가 적기 때문에 친수성 유기용제에서의 용해도가 낮아 동정맥류의 강 속으로 주입하기가 어려웠던, 중량 평균 분자량이 비교적 큰 에스테르 유도체이더라도 용이하게 동정맥류의 강 속으로 주입할 수 있게 된다.그리고 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 및 평균 치환도를 종래의 방법에 의하거나 종래의 방법에 준하여 결정할 수 있다. 예컨대, 중량 평균 분자량과 수 평균 분자량에 대해서는, 예컨대 문헌[Kenji Kamide et al., in "Polymer Journal", Vol. 11, No. 4, pp. 285-298 (1979)]에 기재된 방법을 들 수 있고, 그리고 평균 치환도에 대해서는 문헌 [Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. 3, pp. 201-203 (1963), edited by Roy L. Wissler, published by Academic Press]에 기재된 방법을 들 수 있다.

상기한 다당류의 에스테르 유도체는 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 다당류로서 셀룰로오스를 사용하고, 여기에 알킬카르보닐기를 도입할 경우에는, 예컨대, 상기한 문헌 [Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. 3, pp. 193-198 (1963), edited by Roy L. Wissler, published by Academic Press] 및 문헌 [神原周編, "高分子實驗學", 1984년, 일본국의 共立출판주식회사 발행, 제8권, 301-305 페이지]에 기재된 바와 같이 아실화제로서 산 무수물, 산 할로겐화물, 케텐 등을 사용하는 방법이 적합하다. 셀룰로오스 이외의 다당류를 사용할 경우나 시클로알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 도입할 경우라도 이들 방법에 준하여 목적으로 하는 에스테르 유도체를 제조할 수 있다. 소정의 중량 평균 분자량과 평균 치환도를 가지고 있는 시판품을 입수할 수 있는 경우에는 이것을 그대로 사용하면 된다. 시판품을 사용하더라도, 상기한 바와 같이 하여 제조하더라도, 에스테르 유도체의 중량 평균 분자량이 소정의 범위에 없는 경우에는, 예컨대, 분획(分劃) 크로마토그래피, 분획 침전 등의 방법으로 소정의 중량 평균 분자량을 가진 획분을 채취하면좋고, 또한 평균 치환도가 상기한 범위보다 낮을 경우에는 상기한 문헌에 기재된 재(再)에스테르화법을 적용함으로써 소정의 평균 치환도를 가진 다당류의 에스테르 유도체를 제조한다. [중량 평균 분자량/수 평균 분자량]의 비가 2를 하회하는 에스테르 유도체를 제조하고자 하는 경우에는, [중량 평균 분자량/수 평균 분자량]의 비가 2를 상회하는 에스테르 유도체에, 예컨대, 문헌[Kenji Kamide, in "Polymer Journal", Vol. 11, No. 4, pp. 285-298 (1979)] 등에 기재된 용액 분획법을 적용하면 좋다. 이렇게 하여 얻어진 에스테르 유도체는 사용하기에 앞서, 예컨대 추출, 투석, 용해, 농축, 여과, 침전, 경사, 분획 및 세정 등의 의료용 고분자 물질을 정제하기 위한 일반적인 방법에 준하여 정제할 수 있는데, 필요에 따라 이들 방법을 적절히 조합하여 적용할 수도 있다.

이들 다당류의 에스테르 유도체는 동정맥류의 색전제를 제조하기 위한 색전 재료로서 극히 유용하다. 본 발명의 동맥 색전제는, 색전 재료로서의 상기한 바와 같은 다당류의 에스테르 유도체와, 생리학적으로 허용되는 적당한 친수성 유기용제를 함유하여 되며, 그 외에 본 발명의 목적을 일탈하지 않는 범위에서 필요에 따라, 예컨대 혈관 조영제(造影劑) 등을 적절히 배합할 수 있다. 본 발명에서 말하는 "친수성 유기용제"라 함은 본 발명의 색전제가 사용되는 온도, 예컨대, 생체의 일반적인 체온인 37℃ 전후에서 다당류의 에스테르 유도체를 용해하고, 또한 혈액 중으로 확산하더라도 생체에 실질적으로 악영향을 주지않는 유기용제 전반을 의미한다. 이러한 유기용제의 예로서는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, N,N-디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 에틸 메틸 케톤, 이소부틸 메틸 케톤, DMSO, 및이들의 혼합액을 들 수 있는데, 이들 중에서 DMSO는 본 발명에서 사용하는 다당류가 에스테르 유도체를 잘 용해하며 생체에 대해 안전하므로 본 발명을 실시함에 있어서 극히 유용하다.

혈관 조영제는 색전 수술중 및 색전 수술후에서의 동정맥류의 색전 상태를 X선 투시에 의해 육안 관찰하기 위한 것인데, 혈관 조영에 종래부터 사용되는 것이면 특히 제한은 없다. 이러한 혈관 조영제의 예로서는 아미도트리조산, 아미도트리조산 나트륨, 요오탈람산, 메트리조산, 요오다미드, 요오기사글산, 요오파미돌, 요오헥솔 및 요오트롤란 등의 요오드 화합물; 3산화 비스무트 등의 비스무트 화합물; 및 탄탈 분말 등의 금속분말을 들 수 있는데, 이들은 필요에 따라 적당히 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 동정맥류의 색전제는, 통상, 이러한 친수성 유기용제에 다당류의 에스테르 유도체를 적당량 가하고, 필요에 따라 가열교반하면서 에스테르 유도체의 최종농도가 1 중량% 이상, 바람직하게는 3 내지 10 중량% 되도록 용해하는 공정을 경유하여 제조된다. 에스테르 유도체의 용액은, 필요에 따라, 여과한 후 앰푸울 및 바이알 등의 적당한 용기에 나누어 넣고, 멸균한 다음에 용기를 밀봉한다. 본 발명의 동정맥류의 색전제는, 통상, 사용시에 혈관 카테터 등의 미소한 튜우브를 통해 동정맥류의 강 속으로 주입되는 것이므로, 상온에서 적당한 유동성과 점송이 요구된다. 특정의 중량 평균 분자량과 평균 치환도를 가진 에스테르 유도체는, 이러한 농도범위에서 친수성 유기용제에 용해하면, 20℃에서 1,000 센티포이즈(cps)를 하회하는 점도, 바람직하게는 약 50 내지 500 cps의 점도를 가진 용액이 된다. 이러한 용액은 적당한 유동성과 점도를 가지며, 취급이 용이하므로 혈관 카테터에 의한 색전술에 적합하다.

본 발명에 의한 동정맥류의 색전제의 사용방법에 대해 설명한다. 본 발명의 색전제는 종래 공지의 액체 색전제에서와 마찬가지로 하여 동정맥류에 적용할 수 있다. 본 발명의 색전제의 용도와 관련하여, 혈관 카테터를 사용하는 동맥류의 색전술을 예를 들어 설명하면, 모든 외과적인 기술은 도로지도(road-map) 기능을 가진 혈관 투시장치를 사용하여 원칙적으로 국부마취하에 환자가 각성한 상태에서 실시된다. 먼저, 환자의 어느 한쪽 넓적다리에 6 프렌치 사이즈의 시이드(sheath)를 설치하고, 거기서부터 6 프렌치 사이즈의 혈관 카테터를 환자의 동맥속으로 삽입한 다음, 그 혈관 카테터를 통해 동맥속으로 혈관 조영제를 주입한 후, 두개내(頭蓋內) 동맥을 X선 투시한다. 이러한 투시결과의 데이터에 근거하여 동맥류의 부위, 크기 및 형상, 더욱이는 동맥류에 대한 도달경로, 동맥류의 육경(肉莖)과 그 모(母)동맥 사이의 위치관계 및 측부혈행(側副血行)의 정도 등을 판단한다. 이어서 혈관 카테터 속으로 마이크로 카테터를 삽통(揷通)하여 마이크로 카테터의 선단을 동맥류의 강 속의 가장 깊은 부분까지 진입시킨다. 이 경우에 있어서, 동맥류 속으로 마이크로 카테터를 삽입하기가 곤란할 경우에는 마이크로 카테터 선단의 형상을 변경하거나, 혹은 가이드 와이어 등을 병용한다. 동맥류가 윌리스 동맥환(Willis arterial circle)의 전반부 동맥류인 경우에는 색전제를 주입하기 전에 색전제가 동맥류의 먼 위치까지 유출하지 않도록 경동맥(頸動脈)을 압박하면서 동맥류의 강 속에 설치된 마이크로 카테터를 통해 예비적으로 조영제를 주입한 다음, 조영제가동맥류의 강 속에 체류하고 있는지를 확인한다. 그리고 추골(椎骨)ㆍ뇌저(腦底)동맥에서 발생한 동맥류의 경우에는 다른 쪽의 넓적다리 속으로 다른 혈관 카테터를 삽입하고, 이것을 통하여 마이크로 벌룬(micro-balloon)을 모혈관까지 진입시켜 혈류를 차단한다.

이어서 색전제에서와 마찬가지의 갓 제조한 친수성 유기용제를 카테터 속으로 주입함으로써 세정한 후, X선 투시하에 색전제를 서서히 주입한다. 이와 병행하여 또 한쪽의 넓적다리 속에 삽입된 다른 혈관 카테터를 통해 혈관 조영제를 주입하여 색전이 진행하고 있는 것을 X선 투시하에 확인한다. 본 발명에 의한 동정맥류의 색전제는 동정맥류의 강 속으로 주입되고 나면, 본 발명의 동정맥류의 색전제 중의 친수성 유기용제가 즉시에 피 속으로 확산하고, 다당류의 에스테르 유도체가 동정맥류의 강 속의 형상에 따라 엉긴 덩어리, 즉 괴상물(塊狀物)을 형성하여 표면에서부터 중심부를 향해 석출ㆍ고화함으로써 물에 불용성인 고상물(固狀物)을 형성한다. 이 경우에 있어서, 괴상물은 혈액과 접촉하는 즉시에 동정맥류의 표면에서부터 석출ㆍ고화하기 시작하고, 그 내부도 그로부터 몇분 이내에, 통상적으로 2분 전후에서 고화한다. 에스테르 유도체가 고화하고 나면 혈류를 재개하고 X선 투시하에 동맥류의 육경(肉莖)의 존재 여부를 확인한다. 육경이 잔존해 있으면 마찬가지의 외과적인 시술을 반복하여 동정맥류의 강을 완전히 색전한다.

본 발명의 동정맥류의 색전제를 사용하는, 보다 바람직한 실시형태는 동정맥류를 색전함에 있어서, 본 발명에 의한 색전제와, 예컨대 티타늄, 백금, 금 또는 이들의 합금, 혹은 합성수지 등으로 된 동정맥류 색전용 코일을 동시에 또는 순차적으로 병용하는 색전술이다. 이 방법에 의할 때에는 동정맥류의 강내에서 코일이 일종의 "프레임(frame)"으로 작용하고, 다당류의 에스테르 유도체가 코일 내부와 주위에서 석출ㆍ고화함으로써 이들 중의 어느 한쪽만으로는 쉽사리 달성할 수 없는 강고한 고상물을 형성하게 된다. 따라서 이 방법에 의하면, 강의 내용적이 큰 동정맥류 혹은 강의 내부형상이 복잡한 동정맥류 등에 적용할 경우라도, 1회의 시술에 의하여 육경을 남김이 없이 동정맥류를 완전하고도 반영구적으로 색전할 수 있기 때문에 혈관수술에 의한 동정맥류의 색전술의 유효성과 적용범위를 현저하게 높이고 확대하는 실익이 있다. 본 발명의 색전제와 종래의 동정맥류 색전용 코일을 조합하여 사용할 경우, 동정맥류의 강 속이 코일에 의해 어느 정도 색전되고, 색전제를 주입하더라도 동정맥류의 강 밖으로 색전제가 실질적으로 유출하기 어렵게 되므로, 적용대상이 되는 동정맥류의 감염 부위, 크기, 형상 등에 따라서는, 필요에 따라 색전제에 함유시키는 에스테르 유도체의 농도 및/또는 분자량을 상기한 범위내에서 약간 낮은 레벨로 설정함으로써 동정맥류의 강 속을 보다 균일하게 완전히 색전할 수 있게 된다.

본 발명의 동정맥류의 색전제를 적용하는 대상으로서는, 생체에서 발생하는 동맥류 및 정맥류 전반이 적용대상이 되며, 예컨대 동맥 경화, 세균 감염, 염증, 선천성 등이 요인으로 되어 두개내, 내장 또는 말초에서 발생하는 낭(囊)형상(saccular form) 또는 방추 형상(spindle form)의 뇌 동맥류, 복강내 동맥류, 간 동맥류, 비(脾) 동맥류, 신(腎) 동맥류 및 말초 동맥류 등의 동맥류 일반, 또한 정맥압 상승, 정맥벽 저항의 감소, 정맥 경화, 정맥판(venous valve)의장해 등에 의하여 식도 정맥총(靜脈叢), 직장 정맥총, 측(側)정맥, 하지, 음부, 정삭(精索) 등에서 발생하는 정맥류 일반, 더욱이는 뇌 동정맥 기형의 색전에 극히 유효하다. 그리고 본 발명에 의한 색전 재료는 상기한 의료용도 외에도 비교적 미소한 부위의 색전을 필요로 하는, 예컨대 의료분야에서의 지혈제나, 의학상의 요청에 따라 동정맥에서의 혈류를 혈관내부로부터 차단하기 위한 혈류 차단제, 더욱이는 의료(衣料), 제지, 화학 분야에서의 직포, 종이, 멤브레인, 필름 및 시이트 등의 보강제 및 충전제 등으로서 각종 용도를 가지고 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 아래의 실시예를 들어 설명한다.

실시예 1: 색전 재료

반응용기에 셀룰로오스 아세테이트(중량 평균 분자량 50,000 달톤, 아세틸기에 의한 평균 치환도 1.75)를 25 g 넣고 110℃에서 2 시간 건조한 후, 여기에 아세트산과 무수 아세트산의 혼합액(체적비 9:1)을 500 ml 혼합한 다음, 이 혼합물을 상온에서 하루밤 교반하였다. 이어서, 반응용기에 아세트산과 과염소산의 혼합액(체적비 10:1)을 11 ml 가하고 30분간 고속교반을 한 다음, 반응 혼합물을 통상의 방법에 따라 석출시켰다. 석출물을 채취하여 문헌[Kenji Kamide in "Polymer Journal", Vol. 11, No. 4, pp. 285-298 (1979)] 등에 보고되어 있는 연속 용액 분획법(SSF method: sequential solution fractionation method)에 준하여 분획한 다음, 원료에서와 마찬가지의 중량 평균 분자량을 가진 획분을 채취하고, 통상의 방법에 따라 농축하여 석출시키고, 여과, 세척 및 분말화한 결과, 중량 평균 분자량이 50,000 달톤(중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 1.3)이며, 아세틸기에 의한 평균 치환도가 2.9인 셀룰로오스의 에스테르 유도체 분말 10 g이 얻어졌다.

이렇게 하여 에스테르 유도체 분말의 일부를 취하여 통상적인 방법에 따라 용해도를 측정한 결과, 20℃의 DMSO에서는 10 mg/ml 이상의 용해도를 나타내고, 생리 식염수에는 실질적으로 용해하지 않았다.

비교를 위하여 중량 평균 분자량이 50,000 달톤이고, 또한 중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 2.3이며, 아세틸기에 의한 평균 치환도가 1.75인 셀룰로오스의 에스테르 유도체에 대해 위와 마찬가지로 시험한 결과, 생리 식염수에는 실질적으로 용해하지 않았으나, 본 실시예의 것과 비교하여 DMSO에서의 20℃의 용해도가 유의(有意)하게 낮았다. 그리고 상기한 제조과정에서 분획 전의 에스테르 유도체를 일부 취하여 위와 마찬가지로 시험한 결과, 분획하여 얻어진 것과 비교하면 DMSO에서의 용해도가 유의하게 낮아, 용해작업시에 그 취급에 다소 불편이 있었다.

DMSO 등의 친수성 유기용제 중에서의 용해도가 크고 취급이 쉬우며 품질이 안정한 본 실시예의 에스테르 유도체는 동정맥류 등을 색전하기 위한 색전 재료로서 극히 유리하게 사용할 수 있다.

실시예 2: 색전 재료

본 발명과 동일한 출원인에 의해 출원된 일본국 특허공개 소57-141401호 공보에 기재된 방법에 의해 제조된, 중량 평균 분자량이 85,000 달톤인 풀룰란 5 g ( 중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 1.5)을 반응용기에 넣고, 여기에 무수 아세트산 13 g과 피리딘 30 g을 각각 혼합하여 100℃에서 2 시간 반응시킨 후, 통상의 방법에 따라 반응 혼합물을 석출시키고, 여과, 세정 및 분말화한 결과, 원료에서와 마찬가지의 중량 평균 분자량과 분자량비를 가진, 아세틸기에 의한 평균 치환도가 2.7인 풀룰란의 에스테르 유도체 분말이 4 g 얻어졌다.

이렇게 하여 수득한 에스테르 유도체 분말의 일부를 취하여 통상적인 방법에 따라 용해도를 측정한 결과, 20℃의 DMSO에서는 10 mg/ml 이상의 용해도를 나타내고, 생리 식염수에는 실질적으로 용해하지 않았다.

비교를 위하여 중량 평균 분자량이 85,000 달톤이고, 또한 중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 2.1이며, 아세틸기에 의한 평균 치환도가 0.95인 풀룰란의 에스테르 유도체에 대해 위와 마찬가지로 시험한 결과, 본 실시예의 것과는 달리 생리 식염수에 실질적으로 용해하였고, 또한 DMSO에서의 20℃의 용해도도 유의(有意)하게 낮았다.

DMSO 등의 친수성 유기용제 중에서의 용해도가 크고 취급이 쉬우며 품질이 안정한 본 실시예의 에스테르 유도체는 동정맥류 등을 색전하기 위한 색전 재료로서 극히 유리하게 사용할 수 있다.

실시예 3: 색전제

유리용기에 DMSO 적당량을 넣고, 여기에 실시예 1 또는 2의 방법으로 제조한 에스테르 유도체 12.5 g을 가하여 가열하면서 에스테르 유도체가 완전히 용해할 때까지 교반한 후, 전체 액량이 150 ml가 될 때까지 DMSO를 가하였다. 그 후, 여과 멤브레인과 흡상(吸上) 니이들(needle)을 구비한 유리제 주사통을 사용하여 가열하면서 용액을 5 ml 용량의 갈색 앰푸울에 3 ml씩 나누어 넣고, 115℃에서 30분간 증기멸균한 다음, 앰푸울을 밀봉함으로써 두 종류의 색전제를 제조하였다.

본 실시예에서 얻은 색전제가 각각 수용된 앰푸울 하나를 개봉하고, 내용물을 주사통 속으로 빨아들여 37℃로 보온한 생리 식염수에 방울씩 첨가한 결과, 어느것이라도 즉시에 구(球)형상으로 석출ㆍ고화하는 것을 관찰되었다. 비교를 위하여, 중량 평균 분자량이 50,000 달톤이고, 중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 2.3이며, 아세틸기에 의한 평균 치환도가 1.75인 셀룰로오스의 에스테르 유도체(대조 1)와, 중량 평균 분자량이 5,000 달톤이고, 중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 1.3이며, 아세틸기에 의한 평균 치환도가 2.9인 셀룰로오스의 에스테르 유도체(대조 2)에 있어서, DMSO에서의 용해도가 낮은 것에 대해서는 농도를 적당히 낮게 한 것 이외는 본 실시예의 에스테르 유도체와 마찬가지로 하여 제조한 상기한 두 종류의 대조에 대하여 각각 상기와 마찬가지로 하여 생리 식염수 속으로 낙하했을 때의 거동을 관찰하였다.

그 결과, 대조 1은 본 실시예의 색전제와 거의 마찬가지로 석출ㆍ고화하였으나, DMSO에서의 용해도가 낮기 때문에 색전제를 제조하는 작업에 번거로움이 있었다. 그리고 대조 2는 DMSO에서 본 실시예의 색전제의 용해도와 마찬가지의 용해도를 나타내었으나, 생리 식염수에서의 석출ㆍ고화 속도는 유의하게 적었다. 그리고 실시예 1에서 제조한 미분획의 에스테르 유도체에 대해 상기와 마찬가지로 생리 식염수 중으로 낙하했을 때의 거동을 마찬가지로 관찰한 결과, 분획하여 얻어진 것과 비교하면, 석출 개시로부터 고화 완료까지의 시간이 유의하게 길었다.

본 실시예에서 얻은 것들은 동정맥류의 색전능이 우수하고 적당한 유동성과 점성을 가지며, 취급이 용이하므로, 단독으로 사용하거나 동정맥류 색전용 코일과 병용함으로써 동정맥류를 색전하기 위한 색전제로서 극히 유리하게 사용할 수가 있다. 이 제품은, 필요에 따라, 색전 대상에 따른 적당한 혈관 조영제를 적당량 첨가하여 사용한다.

실시예 4: 임상예(臨床例)

식사 중에 돌연히 두통을 호소하고, 그 후 의식이 혼탁해져서 입원한 35세의 남성 환자의 머리를 컴퓨터 단층 촬영 및 뇌혈관 촬영한 결과, 추골 동맥 선단부의 동맥류(크기 12 mm ×12 mm)의 파열로 인한 거미막 밑(蜘網膜下) 출혈이라고 진단되었다. 치료방법으로서 직접수술을 검토한 결과, 노출된 혈관을 찾을 수 없었기 때문에 직접수술 대신에 백금제 동정맥류 색전용 코일에 의한 색전술을 2회 실시한 결과, 동맥류를 거의 완전히 색전할 수 있었다.

그러나 반년 후에 환자의 두개내 동맥을 X선 투시한 결과, 백금 코일에 의하여 색전한 동맥류의 강 속에 간극(間隙)이 형성되어 혈류가 재개통하고 있음이 판명되었다. 따라서 실시예 2의 방법으로 제조한 셀룰로오스의 에스테르 유도체를 함유한 색전제를 사용하여 상기한 방법에 준하여 다시 색전술을 실시한 결과, 동맥류를 간극으로부터 육경부에 이르기까지 말끔하게 색전할 수가 있었다. 다시 2개월 후에 환자의 두개내 동맥을 다시 X선 투시한 결과, 색전한 동맥류에서는 전혀 변화가 없었다. 시술후에 환자에게 있어서는 신경학적인 현저한 변화나 운동장해가 전혀 관찰되지 않았고, 원래의 직장으로 복귀할 수 있었다.

이들 결과로부터 다당류의 에스테르 유도체는 동정맥류 색전에 극히 유용하다는 것과, 또한 본 발명에 의한 색전제와 종래의 동정맥류 색전용 코일을 병용함으로써 동정맥류를 보다 효과적으로 색전할 수 있음을 알 수 있다. 현재로서는 혈관내 수술시에 의하여 동정맥류를 색전하는 수단으로서 가장 보급되어 있는 것은 백금 등의 금속에 의한 동정맥류 색전용 코일이다. 그러나 이러한 코일을 사용함에 있어서 상기한 경우에서의 예에서 볼 수 있는 바와 같이 동정맥류의 강 속에 충전한 후, 동정맥류의 강 속의 형상이 변화하거나 코일 자체가 수축하는 등으로 인하여 동정맥류의 강 속에 간극(間隙)이 생겨 혈류가 재개통하는 경우가 있다. 동정맥류 색전용 코일과 본 발명에 의한 색전제를 순차로 사용하거나 동시에 적용할 때에는, 코일이 "프레임(frame)"으로 작용하여 그 내부 및 주위에 다당류의 에스테르 유도체가 석출ㆍ고화하므로, 어느 한가지만으로서는 쉽사리 달성할 수 없는, 동정맥류 속의 강의 형상에 따른 강고한 고상물을 형성하게 되어, 그 결과로서, 수술후에 동정맥류의 강 속에는 간극이 생기기 어렵고, 혈류가 재개통하여 동정맥류가 파열하는 위험성을 현저하게 극소화할 수 있다.

위에서 설명한 바와 같이 본 발명은 특정의 중량 평균 분자량과 특정의 평균 치환도를 가진 다당류의 에스테르 유도체가 취급이 용이하고 품질이 안정한 색전 재료로서 유용하다는 독자적인 발견에 근거한 것이다. 이러한 에스테르 유도체를 함유해서 된 본 발명에 의한 동정맥류의 색전제는, 단독 또는 동정맥류 색전용 코일과 조합하여 직접수술이 곤란한 부위에 발생한 동정맥류, 직접수술이 실패한 동정맥류, 크기, 부위, 신경증상 등의 점에서 수술에 의한 위험성이 큰 동정맥류, 더욱이는 전신마취가 어려운 환자에서의 동정맥류에 적용함으로써 거미막 밑(蜘網膜下) 출혈이나 동정맥류 일반의 파열에 따른 출혈, 혈압 저하, 혈전, 및 염증 등의 치료ㆍ예방에 현저한 효과를 발휘한다. 더욱이 본 발명의 색전제는 이러한 의료용도 외에도 비교적 미소한 부위의 색전을 필요로 하는, 예컨대 의료분야에서의 지혈제, 혈류 차단제, 더욱이는 의료(衣料), 제지 및 화학 분야에서의 직물, 종이, 멤브레인, 필름 및 시이트의 보강제 및 충전제 등으로서 여러가지 용도를 가진다.

이렇게도 현저한 작용, 효과를 나타내는 본 발명은 분야에 공헌하는 바가 실로 다대한 의의가 있는 발명이라 할 수 있다.

Claims (15)

1. 중량 평균 분자량이 10,000 ∼ 500,000 달톤의 범위에 있고, 또한 아실기에 의한 평균 치환도가 2를 상회하는 다당류의 에스테르 유도체를 함유해서 된 색전 재료.
2. 제1항에 있어서, 혈액에 실질적으로 용해하지 않으며, 또한 디메틸 술폭시드에서의 20℃의 용해도가 10 mg/ml 이상인 색전 재료.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중량 평균 분자량/수 평균 분자량의 비가 2를 하회하는 색전 재료.
4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 아실기가 아세틸기인 색전 재료.
5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 다당류가 셀룰로오스인 색전 재료.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항의 색전 재료와 생리학적으로 허용되는 적당한 친수성 유기용제를 함유해서 된 동정맥류의 색전제.
7. 제6항에 있어서, 상기 친수성 유기용제가 디메틸 술폭시인 색전제.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 친수성 유기용제에서의 다당류의 에스테르 유도체의 농도가 1 중량% 이상인 색전제.
9. 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 적당한 혈관 조영제를 추가로 함유하는 색전제.
10. 제6항, 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 20℃에서의 점도가 1,000 센티포이즈(cps)를 하회하는 색전제.
11. 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 뇌 동정맥류 치료제로서 사용되는 색전제.
12. 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 있어서, 적당한 동정맥류 색전용 코일과 병용되는 색전제.
13. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항의 색전 재료를 생리학적으로 허용되는 적당한 친수성 유기용제 중에 용해시키는 공정을 경유하는 동정맥류의 색전제의 제조방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 친수성 유기용제가 디메틸 술폭시인 제조방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 친수성 유기용제 중에서의 다당류의 에스테르 유도체의 농도가 1 중량% 이상인 색전제의 제조방법.