KR20030076536A - 비만억제제로서의 게르마늄 복합광물과 그 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비만억제제로서의 게르마늄 복합광물과 그 용도에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 36ppm의 게르마늄과 흑운모, 백운모, 금운모, 장석, 전기석, 저콘, 석류석, 인회석, 불투명광물을 함유하며, 이에 보조미네랄 성분으로서 요오드, 코발트, 셀렌 및 바나듐이 첨가되는 게르마늄 복합광물의 비만억제제로서의 유용한 용도를 제공한다.

Description

비만억제제로서의 게르마늄 복합광물과 그 용도{GERMANIUM MIXED MINERAL AS OBESE INHIBITER AND USE THEREOF}

본 발명은 비만억제제로서의 게르마늄 복합광물과 그 용도에 관한 것이다.

콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(Acyl CoA:Cholesterol O-acyltransferase, 이하 ACAT이라 칭함)는 일반적으로 콜레스테롤을 에스테르화하는 효소로서, 그 작용 기작은 크게 체내의 세 부위(장, 간, 그리고 혈관벽세포)에서 일어난다.

첫째, 외부로부터 흡수되거나 체내에서 생합성된 콜레스테롤은 간에서 VLDL(very low density lipid)이라는 운반체안에 축적된 후 혈관을 통해 신체 각기관으로 공급되는데, 이때 ACAT에 의하여 콜레스테롤이 콜레스테롤 에스테르 형태로 전환됨으로써 운반체 내에 콜레스테롤 축적이 가능하게 된다.

둘째, 동맥혈관벽을 이루는 세포 내에서 ACAT는 콜레스테롤을 그의 에스테르 형태로 전환시켜 세포 내에 콜레스테롤이 축적되는 것을 촉진시키는데, 이는 동맥경화를 일으키는 직접적인 원인이 된다.

셋째, 장에서 ACAT는 섭취된 콜레스테롤을 에스테르의 형태로 바꾸어 장내로 흡수되는 것을 촉진시킨다.

따라서, ACAT의 활성을 억제하는 약물은 첫째, 간에서 혈관내로 콜레스테롤이 방출되는 것을 억제하여 혈중 콜레스테롤 농도를 떨어뜨릴 수 있고, 둘째, 혈관벽 세포에 콜레스테롤이 축적되는 것을 방지하여 직접적으로 동맥경화를 예방할 수 있을 것으로 기대된다.

비만의 원인은 에너지의 과잉으로 나타나는 증상으로서 에너지 섭취가 소비량보다 많거나 소비량이 섭취량 보다 지나치게 적으면 과잉된 에너지는 지방으로 축적되어 체지방 비율이 비정상적으로 높아져 지질 대사이상이 유발되어 비만화 되어지는 현상으로 비만은 고혈압이나 심혈관계질환, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 골관절염, 불임, 위식도 역류, 뇨실금 등의 원인이 되며 유방암이나 대장암과 같은 암발생의 빈도를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

특히 여성 비만은 성호르몬 대사의 이상과 식욕중추의 이상을 일으켜 월경에 이상이 생기기 쉬우며 자궁의 기능이 약해 난소기능에 장애를 불러 임신에 어려움을 겪기도 한다. 비만 여성은 폐경 후 일반 여성보다 자궁내막암이 잘 걸리며 당뇨병이나 고혈압 증세가 함께 올 때는 발병률이 더 높다는 보고도 있으며, 비만여성의 경우 배란에 장애가 오고 무월경이 나타나며 여성호르몬의 농도가 감소돼 성인 여성의 체중이 늘면 유방암의 위험이 증가된다는 보고도 있다.

그러므로 비만은 산업화된 사회에 있어서 위험요인으로 부각되고 있다. 이와 같은 이유로 비만에 관련된 많은 연구가 진행되어 왔으나 비만관련 대사는 매우 복잡하여 부분적인 작용 기작 만 밝혀졌다.

그러나 ACAT의 활성을 억제하는 약물은 장내 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 체내로 유입되는 콜레스테롤의 양을 감소시킬 수 있으며, 복부 등의 저장형 콜레스테롤의 축적을 방지하여 비만치료도 가능할 것으로 기대된다.

본 발명자는 비만 억제와 관련한 여러가지의 실험을 계속하던중, 회백색의 반금속원소인 게르마늄이 원적외선이 방출되어 면역력 강화, 인터페론 생성·자극으로 암세포를 방어하는 기능을 보유하며, 독성물질, 바이러스 등으로부터 생체를 보호하고 있다는 사실을 확인하고, 소화율 개선 및 살모넬라균과 식중독균 발생 억제력을 갖는 항생제 대체제로서의 게르마늄 복합광물에 관하여 대한민국 특허 제0343367호를 취득한 바 있다.

즉, 흑운모 편마암은 다공질의 구조를 가지며 회색의 바탕에 흑색의 반점이 박혀있는 형상을 지닌다. 구체적인 구성 성분을 보면 이산화규소(SiO₂), 산화알루미늄(A1₂O₃), 산화철(Fe₂O₃), 산화칼슘(CaO), 산화마그네슘(MgO), 산화티타늄(TiO₂),오산화인(P₂O₅), 산화칼륨(K₂O), 산화나트륨(Na₂O), 삼산화망간(MnO₃) 등과 같은 산화물로 이루어지고 93％ 정도의 높은 원적외선 방사율을 갖는다. 이와 함께 냄새를 흡착하고, 이온 교환에 의해 물을 정화하며, 실내에서 수분을 흡수하는 기능을 지니며, 특히 체내에 유해한 카드뮴, 수은, 납 등의 유해한 중금속을 이온 조정 작용으로 흡착하여 제거하기 때문에 해독의 효과를 갖는 것으로 알려져 있다.

본 발명자는 계속적인 연구에서 게르마늄 복합광물이 유해세포에 대하여 선택적 독성을 갖는다는 사실을 확인함으로써 기존 화학요법이 갖는 부작용이나 임상 유용성의 문제점을 극복할 목적으로 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 부작용이 없으며, 정상세포보다 높은 단백질 합성능력을 나타내는 암세포에 대하여 선택적 독성을 갖는 비만억제제로서의 용도를 제공하고자 하는데 그 주된 목적이 있는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 게르마늄 복합광물의 비만억제 효과를 확인함에 따라 이들 이용한 비만억제제를 제공하고자 하는 것이다.

도 1과 도 2는 본 발명에 따른 게르마늄함유 복합광물의 원적외선 방사율 및 방사에너지를 나타낸 그래프.

도 3은 체중변화 그래프.

도 4는 사료섭취량의 변화 그래프

도 5는 복부 지방의 측정 그래프이다.

본 발명에 따라, 게르마늄 복합광물의 비만억제제로의 용도가 제공되며, 따라서 본 발명에 따라 비만억제제로서의 게르마늄 복합광물 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 비만억제제 용도의 게르마늄 복합광물은 서봉바이오베스텍의 광산으로부터 얻을 수 있었다.

이같은 게르마늄 복합광물은, 36ppm의 게르마늄과 흑운모, 백운모, 금운모,장석, 전기석, 저콘, 석류석, 인회석, 불투명광물을 함유하며, 이에 보조미네랄 성분으로서 요오드, 코발트, 셀렌 및 바나듐이 첨가되는 복합광물로써, 이는 극미립자 상태로 분쇄하여 단독으로 비만억제제로서 유용한 약리효과를 나타내게 된다.

상기 보조미네랄로 첨가되는 성분으로는, 요오드 0.05ppm, 코발트 10ppm, 셀렌 5ppm 및 바나듐 74.2ppm인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 게르마늄 복합광물로 된 비만억제제 또는 게르마늄 복합광물을 유효성분으로 함유하는 비만억제제 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있다. 게르마늄 복합광물은, 활성성분 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 비만억제제 조성물로 제조할 수 있다. 본 발명의 게르마늄 복합광물 비만억제제 조성물에는 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 통상적인 방법으로 포함시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 게르마늄 복합광물 비만억제제는 널리 알려진 통상적 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 액제 또는 비경구 투여용 제제와 같은 단위 투여형 또는 수회 투여형 제제로 제형화될 수 있다.

본 발명에 따른 게르마늄 복합광물 비만억제제의 유효 투여량은 환자중량 1KG당 대략 1일 0.6㎍ 내지 6㎍이며, 바람직하게는 1일당 3 - 6㎍/KG이다.

상기 게르마늄 복합광물은, 그 입도가 800 내지 5000메쉬로 분쇄된 재제가 바람직하다. 이를 위해 500 내지 1300℃의 열처리 과정을 거치게 된다. 이같은 열처리 과정을 통해 광물중에 잔존하는 유기불순물을 제거하게 되는 것이며, 성분 활성화를 유도하고, 산화촉진을 유도해 고분자화가 가능해지기 때문이다.

물론, 열처리에 의한 분체방식과 함께 레이져 및 나노기술을 이용한 분체방식이 효과적으로 사용될 수 있으나, 경제성에 있어서 그리고 안정화를 위하여는 열처리방식이 가장 적합하였다.

(실시예)

이하, 게르마늄 복합광물이 가지는 비만억제제로서의 유효성을 식약청 인정 전임상 연구기관인 주식회사 켐온의 시험보고서에 의거하여 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

본발명에 의한 게르마늄 복합광물은, 하기 표 1에 표시되는 성분을 포함하는 게르마늄 복합광물(제품명 "SolToBio V")을 기준으로 판단하였다.

게르마늄 복합광물의 광물질 조성 및 화학성분

구분	광물질 조성	화학성분(%)
	주요구성 광물	미량구성광물	SiO2Al2O3Fe2O3CaO MgO K2O Na2O TiO2P2O5기타
함량	석영백운모금운모흑운모	장석전기석지콘석류석	76.7 10.8 2.01 0.12 0.47 1.69 0.79 0.45 0.11 6.56

표 1의 화학성분 중 기타 성분으로는 한국과학기술연구원에 의뢰하여 ICP법에 의해 분석한 결과 요오드와, 코발트, 셀렌 및 바나듐이 포함되어 있으며, 표 2와 같은 함량을 가지고 있다.

게르마늄 복합광물의 기타 영양성분 (단위 : ppm)

구 분	기타 영양성분
	I	Co	Se	V
함 량	0.05	10	5	74.2

"SoiToBio V"의 고지방 사료의 식이에 의한 마우스의 비만 억제시험

시험물질 SolToBio V의 비만억제시험을 하기 위하여 고지방 식이를 하게 한 후에 2주가 지난 후에 복부 지방 및 혈액학적인 수치를 측정하는 시험을 수행하였다.

시험군은 시험물질을 25,50,100 mg/kg으로 구성하여 순화시에는 분말 사료를 주어서 식이에 익숙하게 한 후에 실험 시작일에 고지방식이를 주어서 비만을 유도하였고 음성대조군으로 비만을 유도한 시험군을 설정하여 일반증상, 체중 변화를 관찰하였다. 이와 같이 시험한 결과는 다음과 같았다.

(1) 동물의 사망과 이상증상은 관찰되진 않았다.

(2) 저용량군인 25 mg/kg에서는 대조군에 비하여 평군적으로 30%정도 복부지방이 감소하였고, 50mg/kg군에서는 오히려 30%정도가 증가한 것으로 관찰되었다.

(3) 혈액학적인 수치에서는 중성지방은 거의 변화가 없고 콜레스테롤은 25와 50 mg/kg에서 감소하였고 100 mg/kg에서는 대조군과 비슷하고, 25와 50mg/kg에서만 LDL과 HDL이 감소한 현상을 보였다.

이상의 결과로 볼 때 본 시험조건에서 SolToBio V의 비만 억제효과는 복부지방과 혈액학적인 수치에서 감소를 보였고, 통계적으로는 LDL에서 신뢰수준(P<0.05)에서 유의한 감소를 보였다. 종합적인 결과는 고지방식이에 의한 시험물질의 비만억제효과는 있다고 판단된다.

시험물질 및 매체대조물질

(1) 시험물질

명칭 : SolToBio "V"

로트번호 : STB-V-030523

공급자 : (주)서봉바이오 베스텍

외관 : 회색의 돌가루

입수량 : 1,055g

입수일 : 2003년 6월 3일

보관조건 : 실온

(2) 부형제 (음성대조물질)

1% CMC

재료 및 방법

(1) 시험계

1) 종 및 계통

ICR 마우스

2) 공급원

공급원 : 대한바이오링크(주)

3) 시험계의 선택이유

본 시험에 사용한 마우스는 비만억제활성 시험에 일반적으로 사용되는 동물계통으로서 비만 억제활성 시험과 관련하여 많은 자료가 축적되어 있다. 따라서 시험 결과를 해석할 때에 이러한 자료를 이용하는 것이 가능하다.

4) 주령 및 동물수

입수 시 주령 : 4주령

입수 시 동물수 : 26마리

투여개시 시 주령 : 6 주령

투여개시 시 동물수 : 24마리

5) 검역 및 순화

동물 입수 시에 외관을 육안적으로 검사한 후 시험을 실시할 동물실에서 10일간 순화시키면서 일반증상을 관찰하여 건강한 동물만을 선택하여 시험에 사용하였다.

6) 고지방 식이에 의한 비만억제 시험법

(1) 일반 증상관찰은 매일 관찰한다.

(2) 모든 동물에 대하여 매일 체중측정과 사료섭취량을 측정한다.

(3) 부검 : 실험동물은 실험 14일째 부검하여 복부 지방조직을 적출하여 무게를 재고 채혈을 한다. 혈액은 혈중중성지방 및 콜레스테롤을 측정한다.

(2) 사육환경

1) 환경조건

본 시험은 온도 23± 3℃, 상대습도 55± 15% 조명시간 12시간 (오전 8시∼오후 8시), 환기횟수 10∼20회/hr. 및 조도 150∼300 Lux로 설정된 주식회사 켐온의 전임상연구센터 제 1 동물사육구역의 2호실에서 사육하였다.

2) 사육상자, 사육밀도 및 사육상자의 식별

순화, 검역기간 동안에는 스테인레스제 망사육상자 (크기:215 W x 360 L x 200 H mm)에 6마리씩 수용하였다. 투여 및 관찰기간중에는 스테인레스제 망사육상자 (크기: 215 W x 360 L x 200 H mm)에 3마리로 수용하였다. 시험기간 중 사육상자는 시험번호 및 동물번호를 기입한 라벨지를 붙여 식별하였다.

3) 사료 및 물

㉠ 사료의 급여방법

사료는 실험동물용 고지방 사료인 40% High Fat diets (공급자: 중앙실험동물)를 자유섭취 시켰다.

㉡ 물의 급여방법

물은 지하수를 자외선 유수 살균자치와 미세여과장치를 거친 후 물병을 이용하여 자유섭취 시켰다.

(3) 투여량 및 시험군의 구성

투여량 설정, 시험군의 구성 및 투여농도 및 용량 투여량은 의뢰자 측에서 설정한 용량을 그대로 시험에 사용하였다.

시험군의 구성과 투여용량은 다음과 같았다.

군	성별	동물수(마리)	동물번호	투여액량(ml/Kg)	투여량(mg/Kg)
G1(V.C)G2G3G4	MaleMaleMaleMale	6666	1~611~1621~2641~46	10101010	02550100

G1(V.C)은 용매대조군을 투여한 군

용량의 설정은 마우스의 1일 사료 섭취량을 5g으로 보고 1일 사료 설취량의 0.5%, 1.0%, 1.5%로 설정한 용량임.

1) 군 분리 및 동물식별

동물의 군 분리는 다음과 같이 실시하였다. 체중을 측정하여 순위화 하였다. 그 중에서 군간 체중이 비슷한 동물들 24마리를 선발하여 시험에 사용하였다. 개체식별은 사육상자 앞에 부착되는 개체식별라벨과 ear punch를 이용하여 귓바퀴에 표시하였다.

(4) 시험물질의 투여

1) 투여할 시험물질의 조제방법

의뢰자 측에서 제공한 시험물질을 냉동보관하면서 최고량군의 경우에는 시험물질을 측량한 후 1% CMC에 녹여 최고용량군의 투여할 시험물질을 조제한다. 낮은 용량군의 경우에는 최고용량군의 투여할 시험물질을 동일한 매체를 이용하여 단계별 희석하는 방법으로 조제한다.

2) 투여경로 및 투여방법

시험물질은 매일 1회씩 배부피부 고정법으로 동물을 고정하고 경구로 투여하였다.

3) 투여경로 선택이유

시험물질을 다량의 동물에게 적용하기 용이하고, 사람에서의 적용 예상 경로인 경구투여를 선택하였다.

4) 투여횟수 및 투여기간

시험물질은 1회/1일로 14일간 매일 반복 투여하였다.

5) 투여될 액체량의 계산

1일 1회 간격으로 변화된 체중을 기준으로 투여될 액량을 다시 선정하여 투여하였다. 투여액량은 10m1/kg으로 하였다.

(5) 관찰 및 검사항목

1) 일반증상관찰 : 전 동물에 대하여 매일 1회 이상 증상관찰을 실시하였다. 일반증상에서 이상이 관찰된 동물들은 동물번호를 기록하고 그 상태를 상세하게 기록하였다. 일반증상관찰은 부검 당일까지 14일간 실시하였다.

2) 체중측정 : 모든 동물에 대하여 투여 후 매일 측정하였다.

(6) 통계학적 방법

시험계 각각의 복부지방 및 혈액학적인 수치에 대한 평균과 표준편차를 구한 후 student-t Test로 매체대조군과 비교하여 통계학적인 유의성을 검사하였다.

결과

(1) 일반증상 (표 4)

시험물질 투여와 관련된 일반증상은 관찰되지 않았다.

(2) 체중의 변화 (도 3 참조)

체중의 변화에서도 시험물질의 투여와 관련된 변화는 관찰되지 않았다. 모든 투여군 (무처리군, 시험물질 투여군)에서 초기 투여시의 체중이 변화 없이 계속 유지되고 있는 것으로 보아 시험물질이 마우스에 대해 독성이 없는 것으로 판단된다.

(3) 사료 섭취량의 변화 (도 4 참조)

사료 섭취량의 변화에서도 시험물질의 투여와 관련된 변화는 관찰되지 않았다. 모든 투여군(무처리군, 시험물질 투여군)에서 초기투여시의 사료 섭취량이 변화는 하고 있으나, 대조군과 비교하여 감소는 관찰되지 않았다.

(4) 복부 지방의 측정 (도 5 참조, 표 5)

대조군과 시험물질 처리군의 시험결과는 25 mg/kg 투여군에서 감소 하였다. 50mg/kg 투여군에서는 대조군과 유사하고 100mg/kg 투여군에서는 오히려 증가한 형태를 보이고 있다. 표2에서 몸무게에 대한 지방 무게의 비도 역시 같은 경향을 보이고 있다.

(5) 혈액 생화학적인 수치의 측정 (표 6)

혈액 생화학적인 수치에서는 중성지방은 거의 변화가 없고 콜레스테롤은 25와 50mg/kg에서 감소하였고 100mg/kg에서는 대조군과 비슷하고, 25와 50mg/kg에서만 LDL과 HDL이 감소한 현상을 보였고, 통계학적으로는 LDL에서 유의한 감소를 보였다. 신뢰수준은 P<0.05에서 감소를 보였다.

고찰 및 결론

시험물질 SolToBio "V"에 대하여 마우스를 이용하여 고지방식이에 의한 비만억제 활성평가를 수행하였다. 본 시험 원리는 비만 마우스가 아닌 일반 마우스에고지방식이를 섭취시켜 비만형 마우스로 하는 동안 시험 물질을 경구로 투여하여 복부 지방 및 혈액학적인 수치를 측정하여 비만 억제활성이 있는지를 측정하기 위한 실험이다.

본 시험에서 비만억제활성을 측정한 항목은 체중의 변화, 사료섭취량의 변화, 복부지방의 변화,혈액학적인 수치의 변화를 측정하였다. 그 중에서 체중, 사료섭취량과 혈액학적인 수치중에서 몇가지를 제외한 복부지방과 콜레스테롤과 LDL에서 감소를 보였다. 특히 혈중 LDL의 감소는 통계학적으로도 유의한 감소를 보였다.

체중과 사료섭취량에서 변화가 없었는데도 복부지방의 양만 변화한 것은 좋으 STUSGKD으로 평가할 수 있다. 그리고, 혈액 생화학적인 수치에서 LDL이 감소를 보인 것도 역시 비만 억제 실험에서 평가할 수 있는 중요한 척도중의 하나이다. 비만이 오면 혈액생화학적인 수치중에서 LDL이 증가하고 HDL이 감소하는 현상을 보이는데 본 시험물질은 LDL이 감소하는 현상을 보인다는 것 역시 좋은 현상으로 평가할 수 있다. 그래서, 본 시험은 예비 실험적인 성격이었기 때문에 본 시험으로 들어가면 기간을 더 연장해서 4주이상 8주 까지를 보아야 하고, 동물수를 더 늘여서 본 실험을 수행한다면 지금의 결과보다도 훨씬 좋은 결과를 볼 수 있을 것으로 판단된다.

시험의 결과로 볼 대 본 시험물질을 3가지 농도로 시험을 하였는데 농도 의존적인 반응이 없는 것으로 나왔다. 이는 물질의 용해도 차 또는 다른 생체내 반응으로 인하여 흡수력의 차이에 의한 결과로 판단된다.

이상의 결과로 볼 때 본 시험조건에서 SolToBio V의 마우스를 이용한 비만억제효과는 2주만에 복부지방과 혈액학적인 수치가 감소했다는 것은 비만 억제에 매우 좋은 효과가 있는 것으로 판단된다.

이상, 상기 실시예를 통하여 설명한 바와 같이, 본 발명은 비만억제제로서의 용도가 알려진 게르마늄 복합광물의 신규한 용도를 제공한다. 이는 콜레스테롤이 체내에 흡수되는 것을 억제 체중을 감소시켜 비만을 억제하는 뛰어난 효과가 있으므로 의약분야의 산업상 매우 유용한 발명이다.

Claims (3)

1. 36ppm의 게르마늄과 흑운모, 백운모, 금운모, 장석, 전기석, 저콘, 석류석, 인회석, 불투명광물을 함유하며, 이에 보조미네랄 성분으로서 요오드, 코발트, 셀렌 및 바나듐이 첨가되는 게르마늄 복합광물의 비만억제제로서의 용도.
2. 36ppm의 게르마늄과 흑운모, 백운모, 금운모, 장석, 전기석, 저콘, 석류석, 인회석, 불투명광물을 함유하며 이에 보조미네랄 성분으로서 요오드, 코발트, 셀렌 및 바나듐이 첨가된 것을 특징으로 하는 비만억제 성분을 갖는 게르마늄 복합광물.
3. 제2항에 있어서, 상기 게르마늄 복합광물은, 그 입도가 800 내지 5000메쉬로 분쇄된 재제임을 특징으로 한 비만억제제 성분을 갖는 게르마늄 복합광물.