KR20030076561A - 식물에서의 에틸렌 반응 억제방법 - Google Patents

식물에서의 에틸렌 반응 억제방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 식물 및 식물 물질에서 에틸렌 반응을 억제하는 방법에 관한 것이며, 특히, 1)시클로프로펜 고리의 최소 하나의 치환체는 카르보시클릭 혹은 헤테로시클릭 고리를 포함하며, 2)치환체는 실리콘, 황, 인, 혹은 보론을 포함하며, 3)최소 하나의 치환체는 1~4의 비-수소원자를 포함하며, 최소 하나의 치환체는 4개 보다 많은 비-수소원자를 포함하는 시클로프로펜 유도체 및 조성물에 식물을 노출시켜 식물의 성숙 및 퇴화를 포함하는 다양한 에틸렌 반응을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

식물에서의 에틸렌 반응 억제방법{A Method To Inhibit Ethylene Responses In Plants}
에틸렌으로 인하여 꽃, 잎, 과실 및 채소를 포함하는 식물 및 식물부분이 조숙하게 성숙하여 고사되는 것으로 잘 알려져 있다. 에틸렌은 또한, 잎의 황화 및 발육 저지 뿐만 아니라, 조숙한 열매, 꽃 및 잎의 낙화를 촉진한다. 이와 같은 작용은 식물에서 특정한 에틸렌 수용체와의 반응에 의한 것으로 이해된다. 에틸렌이 아닌 다른 많은 화합물이 이러한 수용체와 반응한다: 일부는 에틸렌의 작용을 모방하며; 일부는 에틸렌의 결합을 방해하며, 따라서 에틸렌의 반응을 저해하도록 반응된다.
이러한 에틸렌에 기인한 영향과 관련하여, 식물에 대한 에틸렌의 유해한 작용을 방지 혹은 감소시키는 방안이 현재 심도있는 연구의 대상이 되고 있다.
디아조시클로펜타디엔 및 그 유도체로 식물에서의 에틸렌 반응을 저지하는 방법이 Sisler 등의 미국특허 제 5,100,462에 개시되어 있다. Sisler 등의 미국특허 제 5,518,988은 에틸렌 결합에 대한 효과적인 차단제로서 1-메틸시클로프로펜을 포함하는 시클로프로펜 및 그 유도체를 사용하는 바에 대하여 개시하고 있다. 그러나, 이러한 화합물과 관련된 중요한 문제는 이들이 전형적으로 압축되는 경우 폭발위험이 존재하는 불안정한 기체라는 것이다.
이러한, 노력에도 불구하고, 이 기술분야에는 식물의 성숙 및 퇴화를 조절하는 화합물 및 조성물이 요구된다. 바람직하게, 새로운 화합물은 1-메틸시클로프로펜의 폭발위험이 없고, 나아가, 액체 혹은 고형 배합물을 통한 다른 운반수단을 제공하는 것이다.
본 발명은 식물 및 식물물질에서의 에틸렌 반응을 억제하는 방법에 관한 것이며, 특히 시클로프로펜 고리중 최소 하나의 치환체가 카르보시클릭 혹은 헤테로시클릭 고리를 갖는 시클로프로펜 유도체 및 그 조성물에 식물을 노출시킴으로써 식물의 성숙 및 퇴화를 포함하는 다양한 에틸렌 반응에 대한 억제방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기한 많은 잇점을 제공하는 새로운 시클로프로펜 유도체류를 발견하였다. 이들 화합물 및 이들의 조성물은 식물을 유효 에틸렌 반응-억제양의 하기 화학식의 시클로프로펜 유도체, 이들의 거울상이성질체(enantiomers), 입체이성질체(stereoisomers), 염 및 이들의 혼합물; 혹은 이들의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 식물에서의 에틸렌 반응을 억제하는 방법을 제공한다:
단, 상기 식에서,
a) R1과 R3중 하나는 수소 그리고 R2, R4그리고 R1과 R3중 다른 하나는 H 및 식 -(L)n-Z 기로 부터 독립적으로 선택되며,
ⅰ) 상기 n은 1 내지 12의 정수이며,
ⅱ) L은 각각 D1, D2, E 혹은 J 기의 멤버로 부터 독립적으로 선택되며;
D1은 화학식
이며,
D2는 화학식
이며,
E는 화학식
이며;
J는 화학식
이며,
A) X 및 Y는 각각 독립적으로 식 -(L)m-Z 기이며;
B) m은 0 내지 8의 정수이며;
C) 2개 이하의 D2 혹은 E기는 서로 인접하며, J기는 서로 인접하지 않으며;
ⅲ) Z는 각각 독립적으로
A) 수소, 할로, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 클로레이트, 브로메이트, 아이오데이트(iodate), 이소시아네이토, 이소시아나이도, 이소티오시아네이토,펜타플루오로티오, 혹은
B) G가 비치환 혹은 치환된; 불포화, 부분 포화 혹은 포화; 단일고리(monocyclic), 이중고리(bicyclic), 삼중고리(tricyclic) 혹은 융합된(fused); 4 내지 14 멤버 카르보시클릭(carbocyclic) 혹은 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리 시스템인 G기이며;
1) 상기 고리 시스템이 4 멤버 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 1 헤테로원자를 갖으며;
2) 상기 고리 시스템이 5 혹은 그 이상 멤버의 헤테로시클릭 고리 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖으며;
3) 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되며;
4) 치환체의 수는 0 내지 5이며, 각 치환체는 X로 부터 독립적으로 선택되며;
b) 각 화합물에서 비-수소 원자의 총 수는 50 이하이며;
c) -(L)n-Z에서 헤테로원자의 총수는 0 내지 4이며;
d) ⅰ)R1혹은 R3는 최소 하나의 G기를 갖거나;
ⅱ) 최소 하나의 L기는 E기 이거나; 혹은
ⅲ) R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 1 내지 4개의 비-수소 원자를 갖으며, R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 4개보다 많은 비-수소 원자를 갖는다.
본 발명에서, 다양한 L기의 구조에서, 각각의 개방 결합(open bond)은 다른 L기, Z기 혹은 시클로프로펜 부분에 대한 결합을 나타낸다. 예를들어, 구조에서 는두개의 다른 원자와 산소 원자의 결합을 나타내며; 이는 디메틸에테르부를 나타내는 것이 아니다.
전형적인 R1, R2, R3및 R4기로는 예를들어, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아세틸아미노알케닐, 아세틸아미노알킬, 아세틸아미노알키닐, 알케녹시(alkenoxy), 알콕시, 알키녹시(alkynoxy), 알콕시알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알키닐, 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알키닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시알킬, 알킬(알콕시이미노)알킬, 카르복시알케닐, 카르복시알킬, 카르복시알키닐, 디알킬아미노, 할로알콕시알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알콕시알키닐, 할로알케닐, 할로알킬, 할로알키닐, 히드록시알케닐, 히드록시알킬, 히드록시알키닐, 트리알킬실릴알케닐, 트리알킬실릴알킬, 트리알킬실릴알키닐, 디알킬포스포네이토, 디알킬포스페이토, 디알킬티오포스페이토, 디알킬아미노알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬티오알케닐, 알킬티오알킬, 알킬티오알키닐, 디알킬아미노술포닐, 할로알킬티오알케닐, 할로알킬티오알킬, 할로알킬티오알키닐, 알콕시카르보닐옥시; 시클로알케닐, 시클로알킬, 시클로알키닐, 아세틸아미노시클로알케닐, 아세틸아미노시클로알킬, 아세틸아미노시클로알키닐, 시클로알케녹시, 시클로알콕시, 시클로알키녹시, 알콕시알콕시시클로알킬, 알콕시시클로알케닐, 알콕시시클로알킬, 알콕시시클로알키닐, 알콕시카르보닐시클로알케닐, 알콕시카르보닐시클로알킬, 알콕시카르보닐시클로알키닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알키닐, 디시클로알킬아미노, 할로시클로알콕시시클로알케닐, 할로시클로알콕시시클로알킬, 할로시클로알콕시시클로알키닐, 할로시클로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알키닐, 히드록시시클로알케닐, 히드록시시클로알킬, 히드록시시클로알키닐, 트리알킬실릴시클로알케닐, 트리알킬실릴시클로알킬, 트리알킬실릴시클로알키닐, 디알킬아미노시클로알킬, 알킬술포닐시클로알킬, 시클로알킬카르보닐옥시알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 알킬티오시클로알케닐, 알킬티오시클로알킬, 알킬티오시클로알키닐, 디시클로알킬아미노술포닐, 할로알킬티오시클로알케닐, 할로알킬티오시클로알킬, 할로알킬티오시클로알키닐; 아릴, 알케닐아릴, 알킬아릴, 알키닐아릴, 아세틸아미노아릴, 아릴옥시, 알콕시알콕시아릴, 알콕시아릴, 알콕시카르보닐아릴, 아릴카르보닐, 알킬카르보닐옥시아릴, 카르복시아릴, 디아릴아미노, 할로알콕시아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 트리알킬실릴아릴, 디알킬아미노아릴, 알킬술포닐아릴, 아릴술포닐알킬, 알킬티오아릴, 아릴티오알킬, 디아릴아미노술포닐, 할로알킬티오아릴; 헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴, 아세틸아미노헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알콕시알콕시헤테로아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시카르보닐헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 알킬카르보닐옥시헤테로아릴, 카르복시헤테로아릴, 디헤테로아릴아미노, 할로알콕시헤테로아릴, 할로헤테로아릴, 히드록시헤테로아릴, 트리알킬실릴헤테로아릴, 디알킬아미노헤테로아릴, 알킬술포닐헤테로아릴, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬티오헤테로아릴, 헤테로아릴티오알킬, 디헤테로아릴아미노술포닐,할로알킬티오헤테로아릴; 헤테로시클릴, 알케닐헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴, 알키닐헤테로시클릴, 아세틸아미노헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 알콕시알콕시헤테로시클로, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 알킬카르보닐옥시헤테로시클릴, 카르복시헤테로시클릴, 디헤테로시클릴아미노, 할로알콕시헤테로시클릴, 할로헤테로시클릴, 히드록시헤테로시클릴, 트리알킬실릴헤테로시클릴, 디알킬아미노헤테로시클릴, 알킬술포닐헤테로시클릴, 알킬티오헤테로시클릴, 헤테로시클릴티오알킬, 디헤테로시클릴아미노술포닐, 할로알킬티오헤테로시클릴; 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 클로레이토, 브로메이토, 아이오데이토(iodate), 이소시아네이토, 이소시아나이도, 이소티오시아네이토, 펜타플루오로티오; 아세톡시, 카르보에톡시, 시아네이토, 니트레이토(nitrato), 니트라이토(nitrito), 퍼클로레이토, 알케닐; 부틸머캅토, 디에틸포스포네이토, 디메틸페닐실릴, 이소퀴놀릴, 머캅토(mercapto), 나프틸, 페녹시, 페닐, 피페리디노, 피리딜, 퀴놀릴, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴; 및 이들의 치환 유사체를 포함한다.
전형적인 G기로를 예를들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜트-3-엔-1-일, 3-메톡시시클로헥산-1-일, 페닐, 4-시클로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-요오도-4-메틸페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피라지닐, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다지닐, 트리아졸-1-일, 이미다졸-1-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퓨릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 인돌리닐 및 5-메틸-6-크로마닐, 아다만틸, 노르보르닐과 같은 포화 혹은 불포화 시클로알킬, 이중고리(bicyclic), 삼중고리(tricyclic), 다중고리(polycyclic), 포화 혹은 불포화 헤테로고리, 비치환 혹은 치환된 페닐, 나프틸, 혹은 헤테로아릴 고리 시스템 및 예를들어, 3-부틸-피리딘-2-일, 4-브로모-피리딘-2-일, 5-카르보에톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시에톡시-피리딘-2-일과 같은 이들의 치환 유사체를 포함한다.
바람직하게, R1, R2, R3및 R4중 2개는 수소이다. 보다 바람직하게, R1과 R2이 수소이거나 혹은 R3와 R4이 수소이다. 보다 더 바람직하게, R2, R3및 R4가 수소이거나 혹은 R1, R2및 R3가 수소이다. 가장 바람직하게, R2, R3및 R4가 수소이다.
바람직하게, n은 0 내지 8이다. 가장 바람직하게, n은 1 내지 7이다. 바람직하게, m은 0 내지 4이다. 가장 바람직하게, m은 0 내지 2이다.
바람직하게, D1은 -CXY, -CO-, 혹은 -CS-이다. 보다 바람직하게, D1은 -CXY-이다. 바람직하게, D2는 -O- 혹은 -NX-이다. 바람직하게, E는 -S-, -SiXY- 혹은 -SO2-이다. 바람직하게, X 및 Y는 독립적으로, H, 할로, OH, SH, -C(O)(C1-C4)알킬-,-C(O)O(C1-C4)알킬-, -O-(C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬 혹은 치환된 혹은 치환되지 않은 (C1-C4)알킬이다. 바람직하게, Z는 H, 할로 혹은 G이다. 보다 바람직하게, Z는 H 혹은 G이다.
바람직하게, 각 G는 독립적으로 치환된 혹은 치환되지 않은; 5, 6 혹은 7 원자; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 혹은 시클로알킬 고리이다. 보다 바람직하게, 각각의 G는 독립적으로 치환된 혹은 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 피롤릴, 퓨릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,3-디옥솔라닐, 혹은 모르폴리닐이다. 보다 더 바람직하게, G는 치환되지 않은 혹은 치환된 페닐, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 혹은 시클로헥실이다. 가장 바람직하게, G는 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥실, 페닐 혹은 치환된 페닐이며, 이때, 상기 치환체는 1 내지 3개의 메틸, 메톡시 및 할로로 부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 견지는 식물을 유효 에틸렌 수용체 차단양의 시클로프로펜 유도체 혹은 이들의 조성물에 적용하는 단계를 포함하는 식물에서 에틸렌 수용체를 차단하는 방법이 제공된다.
또한, 식물에 유효양의 시클로프로펜 유도체 혹은 이들의 조성물에 적용하는 단계를 포함하는 식물의 탈리(abscission)를 억제하고, 절화(cut flower) 수명기간을 연장하고, 수확된 과실 및 야채가 익는 것을 억제(inhibit)하는 방법들이 개시된다.
본 발명의 방법은 식물을 시클로프로펜 유도체 혹은 이들의 조성물과 고체, 액체 혹은 기체 상태로 접촉시키거나 혹은 식물, 절화(cut flower), 수확된 과실 혹은 수확된 야채를 시클로프로펜 유도체 혹은 이들의 조성물이 주입된 분위기에 노출시키는 것과 같은 여러가지 방법으로 행하여질 수 있다. 상기한 방법 및 다른 적합한 적용방법은 상세히 후술된다. 본 발명에서, "접촉(cntacting)"이란, 충분한 수의 에틸렌 수용체가 시클로프로펜에 의해 영향을 받도록 시클로프로펜과 식물이 서로 밀접하게 관련(association)되도록함을 의미한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 농학조성물 또한, 본 발명의 범주에 포함된다. 바람직하게, 상기 조성물은 본 발명의 활성화합물을 0.005∼99중량%; 바람직하게는 1∼95중량%; 보다 바람직하게는 2∼90중량%; 보다 더 바람직하게는 3∼80중량%; 혹은 가장 바람직하게는 4∼70중량%포함한다. 이들 조성물은 예를들어, 캐리어(carriers), 증량제(extenders), 바인더, 윤활제, 계면활성제 및/또는 분산제(dispersants), 습윤제, 전착제(spreading agents), 분산제(dispersing agents), 점착제(stickers), 접착제(adhesives), 소포제, 농화제 및 에멀션화제를 포함할 수 있다. 이 기술분야에서 통상적으로 사용되는 이와 같은 보조제(adjuvants)는 John W. McCutcheon, Inc. 발행 Detergents and Emulsifiers, Annual, Allured Publishing Company, Ridgewood, New Jersey, U.S.A.에서 찾아볼 수 있다.
특히 달리 기재하지 않는한, 본 명세서에서 사용된, 모든 퍼센트는 중량%이고, 모든 부는 중량부이며, 포함되고 결합될 수 있다. 모든 비율은 중량을 기준으로 하며, 모든 비율범위는 포함되고 결합될 수 있다. 모든 몰범위는 포함되고 결합될 수 있다.
예를들어, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌(xylene), 케로센, 디젤 오일, 연료유 및 석뇌유(petroleum naphtha)와 같은 탄화수소, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤, 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 탄화수소, 에틸아세테이트, 아밀 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 예를들어 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 에테르, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아밀 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸 카르비톨 아세테이트 및 글리세린과 같은 알코올과 같은 다수의 유기 용매가 본 발명의 활성화합물에 대한 캐리어로 사용될 수 있다.
물과 유기 용매의 혼합물이 용액 혹은 에멀션으로 활성 화합물에 대한 비활성 캐리어로 또한 사용될 수 있다.
고체, 액체 및 기체 배합물이 다양한 통상의 방법으로 또한 제조될 수 있다. 따라서, 활성성분, 고체이면 미분된 형태로,이 미분된 고체 캐리어와 배합될 수 있다. 또한, 활성성분의 혼합물, 용액, 분산물, 에멀션 및 서스펜션을 포함하는 액체형태의 활성성분은 미분된 형태의 고체 캐리어와 혼합될 수 있다. 나아가, 고체 형태의 활성성분은 액체 캐리어와 혼합되어 혼합물, 용액, 분산물, 에멀션, 서스펜션등을 형성할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 여러가지의 적합한 수단으로 식물에 적용될 수 있다. 예를들어, 활성 화합물은 화합물을 처리하려는 식물과 접촉시킴으로써 기체, 액체 혹은 고체 형태로 단독으로 적용될 수 있다. 더욱이, 상기 활성 화합물은 염 형태로 전환되고 그 후, 식물에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 함유하는 조성물이 제조될 수 있다. 상기 조성물은 조성물을 처리하려는 식물과 접촉시킴으로써 기체, 액체 혹은 고체 형태로 적용될 수 있다. 이와 같은 조성물은 비활성 캐리어를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 기체 형태인 경우, 화합물은 비활성 기체 캐리어에 분산되어 기상 용액(gaseous solution)으로 제공될수 있다. 활성 화합물은 비활성 캐리어로 작용할 수 있는 유기용매 혹은 수용액과 같은 액체 용액에 서스펜션될 수 있다. 상기 활성 화합물을 함유하는 용액은 불균일하거나 균일할 수 있으며, 혼합물, 분산물, 에멀션, 서스펜션등을 포함하는 다양한 형태일 수 있다.
상기 시클로프로펜은 또한, 분자 캡슐화제내로 캡슐화 될 수 있다. 바람직한 캡슐화제로는 시클로덱스트린, 왕관형 에테르(crown ethers), 폴리실록산 및 제올라이트를 포함한다. 보다 바람직한 캡슐화제로는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린을 포함한다. 가장 바람직한 캡슐화제는 R 치환체의 크기에 따라 변화될 수 있다. 그러나, 이 기술분야의 기술자에게 이해되고 있는 바와 같이, 어떠한 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 혼합물, 시클로덱스트린 중합체 뿐만 아니라, 개질된 시클로덱스트린 또한, 본 발명에 이용될 수 있다. 시클로덱스트린은 Wacker Biochem Inc., Adrian, MI 혹은 Cerestar USA, Hammond, IN 뿐만아니라, 다른 판매처로 부터 이용가능하다. 캡슐화되는 경우, 시클로프로펜의 바람직한 농도는 전형적으로 분자 캡슐화제의 용량(capacity)한계로 인하여 다른 조성물에서 보다 낮다.
활성 화합물 및 이들의 조성물은 예를들어, 질소, 이산화탄소, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 혹은 다른 할로탄소와 같은 압축기체를 사용하여 이들을 공기중에 분산시킴으로써 에어로졸로서 또한 적용될 수 있다.
에틸렌의 작용을 억제하기 위해 필요로하는 시클로프로펜의 양은 특정한 시클로프로펜, 존재하는 식물 물질의 종류 및 양, 사용되는 시클로프로펜 조성물 및 처리하려는 양에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 처리되는 챔버에서 약 0.1ppb(part per billion)∼1000ppm(part per million)의 시클로프로펜의 기체처리 (체적/체적으로 측정) 농도는 충분한 에틸렌 억제를 제공한다. 마찬가지로, 약 0.01ppb(part per billion)∼1000ppm의 시클로프로펜의 적용된 분무처리 (중량/중량으로 측정) 농도는 충분한 에틸렌 억제를 제공한다.
용어 "식물(plant)"는 본 명세서에서 일반적인 의미로 사용되며, 예를들어, 수목 및 관목; 초본(herbs); 야채, 과실 및 농작물; 및 관상용 식물과 같은 목질의 줄기를 갖는(woody-stemmed) 식물을 포함한다. 본 발명의 방법으로 처리되는 식물로는 식물 전체 혹은 농작물, 화분에 심은 식물, 종자(seeds), 절화(줄기 및 꽃) 및 수확된 과실 및 야채와 같은 이들의 어떠한 부분을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 처리되는 식물은 바람직하게 비-식물독소양의활성화합물로 처리된다.
본 발명은 예를들어, 꽃, 과실 및 야채의 원숙(ripening) 및/또는 노화; 잎, 꽃, 및 과실의 탈리(abscission); 화분에 심은 식물, 절화(cut flowers), 관목, 종자 및 휴면 종자(dormant seedlings)와 같은 관상용 식물의 수명단축; 몇몇 식물(예를들어, 완두콩과 같은 콩류)에서, 성장억제, 성장촉진(예, 벼), 옥신 활성, 말기 성장 억제, 끝눈 우성(apical dominance) 제어, 분지화 증대, 포기벌기(tillering) 증대, 식물 형태의 변형, 균류와 같은 식물 병원체에 대한 감염성의 조절(modifying), 식물의 생-화학 조성의 변화(줄기 면적에 비하여 잎 면적의 증대), 개화의 발육정지 혹은 억제 및 종자 발육, 도복 작용(lodging effects), 종자 발아 촉진 및 휴면차단 및 호르몬 혹은 상편생장(epinasty) 효과와 같은 다양한 상이한 에틸렌 반응의 조절에 사용될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 매우 낮은 농도로 적용되는 경우에도 놀랍게도 식물, 과실 및 야채에 대한 에틸렌 작용에 대한 강력한 억제제로 작용함이 실증되었다. 다른 것들중에서, 본 발명의 화합물은 이 기술분야에 알려져 있는 화합물에 비하여 보다 장기간동안 에틸렌에 대한 비반응 결과를 나타낸다. 상기 보다 장기간의 비반응(insensitivity)은 본 발명의 화합물이 종래의 화합물보다 낮은 농도로 적용되는 경우에도 그러하다.
본 발명의 다른 구현은 새로운 시클로프로펜류 멤버 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물로는 하기 식의 화합물, 이의 거울상이성질체(enantiomers), 입체이성질체 염 및 이들의 혼합물; 혹은 이들의 조성물을 포함한다.
단, 상기 식에서,
a) R1과 R3중 하나는 H 그리고 R2, R4그리고 R1과 R3중 다른 하나는 H 및 식 -(L)n-Z 기로 부터 독립적으로 선택되며,
ⅰ) 상기 n은 1 내지 12의 정수이며,
ⅱ) L은 각각 D1, D2, E 혹은 J 기의 멤버로 부터 독립적으로 선택되며;
D1은 화학식
이며,
D2는 화학식
이며,
E는 화학식
; 이며
J는 화학식
이며,
A) X 및 Y는 각각 독립적으로 식 -(L)m-Z 기이며;
B) m은 0 내지 8의 정수이며;
C) 2개 이하의 D2 혹은 E기는 서로 인접하며, J기는 서로 인접하지 않으며;
ⅲ) Z는 각각 독립적으로
A) 수소, 할로, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 클로레이트, 브로메이트, 아이오데이트(iodate), 이소시아네이토, 이소시아나이도, 이소티오시아네이토,펜타플루오로티오, 혹은
B) G가 비치환 혹은 치환된; 불포화, 부분 포화 혹은 포화; 단일고리(monocyclic), 이중고리(bicyclic), 삼중고리(tricyclic) 혹은 융합된(fused); 4 내지 14 멤버 카르보시클릭(carbocyclic) 혹은 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리 시스템인 G기이며;
1) 상기 고리 시스템이 4 멤버 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 1 헤테로원자를 갖으며;
2) 상기 고리 시스템이 5 혹은 그 이상 멤버의 헤테로시클릭 고리 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖으며;
3) 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되며;
4) 치환체의 수는 0 내지 5이며, 각 치환체는 X로 부터 독립적으로 선택되며;
b) 각 화합물에서 비-수소 원자의 총 수는 50 이하이며;
c) -(L)n-Z에서 헤테로원자의 총수는 0 내지 4이며;
d) ⅰ)R1혹은 R3는 최소 하나의 G기를 갖거나;
ⅱ) 최소 하나의 L기는 E기 이거나; 혹은
ⅲ) R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 1 내지 4개의 비-수소 원자를 갖으며, R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 4개보다 많은 비-수소 원자를 갖으며;
a) -(L)n-Z는 트리메틸실릴, 트리메틸실릴술포닐 혹은 티올이 아닌 것이며;
b) R1은 페닐술포닐, 페닐티오에틸, 디페닐히드록시메틸, 벤조[g]퀴놀린-7-올-1-메틸, 말로네이트 유도체, 치환된 3-아미노시클로헥세논, 디알콕시벤질아미노카르보닐이 아닌 것이며; 그리고
c) R3은 2-페닐-에테닐, 페닐티오, (4-브로모-2-메틸페닐)카르밤산 N-카르보닐, (4-브로모-2-메틸페닐)카르밤산 에틸 에스테르 N-카르보닐, 말로네이트 유도체, 아릴옥시 혹은 디알콕시벤질아민카르보닐이 아닌 것이다.
본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로는 Closs, G.L. Advan. Alicyclic Chem. 1966, 1, 53-127 및 Al Dulayymi, A.R.; Al Dulayymi, J. R; Baird, M.S.; 및 Koza, G. Russian Jouranl of Organic Chemistry 1997, 33, 798-816을 참조할 수 있다.
도시한바와 같이 브로모-올레핀과 디브로모카르벤의 반응은 트리브로모시클로프로판을 형성하며, 이는 메틸리튬 혹은 다른 유기리튬 화합물에 의해 시클로프로펜으로 전환될 수 있다.(Baird, M.S.; Hussain, H.H.; Nethercott, W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1986, 1845-1854 및 Baird, M.S.; Fitton, H.L.; Clegg, W; McCamley, A.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1993, 321-326 참조). 일 당량의 메틸리튬 혹은 다른 알킬리튬이 사용되면, 상기 모노-브롬화된 시클로프로펜이 얻어진다. 2이상 당량의 알킬리튬으로는, 산화리튬화 시클로프로펜(lithiatedcyclopropene)이 형성된다. 이는 물로 냉각(quech)하여 도시한 시클로프로펜(E=H)을 얻을 수 있다.
또한, 상기 시클로프로페닐리튬은 친전자체와 반응하여 유도된 시클로프로펜(derivatived cyclopropenes)을 형성한다. 이와 같은 친전자체의 예로는 알킬화제, 트리치환된(trisubstituted) 클로로실란, 보레이트, 디알킬 혹은 디아릴 디술파이드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 아미드 및 니트릴을 포함한다.
상기 브로모-올레핀은 표준 방법으로 제조될 수 있다. 클로로-올레핀은 브로모-올레핀 자리에 사용될 수 있다.
상기 트리브롬화된 시클로프로판은 또한, 디에틸포스파이트와 같은 환원제를 사용하여 모노-브롬화된 시클로프로판으로 전환될 수 있다. 다른 환원제가 사용될수 있다.
1,1-이치환된 올레핀은 또한, 디브로모카르벤과의 반응에 의해 디브롬화 중간체가 얻어진다. 이는 아연을 사용하여 모노-브롬화 시클로프로판으로 환원될 수 있다. 염기로 브롬을 제거함으로써 시클로프로펜이 얻어진다(Binger, P. Synthesis 1974, 190 참조).
시클로프로펜은 액체 암모니아에서 소디움 아미드와 같은 강염기로 탈양성자화되고 알킬 할라이드 혹은 다른 친전자체와의 반응으로 치환된 시클로 프로펜이 얻어진다. (참조: Schipperijn, A.J.; Smael, P.;Recl. Trav. Chim. Pays-Bas,1973, 92, 1159). 치환된 시클로프로펜은 알킬리튬 반응물로 탈양성자화되고 친전자체와 반응될 수 있다.
알코올을 함유하는 트리브로모시클로프로판 혹은 시클로프로펜은 술포네이트 유도체와 같은 우수한 이탈기(leaving group)로 전환될 수 있다. 이탈기가 친전차제로 치환되어 다른 치환된 시클로프로펜이 얻어진다.
비닐트리알킬실란으로 부터 얻어진 1-트리알킬실릴-2-히드록시시클로프로판은 시클로프로판에 대한 전구체로 작용할 수 있다.(Mizojiri, R.; Urabe, H.; Sato, F.J. Org Chem.2000, 65, 6217)
1-트리알킬실릴-2-할로시클로프로판은 또한, 불소 촉매 제거되어 시클로프로펜이 얻어진다.(Billups, W.E.; Lee, G-A; Arney, B.E.; Whitmire, K.H.J. Am. Chem. Soc.,1991, 113, 7980 및 Banwell, M.G.; Corbett, M.; Gulbis, J.; Mackay, M.F.; Reum, M.E.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 945).
아세틸렌에 디아조 화합물을 첨가하는 것은 시클로프로펜의 합성에 사용될 수 있는 다른 방법이다. (Mueller, P.; Cranisher, C; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 521).
상기 에스테르는 카르복시산으로 가수분해될 수 있다.
마찬가지로, 디할로카르벤은 아세틸렌에 첨가되어 1-알킬-3,3-디할로시클로프로펜을 얻을 수 있다.(Bessard, Y.; schlosser, M.;Tetrahedron,1991, 47, 7323)
본 발명의 화합물은 또한, 도시한 바와 같이 말로네이트 유도체로 부터 얻어질 수 있다.
시클로프로펜을 제조하는 다른 방법은 다음 문헌들에서 찾아볼 수 있다: Duerr, H.,Angew. Chem.1967, 24, 1104; Close등의J.Am. Chem.1963, 85, 3796; Baird, M.S.; Dale, C.M.; Al Dulayymi, J.R.J.Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1993, 1373-1374; Koster, R.등의Liebigs Annalen Chem.1973, 1219-1235; Closs, G. L.; Closs, L.E.,J.Am. Chem.Soc., 1961, 83, 1003-1004; Stoll, A.T.; Negishi, E., TetrahedronLett.1985, 26, 5671-5674.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
일반사항: 모든 시클로프로펜은 -80℃에서 저장하였다. 모든 반응은 질소분위기하에서 행하였다. 시클로프로펜의 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)는 질소분위기 하에서 행하였다. 모든 목적 화합물은 달리 언급하지 않는한 순도가 80%이상인 것이다. 1-치환된 시클로프로펜은 결코 가열되지 않으며, 이들 화합물이 실온에 있게되는 시간을 최소화하도록 주의하여야 한다.
실시예 1: 1-클로로-4-시클로프로프-1-에닐메틸-벤젠(화합물 1)의 제조
a. 1-(2-브로모-알릴)-4-클로로-벤젠
디에틸 에테르 50㎖에 용해된 2,3-디브로모프로펜 8㎖(0.0622mol) 용액을 Firestone 밸브를 사용하여 질소 분위기하에 위치시켰다. 얼음 수조에서 냉각하면서, 디에틸에테르에 용해된 1M 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 62㎖(0.062mol) 용액을 부가 깔대기(addition funnel)을 통해 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온하면서 2시간동안 교반한 후, 반응을 얼음조에서 재냉각하고 그 후, 시린지를 통해 1N 염산 50㎖를 첨가하였다. 결과혼합물을 분별깔대기로 옮기고 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공에서 여과물로 부터 제거하였다. 잔류물을 차가운 펜탄과 함께 분쇄하여 1-(2-브로모-알릴)-4-클로로-벤젠 12.0g을 오일로 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 사용되었다.
b. 2-(4-클로로페닐메틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판
브로모포름 20㎖에 용해된 1-(2-브로모-알릴)-4-클로로-벤젠11.4g(0.0494mol)용액에 테트라부틸 암모늄 브로마이드 0.686g(0.00213mol)을 첨가하였다. 1시간동안 58.5℃로 가열한 후, 50% 수성 소디움 히드록사이드 10.7㎖를 첨가하였다. 이를 2시간에 걸쳐 7회 반복하였다. 실온으로 냉각한 후, 헥산과 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정성 풀루트 필터 페이퍼를 통해 중력여과하였다. 결과혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매는 진공에서 여과물로 부터 제거하였다. 상기 잔류물을 헥산을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-클로로페닐메틸)-1,1,2-트리브로모클로로프로판 2.3g을 수득하였다.
c. 1-(4-클로로페닐메틸)-시클로프로펜
디에틸 에테르 6㎖에 용해된 2-(4-클로로페닐메틸)-1,1,2-트리브로모클로로프로판 1.20g 용액을 Firestone 밸브를 사용하여 질소 분위기하에 위치시켰다. 얼음수조에서 냉각하면서, 디에틸에테르에 용해된 1.4M 메틸리튬 6.38㎖(0.00893mol) 을 실린지를 사용하여 첨가하였다. 15분후에, 실린지를 사용하여 물 2㎖를 첨가하였다. 결과혼합물을 분별깔대기로 옮기고 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 20℃ 수조온도로 하여 진공에서 여과물로부터 제거하여 1-(4-클로로페닐메틸)-시클로프로펜 0.430g을 오일로 수득하였다.
실시예 2: 1-(2-티에닐)메틸-시클로프로펜 (화합물 2)의 제조
2-브로모티오펜의 그리니야드 시약을 제조하고 화합물 1의 제조에 사용한 것과 동일한 반응순서에 따라 1-(2-티에닐)메틸-시클로프로펜으로 전환하였다.
실시예 3: 2-(3-시클로프로프-1-에닐-프로필)-[1,3]디옥산 (화합물 3)의 제조
2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산의 그리니야드 시약을 제조하고 화합물 1의 제조에 사용한 것과 동일한 반응순서에 따라 2-(3-시클로프로프-1-에닐-프로필)-[1,3]디옥산으로 전환하였다.
실시예 4: 1-(6-(페닐디메틸실릴)-헥실)-시클로프로펜 (화합물 4)의 제조
a. 2-브로모-8-(페닐디메틸실릴)-옥트-1-엔
상업적으로 이용가능한 펜타메틸렌비스(마그네슘 브로마이드)(37㎖, THF중에서 0.5M, 18.5mmol)을 얼음수조에서 냉각하였다. 대략 7㎖의 THF에 용해된 페닐디메틸클로로실란 3.16g(18.5mmol)용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 5℃에서 15분간, 그 후, 실온에서 35분간 교반한 후, 5℃로 재냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 대략 5㎖의 THF에 용해된 2,3-디브로모프로펜(3.7g, 18.5mmol)을 첨가하고 5℃에서 5분간 유지한 후, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉하였다. 에테르와 소량의 1N HCl을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 물과 염수로 세척하고 염화마그네슘상에서 건조하고 스트립(strip)하였다. 컬럼 크로마토그래피함으로써 2-브로모-8-(페닐디메틸실릴)-옥트-1-엔 1.47g을 무색 오일로 수득하였다.
b. N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 및 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(상이동촉매)
아세토니트릴 60g에 용해된 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 16.5g(142mmol)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드 50.1g(292mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 자체 가온되며, 2.5시간동안 교반하였다. 이때 다량의 침전이 관찰되었다. 슬러리를 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 mp 230-232℃의 백색 고형분인 원하는 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 61.8g을 수득하였다.
유사한 방법으로, N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디아민을 사용하여, mp 190-193℃의 백색 고형분인 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드가 얻어진다.
c. 2-(6-(페닐디메틸실릴)-헥실)-1,1,2-트리브로모시클로프로판
2-브로모-8-(페닐디메틸실릴)-옥트-1-엔 1.4g, 45% 포타슘 히드록사이드 수용액(25.6mmol) 3.2g, N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 0.2g 및 메틸렌 클로라이드 7.5㎖의 혼합물을 브로모포름 1.1㎖(12.6mmol)로처리하였다. 잘-교반된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 물과 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 상을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산 마그네슘상에서 건조하여 스트립하였다. 잔류 브로모포름의 제거를 돕기위해 소량의 헵탄을 스트립 도중에 첨가하였다. 컬럼 크로마토그래피함으로써 2-(6-(페닐디메틸실릴)-헥실)-1,1,2-트리브로모시클로프로판 1.02g을 무색 오일로 수득하였다.
d. 1-(6-(페닐디메틸실릴)-헥실)-시클로프로펜
에테르에 용해되어 있는 2-(6-페닐디메틸실릴)-헥실)-1,1,2-트리브로모시클로프로판 0.95g(1.9mmol) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 과량의 메틸리튬(1.4M, 4.1㎖, 5.7mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 얼음수조에서 방치한 후, 물로 급냉(quench)하였다. 상을 분리하였다. 에테르상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 스트립하여 무색 액체인 1-(6-(페닐디메틸실릴)-헥실)-시클로프로펜 200mg을 수득하였다.
실시예 5: 1-(α,α-디메틸벤질)-시클로프로펜(화합물 5)의 제조
a. α,α-디메틸벤질시아니드
기계적 교반, 외부수조, 내부 온도계, 콘덴서 및 분별 깔때기가 장착된 1000ml의 3구 플라스크에 디메틸술폭사이드 250g, 벤질 시아니드 59g(504mmol), 및 매틸아이오디드 160g(1127mmol)을 첨가하였다. 내부온도를 +45℃로 올린 다음, 50% 수성 NaOH 83g을 초당 0.7방울(drops)로 적가하였다. 두시간 후에 첨가를 완료하였다. 농축된 슬러리를 냉각시키고, 물 1000ml, 디에틸에테르 500ml, 및 헥산 500ml로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고 농축하였다. 이는 모노 및 디메틸레이트된 화합물을 포함하였다. 이 농축물에 디메틸술폭사이드 250g, 메틸아이오디드 60g, 및 50% 수성 NaOH 37g을 상기와 같이 2시간동안 추가로 첨가하였다. 냉각후에, 물 1000ml, 디에틸에테르 500ml, 및 헥산 500ml로 희석하여 유기층을 500ml의 물로 세척하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 진공에서 증발시켜 α,α-디메틸벤질시아니드 69g을 얻었다.
b. α,α-디메틸벤질 메틸 케톤
건조 질소 분위기하에서, 자기 교반, 환류 콘덴서 및 세텀이 장착된 500ml의 둥근 바닥 플라스크에 α,α-디메틸벤질시아니드 30g(207mmol) 및 디에틸에테르 200ml를 첨가하였다. 디에틸 에테르에 용해된 메틸리튬(1.4M, 160ml, 224mmol)을 3분에 걸쳐 캐뉼라를 이용하여 첨가하였다. 반응은 첨가하는 동안 온화한 환류로 발열되었다. 20분동안 교반한 후, 물 100ml로 희석된 농축 수성 염산 45ml를 천천히 첨가하여 반응을 종결하였다. 1시간동안 교반한 후, 상기 유기층을 분리하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 진공에서 증발시켜서 α,α-디메틸벤질 메틸 케톤을 32g 얻었다.
c. 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로에틸렌
자기 교반, 및 환류 콘덴서가 장착된 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 POCl315g(98mmol), PCl530g(145mmol) 및 α,α-디메틸벤질 메틸 케톤 19.9g(123mmol)을넣었다. 상기 반응을 오일조에서 가열하여 외부 온도를 110℃로 하였다. 1시간후에 가스 발생이 중지되었다. 상기 반응을 냉각시키고 얼음 및 수성 암모늄하이드록사이드에 조심스럽게 부었다. 디에틸 에테르로 추출 워크업(work up)을 하여 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로에틸렌 및 1-(α,α-디메틸벤질)-1,1-디클로로에탄의 혼합물을 얻었다. 진공증류를 하여 정제된 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로에틸렌 (b.p(23torr) 110-120℃))을 얻었다.
d. 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로-2,2-디브로모시클로프로판
자기 교반이 장착된 100ml의 둥근 바닥 플라스크에 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로에틸렌 4.5g(25mmol), 브로모포름 25g(100mmol), 메틸렌 클로라이드 27g, N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 0.37g, 및 45% 수성 KOH 12.4g(100mmol)을 첨가하였다. 밤새 빠르게 교반하여 20% 전환된 원하는 시클로프로판을 얻었다. 수성 층을 물로 세척하고 신선한 브로모포름, 촉매 및 KOH를 밤새 다시 제공하여 추가의 전환을 얻었다. 제 3제공은 충분한 것으로 고려되었다. 상기 수성 세척된 유기층을 진공에서 증발시키고 헥산에 2%의 디에틸 에테르를 용해하여 사용한 실리카겔로 크로마토그래피 정제하여 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로-2,2-디브로모시클로프로판 4.2g을 얻었다.
e. 1-(α,α-디메틸벤질)-시클로프로펜
건조 질소하에서, 교반바 및 세텀이 장착된 50ml 플라스크에 1-(α,α-디메틸벤질)-1-클로로-2,2-디브로모시클로프로판 1.73g(4.9mmol), 및 디에틸에테르 12ml를 첨가하였다. 얼음조에서 10분동안 냉각한 후에, 디에틸에테르에 용해된1.4M 메틸리튬 9.0ml(12.6mmol)를 실린지로 첨가하였다. 침전이 바로 형성되었다. 10분 동안 교반한 후에, 상기 반응을 물 3ml로 종결하였다. 상기 수성층을 제거하고 상기 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 +25℃ 수조온도에서 진공으로 증발시켜 1-(α,α-디메틸벤질)-시클로프로펜 0.94g을 얻었다.
실시예 6: 3-메틸-3-페닐시클로프로펜(화합물 6)의 제조
a. 2,2-디브로모-1-메틸-1-페닐시클로프로판
브로모포름 30.4ml(0.348mol)에 용해된 α-메틸스티렌 12.5ml(0.0963mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.34g(0.00416mol)의 용액에 50% 수성 수산화 나트륨 20.9ml(0.400mol)을 분별깔때기로 천천히 첨가하였다. 1시간동안 55℃로 가열한 후에, 50% 수성 수산화 나트륨 20.9ml(0.400mol)을 첨가하였다. 추가로 2시간동안 가열한 후에, 헥산 및 물을 첨가할때 상기 반응을 상온으로 냉각시켰다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 이동시키고 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하였다. 상기 생성물을 진공증류로 분리하여 오일로써 2,2-디브로모-1-메틸-1-페닐시클로프로판 24.1g을 얻었다.
b. 2-브로모-1-메틸-1-페닐시클로프로판
메탄올 22g에 2,2-디브로모-1-메틸-1-페닐시클로프로판 6.40g(0.0221mol)이 용해된 용액에 빙초산 2.16g(0.0360mol) 및 징크 더스트 2.11g(0.0323mol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 후에, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 결과 잔류물에 헥산 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 진공에서 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 2-브로모-1-메틸-1-페닐시클로프로판을 오일로 3.24g 얻었으며, 부가 정제하지 않고 사용하였다.
c. 3-메틸-3-페닐시클로프로펜
디메틸술폭사이드 5ml에 2-브로모-1-메틸-1-페닐시클로프로판 1.56g(0.00739mol)이 용해된 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 1.429g(0.0127mol)을 첨가하였다. 상기 반응을 4시간동안 72℃로 가열한 후에, 디에틸에테르 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 이동시키고 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 진공에서 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 70%의 순수한 3-메틸-3-페닐시클로프로펜을 오일로 0.88g 얻었다. 주요한 부생성물(약 20%)은 1-메틸-1-페닐시클로프로판이었다.
실시예 7: 3-메틸-3-페녹시메틸시클로프로프-2-엔(화합물 7)의 제조
α-메틸스티렌을 3-메틸-3-페닐시클로프로펜으로 전환하는(실시예 6) 것과 비슷한 방법으로 메탈릴 페닐 에테르를 90%의 순도를 갖는 3-메틸-3-페녹시메틸시클로프로프-2-엔으로 전환하였다.
실시예 8: 1-메틸-2-벤질시클로프로펜(화합물 8)의 제조
건조 질소하에서 교반바 및 세텀이 장착된 50ml의 플라스크에 1,10-펜안트롤린 1mg, N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 1.34g(11.5mmol) 및 테트라하이드로퓨란 25ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 1-메틸시클로프로펜 (3-클로로-2-메틸-프로펜으로부터 제조; Hopf, H.; Wachholz, G; Walsh, R.Chem. Ber. 1985, 118, 3579, 및 Koster, R등,Liebigs Annalen Chem, 1973, 1219-1235를 참고)1.5ml(22mmol)을 실린지를 이용하여 첨가하였다. 헥산에 용해된 1.6M 부틸리튬 1.0ml를 첨가하여 어두운 녹색 용액이 생성되었다. 1.6M 부틸리튬 용액(9.6mmol) 6.0ml를 추가로 첨가하고 -30℃에서 15분동안 교반하여 리티에이트된 1-메틸시클로프로펜 용액을 얻었다. 벤질브로마이드 1.64g을 첨가하고 +5℃에서 20분에 걸쳐 천천히 승온시켜 밝은 색을 얻었다. 디에틸에테르 및 희석 염산으로 분리된 상기 반응을 메탄올 0.5ml로 종결하고, 수조온도 +25℃에서 빠르게 진공으로 증발시키고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고 진공에서 다시 증발시켜 1-메틸-2-벤질시클로프로펜 1.3g을 얻었다.
실시예 9: 1-(2-(4-클로로페닐티오)에틸)시클로프로펜(화합물 9)의 제조
a. 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔
얼음조에서 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 50mg(0.000263mol)이 용해된 디에틸에테르 20ml에 3-브로모-3-부텐-1-올 10.38g(0.0687mol)이 용해된 용액을 냉각시키고 에틸비닐 에테르 19ml(0.199mol)을 천천히 적가하면서 <10℃로 내부온도를 유지하였다. 0℃에서 1시간후에, 트리에틸아민을 몇방울 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 이동시켜 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인으로 세척한 다음 포타슘카보네이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔을 오일로 14.04g얻었다.
b. 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판
45% 수성 포타슘 하이드록사이드 0.5-0.9ml이 용해된 메틸렌클로라이드 108ml에 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔 14.02g(0.0682mol)이 용해된 용액에 브로모포름 16.4ml(0.118mol), N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄디브로마이드 2.88g(0.00628mol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 28ml(0.314mol)을 첨가하였다. 3일후에, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층에 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.88g(0.00628mol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 28ml(0.314mol)을 첨가하였다. 24시간후에, 헥산 및 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 정성 플루티드 필터 페이퍼(qualitative fluted filter paper)로 중력여과하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 진공에서 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 1,1,2-트리브로모-2- [2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판을 오일로 17.0g 얻었다.
c. 1,1,2-트리브로모-2-(2-하이드록시에틸)시클로프로판
메탄올 145ml 및 물 40ml에 1,1,2-트리브로모-2- [2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판 16.5g(0.0418mol)의 슬러리에 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 0.306g(0.00161mol) 및 6M 염산 145ml를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후에, 진공에서 상기 용매를 상기 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인으로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고 여과하였다. 진공에서 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 1,1,2-트리브로모-2-(2-하이드록시에틸)시클로프로판을 오일로 11.9g 얻었다.
d. 1,1,2-트리브로모-2-(2-벤젠술포닐옥시에틸)시클로프로판
피리딘 0.901ml(0.0111mol)이 용해된 메틸렌 클로라이드에 1,1,2-트리브로모-2-(2-하이드록시에틸)시클로프로판 3.00g(0.00929mol)을 용해한 용액을 0℃로 냉각하고, 벤젠술포닐 클로라이드 1.18ml(0.00929mol)을 피펫으로 적가하였다. 상온으로 승온시켰다. 3일후에, 물을 첨가하였다. 상기 결과혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공에서 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 80%의 순수한 1,1,2-트리브로모-2-(2-벤젠술포닐옥시에틸)시클로프로판을 오일로 3.10g 얻었다.
e. 2-(2-(4-클로로페닐티오)에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판
메탄올 3ml에 4-클로로티오페놀 0.234g(0.162mol)이 용해된 용액에 메탄올에에 용해된 25% 소디움 메톡시드 0.371ml(0.00162mol)을 첨가하였다. 실온에서 약 1시간동안 교반한 후에, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드에 1,1,2-트리브로모-2-(2-벤젠술포닐옥시에틸)-시클로프로판 0.750g (0.00151mol)이 용해된 용액을 잔류물에 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공에서 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 오일로 0.750g 얻었으며, 이를 후속적으로 0.5%~1%의 디에틸에테르/헥산으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 오일로 2-(2-(4-클로로페닐-티오)에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판을 0.500g 얻었다.
f. 1-(2-(4-클로로페닐티오)에틸)시클로프로펜
질소 분위기하에서, 디에틸에테르 6ml에 2-(2-(4-클로로페닐티오)에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판 0.500g(0.0011mol)을 용해한 용액을 내화석재(firestone) 밸브를 이용하여 첨가하였다. 얼음조에서 냉각하면서, 디에틸에테르에 용해된 1.4M 메틸리튬 2.38ml(0.00334mol)을 실린지로 천천히 첨가하였다. 15분 후에, 물 2ml를 실린지로 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 20℃ 이하의 수조에서 진공으로 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 오일로 1-(2-(4-클로로페닐티오)에틸)시클로프로펜 0.100g을 얻었다.
실시예 10: 2-(2-벤젠술포닐옥시에틸)-시클로프로펜(화합물 10)
디에틸에테르 4ml에 1,1,2-트리브로모-2-(2-벤젠술포닐옥시에틸)-시클로프로판 0.745g(0.00150mol)을 용해한 용액을 질소분위기하에서 내화석재(firestone) 밸브를 이용하여 넣었다. 드라이 아이스/아세톤 조에서 -78℃로 냉각하고, 디에틸에테르에 용해된 1.4M 메틸리튬 23.45ml(0.00450mol)를 실린지로 천천히 첨가하였다. 15분 후에 얼음조를 이용하여 0℃로 온도를 올린 다음, 다시 -78℃에서 30분동안 유지한 다음, 물 2ml를 실린지로 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 20℃이하의 온도를 갖는 수조에서 진공으로 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 오일로 30%의 불순물 1-(2-하이드로에틸)시클로프로펜과 70%의 순수한 2-(2-벤젠술포닐옥시에틸)-시클로프로펜 >0.155g을 얻었다.
실시예 11: 2-(1-(4-브로모피라졸))-1-에틸시클로프로펜(화합물 11)의 제조
a. 2-하이드록시-1-에틸시클로프로펜
에테르 40ml에 1,1,2-트리브로모-2-(2-하이드로에틸)시클로프로판(상기 제조됨) 1.15g(3.6mmol)이 용해된 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 10.3ml, 14.4mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 올리고 1시간 반동안 유지하였다. 상기 반응을 물로 종결하고 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하였다. 상기 조질 생성물을 바로 다음 반응에 사용하였다.
b. 2-메탄술포닐-1-에틸시클로프로펜
상기 반응의 조질 생성물을 에테르 5ml에 용해하고 얼음조에서 냉각하였다. 트리에틸아민(1ml)를 첨가한 다음, 메탄술포닐클로라이드 0.49g(4.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물 및 부가 에테르를 첨가하고 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 2회 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하여 담황색 액체로 2-메탄술포닐-1-에틸시클로프로펜을 380mg 얻었다.
c. 2-(1-(4-브로모피라졸))-1-에틸시클로프로펜
DMF 5ml에 용해된 60% 소디움 하이드라이드(0.13g, 3.3mmol)의 서스펜션에 4-브로모피라졸 0.51g(3.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 15분 교반한 다음, 얼음조에서 냉각하였다. 2-메탄술포닐-1-에틸시클로프로펜(280mg, 1.7mmol)을 첨가하였다. 상기 얼음조를 제거하고 상기 반응을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 에테르 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고 상을 분리하였다. 상기 수성상을 추가의 에테르로 추출하였다. 상기 합쳐진 에테르상을 물로 3회 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하였다. 상기 생성물을 크로마토그래피하여 72%의 순수한 2-(1-(4-브로모피라졸))-1-에틸시클로프로펜 30mg을 얻었다.
실시예 12: 7-(1-이미다졸)-1-헵틸시클로프로펜(화합물 12)의 제조
a. 1-(1-에톡시에톡시)-6-브로모헥산
에테르 40ml에 톨루엔술폰산 80mg이 용해된 냉각된 용액에 첨가 분별깔때기를 이용하여 6-브로모헥사놀 20g(110mmol) 및 에틸비닐 에테르 40ml를 동시에 공급하였다. 공급하는 약 1시간 동안, 상기 반응 혼합물의 온도를 7℃이하로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 정도 교반한 다음, 트리에틸아민 약 1ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 포타슘 카보네이트로 건조하여 여과하고 스트립하여 담황색 액체 25.7g을 얻었으며, 부가적인 정제없이 사용하였다.
b. 9-(1-에톡시에톡시)-2-브로모논-1-엔
THF 100ml에 마그네슘 터어닝(turnings) 5.6g(230mmol)의 슬러리를 소량의 1,2-디브로모에탄으로 처리하였다. 1-(1-에톡시에톡시)-6-브로모헥산(38.5g, 152mmol)을 반응 혼합물에 천천히 공급하고, 온도를 40-50℃로 유지하였다. 첨가의 말기에, 반응 혼합물을 20분 유지한 다음, 0℃에서 THF 25ml에 2,3-디브로모프로펜 33.4g(167mmol)이 용해된 용액에 캐뉼라를 이용하여 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음, 실온에서 15분간 교반하고, 물로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 분별깔때기로 옮겼다. 소량의 1N HCl을 첨가하고, 상을 분리하고, 상기 에테르상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 여과하고 스트립하여, 황색액체 33.63g을 얻었으며, 부가적인 정제를 하지 않고 사용하였다.
c. 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)시클로프로판
9-(1-에톡시에톡시)-2-브로모논-1-엔(33.63g, 115mmol), N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 4.1g, 45% 포타슘 하이드록사이드 42g(337mmol), 브로모포름 93g(368mmol), 및 메틸렌 클로라이드 280g의 혼합물을 2일동안 실온에서 빠르게 교반하였다. 상기 반응이 중단될때, 상기 반응 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 물로 세척하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 상을 플라스크로 옮기고 동량의 상 전이 촉매 및 45% 포타슘 하이드록사이드로 처리한 다음, 실온에서 추가로 3일동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 상기 메틸렌 클로라이드 상을 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 스트립하였다. 상기 생성물을 메탄올 320ml 및 1N HCl 40ml로 1시간동안 실온에서 처리하였다. 상기 메탄올을 스트립하고, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 실리카겔 200ml로 처리하였다. 여과한 다음 스트립하여 검정 생성물 38g을 얻었다. 이를 실리카겔로 크로마토그래피하여 담황색 액체로 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)시클로프로판을 19.0g 얻었다.
d. 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜
에테르 25ml에 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)시클로프로판 1.0g(2.5mmol)이 용해된 용액을 -78℃에서 메틸리튬 7.2ml(1.4M, 10mmol)으로 처리하였다. 5분후에, 상기 반응 혼합물을 0℃로 올리고 이 온도에서 유지하였다. 상기 반응을 포화된 암모늄 클로라이드로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하고 스트립하여 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜을 240mg 얻었다.
e. 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜
에테르 50ml에 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜 3.8mmol이 용해된 용액을 얼음조에서 냉각하였다. 트리에틸아민(1ml) 및 메탄술포닐클로라이드 0.48g(4.2mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 반동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고 스트립하여, 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜을 얻었으며, 이를 부가 정제하지 않고 사용하였다.
f. 7-(1-이미다졸)-1-헵틸시클로프로펜
얼음조에서 DMF 5ml에 용해된 60% 소디움 하이드라이드(0.08g, 2mmol)의 서스펜션에 이미다졸 0.14g(2mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 15분동안 교반한 다음, DMF 3ml에 용해된 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜 0.3g(1.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분동안 상온에서 교반한 다음 얼음조를 제거하고 상기 반응을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 에테르 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 상기 수성상을 추가의 에테르로 추출하였다. 상기 합쳐진 에테르상을 물로 3회 세척하고, 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하였다. 상기 생성물을 크로마토그래피하여 7-(1-이미다졸)-1-헵틸시클로프로펜을 80mg을 얻었다.
실시예 13: 7-(디페닐아미노)-1-헵틸시클로프로펜(화합물 13)의 제조
THF 10ml에 용해된 디페닐아민(0.42g, 2.5mmol)을 -78℃로 냉각하고 메틸리튬 1.6ml(1.4M, 2.2mmol)으로 처리하였다. 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜을 첨가하고, 수조를 제거하고, 상기 반응 혼합물의 온도를 상온으로 올렸다. 상기 반응을 5.5시간동안 유지한 다음 물로 종결하였다. 에테르 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 2회 세척하고, 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하였다. 상기 생성물을 크로마토그래피하여 무색 액체의 7-(디페닐아미노)-1-헵틸시클로프로펜 80mg을 얻었다.
실시예 14: 1-시클로헥실시클로프로펜(화합물 14)의 제조
Mizojiri, R.; Urabe, H.; Sato, F.J. Org Chem. 2000, 65, 6217에 개시된 바와 같이 1-시클로헥실-2-(트리메틸실릴)시클로프로파놀을 메틸시클로헥실카르복실레이트 및 비닐트리메틸실란으로부터 제조하였다. 이 물질을 상기 참고문헌과 유사한 방법으로 시클로프로펜으로 전환하였다.
실시예 15: 1-((2-카르복시-N-몰폴리노)에틸)-시클로프로펜의 제조
a. 2-(2-브로모-알릴)-말론산 디에틸 에스테르
오일에 있는 60%의 소디움 하이드라이드 21.70g(0.542mol)로부터 오일을 헥산으로 세척하여 제거하였다. 테트라하이드로퓨란 200ml에 서스펜드된 잔류물에, 디에틸말로네이트 84.38ml(0.556mol)를 첨가 분별깔때기로 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 -35℃~ -10℃로 냉각하면서, 2,3-디브로모프로펜 100g(0.400mol) 100g을 첨가 분별깔때기로 천천히 첨가하였다. 1시간동안 환류가열한 후에, 상기 반응을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 헥산 및 물을 잔류물에 첨가하고 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮겨 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 1N HCl로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 오일의 2-(2-브로모-알릴)-말론산 디에틸에스테르 154g을 얻었다.
b. 2-(2-브로모-알릴)-말론산
2-(2-브로모-알릴)-말론산 디에틸 에스테르 10.5g(0.0376mol) 및 50% 수성 소디움 하이드록사이드 37.6ml(0.470mol)의 혼합물을 상온에서 4일동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 상기 분리된 수성층을 농축된 염산을 첨가하여 산성화하고 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 고형분의 2-(2-브로모-알릴)-말론산 5.3g을 얻었으며, 이는 정제없이 사용되었다.
c. 4-브로모-펜트-4-에노 산
니트한, 정제되지 않은 2-(2-브로모-알릴)-말론산 5.3g(0.0238mol)을 8시간동안 125-130℃로 가열하여 4-브로모-펜트-4-에노 산 3.73g을 얻었으며, 이는 정제없이 사용하였다.
d. 4-브로모-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
N,N'-디메틸포름아미드 1방울을 첨가한 클로로포름 3ml에 정제되지 않은 4-브로모-펜트-4-에노산 3.73g(0.0208mol)이 용해된 용액에 티오닐 클로라이드 1.18ml(0.0162mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 60℃로 가열한 후에, 에탄올 2.46ml(0.0436mol), 피리딘 1.97ml(0.024mol), 및 메틸렌 클로라이드 13ml의 용액에 이를 첨가하였다. 30분 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 디에틸 에테르 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하고, 진공증류를 통하여 오일의 4-브로모-펜트-4-에노산 에틸 에스테르 3.5g을 얻었다.
e. 1,1,2-트리브로모-2-((3-카르보에톡시)에틸)-시클로프로판
1,1,2-트리브로모-2-((3-카르보에톡시)에틸)-시클로프로판을 실시예 9에서 상응하는 중간체를 위해 개시된 비슷한 방법으로 제조하였다.
얻어진 잔류물을 디에틸에테르/헥산으로 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
f. 1,1,2-트리브로모-2-((2-카르복시)에틸)-시클로프로판
48% 하이드로브롬산 40ml(0.736mol) 및 물 40ml에 1,1,2-트리브로모-2-((3-카르보에톡시)-에틸)시클로프로판 10.2g(0.0269mol)이 용해된 용액을 8시간동안 환류가열시킨후에, 이를 실온으로 냉각시킨 다음, Shark Skin®여과종이로 진공여과하였다. 상기 분리된 고형분을 물로 세척한 다음 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 용액을 분별깔때기로 옮기고 이를 포화 수성 소디움 바이카보네이트로 세척하고 분리하였고, 1N 염산을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 수용액을 분별깔때기에 다시 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 1,1,2-트리브로모-2-((2-카르복시))-에틸시클로프로판 고형분을 5.9g을 얻었으며, 이를 그대로 사용하였다.
g. 1,1,2-트리브로모-2-((2-카르복시-N-몰폴리노)에틸)-시클로프로판
클로로포름 2ml에 1,1,2-트리브로모-2-((2-카르복시))-에틸-시클로프로판 0.97g(0.00276mol)의 슬러리에 N,N'-디메틸포름아미드 1방울 및 티오닐클로라이드 0.434ml(0.00596mol)을 첨가하였다. 환류가열 15분 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 2ml에 용해된 잔류물 용액을 -20℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 1ml에 몰폴린 0.486ml(0.00552mol)이 용해된 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 상기 결과 잔류물을 최소량의 에틸아세테이트를 갖는 1N HCl로 부터 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 오일의 1,1,2-트리브로모-2-((2-카르복시-N-몰폴리노)에틸)-시클로프로판 1.08g을 얻었다.
h. 1-((-2-카르복시-N-몰폴리노)에틸)-시클로프로펜
60%의 순수한 1-((2-카르복시-N-몰폴리노)에틸)-시클로프로펜 0.460g을 화합물 1로 유사한 방법으로 제조하였다.
3-하이드록시카르보닐메틸-1,2,3-트리페닐시클로프로펜(화합물 40)은 상업적으로 이용가능하다.
실시예 16: 1-(7-(N-피페리디노이미노-헵틸))-시클로프로펜(화합물 36)의 제조
a. 1-(7-(헵타날))-시클로프로펜
1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜(실시예 12에서 제조됨)을 Arrowood, T. L.; Kass, S. R.Tetrahedron,1999,55, 6739-48에 개시된 방법으로 Swern oxidation을 사용하여 1-(7-(헵타날)-시클로프로펜으로 산화하였다.
b. 1-(7-(N-피페리디노이미노-헵틸)-시클로프로펜
에탄올에 용해된 1-(7-(헵타날))-시클로프로펜(0.66mmol) 100mg의 용액에 N-아미노피페리딘 70mg(0.70mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 에테르, 물 및 아세트산 몇방울을 첨가하였다. 상기 수성상을 분리하고, 상기 에테르상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 스트립하여 1-(7-(N-피페리디노이미노-헵틸))-시클로프로펜 70mg을 얻었다.
실시예 17: 1-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-2-에틸시클로프로펜(화합물 37)의 제조
a. 1,1,2-트리브로모-2-에틸시클로프로판
실시예 4c와 동일한 방법으로 1,1,2-트리브로모-2-에틸시클로프로판을 2-브로모-1-부텐으로부터 제조하였다.
b. 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜
에테르 50ml에 1,1,2-트리브로모-2-에틸시클로프로판 3.0g(10mmol)이 용해된 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 21.4ml, 30mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 올렸다. 고형 파라포름알데히드(1.20g, 40mmol)를 첨가하고,상기 반응 혼합물을 1시간동안 5℃에서 교반한 다음, 실온으로 온도를 올리고 추가로 1시간동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 종결하고, 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하여, 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜을 황색오일로 900mg얻었다.
c. 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜
얼음조에서 에테르 15ml에 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜(화합물 3) 0.70g(7.13mmol), 및 트리에틸아민 2ml을 용해한 용액에 메탄술포닐 클로라이드 0.86g(7.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간동안 유지한 다음, 물로 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하여 황색오일의 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜 840mg을 얻었다.
d. 1-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-2-에틸시클로프로펜
상온에서 3-트리플루오로메틸페놀(0.41g, 2.5mmol)을 DMF 3ml에 용해된 소디움 하이드라이드 0.07g(1.8mmol)의 서스펜션에 첨가하였다. 15분 후에, DMF 2ml에 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜 0.3g(1.7mmol)이 용해된 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 에틸 아세테이트상을 1N 수성 소디움 하이드록사이드 및 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과한 다음 스트립하여 황갈색 액체의 1-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-2-에틸시클로프로펜160mg을 얻었다.
실시예 18: 2-옥틸-1-(2-(2-보로-1,3-디옥세탄))-시클로프로펜(화합물 38)의 제조
a. 2-옥틸-1-(보론산)-시클로프로펜
실시예 1와 동일한 방법으로 제조된 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판 1.30g(3.3mmol)의 에테리얼(ethereal) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 5.9ml, 8.3mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분동안 교반한 다음, 얼음조에 넣고 30분간 유지한 다음, 다시 -78℃로 냉각하였다. 트리이소프로필보레이트(0.9ml, 3.9mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 온도를 올렸다. 물, 에테르 및 1N 수성 HCl(용액을 산성으로 만들기에 충분)을 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하였다. 상기 생성물을 에테르에 다시 용해하고, 1N 수성 소디움 하이드록사이드 용액으로 3회 추출하였다. 상기 수성 추출물을 6N 수성 염산으로 산성화하고, 에테르로 3회 추출하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다음 스트립하여, 담황색 고형분의 2-옥틸-1-(보론산)-시클로프로펜 400mg을 얻었다.
b. 2-옥틸-1-(2-(2-보로-1,3-디옥세탄))-시클로프로펜
펜탄 10ml에 2-옥틸-1-(보론산)-시클로프로펜 270mg(1.4mmol)이 용해된 혼합물을 실온에서 1,3-디하이드록시프로판 0.3ml로 처리하였다. 1.5시간 후에, 상기반응 혼합물을 분별깔때기로 옮겼다. 상기 펜탄용액을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 여과하고, 스트립하여 50% 순수한 2-옥틸-1-(2-(2-보로-1,3-디옥세탄))-시클로프로펜 90mg을 얻었다.
예상 NMR: 0.88(t, 3H), 0.98(s, 2H), 1.1-1.3(m, 10H), 1.55(m, 2H), 1.9(m,2H), 2.5(m, 2H), 4.1-4.4(m, 4H)
실시예 19: 1-메틸-2-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)시클로프로펜(화합물 39)의 제조
질소분위기하에서 -40℃로 유지하면서, 디에틸에테르 50ml에 1,10-펜안트롤린 약 2mg을 용해한 혼합물에 디이소프로필아민(2.5ml, 17.9mmol), 디에틸에테르(3ml), 1-메틸시클로프로펜(1.1g, 20.4mmol; 3-클로로-2-메틸-프로펜으로부터 제조, Hopf, H등.Chem. Ber. 1985, 118, 3579 및 Koster, R등.Liebigs Annalen Chem.1973, 1219-1235를 참조)을 실린지를 이용하여 순차적으로 첨가하였다. 그 후, N-부틸리튬(헥산에 용해된 1.6M) 1.0ml를 갈색이 될때까지 첨가하였다. 다른 비율의 동일한 부틸리튬(10.0ml, 16mmol)을 첨가하였다. 15분동안 -40℃에서 교반한 후에, 상기 반응을 -70℃로 냉각시키고 3-메톡시벤즈알데히드(1.9ml, 15.6mmol)을 첨가하였다. 3분 후에, 상기 반응을 추가의 물 3ml를 첨가하여 종결하였다. 온도를 상온으로 올린후에, 상기층을 분리하였다. 상기 유기상을 마그네슘술페이트로 건조하고 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고, 1M 염산, 브라인 및 최종 포화된 수성 소디움 바이카보네이트로 세척하였다. 상기층을 분리하였다. 상기 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 건조하여 1-메틸-2-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)시클로프로펜 1.0g을 얻었다.
실시예 20: 1-페닐-2,3,3-트리클로로시클로프로펜(화합물 41)
1-페닐-2,3,3-트리클로로시클로프로펜을 Eicher, theophil; Huch, Volker; Schneider, Volker; Veith, Michael.Synthesis,1989, 5, 367-72에 개시된 방법으로 제조하였다.
실시예 21: 1-(4-메틸페닐카르보닐옥시부틸)-시클로프로펜(화합물 44)
a. 5,6-디브로모-헥산-1-올
얼음수조에서 냉각된 메틸렌 클로라이드 약 20ml에 용해된 5-헥센-1-올(11.23g, 112.3mmol)의 용액에 메틸렌클로라이드 약 20ml에 용해된 브롬(5.80ml + 12방울, 112.3+mmol)을 첨가하였다. 첨가완료 후에, 상기 혼합물을 진공에서 건조시켜 5,6-디브로모-헥산-1-올 29.1g을 얻었다.
b. 5-브로모-헥스-5-엔-1-올
얼음조에서 냉각된 테트라하이드로퓨란 약 59ml에 5,6-디브로모-헥산-1-올 (29.1g, 112mmol)이 용해된 용액에 테트라하이드로퓨란(62.4g, 112mmol)에 용해된 20% 포타슘 t-부톡사이트를 첨가하였다. 첨가의 완료후에, 상기 반응의 온도를 상온으로 올리고, 약 30분동안 교반하였다. 디에틸 에테르 및 물을 첨가한 다음 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 진공에서 건조하였다. 상기 잔류물을 5-다공판 컬럼으로 진공 증류 정제하여 87%의 순수한5-브로모-헥스-5-엔-1-올 23.16g을 얻었다.
c. 4-메틸-벤조산 5-브로모-헥스-5-에닐 에스테르
메틸렌 클로라이드 10.6g에 용해된 5-브로모-헥스-5-엔-1-올(4.39g, 24.5mmol)의 용액에 4-톨루오일클로라이드(3.95g, 25.6mmol) 및 트리에틸아민(3.3g, 33mmol)을 첨가하였다. 약 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물을 디에틸에테르로 희석한 다음, 1N 염산으로 세척하고, 브라인으로 세척하였다. 상을 분리하고 상기 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 진공에서 건조하여 4-메틸-벤조산 5-브로모-헥스-5-에닐 에스테르 7.3g을 얻었다.
d. 4-메틸벤조산 4-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-부틸 에스테르
4-메틸-벤조산 5-브로모-헥스-5-에닐 에스테르(7.3g, 24.6mmol), N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(0.30g, 0.66mmol), 메틸렌 클로라이드(25g), 브로모포름(25g, 98.9mmol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드(11.5g, 92mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 장입하고 실온에서 4일동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층에 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(0.30g, 0.66mmol), 브로모포름(27g, 107mmol), 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드(12g, 96mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 1일동안 교반한 후에, 물 및 헥산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정성여과종이를 통해 중력여과하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 61%의 순수한 4-메틸-벤조산 4-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-부틸 에스테르 4.9g을 얻었다.
e. 4-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-부탄-1-올
메탄올 250g에 4-메틸-벤조산 4-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-부틸 에스테르(45.5g, 97mmol)의 용액에 50% 수성 포타슘 카보네이트(30g, 107mmol), 및 물 30g을 첨가하였다. 상기 반응을 60℃로 2시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 약 15시간 후에, 50% 수성 포타슘 카보네이트(30g, 107mmol) 및 물 30g을 첨가하고 상기 반응을 60℃에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 결과 잔류물을 디에틸에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 염기화된 물(pH 10)로 세척하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 건조시켰다. 이 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 74%의 순수한 4-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-부탄-1-올 14.5g을 얻었다.
f. 1-(4-하이드록시부틸)-시클로프로펜
디에틸에테르 4ml에 4-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-부탄-1-올(5.11g, 14.5mmol)이 용해된 용액을 질소 분위기하에서 0℃로 냉각하였다. 실린지를 이용하여, 디에틸에테르(41.6ml, 58.2mmol)에 용해된 1.4M 메틸리튬을 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 물 약 2ml를 첨가하여 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 건조시켜 오일로 1-(4-하이드록시부틸)-시클로프로펜 2.51g을 얻었다.
g. 1-(4-메틸페닐카르보닐옥시부틸)-시클로프로펜
메틸렌 클로라이드 5-10ml에 용해된 1-(4-하이드록시부틸)-시클로프로펜 ( 810mg, 7.23mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민(0.895ml, 7.88mmol)을 첨가하고, 4-톨루오일클로라이드(0.794ml, 7.30mmol)을 첨가하였다. 약 10℃에서 1시간동안 교반한 후에, 상기 반응을 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(0.895ml, 7.88mmol)을 첨가한 다음 4-톨루오일클로라이드(0.794ml, 7.30mmol)을 첨가하였다. 실온에서 약 1시간동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 여기에 디에틸에테르 및 물을 첨가하였다, 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 1N 염산으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 진공에서 건조시켜 오일로 2.05g 얻었다. 이를 실리카겔로 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 잔존물 p-톨루산을 갖는 50%의 순수한 1-(4-메틸페닐카르보닐옥시부틸)-시클로프로펜 470mg을 얻었다.
실시예 22: 1-벤질-2-브로모시클로프로펜(화합물 45)
a. 1-벤질-1,2,2-트리브로모시클로프로판
1-벤질-1,2,2-트리브로모시클로프로판을 실시예 1b와 같은 방법으로 1-(2-브로모-알릴)-벤젠으로부터 제조하였다.
b. 1-벤질-2-브로모시클로프로펜
1-벤질-1,2,2-트리브로모시클로프로판(1.21g, 3.27mmol), 및 디에틸포스파이트(1.69ml, 13.1mmol) 및 트리에틸아민(0.455ml, 3.26mmol)을 실온에서 24시간동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고 1N 염산으로 세척하였다. 상기상을 분리하였다. 상기 수성층을 디에틸에테르로 추출하고, 이 상을 분리하였다. 합쳐진 유기층을 실리카겔에서 디에틸에테르/헥산으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 오일로 1-벤질-2-브로모시클로프로펜 300mg을 얻었다.
실시예 23: 1-벤질-2-클로로시클로프로펜(화합물 46)
a. 1-(2-브로모-알릴)-벤젠
실시예 1a와 같은 방법으로 1-(2-브로모-알릴)-벤젠을 2,3-디브로모프로펜 및 페닐마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
b. 1-벤질-1-브로모-2,2-디클로로시클로프로판
클로로포름(39.4ml, 493mmol)에 용해된 1-(2-브로모-알릴)-벤젠(6.80g, 34.5mmol)의 용액에 45% 수성 포타슘 하이드록사이드(16.2ml, 189mmol) 및 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(790mg, 1.72mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일동안 교반한 후에, 클로로포름(2ml) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드(16.2ml, 189mmol) 및 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(790mg, 1.72mmol)을 첨가하였다. 추가로 1일동안 실온에서 교반한 후에, 헥산 및 물을 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 건조하여 오일로 1-벤질-1-브로모-2,2-디클로로시클로프로판 6.7g을 얻었다.
c. 1-벤질-2-클로로시클로프로펜
디에틸에테르 약 4ml에 용해된 1-벤질-1-브로모-2,2-디클로로시클로프로판(1.45g, 5.18mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 질소분위기하에 두었다. 여기에 디에틸에테르(3.70ml, 5.18mmol)에 용해된 1.4M 메틸리튬을 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 물 2ml를 첨가하여 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 건조하여 오일로 1-벤질-2-클로로시클로프로펜 720mg을 얻었다.
실시예 24: 1-(2-(퓨란-2-일카르보닐옥시에틸)-시클로프로펜(화합물 47)의 제조
a. 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔
p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 50mg(0.000263mol)이 용해된 디에틸 에테르 20ml에 상업적으로 이용가능한 3-브로모-3-부텐-1-올 10.38g(0.0687mol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키면서, 에틸비닐 에테르 19ml(0.199mol)을 내부온도 <10℃를 유지하면서 천천히 적가하였다. 0℃에서 1시간후에, 트리에틸아민 몇방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기에 옮기고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인으로 세척한 다음, 포타슘 카보네이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하고, 오일의 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔 14.04g을 얻었다.
b. 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판
45% 수성 포타슘 하이드록사이드 0.5-0.9ml가 용해된 메틸렌 클로라이드 108ml에 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔 14.02g(0.0628mol)을 용해한 용액에 브로모포름 16.4ml(0.118mol) 및 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.88g(0.00628mol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 28ml(0.314mol)을 첨가하였다. 3일 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층에 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.88g(0.00628mol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 28ml(0.314mol)을 첨가하였다. 24시간후에, 헥산 및 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 정성 플루트된 여과종이를 통해 중력여과하였다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 상기 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 오일로 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판 17.0g을 얻었다.
c. 2-(2-하이드록시에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판
메탄올 145ml 및 물 40ml에 용해된 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판 16.5g(0.0418mol)의 슬러리에 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 0.306g(0.00161mol) 및 6M 염산 145ml를 첨가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 후에, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물에, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인으로 세척한 다음 MgSO4로 건조 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 오일로 2-(2-하이드록시에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판 11.9g을 얻었다.
d. 1-(2-하이드록시에틸)-시클로프로펜
에테르 40ml에 용해된 2-(2-하이드록시에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판(상기와 같이 제조) 1.15g(3.6mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 10.3ml, 14.4mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 올리고 1시간 반동안 유지하였다. 상기 반응을 물로 종결하고 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하였다. 상기 조질 생성물을 바로 다음 반응에 사용하였다.
e. 1-(2-(퓨란-2-일-카르보닐옥시에틸)-시클로프로펜
약 10ml의 메틸렌 클로라이드에 1-(2-하이드록시에틸)-시클로프로펜(300mg, 3.56mmol)이 용해된 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.540ml, 3.88mmol) 및 퓨란-2-카르보닐 클로라이드(0.356ml, 3.60mmol)을 첨가하였다. 실온에서 약 2시간동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이 잔류물에 디에틸에테르 및 물을 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 1N 염산으로 세척하였다. 상을 분리한 후에, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 진공에서 건조하여 오일형태로 430mg 얻었다. 이를 실리카겔로 디에틸에테르/헥산을 이용하여 컬럼크로마토그래피 정제하여 오일형태의 1-(2-(퓨란-2-일카르보닐옥시에틸)-시클로프로펜 20mg을 얻었다.
실시예 25: 1-(7-(4-메탄술포닐옥시페닐)-카르보닐옥시헵틸)-시클로프로펜(화합물 53)의 제조
a. 1-(1-에톡시에톡시)-6-브로모헥산
에테르 40ml에 용해된 톨루엔술폰산 80mg의 냉각된 용액에 분리 첨가 분별깔때기를 이용하여 6-브로모헥사놀 20g(110mmol) 및 에틸 비닐 에테르 40ml를 순차적으로 공급하였다. 1시간 소비되는 공급도중의 반응 혼합물의 온도를 7℃이하로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 20분정도 교반한 다음, 트리에틸아민 약 1ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 포타슘 카보네이트로 건조시키고, 여과하고 스트립하여 담황색 액체를 25.7g 얻었으며, 부가 정제하지 않고 사용하였다.
b. 9-(1-에톡시에톡시)-2-브로모논-1-엔
THF 100ml에 용해된 마그네슘 터어닝 5.6g(230mmol)의 슬러리를 소량의 1,2-디브로모에탄으로 처리하였다. 1-(1-에톡시에톡시)-6-브로모헥산(38.5g, 152mmol)을 반응 혼합물에 천천히 공급하면서, 온도를 40-50℃로 유지하였다. 첨가의 말기에 반응 혼합물을 20분동안 유지하고, 0℃에서 캐뉼라를 이용하여 THF 25ml에 2,3-디브로모프로펜 33.4g(167mmol)이 용해된 용액으로 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 15분동안 교반하고, 물로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 소량의 1N HCl을 첨가하고, 상을 분리하고, 상기 에테르 상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과한 다음 스트립하여 황색 액체 33.63g을 얻었으며, 이는 부가 정제없이 사용되었다.
c. 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로판
9-(1-에톡시에톡시)-2-브로모논-1-엔(33.63g, 115mmol), N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 4.1g, 45% 포타슘 하이드록사이드 42g(337mmol), 브로모포름 93g(368mmol) 및 메틸렌 클로라이드 280g의 혼합물을 2일동안 실온에서 빠르게 교반하였다. 상기 반응이 중단되었을 때, 상기 반응 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 물로 세척하였다. 상기 메틸렌클로라이드 상을 플라스크로 옮기고 동량의 상전이 촉매 및 45% 포타슘 하이드록사이드로 처리한 다음, 실온에서 추가로 3일동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 상기 메틸렌 클로라이드상을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 스트립하였다. 상기 생성물을 메탄올 320ml 및 1N HCl 40ml로 1시간동안 실온에서 처리하였다. 상기 메탄올을 스트립하고, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 실리카겔 200ml로 처리하였다. 여과한 다음 스트립하여 검정색 생성물 38g을 얻었다. 이를 실리카겔로 크로마토그래피하여 담황색 액체 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)시클로프로판 19.0g을 얻었다.
d. 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜
에테르 25ml에 용해된 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)시클로프로판 1.0g(2.5mmol)의 용액을 -78℃에서 메틸리튬 7.2ml(1.4M, 10mmol)로 처리하였다. 5분후에, 상기 반응 혼합물을 0℃로 올리고 이 온도에서 유지하였다. 상기 반응을 포화 암모늄 클로라이드로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 여과하고 스트립하여 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜 240mg을 얻었다.
e. 1-(7-(4-메탄술포닐옥시페닐)카르보닐옥시헵틸)-시클로프로펜
15℃에서, 약 30ml의 메틸렌 클로라이드에 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜(537mg, 3.47mmol), 및 4-메틸술포닐벤조산(764mg, 3.82mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(42.1mg, 0.347mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(33.0mg, 0.173mmol)이 용해된 용액에 메틸렌 클로라이드 약 10ml에 용해된 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(85.8mg, 4.16mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 90분간 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 충분히 보유 여과 종이를 통하여 진공여과하였다. 물을 이 여과물에 첨가하고, 상기 혼합물을 약 30분동안 교반하였다. 상을 분리한 후에, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 진공에서 건조하여 70%의 순수한 1-(7-(4-메탄술포닐옥시페닐)-카르보닐옥시헵틸)-시클로프로펜 1.5g을 얻었다.
실시예 26: 1-(2-피리딜티오프로필)-시클로프로펜(화합물 55)
a. 에틸 4-브로모펜트-4-에노에이트
에틸 4-브로모펜트-4-에노에이트는 Mori, M.;등Journal of Organic Chemistry,1983, 48, 4058-4067에 개시된 방법으로 제조되었다.
b. 3-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산 에틸에스테르
메틸렌 클로라이드 148ml에 용해된 에틸 4-브로모펜트-4-에노에이트(24.24g, 11.7mmol)의 용액에 브로모포름(35.3ml, 35.1mmol), N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(4.40g, 1.17mmol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드(54.2ml, 58.5mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3일동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층에 브로모포름(35.5ml, 35.1mmol), N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(4.40g, 1.17mmol), 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드(54.2ml, 58.5mmol)을 첨가하였다. 상온에서 추가로 3일동안 교반한 후에, 물 및 헥산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정성 여과종이를 통해 중력 여과하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 실리카겔로 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 3-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산 에틸에스테르를 오일 형태로 20.5g 얻었다.
c. 3-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산
물 약 80ml 및 브롬산 80ml에 용해된 3-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산 에틸 에스테르(20.5g, 54.0mmol)의 용액을 환류가열하였다. 약 4시간 후에, 상기 반응을 상온으로 냉각하고, 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 pH 테스트 종이를 이용하여 충분한 염기 염기성이 되도록 희석된 수성 소디움 하이드록사이드로 세척하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 수성층을 희석된 염산을 첨가하여 산성화하였다. 디에틸에테르를 이 수성 층에 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 헥산으로 적정한 다음 디에틸 에테르로 적정하여 3-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산 3.23g을 고형분으로 얻었다.
d. 1-(3-하이드록시프로필)-1,2,2-트리브로모시클로프로판
테트라하이드로퓨란 약 1ml에 용해된 3-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산(850mg, 2.42mmol)의 용액을 -10℃로 냉각하였다. 여기에, 테트라하이드로퓨란(1.97ml, 1.96mmol)에 용해된 1M 보레인을 천천히 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 빙초산과 물의 1:1 혼합물 약 1ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하였다. 상기 결과 잔류물을 얼음에 있는 10ml의 포화된 수성 소디움 바이카보네이트에 부었다. 에틸아세테이트를 첨가하고 상을 분리하고 이를 반복하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고 포화 수성 소디움 바이카보네이트로 2회 세척하였다. 상기 상을 분리하고 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 1-(3-하이드록시프로필)-1,2,2-트리브로모시클로프로판 540mg을 오일로 얻었다.
e. 1-(3-벤젠술포닐옥시프로필)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판
메틸렌 클로라이드 3ml에 1-(3-하이드록시프로필)-1,2,2-트리브로모시클로프로판(540mg, 1.60mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 피리딘(0.155ml, 1.92mmol) 및 벤젠술포닐클로라이드(0.203ml, 1.60mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일동안 교반한 후에, 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고, 1N 염산으로 세척하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 1-(3-벤젠술포닐옥시프로필)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판 500mg을 오일로 얻었다.
f. 1-(2-피리딜티오프로필)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판
메탄올 약 3ml에 2-메르캅토피리딘(0.117g, 1.04mmol)의 용액에 메탄올(0.239ml, 1.04mmol)에 용해된 25% 소디움 메톡시드를 첨가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 이 잔류물에 3ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 1-(3-벤젠술포닐옥시프로필)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판(500mg, 1.04mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후에, 물 및 디에틸에테르를 첨가하고, 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 실리카로 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1-(2-피리딜티오프로필)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판 200mg을 오일로 얻었다.
g. 1-(2-피리딜티오프로필)-시클로프로펜
2ml의 디에틸에테르에 용해된 1-(2-피리딜티오프로필)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판(200mg, 0.465mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 질소분위기에 두었다. 이 용액에 1.4M 메틸리튬(1.00ml, 1.39mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 1ml의 물을 첨가하여 종결하였다. 상을 분리하고, 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 1-(2-피리딜티오프로필)-시클로프로펜 50mg을 오일로 얻었다.
실시예 27: 1-(8-벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜(화합물 56)
a. 9,10-디브로모-데칸-1-올
얼음/브라인 조에서 냉각된 약 70ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된 데크-9-엔-1-올(40.34g, 0.258mol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 약 20ml에 용해된 브롬(13.3ml, 0.258mol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 약 15분동안 교반한 후에, 상기 반응을 진공에서 농축하여 9,10-디브로모-데칸-1-올을 오일로 얻었으며, 이를 부가 정제하지 않고 사용하였다.
b. 9-브로모-데크-9-엔-1-올
얼음조에서 냉각된 테트라하이드로퓨란 약 140ml에 용해된 9,10-디브로모-데칸-1-올(81.7g, 0.258mol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(24.8g, 0.258mol)에 용해된 포타슘 t-부톡사이드의 20% 용액을 첨가하였다. 약 10분동안 5℃에서 교반한 후에, 실온에서 약 15분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이 잔류물에 물 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 오일로 66.1g 얻었다. 이를 진공증류 정제하여, 약 66%의 순수한 9-브로모-데크-9-엔-1-올 35.3g을 얻었다.
c. 2-브로모-10-(1-에톡시-에톡시)-데크-1-엔
약 15ml의 디에틸에테르에 용해된 9-브로모-데크-9-엔-1-올(11.75g, 50.0mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 약 37mg을 첨가하였다. 이 용액을 약 -10℃로 냉각한 후에, 에틸비닐 에테르(13.8ml, 144mol)를 내부 온도가 10℃ 이하가 유지되도록 천천히 첨가하였다. 몇방울의 트리에틸아민을 첨가한 후에, 상기 용액을 물로 세척한 다음 브라인으로 세척하였다. 상기 분리된 유기층을 포타슘 카보네이트로 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 약 72%의 순수한 2-브로모-10(1-에톡시-에톡시)-데크-1-엔 16.2g 오일로 얻었다.
d. 1,1,2-트리브로모-2-[8-(1-에톡시-에톡시)-옥틸]-시클로프로판
메틸렌 클로라이드 90.9ml에 용해된 2-브로모-10-(1-에톡시-에톡시)-데크-1-엔(16.2g, 52.7mmol)의 용액에 브로모포름(13.2ml, 158mmol), N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(2.41g, 5.27mmol) 및 45%의 수성 포타슘 하이드록사이드(22.6ml, 263mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2일동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층에 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(2.41g, 5,27mmol), 및 45%의 수성 포타슘 하이드록사이드(22.6ml, 263mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가 2일동안 교반한 후에, 물 및 헥산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정성 여과종이를 이용하여 중력여과하였고, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후 진공에서 건조하여 오일형태의 1,1,2-트리브로모-2-[8-(1-에톡시-에톡시)-옥틸]-시클로프로판 24.7g을 얻었으며, 이를 부가정제하지 않고 사용하였다.
e. 1-(8-하이드록시에틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판
메탄올 약 160ml에 용해된 1,1,2-트리브로모-2-[8-(1-에톡시-에톡시)-옥틸]-시클로프로판(24.7g, 51.5mmol)의 용액에 약 44ml의 물, p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 337mg 및 약 160ml의 6M 염산을 첨가하였다. 실온에서 약 1시간동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 진공증류하여, 65%의 순수한 1-(8-하이드록시에틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판 15.6g을 오일로 얻었으며, 이를 그대로 사용하였다.
f. 1-(8-벤젠솔포닐옥시옥틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판
약 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된 1-(8-하이드록시에틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판(15.6g, 38.3mmol)의 용액에 피리딘 (3.72ml, 45.9mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 아세톤/드라이아이스 조에서 -20℃로 냉각하고, 벤젠술포닐클로라이드(4.89ml, 38.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후에, 피리딘(3.72ml, 45.9mmol) 및 벤젠술포닐클로라이드(4.89ml, 38.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 후에, 피리딘(3.72ml, 45.9mmol), 및 벤젠술포닐클로라이드(4.89ml, 38.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후에, 물을 첨가한 다음, 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물을 디에틸에테르에 용해시킨 다음, 포화 수성 소디움 바이카보네이트로 세척하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여, 1-(8-벤젠술포닐옥시옥틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판 14.5g을 오일로 얻었다.
g. 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜
약 8ml의 디에틸에테르에 용해된 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판(2.7g, 4.94mol)의 용액을 0℃로 냉각하고 질소분위기하에 두었다. 이 용액에 디에틸에테르(10.6ml, 14.8mmol)에 용해된 1.4M 메틸리튬을 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 약 4ml의 물을 첨가하여 종결하였다. 상을 분리하고, 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여, 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜 1.2g을 오일로 얻었다.
실시예 28: 1-(4-메틸페닐티오옥틸)-시클로프로펜(화합물 57)
a. 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜
실시예 27의 방법으로 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜을 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판으로부터 제조하였다.
b. 1-(4-메틸페닐티오옥틸)-시클로프로펜
N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해된 소디움 하이드라이드(오일내에 60%, 73.2mg, 1.83mmol)의 서스펜션에 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해된 p-티오크레솔(189mg, 1.52mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분동안 교반한 후, 기포의 생성이 중단되었을때, N,N'-디메틸포름아미드(2ml)에 용해된 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜(470mg, 1.52mmol)을 첨가하였다. 약 2시간동안 교반한 후에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여, 1-(4-메틸페닐티오옥틸)-시클로프로펜 200mg을 오일로 얻었다.
실시예 29: 1-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일티오옥틸)-시클로프로펜(화합물 58)
a. 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜
실시예 27과 같은 방법으로 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜을 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-1,2,2-트리브로모-시클로프로판으로부터 제조하였다.
b. 1-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일티오옥틸)-시클로프로펜
약 2ml의 N,N'-디메틸포름아미드에 용해된 1-(벤젠술포닐옥시옥틸)-시클로프로펜(480mg, 1.55mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡사이드(테트라하이드로퓨란에 19.8%, 734mg, 1.55mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올(172mg, 1.71mmol)을 첨가하였다. 약 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 소디움 아이오디드(87.7mg, 755mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 약 2시간동안 약 50℃로 가열한 후에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 실리카겔로 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 70%의 순수한 1-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일티오옥틸)-시클로프로펜 30mg을 오일로 얻었다.
실시예 30: 1-(1-메틸-2-피롤카르보닐옥시프로필)-시클로프로펜(화합물 59)
a. 1-(3-하이드록시프로필)-1,2,2-트리브로모시클로프로판
실시예 26d에 개시된 방법으로 1-(3-하이드록시프로필)-1,2,2-트리브로모시클로프로판을 3-(1,2,2-트리브로모-시클로프로필)-프로피온산으로부터 제조하였다.
b. 1-(3-하이드록시프로필)-시클로프로펜
약 4ml의 디에틸에테르에 용해된 1-(3-하이드록시프로필)-1,2,2-트리브로모시클로프로판(750mg, 2.22mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 질소분위기하에 두었다. 1.4M 메틸리튬(6.36ml, 8,90mmol)을 실린지로 첨가하였다. 15분 후에, 약 2ml의 물을 첨가한 다음 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여, 1-(3-하이드록시프로필)-시클로프로펜을 얻었으며, 이를 그대로 사용하였다.
c. 1-(1-메틸-2-피롤카르보닐옥시프로필)-시클로프로펜
약 15ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된 1-(3-하이드록시프로필)-시클로프로펜(221mg, 2.22mmol)의 용액에 1-메틸-2-피롤카르복시산(306mg, 2.42mmol), 4-디메틸아미노피리딘(27.0mg, 0.222mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(21.2mg, 0.111mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 15℃로 냉각한 후에, 약 10ml의 메티렌 클로라이드에 용해된 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(550mg, 2.66mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 약 2시간동안 실온에서 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 충분히 보유성인 여과종이를 이용하여 진공여과하였다. 물을 첨가한 다음 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 실리카겔로 헥산/에틸아세테이트로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1-(1-메틸-2-피롤카르보닐옥시프로필)-시클로프로펜을 오일형태로 15mg 얻었다.
실시예 31: 1-에틸-2-(3-(4-클로로페닐)-피리다즈-6-온-1-일)-시클로프로펜(화합물 60)
a. 3-(4-클로로페닐)-피리다즈-6-온
3-(4-클로로페닐)-피리다즈-6-온은 DE Pat. No. 2435244(1976)의 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조되었다.
b. 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜
1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜을 실시예 17c에 알려진 방법으로부터 제조하였다.
c. 1-에틸-2-(3-(4-클로로페닐)-피리다즈-6-온-1-일)-시클로프로펜
얼음조에서, N,N-디메틸포름아미드(4ml)에 용해된 소디움 하이드라이드(오일에 60%, 0.08g, 2mmol)의 서스펜션에 3-(4-클로로페닐)-피리다즈-6-온(0.41g, 2mmol)을 첨가하였다. 15분동안 교반한 후에, 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜(0.35g, 2mmol)을 첨가하였다. 실온에서 45분동안 교반한 후에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기상을 순차적으로 물 및 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조시키고 마지막으로 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 실리카겔로 헥산/에틸아세테이트로 컬럼 크로마토그래피 정제하여, 회-백색 고형분으로서 1-에틸-2-(3-(4-클로로페닐)-피리다즈-6-온-1-일)-시클로프로펜을 340mg 얻었다.
실시예 32: 1-트리에틸실릴메틸시클로프로펜(화합물 63)의 제조
a. 3-트리클로로실릴-2-브로모프로펜
이 화합물은 Hollingworth, G.J.; Lee, T. V. Sweeney, J. B.Synthetic Commun,1996,26,1117에 개시된 바와 같이 제조되었다. 상기 생성물을 헥산과 혼합하여 여과하였다. 상기 여과물을 스트립하고, 부가 정제없이 사용하였다(증류하지 않음).
b. 3-트리에틸실릴-2-브로모프로펜
얼음조에서, 20ml의 THF에 용해된 3-트리클로로실릴-2-브로모프로펜 1.3g(5mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 7ml(3.0M, 21mmol)을 첨가하였다.상기 반응을 실온으로 올리고, 밤새 교반한 다음, 물로 종결하였다. 에테르를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 분별깔때기로 옮겼다. 소량의 1N HCl을 첨가하고, 상을 분리하고, 상기 에테르상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 스트립하였다. 크로마토그래피하여 3-트리에틸실릴-2-브로모프로펜을 300mg 얻었다.
c. N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 및 N,N'-디벤질-N,N,N'N,-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(상전이 촉매)
60g의 아세토니트릴에 용해된 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 16.5g(142mmol)의 용액에 벤질브로마이드 50.1g(292mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물 자체의 온도를 올리고, 2.5시간동안 교반시켰으며, 이때, 중침전물(heavy precipitate)이 관찰되었다. 상기 슬러리를 디에틸에테르로 희석시키고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척한 다음 건조하여, 원하는 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 61.8g을 얻었으며, 이는 백색고형분으로 mp가 230-232℃이다.
유사한 방법으로, N,N,N'N'-테트라에틸에틸렌디아민을 이용하여, N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드를 얻었으며, 이는 백색고형분으로 mp가 190-193℃이다.
d. 2-트리에틸실릴메틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판
3-트리에틸실릴-2-브로모프로펜 300mg(1.27mmol), 45% 수성 포타슘 하이드록시드 용액 0.47g(3.8mmol), N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 75mg 및 메틸렌 클로라이드 3ml의 혼합물을 브로모포름 0.33ml(3.8mmol)로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 5.5시간동안 실온에서 유지하였다. 물 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 상을 반응 플라스크에 넣고, 추가의 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 용액 0.47g(3.8mmol), 및 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 75mg으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 및 추가로 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 메틸렌클로라이드 상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 스트립하였다. 소량의 헵탄을 스트립 단계에 첨가하여, 잔류 브로모포름을 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피하여, 2-트리에틸실릴메틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판을 무색의 액체로 390mg 얻었다.
e. 1-트리에틸실릴메틸시클로프로펜
에테르 5ml에 용해된 2-트리에틸실릴메틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판 0.36g(0.9mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 과량의 메틸리튬(1.4M, 2.0ml, 2.8mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5분동안 얼음조에 넣은 다음, 샘플링하였다. 상기 반응 혼합물을 샘플링하는 동안 다시 -78℃로 냉각하였다. 상기 반응을 소량의 메탄올로 종결하고, 상온으로 온도를 올렸다. 추가적인 에테르 및 물을 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 스트립하여 무색의 액체로 1-트리에틸실릴메틸시클로프로펜을 100mg 얻었다.
실시예 33: 1-트리메틸실릴메틸시클로프로펜(화합물 64)의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 상업적으로 이용가능한 3-트리메틸실릴-2-브로모프로펜을 1-트리메틸실릴메틸시클로프로펜으로 전환하였다.
실시예 34: 6-(트리메틸실릴)-헥실시클로프로프-2-엔(화합물 65)의 제조
a. 2-브로모-8-(트리메틸실릴)-옥트-1-엔
얼음조에서, 상업적으로 이용가능한 펜타메틸렌비스(마그네슘 브로마이드)(50ml, THF에 0.5M, 25mmol)를 냉각하였다. 10ml의 THF에 용해된 트리메틸클로로실란 2.72g(25mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 교반하고 다시 5℃로 냉각하였다. THF 6ml에 용해된 2,3-디브로모프로펜(5.0g, 25mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온으로 올린다음, 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 종결하였다. 에테르 및 소량의 1N HCl을 첨가하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 유기상을 물 및 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 클로라이드로 건조하고 스트립하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 오일로 2-브로모-8-(트리메틸실릴)-옥트-1-엔을 1.62g 얻었다.
b. 2-(6-(트리메틸실릴)-헥실)-1,1,2-트리브로모시클로프로판
2-브로모-8-(트리메틸실릴)-옥트-1-엔 1.52g(5.8mmol), 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 용액 4.3g(34mmol), N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 0.2g, 및 10ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 브로모포름1.5ml(17.4mmol)로 처리하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 추가의 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 용액 4g을 첨가하고, 상기 반응을 추가로 1시간동안 실온에서 교반하였다. 물 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 메틸렌클로라이드 상을 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하였다. 소량의 헵탄을 스트립 도중에 첨가하여 잔류 브로모포름을 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피하여, 2-(6-(트리메틸실릴)-헥실)-1,1,2-트리브로모시클로프로판을 무색의 오일로 1.13g 얻었다.
c. 6-(트리메틸실릴)-헥실시클로프로프-2-엔
에테르 10ml에 용해된 2-(6-(트리메틸실릴)-헥실)-1,1,2-트리브로모시클로프로판 0.96g(2.2mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 과량의 메틸리튬(1.4M, 5.1ml, 7.1mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 얼음조에 30분동안 둔 다음, 물로 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하여, 무색의 액체 6-(트리메틸실릴)-헥실시클로프로프-2-엔을 370mg 얻었다.
실시예 35: 2-(트리메틸실릴)-에틸시클로프로프-2-엔(화합물 66)의 제조
a. 2-브로모-4-(트리메틸실릴)-부트-1-엔
얼음조에서 냉각된 에테르 20ml에 용해된 2,3-디브로모프로펜 5.0g(50mmol)의 용액에 상업적으로 이용가능한 트리메틸실릴메틸마그네슘 클로라이드 30ml(1M, 30mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 실온으로 올렸다. THF(10ml)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 물로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 소량의 1N HCl을 첨가하고, 상기 상을 분리하고, 상기 에테르상을 물 및 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 스트립하여 2-브로모-4-(트리메틸실릴)-부트-1-엔을 4.5g얻었으며, 이는 부가정제 없이 사용하였다.
b. 2-(트리메틸실릴)-에틸시클로프로프-2-엔
2-브로모-8-(트리메틸실릴)-옥트-1-엔을 6-(트리메틸실릴)-헥실시클로프로프 -2-엔으로 전환하는 유사한 방법(실시예 3)으로 2-브로모-4-(트리메틸실릴)-부트-1-엔을 2-(트리메틸실릴)-에틸시클로프로프-2-엔으로 전환하였다.
실시예 36: 2-옥틸-1-트리메틸실릴시클로프로펜(화합물 67)의 제조
a. 2-브로모데크-1-엔
자기교반, 첨가 분별깔때기 및 환류 콘덴서가 장착된 500ml의 3구 플라스크에, 마그네슘 터어닝 17g(700mmol)를 첨가하였다. 상기 분위기를 건조질소로 교환하고, 상기 터어닝을 20ml의 디에틸에테르로 커버되었다(covered). 1,2-디브로모에탄 2g을 첨가하고, 이때, 기포와 혼탁함으로 반응이 일어난 것을 확인하였다. 5분 후에, 디에틸에테르 200ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하였다. 환류를 유지하기에 충분한 속도에서 디에틸에테르 100ml에 용해된 1-브로모헵탄 90g(503mmol)을 천천히 첨가하는데 50분이 소요되었다. 상기 반응을 30분동안 추가로 환류하여, 헵틸 마그네슘 브로마이드 용액을 얻었다.
질소분위기 하에서 자기교반, 세텀, 및 환류 콘덴서가 장착된 1000ml의 3구 플라스크에 디에틸에테르 200ml에 용해된 2,3-디브로모프로펜 75g(375mmol)을 첨가하였다. 헵틸 마그네슘 브로마이드 용액을 환류를 제어하는 속도로 캐뉼라를 이용하여 반응에 이동시켰다. 추가로 60분동안 환류한 후에, 상기 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 반응을 염산 수용액으로 종결하고, 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고 로타밥하고(rotovapped) 5-트레이 다공판 컬럼을 통해 12torr에서 증류하여 bp(12torr)가 105-115℃인 2-브로모데크-1-엔 52g을 얻었다.
b. 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판
자기교반이 장착된 125ml의 단일구 플라스크에 2-브로모데크-1-엔 20g(91mmol), 브로모포름 75g(297mmol), 메틸렌클로라이드 200g, N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.2g, 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 20g(161mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3일동안 교반하고, 물 100ml를 첨가하고, 상기 유기층을 분리하고, 브로모포름 30g, N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.0g, 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 25g으로 다시 처리하였다. 추가로 2일동안 교반한 후에, 상기 반응을 물로 세척하고, 건조하고, 로타밥하고 실리카겔 크로마토그래피를 헥산으로 일루팅하였다. 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판을 41g 얻었다.
c. 2-옥틸-1-트리메틸실릴시클로프로펜
에테르 10ml에 용해된 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판 0.98g(2.5mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 5.35ml, 7.5mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분동안 교반한 다음 얼음조에 두고 30분동안 유지하였다. 트리메틸실릴클로라이드(0.81g, 7.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 45분동안 유지한 다음 물로 종결하였다. 추가의 에테르를 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 스트립하여 2-옥틸-1-트리메틸실릴시클로프로펜을 황색액체로 370mg 얻었다.
실시예 37: 1-(2-메탄술포닐옥시에틸)-시클로프로펜(화합물 68)의 제조
a. 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔
얼음조에서, 50mg(0.000263mol)의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트가 용해된 디에틸에테르 20ml에 상업적으로 이용가능한 3-브로모-3-부텐-1-올 10.38g(0.0687mol)의 용액을 냉각하면서, 내부 온도 <10℃를 유지하면서 천천히 에틸비닐 에테르 19ml(0.199mol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 트리에틸아민 몇 방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 결과 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인으로 세척한 다음, 포타슘 카보네이트로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔 14.04g을 오일로 얻었다.
b. 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판
0.5-0.9ml의 45% 수성 포타슘 하이드록사이드가 용해된 메틸렌 클로라이드 108ml에 2-브로모-4-(1-에톡시-에톡시)-부트-1-엔 14.02g(0.0628mol)의 용액에 브로모포름 16.4ml(0.118mol), 및 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.88g(0.00628mol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드28ml(0.314mol)를 첨가하였다. 3일 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 분리된 유기층에 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.88g(0.00628mol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 28ml(0.314mol)을 첨가하였다. 24시간 후에, 헥산 및 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 정성 플루트된 여과종이를 통하여 중력여과하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여, 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판 17.0g을 오일로 얻었다.
c. 2-(2-하이드록시에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판
메탄올 145ml, 및 물 40ml에 1,1,2-트리브로모-2-[2-(1-에톡시-에톡시)-에틸]-시클로프로판 16.5g(0.0418mol)의 슬러리에 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 0.306g(0.00161mol), 및 6M 염산 145ml를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후에, 상기 용매를 진공에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물에, 에틸아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 오일형태의 2-(2-하이드록시에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판 11.9g을 얻었다.
d. 1-(2-하이드록시에틸)-시클로프로펜
에테르 40ml에 2-(2-하이드록시에틸)-1,1,2-트리브로모시클로프로판(상기 제조) 1.15g(3.6mmol)이 용해된 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 10.3ml, 14.4mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 올리고 1시간 반동안 유지하였다. 상기 반응을 물로 세척하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하였다. 상기 조질 생성물은 바로 다음 반응에 사용되었다.
e. 1-(2-메탄술포닐옥시에틸)-시클로프로펜
상기 반응의 조질 생성물을 에테르 5ml에 용해하고, 얼음조에서 냉각하였다. 트리에틸아민(1ml)를 첨가하고 나서, 메탄술포닐 클로라이드 0.49g(4.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물 및 추가의 에테르를 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 2회 세척하고, 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 스트립하여 담황색 액체로 1-(2-메탄술포닐옥시에틸)-시클로프로펜을 380mg 얻었다.
실시예 38: 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜(화합물 69)의 제조
a. 1-(1-에톡시-에톡시)-6-브로모헥산
에테르 40ml에 용해된 톨루엔술폰산 80mg의 냉각된 용액에 6-브로모헥사놀 20g(110mmol) 및 에틸비닐에테르 40ml를 분리 첨가 분별 깔때기를 이용하여 순차적으로 공급하였다. 공급은 1시간이 소요되었으며 반응 혼합물의 온도를 7℃ 이하로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 20분정도 교반한 다음, 약 1ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척한 다음 포타슘 카보네이트로 건조시키고, 여과하고 스트립하여 담황색 액체로 25.7g을 얻었으며, 이는 부가 정제없이 사용하였다.
b. 9-(1-에톡시에톡시)-2-브로모논-1-엔
THF 100ml에 용해된 마그네슘 터어닝 5.6g(230mmol)의 슬러리를 소량의 1,2-디브로모에탄으로 처리하였다. 1-(1-에톡시에톡시)-6-브로모헥산(38.5g, 152mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하면서, 온도를 40-50℃로 유지하였다. 첨가의 말기에, 상기 반응 혼합물을 20분간 유지한 다음 0℃에서 캐뉼라를 이용하여 THF 25ml에 용해된 2,3-디브로모프로펜 33.4g(167mmol)의 용액에 이동시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, 실온에서 15분간 교반하고 물로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 소량의 1N HCl를 첨가하고, 상을 분리하고, 상기 에테르상을 물 및 브라인으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하고 스트립하여, 황색오일로 33.63g 얻었으며, 부가정제없이 사용하였다.
c. 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로판
9-(1-에톡시에톡시)-2-브로모논-1-엔(33.63g, 115mmol), N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라에틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 4.1g, 45% 포타슘 하이드록사이드 42g(337mmol), 브로모포름 93g(368mmol) 및 메틸렌 클로라이드 280g의 혼합물을 실온에서 2일동안 빠르게 교반하였다. 상기 반응이 중단되었을때, 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 물로 세척하였다. 상기 메틸렌클로라이드상을 플라스크로 옮기고, 동량에 상전이 촉매 및 45% 포타슘 하이드록사이드로 처리한 다음 실온에서 추가로 3일동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 상기 메틸렌클로라이드 상을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 스트립하였다. 상기 생성물을 메탄올 320ml 및 1N HCl 40ml로 1시간동안 실온에서 처리하였다. 상기 메탄올을 스트립하고, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 상기 유기상을 물 및 브라인으로 세척한 다음 실리카겔 200ml로 처리하였다. 여과후에 스트립하여 검정색의 생성물 38g을 얻었다. 이를 실리카겔로 크로마토그래피하여 담황색의 액체 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)시클로프로판 19.0g을 얻었다.
d. 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜
에테르 25ml에 1,1,2-트리브로모-2-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로판 1.0g(2.5mmol)의 용액을 -78℃에서 메틸리튬 7.2ml(1.4M, 10mmol)으로 처리하였다. 5분후에, 상기 반응 혼합물을 0℃로 올리고 이 온도에서 유지하였다. 상기 반응을 포화 암모늄클로라이드로 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 여과하고 스트립하여 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜을 240mg 얻었다.
e. 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜
50ml의 에테르에 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜 4.3mmol의 용액을 얼음조에서 냉각하였다. 트리에틸아민(1ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.54g(4.7mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 반동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 스트립하여, 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜 0.83g을 얻었다.
실시예 39: 1-(7-에탄티오헵틸)-시클로프로펜(화합물 70)의 제조
DMF에 용해된 1-(7-메탄술포닐옥시헵틸)-시클로프로펜 0.35g(1.5mmol) 및 80% 소디움 에탄티올레이트 0.36g(4.5mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 에테르 및 물을 첨가하고, 상기 상을 분리하였다. 상기 유기상을 1N 소디움 하이드록사이드 용액, 물로 2회, 브라인으로 세척하고 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 여과하고 스트립하였다. 크로마토그래피하여, 무색의 액체를 1-(7-에탄티오헵틸)-시클로프로펜 140mg을 얻었다.
실시예 40: 1-브로모-2-옥틸-시클로프로펜(화합물 71)의 제조
a. 2-브로모데크-1-엔
자기교반, 첨가 분별 깔때기, 및 환류 콘덴서가 장착된 500ml의 3구 플라스크에 마르네슘 터어닝 17g(700mmol)을 첨가하였다. 상기 분위기를 건조질소로 교환하고, 상기 터어닝을 디에틸에테르 20ml로 커버하였다. 1,2-디브로모에탄 2g을 첨가하고, 기포와 혼탁함으로 반응이 일어남을 관찰하였다. 5분 후에, 디에틸에테르 200ml를 첨가하고 상기 혼합물을 환류하였다. 환류를 유지하는 충분한 속도로 100ml의 디에틸에테르에 용해된 1-브로모헵탄 90g(503mmol)를 천천히 첨가하는데 50분이 소요되었다. 상기 반응을 30분간 추가로 환류하여 헵틸 마그네슘 브로마이드 용액을 얻었다.
질소 분위기하에서, 자기교반, 세텀, 및 환류 콘덴서가 장착된 1000ml의 3구 플라스크에 디에틸에테르 200ml에 용해된 2,3-디브로모프로펜 75g(375mmol)을 첨가하였다. 상기 헵틸 마그네슘 브로마이드 용액을 환류를 제어할수 있는 속도로 캐뉼라를 이용하여 반응에 이동시켰다. 추가로 60분간 환류한 후에, 상기 반응을 밤새실온에서 교반하였다. 상기 반응을 수성 염산으로 종결하고, 브라인으로 세척한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 로타밥하고 5-트레이 다공판 컬럼을 통해 12torr에서 증류하여 bp가 105-115℃인 2-브로모데크-1-엔 52g을 얻었다.
b. N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(상전이 촉매)
아세토니트릴 60g에 용해된 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 16.5g(142mmol)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드 50.1g(292mmol)을 첨가하였다. 승온된 상기 혼합물 자체를 2.5시간동안 교반시켰으며, 이때 중침전물이 관찰되었다. 상기 슬러리를 디에틸에테르로 희석시키고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여, 백색 고형분으로서 mp가 230-232℃인 원하는 N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 61.8g을 얻었다.
c. 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판
자기교반이 장착된 125ml의 단일구 플라스크에, 2-브로모데크-1-엔 20g(91mmol), 브로모포름 75g(297mmol), 메틸렌 클로라이드 200g, N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.2g 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 20g(161mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3일동안 교반하고, 여기에 물 100ml를 첨가하고 상기 유기층을 분리하고, 브로모포름 30g, N,N'-디벤질-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드 2.0g 및 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 25g으로 재처리하였다. 2일동안 교반한 후에, 상기 반응을 물로 세척하고 건조하고, 로타밥한 후에, 실리카겔 크로마토그래피를 헥산으로 일루팅하였다.2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판을 41g 얻었다.
d. 1-브로모-2-옥틸-시클로프로펜
디에틸에테르 6ml에 1,1,2-트리브로모-2-옥틸-시클로프로판 3.18g(0.00813mol)이 용해된 용액을 내화석재(firestone) 밸브를 이용하여 질소분위기하에 두었다. 얼음조에서 냉각하면서, 디에틸에테르에 용해된 1.4M 메틸리튬 5.81ml(0.00813mol)을 실린지로 천천히 첨가하였다. 15분 후에, 물 2ml를 실린지로 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분리 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 20℃ 이하의 수조온도에서 진공으로 여과물로부터 제거하여 1-브로모-2-옥틸-시클로프로펜 1.43g을 오일로 얻었다.
실시예 41: 3-메틸-3-펜틸-시클로프로펜(화합물 72)의 제조
a. 1,1-디브로모-2-메틸-2-펜틸-시클로프로판
브로모포름 14.4ml(0.162mol)에 2-메틸-헵트-1-엔 7.01ml(0.0446mol)이 용해된 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.635g(0.00193mol) 및 50% 수성 소디움 하이드록사이드 15.1ml(0.185mol)을 첨가하였다. 1시간동안 55℃로 가열한 후에, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 헥산 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하였다. 상기 잔류물을 진공증류 정제하여 1,1-디브로모-2-메틸-2-펜틸-시클로프로판을 10.9g 얻었다.
b. 2-브로모-1-메틸-1-펜틸-시클로프로판
메탄올 약 20ml에 1,1-디브로모-2-메틸-2-펜틸-시클로프로판 6.59g (0.0232mol)이 용해된 용액에 빙초산 1.47ml(0.0255mol) 및 징크 더스트 1.49g(0.0227mol)을 첨가하였다. 1시간 교반 후에, 반응 혼합물에 빙초산 1.47ml(0.0255mol) 및 징크 더스트 1.49g(0.0227mol)을 첨가하였다. 2시간 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 헥산 및 물을 첨가한 후에, 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하고, 95%의 순수한 2-브로모-1-메틸-1-펜틸-시클로프로판 2.2g을 오일로 얻었다.
c. 3-메틸-3-펜틸-시클로프로펜
5ml의 디메틸술폭사이드에 2-브로모-1-메틸-1-펜틸-시클로프로판 1.03g(0.502mol)이 용해된 용액에 포타슘 t-부톡사이드 0.563g(0.502mol)를 첨가하였다. 2시간동안 85℃로 가열한 후에, 추가의 포타슘 t-부톡사이드 0.075g(0.00516mol)을 첨가하였다. 1시간동안 85℃에서 가열한 후에, 물 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하였다. 상기 잔류물을 디메틸술폭사이드 4ml에 용해하여 여기에 포타슘 t-부톡사이드 0.6g(0.536mol)을 첨가하였다. 7시간동안 90℃에서 가열한 뒤, 물및 에틸아세테이트를 첨가하고 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮겨 상분리를 하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 t-부탄올을 갖는 50%의 혼합물로서 3-메틸-3-펜틸-시클로프로펜 180mg을 얻었다.
실시예 42: 3-메틸-3-노닐-시클로프로펜(화합물 73)의 제조
이 화합물은 화합물 2와 비슷한 방법으로 제조하였다. 이는 40%의 3-메틸-3-노닐-시클로프로펜, 30%의 1-메틸-1-노닐-시클로프로판 및 20%의 1-메틸-1-노닐-2-브로모시클로프로판의 혼합물로 얻어진다.
실시예 43: 1-헵틸-2-메틸-시클로프로펜(화합물 74)의 제조
1,10-펜안트롤린 1mg, 테트라메틸에틸렌디아민 1.74ml, 및 테트라 하이드로퓨란 20ml의 용액을 내화석재(firestone) 밸브를 이용하여 질소분위기하에 두었다. -30℃로 냉각하면서, 1-메틸시클로프로펜(3-클로로-2-메틸-프로펜으로부터 제조; Hopf, H.; Wachholz, G.; Walsh, R. Chem. Ber. 1985, 118, 3579 및 Koster, R등, Liebigs Annalen Chem. 1973, 1219-1235 참고) 1.5ml를 플라스틱 실린지로 첨가하였다. -40℃로 냉각하면서, 헥산에 용해된 1.6M n-부틸리튬 8ml(11.5mmol)을 실린지로 천천히 첨가하였다. -30℃에서 15분 후에, 1-아이오도헵탄 1.90ml(11.5mmol)를 실린지로 적가하였다. 30분간 교반한 후에, 5℃가 되도록 자연스럽게 온도를 올리면서, 20℃이하의 수조온도에서 반응 혼합물을 진공에서 건조하였다. 디에틸에테르 및 1N 염산을 첨가한 후에, 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 상기상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 20℃이하의 수조온도를 갖는 진공에서 여과물로부터 제거하였다. 이 잔류물을 헥산으로 컬럼 크로마토그래피하여 1-헵틸-2-메틸-시클로프로펜을 오일로 0.700g 얻었다.
실시예 44: 1-브로모-2-(2-(카르보(아세톡시메틸))에틸-시클로프로펜(화합물 75)의 제조
a. 2-(2-브로모-알릴)-말론산 디에틸 에스테르
오일에 있는 60% 소디움 하이드라이드 21.70g(0.542mol)로부터 헥산으로 세척하여 오일을 제거하였다. 200ml의 테트라하이드로퓨란에 서스펜드된 잔류물에 디에틸말로네이트 84.38ml(0.556mol)을 첨가 분별깔때기를 통하여 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 -35~-10℃로 냉각하면서, 2,3-디브로모프로펜 100g(0.400mol)을 첨가 분별 깔때기를 통하여 천천히 첨가하였다. 1시간동안 환류가열한 후에, 상기 반응을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 헥산 및 물을 상기 잔류물에 첨가하고 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 1N 염산으로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 2-(2-브로모-알릴)-말론산 디에틸에스테르 154g을 오일로 얻었다.
b. 2-(2-브로모-알릴)-말론산
2-(2-브로모-알릴)-말론산 디에틸에스테르 10.5g(0.0376mol) 및 50% 수성 소디움 하이드록사이드 37.6ml(0.470mol)의 혼합물을 상온에서 4일동안 교반하였다.상기 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 상기 분리된 수성층을 농축된 염산을 첨가하여 산성화하고 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여, 고형분으로 2-(2-브로모-알릴)-말론산 5.3g을 고형분으로 얻었으며, 이는 부가정제없이 사용하였다.
c. 4-브로모-펜트-4-에노산(4-bromo-pent-4-enoic acid)
니트한, 정제되지 않은 2-(2-브로모-알릴)-말론산 5.3g(0.0238mol)을 125~130℃로 8시간동안 가열하여 4-브로모-펜트-4-에노산을 3.73g 얻었으며, 이를 부가정제하지 않고 사용하였다.
d. 4-브로모-펜트-4-에노 산 에틸에스테르
N,N'-디메틸포름아미드가 1방울 용해된 3ml의 클로로포름에 정제되지 않은 4-브로모-펜트-4-에노익 산 3.73g(0.0208mol)의 용액에 티오닐 클로라이드 1.18ml(0.0162mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30분간 가열한 후, 이를 에탄올 2.46ml(0.046mol), 피리딘 1.97ml(0.024mol), 및 메틸렌 클로라이드 13ml의 용액에 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물에 디에틸에테르 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 4-브로모-펜트-4-에노산 에틸에스테르 3.5g을 오일로 얻었으며, 이를 진공증류로 정제하였다.
e. 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보에톡시))에틸-시클로프로펜
1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보에톡시))에틸-시클로프로펜을 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판과 유사한 방법(실시예 1)으로 제조하였다.
f. 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르복시))에틸-시클로프로펜
48%의 염산 40ml 및 물 40ml에 용해된 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보에톡시))에틸-시클로프로펜 10.2g(0.0269mol)의 용액을 8시간동안 환류가열한 후에, 이를 실온으로 냉각시킨 다음, Shark Skin®여과종이를 이용하여 진공여과하였다. 디에틸에테르를 첨가하기 전에 상기 분리된 고형분을 물로 세척하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 이를 포화 수성 소디움 바이카보네이트로 세척한 다음, 분리하고 1N 염산을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 수용액을 분별 깔때기에 다시 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르복시))에틸-시클로프로펜 5.9g을 고형분으로 얻었으며, 이를 부가 정제없이 사용하였다.
g. 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보(아세톡실메틸))에틸-시클로프로펜
약 2ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 3-1,1,2-트리브로모-2- (2-(카르복시)) 에틸-시클로프로펜 0.800g(0.00228mol)이 용해된 용액에 브로모메틸 아세테이트 0.224ml(0.00228mol)을 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 0.396ml (0.00228mol)을 첨가하였다. 2시간동안 60℃에서 가열한 후에, 물 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합쳐진 유기상을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 여과물로부터 제거하여 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보(아세톡실메틸))-에틸-시클로프로펜 0.900g을 얻었다.
h. 1-브로모-2-(2-(카르보(아세톡실메틸))-에틸-시클로프로펜
디에틸포스파이트 1.04ml(0.00808mol)에 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보(아세톡실메틸))-에틸-시클로프로펜 0.800g(0.00202mol)을 용해한 용액에 트리에틸아민 0.281ml(0.00202mol)을 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 헥산에 용해하여 1N 염산으로 세척하였다. 그 후, 상기 수성층을 디에틸에테르로 추출하였다. 상기 합쳐진 유기상을 3N 수성 소디움 카보네이트로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 상기 용매를 20℃ 이하의 온도를 갖는 수조에서 진공으로 여과물로부터 제거하였다. 이 잔류물을 상기 반응 조건에 다시 적용하고 동일한 방법으로 후속적으로 워크업하였다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1-브로모-2-(2-(카르보(아세톡실메틸))-에틸-시클로프로펜 180mg을 오일로 얻었다.
실시예 45: 1-브로모-2-(2-(카르보에톡시)-에틸-시클로프로펜(화합물 76)의 제조
1-브로모-2-(2-카르보(아세톡실메틸))-에틸-시클로프로펜을 1,1,2-트리브로모-2-(2-카르보 (아세톡실메틸))-에틸-시클로프로펜으로부터 제조한 것(실시예 5)과 비슷한 방법으로 1-브로모-2-(2-(카르보에톡시)-에틸-시클로프로펜을 1,1,2-트리브로모-2-(2-(카르보에톡시)-에틸-시클로프로펜으로부터 제조하였다.
실시예 46: 1-브로모-2-(2-(카르복시)-에틸-시클로프로펜(화합물 77)의 제조
무수 에탄올 2ml에 1-브로모-2-(2-(카르보에톡시)-에틸-시클로프로펜 200mg(0.913mmol)이 용해된 용액에 포타슘 하이드록사이드 0.0768g(1.37mmol)을 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후에, 디에틸에테르 및 물을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 수성층을 1N 염산을 첨가하여 산성화하고, 디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 상기 상을 분리하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 20℃이하의 수조온도에서 진공으로 상기 용매를 여과물로부터 제거하여 >70%의 순수한 1-브로모-2-(2-(카르복시)-에틸-시클로프로펜 160mg을 오일로 얻었다.
실시예 47: 1-옥틸-3-카르복시-시클로프로펜(화합물 78)의 제조
a. 1-옥틸-3-(카르복시에톡시)-시클로프로펜
Mueller, P.; Pautex, N.; Helv. Chim Acta 1990, 73, 1233.의 방법으로 1-옥틸-3-(카르복시에톡시)-시클로프로펜을 1-데신 및 에틸 디아조아세테이트로부터 제조하였다.
b. 1-옥틸-3-카르복시-시클로프로펜
1-옥틸-3-(카르복시에톡시)-시클로프로펜(1.12g, 5mmol) 및 0.2N 포타슘 하이드록사이드 100ml를 1주동안 상온에서 교반하였다. 에테르를 첨가하소 상기 상을 분리하였다. 상기 수성상을 산성화하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 상기 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하여 1-옥틸-3-카르복시-시클로프로펜을 0.8g 얻었다.
실시예 48: 1-트리메틸실릴-2,3,3-트리메틸시클로프로펜(화합물 79)의 제조
화합물 5를 2-브로모데크-1-엔으로부터 제조한 동일한 방법을 사용하여 화합물 79를 2-브로모-3-메틸-2-부텐으로부터 에테르에 용해된 36%의 용액으로 제조하였다.
실시예 49: 1-(부틸디메틸실릴)-2-메틸시클로프로펜(화합물 80)의 제조
화합물 5를 2-브로모데크-1-엔으로부터 제조한 방법을 사용하여 화합물 80을 2-브로모프로펜으로부터 제조하였다.
실시예 50: 1-트리에틸실릴-2-메틸시클로프로펜(화합물 81)의 제조
화합물 5를 2-브로모데크-1-엔으로부터 제조한 방법을 사용하여 화합물 81을 2-브로모프로펜으로부터 제조하였다.
실시예 51: 1-(7-T-부틸디메틸실릴옥시헵틸)-시클로프로펜(화합물 82)의 제조
a. 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜
1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜을 실시예 7에 이미 개시된 동일한 방법으로 제조하였다.
b. 1-(7-T-부틸디메틸실릴옥시헵틸)-시클로프로펜
메틸렌 클로라이드 19.4ml에 1-(7-하이드록시헵틸)-시클로프로펜(1.07g, 3.47mmol)의 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(0.562g, 3.75mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.213g, 1.74mmol) 및 트리에틸아민(0.368ml, 2.64mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후에, N,N-디메틸아미노피리딘(0.213g, 1.74mmol) 및 트리에틸아민(0.368ml, 2.64mmol)을 첨가하였다. 추가의 45분 후에, 상기 반응을 3ml의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 브라인, 포화 수성 소디움 바이카보네이트 및 물로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기층을 다시 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨후 진공에서 농축하여 1.2g을 얻었다. 이 잔류물을 5% 에틸아세테이트/헥산으로 컬럼크로마토그래피 정제하여 1-(7-t-부틸디메틸실릴옥시헵틸)-시클로프로펜 440mg(이론치의 47%)를 오일로 얻었다.
실시예 52: 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸클로로프로펜(화합물 83)의 제조
a. 1,1,2-트리브로모-2-에틸시클로프로판
1,1,2-트리브로모-2-에틸시클로프로판을 실시예 5와 같이 2-브로모-1-부텐으로부터 제조하였다.
b. 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜
50ml의 에테르에 1,1,2-트리브로모-2-에틸시클로프로판 3.0g(10mmol)이 용해된 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 21.4ml, 30mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 올렸다. 고형 파라포름알데히드(1.20g, 40mmol)을 첨가하고, 상기 반응혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 올리고 추가로 1시간동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 종결하고 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하여 황색오일의 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜을 900mg 얻었다.
a. 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜
얼음조에서, 에테르 15ml에 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜(화합물 3) 0.70g(7.13mmol) 및 트리에틸아민 2ml가 용해된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 0.86g(7.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간동안 유지한 다음, 물로 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 스트립하여, 황색오일의 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜을 840mg 얻었다.
실시예 53: 1-(디에톡시-티오포스포릴티오메틸)-2-에틸시클로프로펜(화합물 84)의 제조
a. 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜
실시예 13과 동일한 방법으로, 1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜을 1-(하이드록시메틸)-2-에틸시클로프로펜으로부터 제조하였다.
b. 1-(디에톡시-티오포스포릴티오메틸)-2-에틸시클로프로펜
1-(메탄술포닐옥시메틸)-2-에틸시클로프로펜(0.66g, 3.75mmol) 및 디티오포스포릭산 O,O'-디에틸에스테르, 포타슘염(0.84g, 3.75mmol)을 4.4ml의 디메틸 포름아미드에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간동안 교반한 후에, 물 그 다음디에틸에테르를 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 2회이상 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 스트립하여 1-(디에톡시-티오포스포릴티오메틸)-2-에틸시클로프로펜 510mg(이론치의 51%)을 오일로 얻었다.
실시예 54: 1-(4-메탄술포닐옥시부틸)-시클로프로펜(화합물 85)의 제조
a. 5,6-디브로모-헥산-1-올
얼음조에서 냉각된 메틸렌클로라이드 20ml에 용해된 5-헥센-1-올(11.23g, 112.3mmol)의 용액에 약 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된 브롬(5.80ml + 12방울, 112.3+mmol)을 첨가하였다. 첨가완료시, 상기 혼합물을 진공에서 건조시켜 5,6-디브로모-헥산-1-올 29.1g을 얻었다.
b. 5-브로모-헥스-5-엔-1-올
얼음조에서 냉각된, 59ml의 테트라하이드로퓨란에 용해된 5,6-디브로모-헥산-1-올(29.1g, 112mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(62.4g, 112mmol)에 용해된 20% 포타슘 t-부톡사이드를 첨가하였다. 첨가의 완료시에, 상기 반응을 실온으로 올리고 30분간 교반하였다. 디에틸에테르 및 물을 첨가한 다음, 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 5 다공판 컬럼으로 진공 증류 정제하여 87%의 순수한 5-브로모-헥스-5-엔-1-올을 23.16g 얻었다.
c. 4-메틸-벤조산 5-브로모-헥스-5-에닐 에스테르
10.6g의 메틸렌 클로라이드에 5-브로모-헥스-5-엔-1-올(4.39g, 24.5mmol)의 용액에 4-톨루오일클로라이드(3.95g, 25.6mmol), 및 트리에틸아민(3.3g, 33mmol)을첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 디에틸에테르로 희석한 다음, 1N 염산으로 세척하고, 브라인으로 세척하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 진공에서 건조하여 4-메틸-벤조산 5-브로모-헥스-5-에닐 에스테르 7.3g을 얻었다.
d. 4-메틸 벤조산 4-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필)-부틸에스테르
4-메틸-벤조산 5-브로모-헥스-5-에닐 에스테르(7.3g, 24.6mmol), N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(0.30g, 0.66mmol), 메틸렌 클로라이드(25g), 브로모포름(25g, 98.9mmol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록시드(11.5g, 92mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 장입하고, 실온에서 4일동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 상기 층을 분리하였다. 분리된 유기층에 N,N'-디벤질-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디암모늄 디브로마이드(0.30g, 0.66mmol), 브로모포름(27g, 107mmol) 및 45% 수성 포타슘 하이드록시드(12g, 96mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 1일동안 교반한 후에, 물 및 헥산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정성 여과종이로 중력여과하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 61%의 순수한 4-메틸 벤조산 4-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필)-부틸에스테르 4.9g을 얻었다.
e. 4-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필)-부탄-1-올
메탄올 250g에 용해된 4-메틸 벤조산 4-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필) -부틸에스테르(45.5g, 97mmol)의 용액에 50% 수성 포타슘 카보네이트(30g, 107mmol)및 물 30g을 첨가하였다. 상기 반응을 약 2시간동안 60℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 15분 후에, 50% 수성 포타슘 카보네이트(30g, 107mmol) 및 물 30g을 첨가하고, 상기 반응을 60℃로 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 상기 결과 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 염기화된 물(pH 10)로 세척하였다. 상기 상을 분리하고, 상기 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 진공에서 건조하였다. 이 잔류물을 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 74%의 순수한 4-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필)-부탄-1-올 14.5g을 얻었다.
f. 1-(4-하이드록시부틸)-시클로프로펜
디에틸에테르 4ml에 용해된 4-(1,2,2,-트리브로모-시클로프로필) -부탄-1-올(5.11g, 14.5mmol)의 용액을 질소분위기에 두고, 0℃로 냉각하였다. 실린지를 이용하여, 디에틸에테르에 용해된 1.4M 메틸리튬(41.6ml, 58.2mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 약 2ml 물을 첨가하여 종결하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공에서 건조하여 오일형태의 1-(4-하이드록시부틸)-시클로프로펜을 2.51g 얻었다.
g. 1-(4-메탄술포닐옥시부틸)-시클로프로펜
메틸렌 클로라이드 약 10ml에 용해된 1-(4-하이드록시부틸)-시클로프로펜(2.43g, 21.6mmol)의 용액을 -20℃의 조에서 냉각하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(3.32ml, 23.7mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(1.67ml, 21.6mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 후에, 반응에 물을 첨가한 다음 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공에서 건조하였다. 이 잔류물에 8ml의 메틸렌 클로라이드, 트리에틸아민(1.39ml, 10mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.701ml, 9.1mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 물을 반응에 첨가한 다음, 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공에 건조하여 오일형태의 70%의 순수한 1-(4-메탄술포닐옥시부틸)-시클로프로펜을 2.9g 얻었다.
실시예 55: 2-옥틸-1-(보론산)-시클로프로펜(화합물 86)의 제조
에테르 20ml에 용해된 2-옥틸-1,1,2-트리브로모시클로프로판(실시예 5) 1.30g(3.3mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸리튬(1.4M, 5.9ml, 8.3mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분동안 교반한 다음, 얼음조에 두고 30분간 유지한 후에, 다시 -78℃로 냉각하였다. 트리이소프로필보레이트(0.9ml, 3.9mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분동안 교반한 다음, 0℃로 온도를 올렸다. 물, 에테르 및 1N 수성 HCl(산성 용액을 만들기에 충분한)을 첨가하였다. 상기 상을 분리하였다. 상기 에테르상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하였다. 상기 생성물을 에테르에 다시 용해하고, 1N 수성 소디움 하이드록사이드 용액으로 3회 추출하였다. 상기 수성 추출물을 6N 수성 염산으로 산성화하고 에테르로 3회 추출하였다. 상기 에테르 상을 물로 세척하고, 브라인으로 세척한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고 스트립하여, 담황색 고형분으로 2-옥틸-1-(보론산)-시클로프로펜을 400mg 얻었다.
실시예 56: 2-메틸-1-(보론산, 모노이소프로필 에스테르)-시클로프로펜(화합물 87)의 제조
약 50ml의 디에틸에테르에 1,10-펜안트롤린 2mg을 용해한 용액을 -40℃로 냉각시키고, 질소분위기에 두었다. 여기에 실린지로 디이소프로필아민(3.33ml, 23.8mmol) 및 1-메틸시클로프로펜(1.90ml, 27.8mmol; 3-클로로-2-메틸-프로펜으로부터 제조; Hopf, H.; Walchholz, G.; Walsh, R. Chem. Ber. 1985, 118. 3579 및 Koster, R.등 Liebigs Annalen Chem. 1973, 1219-1235를 참조)을 첨가하였다. 그 후, N-부틸리튬(헥산에 1.6M) 1.7ml를 갈색이 될때까지 첨가하였다. 여기에 동일한 부틸리튬을 다른 비율(14.9ml, 23.8mmol)로 첨가하였다. -40℃에서 15분간 교반한 후에, 트리이소프로필보레이트(4.60ml. 19.8mmol)을 첨가하였다. 약 10분 후에, 6N 염산을 12ml 첨가하였다. 15분동안 -10℃에서 교반한 후에, 상기 상을 분리하였다. 상기 분리된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여, 오일형태로 2-메틸-1-(보론산, 모노이소프로필 에스테르)-시클로프로펜을 3.5g 얻었다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
표 1: 부가적인 화합물
상기 화합물은 다양한 분광학 기술을 이용하여 특징화되었다. 화합물 1-35의 NMR 데이타를 표 2에 나타내고 있다. 불순물을 함유하는 화합물의 경우에, 불순물의 화학적 이동은 기록하지 않았으며, 단지 목적하는 화합물의 기여를 나타내기 위해 인테그랄을 조절하였다.
표 2: NMR 데이타
생물학적 활성:
토마토 상위생장(Epinasty) 시험
목적: 본 시험은 시험화합물이 휘발성 가스 혹은 분무용액 성분으로 투여되는 경우, 토마토 식물에서 에틸렌에 의해 유도되는 상위생장(epinasty) 반응의 차단에 대한 시험 화합물의 성능을 측정하도록 디자인된다.
처리 챔버는 시험 식물에 적합한 크기이며, 모두 밀폐된다. 각각에는 에틸렌 주입에 사용되는 재사용가능한 셉텀이 장착된다. 시험 식물은 3 평방인치의 플라스틱 단지(pot)에 심어진 2개의 파티오(Patio)종 토마토 묘목이다.
Gelman 필터 패드를 갖는 50x9 ㎜ 플라스틱 페트리 접시의 1/2(상부 혹은 하부 섹션)를 따라 폴리스티렌 4.8ℓ체적 처리 챔버내에 파티오종 토마토 2단지를 위치시켜서 휘발성 가스처리하였다.
1.0㎖ 아세톤에 용해된 적합한 양의 시험화합물을 필터 패드에 피펫으로 적용하고 챔버를 즉시 밀봉하였다. 4시간후에 10 ppm v/v 최종 농도에 해당하는 에틸렌가스가 밀봉된 챔버에 주입된다. 16시간 후에, 공기가 유입되도록 챔버를 배기 후드(exhaust hood)에서 열고, 식물을 에틸렌 처리된 것과 에틸렌 처리되지 않은 규준을 0∼10 스케일로 하여 시험 화합물에 의해 부여되는 에틸렌에 기인한 상위생장(epinasty)에 대한 보호 정도에 대하여 육안으로 득점을 기록하였다. 10등급은 완전히 보호됨을 의미한다. 0등급은 에틸렌의 작용으로 부터 보호되지 않음을 의미한다. 기체 처리농도는 체적/체적이다.
2 단지의 파티오 종 토마토 식물의 모든 잎과 줄기가 적합한 양의 0.05% Silwett L-77 계면활성제를 이용하여 10% 아세톤/90%물에 용해된 시험 화합물로 완전히 덮히도록 DeVilbiss 분사기를 사용하여 분무적용 처리하였다. 식물을 4시간동안 건조후드에서 공기건조된 후, 4.8L 폴리스티렌 챔버로 이송하고 밀봉된다.
10 ppm v/v 최종 농도에 해당하는 에틸렌가스가 밀봉된 챔버에 주입된다. 16시간 후에, 공기가 유입되도록 챔버를 배기 후드(exhaust hood)에서 열고, 식물을 에틸렌 처리된 것과 에틸렌 처리되지 않은 규준을 0 ∼10 스케일로 하여 실험 화합물에 의해 부여되는 에틸렌에 기인한 상위생장에 대한 보호 정도에 대하여 육안으로 득점을 기록하였다. 10등급은 완전히 보호됨을 의미한다. 0등급은 에틸렌의 작용으로 부터 보호되지 않음을 의미한다.
기체 혹은 분무로 적용되는 경우에 토마토 상편 생장 시험에서 본 발명의 화합물의 활성은 다음 표 3과 같다:
표 3: 토마토 상편 생장 시험에서 본 발명의 화합물의 활성
a600ppm에서 시험
b850ppm에서 시험
c500ppm에서 시험
NT는 시험되지 않음을 나타낸다.
NT는 시험되지 않음을 나타낸다.
NT는 시험되지 않음을 나타낸다.

Claims (10)

  1. 하기 식의 화합물,
    단, 상기 식에서,
    a) R1과 R3중 하나는 수소 그리고 R2, R4그리고 R1과 R3중 다른 하나는 H 및 식 -(L)n-Z 기로 부터 독립적으로 선택되며,
    ⅰ) 상기 n은 1 내지 12의 정수이며,
    ⅱ) L은 각각 D1, D2, E 혹은 J 기의 멤버로 부터 독립적으로 선택되며;
    D1은 화학식
    이며,
    D2는 화학식
    이며,
    E는 화학식
    이며;
    J는 화학식
    이며,
    A) X 및 Y는 각각 독립적으로 식 -(L)m-Z 기이며;
    B) m은 0 내지 8의 정수이며;
    C) 2개 이하의 D2 혹은 E기는 서로 인접하며, J기는 서로 인접하지 않으며;
    ⅲ) Z는 각각 독립적으로
    A) 수소, 할로, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 클로레이트, 브로메이트, 아이오데이트(iodate), 이소시아네이토, 이소시아나이도, 이소티오시아네이토, 펜타플루오로티오, 혹은
    B) G가 비치환 혹은 치환된; 불포화, 부분 포화 혹은 포화; 단일고리(monocyclic), 이중고리(bicyclic), 삼중고리(tricyclic) 혹은 융합된(fused); 4 내지 14 멤버 카르보시클릭(carbocyclic) 혹은 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리 시스템인 G기이며;
    1) 상기 고리 시스템이 4 멤버 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 1 헤테로원자를 갖으며;
    2) 상기 고리 시스템이 5 혹은 그 이상 멤버의 헤테로시클릭 고리 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖으며;
    3) 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되며;
    4) 치환체의 수는 0 내지 5이며, 각 치환체는 X로 부터 독립적으로 선택되며;
    b) 각 화합물에서 비-수소 원자의 총 수는 50 이하이며;
    c) -(L)n-Z에서 헤테로원자의 총수는 0 내지 4이며;
    d) ⅰ)R1혹은 R3는 최소 하나의 G기를 갖거나;
    ⅱ) 최소 하나의 L기는 E기 이거나; 혹은
    ⅲ) R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 1 내지 4개의 비-수소 원자를 갖으며, R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 4개보다 많은 비-수소 원자를 갖으며,
    a) -(L)n-Z는 트리메틸실릴, 트리메틸실릴술포닐 혹은 티올이 아닌 것이며;
    b) R1은 페닐술포닐, 페닐티오에틸, 디페닐히드록시메틸, 벤조[g]퀴놀린-7-올-1-메틸, 말로네이트 유도체, 치환된 3-아미노시클로헥세논, 디알콕시벤질아미노카르보닐이 아닌 것이며; 그리고
    c) R3은 2-페닐-에테닐, 페닐티오, (4-브로모-2-메틸페닐)카르밤산 N-카르보닐, (4-브로모-2-메틸페닐)카르밤산 에틸 에스테르 N-카르보닐, 말로네이트 유도체, 아릴옥시 혹은 디알콕시벤질아민카르보닐이 아닌 것으로;
    이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 염 및 이들의 혼합물, 혹은 이들의 조성물.
  2. 식물과 유효 에티렌 반응-억제양의 하기 식의 시클로프로펜 유도체, 이들의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 염 및 이들의 혼합물; 혹은 이들의 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는 식물에서의 에틸렌 반응 억제방법
    단, 상기 식에서,
    a) R1과 R3중 하나는 수소 그리고 R2, R4그리고 R1과 R3중 다른 하나는 H 및 식 -(L)n-Z 기로 부터 독립적으로 선택되며,
    ⅰ) 상기 n은 1 내지 12의 정수이며,
    ⅱ) L은 각각 D1, D2, E 혹은 J 기의 멤버로 부터 독립적으로 선택되며;
    D1은 화학식
    이며,
    D2는 화학식
    이며,
    E는 화학식
    이며;
    J는 화학식
    이며,
    A) X 및 Y는 각각 독립적으로 식 -(L)m-Z 기이며;
    B) m은 0 내지 8의 정수이며;
    C) 2개 이하의 D2 혹은 E기는 서로 인접하며, J기는 서로 인접하지 않으며;
    ⅲ) Z는 각각 독립적으로
    A) 수소, 할로, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 클로레이트, 브로메이트, 아이오데이트(iodate), 이소시아네이토, 이소시아나이도, 이소티오시아네이토, 펜타플루오로티오, 혹은
    B) G가 비치환 혹은 치환된; 불포화, 부분 포화 혹은 포화; 단일고리(monocyclic), 이중고리(bicyclic), 삼중고리(tricyclic) 혹은 융합된(fused); 4 내지 14 멤버 카르보시클릭(carbocyclic) 혹은 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리 시스템인 G기이며;
    1) 상기 고리 시스템이 4 멤버 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 1 헤테로원자를 갖으며;
    2) 상기 고리 시스템이 5 혹은 그 이상 멤버의 헤테로시클릭 고리 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 갖는 경우, 상기 헤테로시클릭 혹은 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖으며;
    3) 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로 부터 독립적으로 선택되며;
    4) 치환체의 수는 0 내지 5이며, 각 치환체는 X로 부터 독립적으로 선택되며;
    b) 각 화합물에서 비-수소 원자의 총 수는 50 이하이며;
    c) -(L)n-Z에서 헤테로원자의 총수는 0 내지 4이며;
    d) ⅰ)R1혹은 R3는 최소 하나의 G기를 갖거나;
    ⅱ) 최소 하나의 L기는 E기 이거나; 혹은
    ⅲ) R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 1 내지 4개의 비-수소 원자를 갖으며, R1, R2, R3및 R4중 최소 하나는 4개보다 많은 비-수소 원자를 갖는다.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 에틸렌 반응은 꽃, 과실 및 야채의 원숙(ripening) 또는 노화; 잎, 꽃, 및 과실의 탈리(abscission); 관상용 식물, 절화(cut flowers), 관목, 종자 혹은 휴면 종자(dormant seedlings)의 수명단축; 성장억제; 성장촉진; 옥신 활성; 말기 성장 억제; 끝눈 우성(apical dominance) 제어; 분지화 증대; 포기벌기(tillering) 증대; 식물 형태의 변형, 균류와 같은 식물 병원체에 대한 감염성의 조절(modifying), 생-화학 조성의 변화, 개화의 발육정지 혹은 억제 혹은 종자 발육; 도복 작용(lodging effects); 종자 발아 촉진; 휴면차단; 호르몬 효과; 및 상편생장(epinasty) 효과 중 하나 혹은 그 이상임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 R2, R3, 및 R4는 수소 혹은 R1, R2및 R3는 수소임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 n은 1~7임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 m은 0~2임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2항에 있어서,
    a) D1은 각각 -CXY-, -CO-, 혹은 -CS-;
    b) D2는 각각 -NX- 혹은 -O-;
    c) E는 각각 -S-, -SiXY- 혹은 -SO2-;
    d) X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, SH, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, 혹은 치환된 혹은 비치환된 (C1-C4)알킬; 및
    e) Z는 각각 독립적으로 H, 할로, 혹은 G
    임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 G는 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된; 5, 6, 혹은 7멤버; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 혹은 시클로알킬 고리임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 G는 각각 독립적으로 치환된 혹은 비치환된 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피롤릴, 퓨릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 1,3-디옥솔라닐, 혹은 몰포리닐임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 존재하는 경우에, 상기 치환체는 독립적으로 1~3개의 메틸, 메톡시 및 할로임을 특징으로 하는 방법.
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