KR20030072376A - 분해-저항성 당질피질스테로이드 제형 - Google Patents

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KR20030072376A
KR20030072376A KR10-2003-7009094A KR20037009094A KR20030072376A KR 20030072376 A KR20030072376 A KR 20030072376A KR 20037009094 A KR20037009094 A KR 20037009094A KR 20030072376 A KR20030072376 A KR 20030072376A
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브루카토미가엘
장카이
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아이박스 리서치 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 공동용매, 추진제 및 라디칼 실활제와 함께 당질피질스테로이드를 제형화함으로써 수득한 당질피질스테로이드의 화학적 및 물리적으로 안정한 제형에 관한 것으로 상기 당질피질스테로이드는 표준 조건하에서 화학적 및 물리적으로 안정하다.

Description

분해 - 저항성 당질피질스테로이드 제형 {DEGRADATION - RESISTANT GLUCOCORTICOSTEROID FORMULATIONS}
본 발명은 당질피질스테로이드를 함유하는 신규한 약학적 제형에 관한 것이다.
관련 분야의 요약
당질피질스테로이드 및 이의 약학적 제형은 기관지 질환 및 염증성 장 질환을 포함한 다양한 장애를 치료하는데 유용한 약제이다. 그러나, 현행의 당질피질스테로이드의 제형은 화학적으로 불안정하므로 비용이 많이 들며 저장하는데 불편한 제한이 따른다. 유기 또는 무기 용매와 접촉시에, 당질피질스테로이드의 분해(예를 들어, 산화 및/또는 가수분해)로 인해 화학적으로 불안정하게 된다. 산화적 분해를 예방하는 것은 당질피질스테로이드 용액의 저장을 용이하도록 하여 화학적 안정성을 증가시키는데 있어 특히 중요할 것이다.
미국 특허 번호 제 5,914,122 호(Otterbeck 등의)에는 용매(알콜, 물 또는 이의 혼합물)에 용해된 당질피질스테로이드(부데소나이드)의 최대 pH 가 6.0 인 용액에 관해 기술되어 있으며, 이 용액은 또한 에틸렌디아민 - 테트라아세트산, 시클로덱스트린 또는 이의 혼합물과 같은 방부제를 포함할 것이다. Otterbeck 등의 문헌에 기재되어 있는 제형에서 부데소나이드(budesonide)의 바람직한 농도는 0.01 중량 % 내지 0.1 중량 %(col. 4, lines 31 - 33)사이이다. Otterbeck 등의 문헌에는 당질피질스테로이드의 분해를 저해하는 에틸렌디아민 - 테트라아세트산, 시클로덱스트린 또는 이의 혼합물과 같은 방부제이외의 어떤 성분을 함유한 당질피질스테로이드의 용액에 관해서는 기술하고 있지 않다.
많은 연구가들은 결정 형태의 당질피질스테로이드 분말 조성물의 물리적 및 화학적 불안정성에 대한 논쟁을 해결하기 위해 노력해 왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,874,063 호(Briggner 등의)에는 약제 및 탄수화물, 아미노산 또는 산화방지제와 같은 부형제를 함유하는 입자 형태의 현탁액 유형의 에어로졸 제형에 대해 기재되어 있다. Briggner 등의 문헌에 기재된 입자는 추가로 물 또는 유기 용매(예를 들어, 알콜)와 같은 용매로 처리하여 안정성을 증가시켰으며 과량의 용매를 입자로부터 제거하였다. Briggner 등의 문헌은 주로 분말 형태의 안정성에 관한 것이다. 이 문헌은 정량식 흡입기(metered dose inhaler ; MDI)를 사용하여 투여하는 용액 또는 현탁액 제형내에서의 당질피질스테로이드의 분해에 대해서는 다루지 않았다. 더욱 중요하게는, Briggner 등의 문헌은 안정화 성분을 첨가하여 안정화된 제형을 나타내거나 제시하지 않았다.
유사하게, 미국 특허 번호 제 5,709,884 호(Trofast 등의)에는 흡입하기에 적절한 제형내의 약제 및 부형제를 조절하는 방법이 기재되어 있다. Trofast 등의 문헌은 주로 나중에 분말 형태로 제형화되는 원료의 결정 형태의 물리적 안정성에 관한 것이다. 그러므로, Trofast 등의 문헌은 안정화 성분을 첨가하여 화학적으로 안정화된 제형을 나타내거나 제시하지 않았다. 이 문헌은 정량식 흡입기를 사용하여 투여하는 용액 또는 현탁액 제형내에서의 당질피질스테로이드의 분해에 대해서는 다루지 않았다.
정량식 흡입기에 사용하기 위한 약제의 안정한 용액을 만들려는 시도가 있어왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,676,930 호(Jager 등의)에는 약제, 히드로플루오로카본 추진제, 공동용매 및 산을 포함하는 제형에 대해 기재되어 있다. Jager 등의 문헌은 기관지확장제 용액이 가수분해 및 에스테르화에 의해서 분해되는 것을 예방하기 위해 산을 포함함에 중점을 두고 있다. Jager 등의 문헌은 산보다 더효과적으로 산화적 분해를 예방할 수 있는 제제가 용액내에 포함됨에 의한 당질피질스테로이드 용액의 안정화는 언급하지 않았다.
미국 특허 번호 제 6,315,985 호(Wu 등의)에는 내부 표면이 비 - 금속인 용기내에 용액을 보관하여 C - 17/21 OH 20 - 케토스테로이드, 추진제 및 공동용매의 용액을 안정화시킬 수 있음이 나타나있다. Wu 등의 문헌은 분해를 저해하는 용액 제제내에 포함시키는 것보다는, 용액이 금속 표면에 접촉하는 것을 막음으로 인해 용액의 분해를 감소시키는 것에 중점을 두었다. Wu 등의 문헌은 특히 금속 또는 비 - 금속 용기에 저장할 수 있는 용액내에서의 산화적 분해를 예방하기 위한 약물을 포함함에 의해 당질피질스테로이드를 안정화시킬 수 있음을 나타내지 않았다.
그러므로, 분해, 특히 산화적 분해를 저해하며 표준 조건에서 향상된 화학적 및 물리적 안정성 프로필을 나타내는 좀더 안정한 당질피질스테로이드 제형이 요구되었다.
발명의 요약
본 발명은 분해를 저해하고 표준 조건하에서 개선된 화학적 및 물리적 안정성 프로필을 나타내는 당질피질스테로이드의 신규한 약학적 제형을 제공한다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제(radical quencher)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 정량밸브가 장착된 용기 및 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는 가압된 에어로졸 제형을 포함하는 가압 정량식 흡입기를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는 약학적 제형을 투여하여 포유동물의 기관지 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 당질피질스테로이드, 추진제 및 공동용매를 포함하는 에어로졸 제형에 라디칼 실활제를 첨가하여 산화적 분해를 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양상의 특정 실시형태에서, 라디칼 실활제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아황산수소나트륨, 부틸화히드록시톨루엔(BHT),부틸화히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 유비퀴논, 카로테노이드 또는 비타민 E 또는 기능적 등가물이나 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 라디칼 실활제는 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화히드록시아니솔(BHA) 및 기능적 등가물 및 이의 유도체를 포함한다.
본 발명의 다양한 실시형태에 포함된 당질피질스테로이드는 부데소나이드, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 시클레소나이드(ciclesonide), 모메타손, 데소나이드 또는 로플레포나이드(rofleponide)일 것이다. 특정 실시형태에서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드이다.
다양한 실시형태에서의 추진제는 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄("HFA - 134a"), 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판("HFA - 227ea") 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 상기 양상의 다양한 실시형태에서, 공동용매는 폴리올이다. 어떤 실시형태에서, 폴리올은 C2- C6알콜이다. 특정 실시형태에서, 폴리올은 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜이다.
본 발명의 양상의 특정 실시형태에서, 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제는 중합체로 코팅된 용기안에 저장하였다.
도 1 은 부데소나이드, 에탄올 및 HFA - 134a 를 포함하지만 본 발명에 따른 라디칼 실활제가 결여되었으며 28 일 동안 40 ℃ 에 저장한 대조 제형(제형 A)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 2 는 부데소나이드, 에탄올, HFA - 134a 및 라디칼 실활제로서 아스코르빌 팔미테이트를 포함하며 28 일 동안 40 ℃ 에서 저장한 본 발명의 대표적인 제형의 표본 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3 은 40 ℃ 에서 0 - 180 일 동안 오븐 처리한 코팅된 캐니스터통 및 코팅되지 않은 캐니스터통내의 제형 A 및 B(AU = 제형 A/코팅되지 않은 캐니스터통, BU = 제형 B/코팅되지 않은 캐니스터통, AC = 제형 A/코팅된 캐니스터통 및 BC = 제형 B/코팅된 캐니스터통)의 총 분해 백분율을 나타낸 그래프이다.
본원에서 언급된 특허 및 특정한 문헌은 본 분야의 숙련자들이 이용할 수 있는 지식으로 확립된 것이다. 본원에 언급된 공고된 미국 특허, 허용된 특허 및 논문은 본원에 그대로 인용되었다.
본 발명은 라디칼 실활제를 첨가함으로 인해 분해가 저해되고 표준 조건하에서 개선된 화학적 및 물리적 안정성 프로필을 나타내는 제형을 얻을 수 있다는 예상하지 못한 발견으로부터 시작되었다.
이러한 발견을 이용하여 본 발명은 당질피질스테로이드를 공동용매(예를 들어, 에탄올), 추진제(예를 들어, HFA - 134a, HFA - 227ea 또는 둘 다) 및 라디칼 실활제(예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트)와 함께 제형화하여 수득한 화학적 및 물리적으로 안정한 당질피질스테로이드(예를 들어, 부데소나이드)의 제형을 제공하였다. 상기 당질피질스테로이드는 표준 조건에서 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지된다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하며 표준 조건에서 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 정량밸브가 장착된 용기 및 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는 가압된 에어로졸제형을 포함하는 가압 정량식 흡입기를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는 약학적 제형을 투여하여 포유동물의 기관지 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 당질피질스테로이드, 추진제 및 공동용매를 포함하는 에어로졸 제형에 라디칼 실활제를 첨가하여 산화적 분해를 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 다른 식으로 정의되지 않는다면, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자가 일반적으로 이해할 수 있는 의미를 나타낸다. 본원의 참고문헌은 본 분야의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법 및 물질로 구성되었다. 표준 참고문헌은 Goodman 및 Gilman 의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(1996)을 포함하는 약리학의 일반 원리를 나타내고 있다. 표준 참고문헌은 Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990) 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins(1995)를 포함하는 약학적 제형의 일반 원리를 나타내고 있다. 다른 표준 참고문헌은 Anthony J. Hickey 에 의해 편집된 "Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology", Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.(1992)를 포함하는 흡입 기술을 나타내고 있다.
숙련자에게 공지된 모든 적절한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있다. 그러나, 전형적인 물질 및 방법을 기재하였다. 하기의 상세한 설명 및 실시예에 나타낸 참고문헌의 물질, 시약 등은 다른 방법으로 언급되지 않는다면, 시판되는 원으로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은 본 방법으로 치료할 수 있는 "포유동물" 에 사용할 것이다. 이러한 포유동물 중 가장 주요하게는 인체이지만, 본 발명을 이에 한정하려는 의도는 아니다. 또한 "포유동물" 은 동물을 포함하며 이는 수의학적 용도로 응용할 수 있다.
생화학적 성분의 "기능적 등가물" 은 기능적 등가물이 될 성분에 대한 생물학적 활성과 실질적으로 유사한 생물학적 활성(기능적 또는 구조적)을 갖는 분자이다. 용어 "기능적 등가물" 은 또한 주어진 당질피질스테로이드의 기능적 유도체 및 특정한 기능을 수행하기 위한 변형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 기능적 등가물은 일반적으로 기능적등가물에 대한 분자의 일부분이 아닌 부가적인 화학적 성분을 포함할 것이다. 이러한 성분은 분자의 안정성, 흡수성, 생물학적 반감기, 약력학적 흡착성 및 흡수성 등을 개선시킬 수 있다. 이 성분은 선택적으로 분자의 독성을 감소시키며 바람직하지 않은 분자의 부작용을 제거하거나 약화시킨다. 이러한 효과를 나타낼 수 있는 성분은 Remington's Pharmaceutical Science(상기 문헌 참조)에 기술되어 있다. 이러한 성분을 분자에 결합시키는 방법은 본 분야에 널리 공지되어 있다.
용어 "기능적 유도체" 는 같은 기능 또는 활성을 갖는 분자의 화학적 유도체를 포함함을 의미한다.
본원에서 사용된 "표준 조건" 은 25 ℃ 및 60 % 상대 습도를 나타낸다. 이는 효과를 평가할 시에, 30 ℃ 및 60 % 상대 습도에서의 2 달간의 항온은 실온(30 ℃/60 % 상대 습도)에서 3 달 동안 둔 것과 같은 중간 조건임이 널리 인정되었다. 유사하게, 40 ℃ 및 75 % 상대 습도의 촉진된 조건에서 1 달간 두는 것은 실온(25 ℃/60 % 상대 습도)에서 4 달간 둔 것과 같음을 나타낸다.
"용기" 는 사용되는 추진제의 증기압을 견딜 수 있는, 플라스틱 - 코팅된 유리병 또는 알루미늄 캔과 같은 그릇이다.
본원에서 사용하는 "가압 정량식 흡입기" 는 1 회 작동 또는 흡입시 정해진 단위 투여량 예를 들어, 약제가 1 회 흡입시 10 - 1500 ㎍ 으로 투여되도록 설계되어 있다.
"가압된 에어로졸 제형" 은 용기내에서 조정하여 특정 온도에서 싸이(ψ)의 단위로 측정되는 특정 증기압을 갖도록 한 조성물 또는 제형을 나타낸다.
"정량밸브" 는 작동시 정량의 제형이 투여될 수 있도록 설계되어 있으며 밸브를 통해 추진제가 새지 않도록 개스킷에 부착되어 있다.
본 발명의 "당질피질스테로이드" 는 부신 - 피질에서 생산되거나 부신 피질에서 생산되는 스테로이드와 기능적으로 유사하도록 화학적으로 합성한 스테로이드를 의미한다. 본 발명의 당질피질스테로이드는 부데소나이드, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손(예를 들어, 모노 또는 디프로피온산 에스테르), 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 시클레소나이드, 모메타손, 데소나이드 또는 로플레포나이드[즉, (22R) - 6α, 9α - 디플루오로 - 11β, 21 - 디히드록시 - 16α, 17α - 프로필메틸렌디옥시 - 4 - 프레그넨 - 3, 20 - 디온] 및 이의기능적 등가물과 기능적 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 조성물은 부데소나이드를 함유한다.
본 발명의 제형에 사용할 수 있는 당질피질스테로이드의 양은 일반적으로 에어로졸 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 % 내지 약 1 중량 %, 약 0.05 % 내지 약 0.5 중량 % 또는 약 0.3 중량 % 이다. 다르게 나타낸 것을 제외하고, 본원에 기재된 총 중량 % 는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
"기관지 질환" 은 기관지, 세기관지 또는 폐에 염증 또는 폐색이 초래하였음을 나타낸다.
본 발명은 또한 비 - 스테로이드성 기관지확장제 함유 제형을 포함한다. "기관지확장제" 는 기관지의 공기 통로를 확장시키는 기관지 근육을 이완시키는 약제 또는 약물을 의미한다. 비 - 당질피질스테로이드성 기관지확장제는 알부테롤, 밤부테롤, 테르부탈린, 페노테롤, 클렌부테롤, 프로카테롤, 비톨테롤 및 브로드자테롤(brodxaterol)과 같은 β2- 아드레날린작동성 길항물질 ; 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드와 같은 항콜린작동성 기관지확장제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 비 - 당질피질스테로이드성 기관지확장제는 항 - 히스타민제(예를 들어, 테르페나딘) 뿐만 아니라 포르모테롤, 살메테롤 및 TA 2005(즉, 8 - 히드록시 - 5 - (1 - 히드록시 - 2 - 2 ((2 - (4 - 메톡시페닐) - 1 - 메틸에틸) 아미노) 에틸) - 2(1H) - 퀴아놀리논)(예를 들어, 모노히드로클로라이드)를 포함한다. 폐에 관한 의약품 분야의 숙련자들은 본원에 기재되어 있는 기관지확장제가 또한 상기 화합물의 기능적 등가물 및/또는 유도체를 포함함을 이해할 것이다.
본 발명의 "라디칼 실활제" 는 이미 형성된 라디칼을 감소시키거나 라디칼의 형성을 방해하여 라디칼의 형성을 저해할 수 있는 기질을 의미한다. 다수의 라디칼 실활제가 공지되어 있으며 이는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아황산수소나트륨, 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 부틸화히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 유비퀴논, 카로테노이드 및 비타민 E 뿐만 아니라 이의 기능적 등가물 및/또는 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "라디칼 형성" 은 자유 라디칼이 산화 및/또는 산화 과정에 의해 형성되는 과정을 의미한다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 라디칼 실활제가 결핍된 상대 조성물보다 산화적 분해가 덜 일어난다. 물리적 및 화학적으로 더 안정한 제형은 좀더 오래 보관할 수 있는데, 이로 인해 생산 비용이 감소되었고 이러한 조성물을 건강관리 비용의 지출이 많은 곳에 더 많이 공급할 수 있게 되었다. 경제적인 이점 외에도, 본 발명의 우수한 제형은 평균적인 환자의 일일 주성분에 대하여 이러한 유형의 약제에 영향을 끼치는 온도 범위에서 안정하다. 약제는 일반적으로 하루 동안 환자에게 효과를 지속시키며 종종 초저온도(예를 들어, 보스턴의 추운 날씨) 또는 초고온도 및 습도(예를 들어, 마이애미의 7 월 날씨)에 영향을 받는다.
본 분야의 일반적인 숙련자들은 예를 들어, HPLC 분석으로 산화적 분해산물의 존재를 쉽게 측정할 수 있다. 예를 들어, 당질피질스테로이드 부데소나이드, 21 - 디히드로부데소나이드는 쉽게 인지할 수 있는 부데소나이드의 분해산물이다[원료 제조업체인 인더스트리얼 키미카 디. 알. 엘. 앤드 시코르 에스. 피. 에이.(Industriale Chimica d.r.l. & Sicor S.p.A.)에서 입수가능한 약물 마스터 파일 참조].
본 발명의 모든 양상의 특정 실시형태에서, 라디칼 실활제는 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화히드록시아니솔(BHA) 또는 이의 기능적 등가물이나 유도체이다.
본 발명에 따라, 흡입용으로 적합한 모든 플루오로알칸 추진제를 사용할 수 있다. 적합한 플루오로알칸(히드로플루오로알칸)의 예는 1, 1, 1, 2 테트라플루오로에탄("HFA - 134a"), 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 헵타플루오로프로판("HFA - 227ea"), 펜타플루오로에탄("HFA - 125"), 1, 1 - 디플루오로에탄("HFA - 152a") 및 디플루오로에탄("HFA - 32")을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 필요에 따라 추진제의 특성을 변화시키기 위해 탄화수소 가스 및/또는 지방족화합물의 가스를 가할 수 있다. 바람직하게, 에어로졸 제형은 실질적으로 유리된 클로로플루오로카본인데, 이는 히드로플루오로알칸과 유사하지 않으며 오존층 감소에 관계가 있다[일반적인 논제에 대해서는 뉴욕에 소재하는 유나이티드 내이션즈 인바이론멘탈 프로그램의 리아이손 오피스에서 출판한 Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer(1989) 를 참조하라]. 그러나, 필요하다면 클로로플루오로카본을 사용할 수 있다. 플루오로알칸은 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄(HFA - 134a) 또는 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로프로판(HFA - 227ea)일 수 있다. 사용된 추진제의 종류가 본 발명의 주요 구성요소가 아님을 이해하였다. 따라서, 현재 HFA 가 유용한 추진제임에도 불구하고, 본원에서 앞서 기재한 기본적인 제형에 영향을 미치지 않는다면 이외의 것을 대신 추진제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 모든 양상의 다양한 실시형태에서, 추진제는 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판 또는 이들의 혼합물이다.
추진제의 양은 일반적으로 에어로졸 제형의 총 중량을 기준으로 약 60 중량 % 내지 약 97 중량 % 또는 약 70 중량 % 내지 90 중량 % 이다.
본 발명의 공동용매는 흡입용으로 적합하며 공동용매와 추진제의 혼합물 내에 있는 당질피질스테로이드를 용해시키거나 가용화시킬 수 있다. 적합한 공동용매의 예로는 알콜, 에테르, 탄화수소 및 퍼플루오로카본이 있다. 몇몇 실시형태에서, 공동용매는 단쇄의 극성 알콜이다. 특정 실시형태에서, 공동용매는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 양쪽성 알콜이다. 적합한 탄화수소의 예로는 n - 부탄, 이소부탄, 펜탄, 네오펜탄 및 이소펜탄이 있다. 적합한 에테르의 예로는 디메틸 에테르 또는 디에틸 에테르가 있다. 적합한 퍼플루오로카본의 예로는 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로시클로부탄 및 퍼플루오로펜탄이 있다.
본 발명의 모든 양상의 여러 실시형태에서, 공동용매는 알콜이다. 특정 실시형태에서, 알콜은 C2- C6알콜이다. 특정 실시형태에서, 알콜은 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
비 - 제한적 실시예에서, 에탄올은 공동용매로 사용된다. 에탄올이 공동용매로 사용되는 경우, 공동용매의 양은 에어로졸 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 % 내지 약 40 중량 % 또는 약 3 % 내지 약 25 중량 % 이다. 공동용매(예를 들어, 에탄올)는 에탄올 및 추진제의 혼합물 내에 있는 당질피질스테로이드를 충분히 용해시키거나 가용화시킬 수 있는 양으로 존재해야 한다. 0 ℃ 와 같은 동결온도의 용액에서 당질피질스테로이드를 완전하게 유지하기 위해서 충분한 양의 공동용매가 제공될 수 있다. 일반적으로, 온도가 감소될 경우 공동용매에서 당질피질스테로이드의 용해도는 감소된다. 그러므로, 주변온도 또는 실내온도에서 당질피질스테로이드를 완전하게 용해시키거나 또는 가용화시키기 위해서 요구되는 양을 넘는 초과량의 공동용매(예를 들면, 에탄올)가 유용하다. 이점을 고려하여, 공동용매가 에탄올인 경우에 그 공동용매는 적어도 10 중량 %, 적어도 15 중량 %, 적어도 20 중량 % 또는 적어도 25 중량 % 로 존재할 수 있다. 본 출원서에 근거하여 본분야의 숙련자들은 안정한 용액을 형성하기 위해서는 일반적으로 약제의 농도가 낮아질수록 낮은 농도의 공동용매를 필요로 하며 또한 역으로 공동용매의 농도가 낮아질수록 낮은 농도의 약제를 필요로 한다는 것을 인지할 것이다. 더욱이, 본 분야의 숙련자들은 또한 사용된 추진제의 종류가 공동용매 및 추진제의 혼합물에서 그 당질피질스테로이드를 완전히 용해시키거나 또는 가용화시키기 위해 요구되는 공동용매의 양에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인지할 것이다.
일반적으로, 추진제의 극성이 더 커질수록 당질피질스테로이드를 완전히 용해시키거나 또는 가용화시키기 위해서는 더 적은 양의 공동용매가 요구된다. 예를 들면, 본 발명의 제형에서 HFA - 134a 가 추진제로 사용되고 에탄올이 공동용매로 사용될 경우 에탄올의 양은 약 10 중량 % 내지 약 30 중량 % 이다. 본 발명의 제형에서 HFA - 227ea 가 추진제로 사용되고 에탄올이 공동용매로 사용될 경우 에탄올의 양은 약 6 중량 % 내지 약 20 중량 % 이다.
본 발명의 제형은 추진제로서 약 90 중량 % 미만의 HFA - 134a 또는 HFA - 227ea ; 공동용매로서 적어도 약 10 중량 % 의 에탄올 ; 당질피질스테로이드로서 약 0.05 중량 % 내지 약 0.5 중량 % 의 부데소나이드 ; 및 라디칼 실활제로서 약 0.01 중량 % 내지 약 1 중량 % 의 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, BHA 또는 이의 기능적 등가물 또는 유도체를 포함한다. 어떤 제형은 HFA - 227ea 의 약 86 중량 %, 에탄올의 약 14 중량 % 및 부데소나이드의 약 0.3 중량 % 을 포함한다. 또 다른 제형은 HFA - 134a 의 약 75 중량 %, 에탄올의 약 25 중량 % 및 부데소나이드의 약 0.3 중량 % 를 포함한다.
가압 정량식 흡입기는 본 분야에서 잘 공지되어 있으며 본 발명의 제형이 에어로졸 제형인 경우에 본 발명의 제형을 투여하기에 유용하다. 환자의 폐 또는 코에 약제를 투여하기에 적당한 어떤 가압 정량식 흡입기가 사용될 수 있다. 가압 정량식 흡입기에는 일반적으로 약 460 ㎛ 직경의 분사 구멍이 갖추어진 작동기가 구비되어 있다. 그러나 본 발명에서 사용된 용매의 농도가 높을수록 흡입 후 가능한 빨리 용매를 증발시키는 것이 바람직하다. 이것은 약 10 중량 % 보다 큰 농도의 용매를 사용하여 배합할 경우 예를 들어 250 ㎛ 로 분사 구멍 직경을 감소시켜 입자 크기를 줄임으로써 달성될 수 있다.
본 출원서에 근거하여, 본 분야의 숙련자들은 과도한 실험없이 선택된 정량밸브에 의해 바람직한 투여량을 투여하기 위해서 조성물의 성분을 조절할 수 있을 것이다. 예를 들면, 그 조성물은 제형의 증기압을 조절하기 위해서 바뀔 수 있다. 일반적으로 에어로졸 제형 및정량밸브는 작동 당 부데소나이드의 치료상의 유효량을 제공하기 위해 선택된다. 부데소나이드의 치료상 유효량의 실시예는 약 50 ㎍/작동 내지 400 ㎍/작동 또는 약 100 ㎍/작동 내지 약 250 ㎍/작동 이다.
가압 정량식 흡입기는 적절한 방법에 의해 형성될 수 있다. 예를 들면, 부데소나이드의 선택된 양은 정량되어 유리병이나 또는 알루미늄통과 같은 적절한 용기 안으로 삽입될 수 있다. 중합체로 코팅된 용기의 사용은 측정된 산화 분해산물의 감소에 의해 입증됨으로써 제형의 한정된 추가 보호를 확인할 수 있다. 약물 제형 용기의 내부를 코팅하기 위한 다양한 중합체들이 본 분야에 공지되어 있다(미국 특허 번호 제 6,315,985 호를 참조하라). 유용한 중합체의 비한정 실시예로는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 퍼플루오로에틸렌프로필렌(FEP), 퍼플루오로알콕시알칸(PFA) 및 에틸렌테트라플루오로에틸렌(ETFE)을 포함한다. 그 다음 공동용매는 정량되어 용기내에 첨가될 수 있다. 일단 모든 비 - 기체성 구성성분을 용기내에 첨가한 다음 용기를 밀폐하기 위해서 정량밸브를 구부릴 수 있다. 그 다음 바람직한 양의 추진제가 정량밸브를 통하여 용기내로 첨가될 수 있다. 부데소나이드는 음파처리(sonication)와 같은 방법으로 제형을 교반시킴으로써 공동용매 및 추진제 혼합물에서 용해되거나 또는 가용화될 수 있다. 소규모의 조제를 위해서는 약 5 분간의 음파처리가 전체 무게의 약 12 g 을 갖는 제형을 용해시키거나 또는 가용화시키는데 적절하다. 선택적으로 본 발명의 제형을 균질화하는데 공지된 방법은 상업적 규모의 생산으로 대체될 것이다.
본 발명의 모든 측면에 있어서 구성요소들은 본 발명의 한 측면에서 설명하는 바와 같이 필수적이다. 이런 측면에 있어서, 본 발명은 어떤 당질피질스테로이드(예를 들면, 부데소나이드), 어떤 추진제(예를 들면, 플루오로알칸 추진제 - 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판 또는 그의 혼합물), 어떤 공동용매(예를 들면, 알코올, 에테르, 탄화수소 및 퍼플루오로카본) 및 어떤 라디칼 실활제(예를 들면, 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, BHA 또는 이의 기능적 등가물 또는 유도체)를 포함하는 표준 조건하에서 화학적 및 물리적으로 안정한 제약학적 조성물을 제공한다.
다음 실시예들은 본 발명의 확실한 실시형태를 추가로 설명하는 것이며 사실상 한정하는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들은 더이상 일상적인 실험없이 상기 기술된 특정 물질에 대한 수많은 등가물 및 과정들을 인지할 수 있거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물들은 본 발명의 영역내에서 고려되어지며 다음의 실시예 및 청구항에 의해 다루어질 것이다.
실시예 1
본 발명의 제형에서 당질피질스테로이드의 분해 - 저항성
본 발명에 따른 실험 제형들은 일련의 단계를 이용하여 표 Ⅰ 및 Ⅴ 에 기술된 구성성분들을 배합시킴으로써 형성되며 다음 단계를 포함한다 :
제형의 각 구성성분을 병 또는 통 안으로 분리하여 첨가하는 초기 단계 ;
정량된 당질피질스테로이드를 플라스틱 코팅에 의해서 코팅되었거나 또는 코팅되지 않은 유리병 또는 플라스틱통 안으로 첨가, 정량 된 라디칼 실활제를 병 또는 통안으로 첨가 및 정량된 공동용매 를 병 또는 통 안으로 첨가하는 첫 번째 단계 ;
병 또는 통의 정량밸브를 구부리는 단계 ;
약 2 분 동안 제형을 음파처리하는 단계 ;
밸브를 통하여 공지된 양의 추진제를 병 또는 통 안으로 첨가하 여 약 2 분 동안 제형을 음파처리하는 단계.
균형은 구성성분의 차후 첨가 사이에서 통과 바람직하게 공제된다는 것을 주의해라.
라디칼 실활제로서 아스코르빌 팔미테이트
라디칼 실활제로서 아스코르빌 팔미테이트, 당질피질스테로이드로서 부데소나이드, 공동용매로서 에탄올 및 추진제로서 HFA - 134a 을 사용한 두 제형(A 및 B)은 내벽이 중합체에 의해서 코팅되었거나 또는 코팅되지 않은 통안에서 만들어진다. 제형 A 및 B 의 구성성분을 표 Ⅰ 에 나타냈다.
제형 A 및 B 는 40 ℃ 의 실험실 오븐에서 안정성을 연구하였다. 여러 시점에서, 시료 제형을 평균 사출량(㎎), 수송된 투여량/작동(㎍/작동), 부데소나이드(R 및 S)의 총 에피머 백분율 및 사출량 기저 물질수지 백분율에 대하여 실험하였다. 물질수지는 투여량 균일성시험(Dose Uniformity Testing)에 사용하는 밸브스템, 작동기 및 투여튜브에서 방출되는 약물의 총 % 를 나타낸다.
제형 A 에 관한 7, 28, 63, 92 및 180 일의 안정성 연구 결과를 표 Ⅱ(코팅되지 않은 용기에서 시험) 및 표 Ⅲ(코팅된 용기에서 시험)에 나타내었다. 표 Ⅳ 는 코팅되지 않은 용기 및 코팅된 용기에서 7, 28, 63, 92 및 180 일에 안정성을 시험한 제형 A 의 총 불순물(공지된 것 및 공지되지 않은 것) 함량을 나타낸 것이다.
제형 B(코팅되지 않은 알루미늄 용기 및 코팅된 알루미늄 용기에서 시험)에 관한 7, 28, 63, 92 및 180 일의 안정성 연구 결과를 각각 표 Ⅴ 및 표 Ⅵ 에 나타내었다. 표 Ⅶ 는 코팅되지 않은 용기 및 코팅된 용기에서 7, 28, 63, 92 및 180 일에 안정성을 시험한 제형 B 의 총 불순물(공지된 것 및 공지되지 않은 것) 함량을 나타낸 것이다.
40 ℃ 에 노출시킨지 14 일 후에는 대조 제형(제형 A) 및 라디칼 실활제 함유 제형(제형 B) 둘 다에서 분해산물이 나타나지 않았다. 게다가, 40 ℃ 에서 처리한 28 일 후에 제형 B 는 100.56 % 의 평균 물질수지(코팅되지 않은 용기에서는 평균 101.57 % 및 코팅된 용기에서는 평균 99.55 %)를 나타내었다. 라디칼 실활제를 함유하지 않은 대조 제형 A 는 28 일 후에 106.96 % 의 평균 물질수지(코팅되지 않은 용기에서는 평균 105.96 % 및 코팅된 용기에서는 평균 107.96 %)를 나타내었다.
놀랍게도, 대조 제형(제형 A)에서 관찰되는 총 2.17 % 의 분해산물(21 - 디히드로부데소나이드 및 공지되지 않은 불순물)에 비해 오븐에서 40 ℃ 로 처리한 28 일 후에 제형 B 에서는 분해산물이 관찰되지 않았다.
제형 A 에서 관찰되는 분해 정도와 40 ℃ 에서 28 일 후의 제형 B 에서 관찰되는 분해 정도의 차이를 각각 도 1 및 도 2 에 도시하였다. 도 1 의 HPLC 크로마토그램에서, 두 개로 용출된 순수하고 분해되지 않은 산물은 사출 후 대략 19 - 23 분에 이성질체(R 및 S)의 피크로 두드러지게 나타난다. 분해산물인 21 - 디히드로부데소나이드의 R 및 S 이성질체에 해당하는 두 피크는 사출 후 대략 12 - 14 분에 나타난다. 도 2 의 HPLC 크로마토그램에서, 두 개로 용출된 순수하고 분해되지 않은산물은 사출 후 대략 19 - 23 분에 이성질체(R 및 S)의 2 개의 피크로 두드러지게 나타난다. 사출 후 대략 12 - 14 분에 일반적으로 용출되는 분해산물인 21 - 디히드록부데소나이드의 R 및 S 이성질체에 해당하는 두 피크는 두드러지게 나타나지 않았다.
또한, 40 ℃ 오븐에서 처리한 지 180 일 후에도 라디칼 실활제를 함유하는 제형 B 에 나타난 분해의 총 백분율(%)은 코팅되지 않은 용기 및 코팅된 용기에서 각각 0.61 및 1.00 이다. 비교적으로, 라디칼 실활제를 함유하지 않은 제형 A 에서 관찰되는 분해의 총 백분율(%)은 코팅되지 않은 용기 및 코팅된 용기에서 각각 14.20 및 4.88 이다. 이러한 분해 백분율(%)의 현저한 차이를 도 3 에 그래프로 나타내었다(하기 그래프 참조). 도 3 은 코팅된 용기 대 코팅되지 않은 용기 상의 다양한 제형(AU = 코팅되지 않은 용기 내의 제형 A ; BU = 코팅되지 않은 용기 내의 제형 B ; AC = 코팅된 용기 내의 제형 B ; BC = 코팅된 용기 내의 제형 B)의 총 분해 백분율(%)을 나타낸 것이다.
그밖의 다른 제형
아스코르빌 팔미테이트 및 비타민 E - 아세테이트를 사용하는 완전한 프리포뮬레이션(데이타를 나타내지 않음)에 근거하여, 이러한 라디칼 실활제를 함유하는 다른 제형은 또한 표 Ⅷ 에 나타낸 바와 같이 HFA - 134a, HFA - 227ea 또는 이들의 배합물과 함께 조제하였다. HFA 및 아스코르빌 팔미테이트 또는 비타민 E - 아세테이트 중 하나를 함유하는 대표적인 당질피질스테로이드성 제형을 하기 표에 나타내었다.
다음의 스트레스 조건(40 ℃ 에서 14 일)에서 처리한 대조 조성물(라디칼 실활제를 제외하고는 모든 성분이 동일함)과 이러한 조성물 간의 분석학적 연구는 라디칼 실활제가 존재하는 경우에 분해가 현저하게 감소되었음을 나타낸다(데이타는 나타내지 않음).
USP 계획적 분해 방법론(USP intentional degradation methodologies)(산, 염기, 과산화물 등)을 이용하는 경우에도 유사한 결론을 수득하였다(데이타는 나타내지 않음).
실시예 2
에어로졸 수송에 의한 대표적 조성물의 용도
본 발명의 라디칼 실활제 - 함유 제형의 용도를 설명하기 위해, 대표적인 제형 B 를 부데소나이드 섭생을 필요로하는 환자에게 투여하였다. 이러한 실시예에는 부데소나이드 - 함유 제형을 투여하는 것에 관하여 기술되어 있으나, 본 분야의 숙련자들은 위에서 더 상세하게 논의된 바와 같은 다른 당질피질스테로이드를 함유하는 유사한 제형을 본원에 기재되고 본 분야에 공지되어 있는 표준적인 방법론에 따라 제형화하고 투여할 수 있음을 이해할 것이다. 유사하게, 실시예에는 라디칼 실활제를 함유하는 100 ㎍/작동 또는 200 ㎍/작동의 부데소나이드 - HFA 용액 제형에 관하여 기술되어 있으나, 다른 농도, 수송 투여량 및 형태를 특정의 의학적 조건 또는 환자의 특이적인 요구에 충족되도록 쉽게 조제할 수 있다.
천식과 같은 기관지 질환을 앓고 있는 환자에게 하루에 두 번 2 회 흡입으로 제형 B(상기 참조)를 경구적으로 투여한다(환자의 상태를 고려하여 200 ㎍/작동 또는 100 ㎍/작동으로 투여). 조성물 B 의 흡입 투여 후 천식 조절이 치료를 시작한 지 24 시간 이내에 일어날 것이라 예상되었음에도 불구하고 최대 효율은 치료를 시작한 지 1 주 내지 2 주 또는 그 이후 동안에도 나타나지 않았다. 투여를 시작하면서 천식이 안정해지므로 부작용의 가능성을 감소시키기 위해 최소 투여 유효량을 적정하는 것이 바람직하다.
실시예 3
라디칼 실활제의 비교
부데소나이드 제형의 분해를 방해하는데 있어 다양한 라디칼 실활제의 효과를 비교하기 위해서, 부데소나이드 함유 제형, HFA - 134a, 에탄올 및 라디칼 실활제를 실시예 1 에 기술된 단계를 이용하여 코팅되지 않은 통안에서 만들었다. 제형의 조성물을 표 Ⅸ 에 나타냈다. 3 % 수용성 과산화수소를 함유한 라디칼 실활제 및 함유하지 않은 라디칼 실활제를 포함하는 제형을 만들었다. 그 과산화수소는 라디칼 실활제를 투여하기 위해 일부 제형에 포함된다.
각 제형의 초기 불순물을 측정하여 40 ℃ 및 75 % 상대습도에서 저장했다. 불순물을 4 주 및 3 달 후 다시 측정했다. 또한 선택된 제형에서 불순물을 11 달 후 측정했다. 초기 및 각 시점에서 제형의 불순물 중량 % 를 비교하여 표 Ⅹ, ⅩI 및, ⅩⅡ 에 나타냈다. 불순물을 측정하는데 사용되는 크로마토그램은 산성 또는 염기성 분해를 제외한 산화 및 수용성 분해와 관련된 분해 생산물을 나타냈다.
표 Ⅹ - ⅩⅡ 는 부틸화히드록시아니솔(BHA) 및 아스코르빌 팔미테이트가 부데소나이드 제형의 분해를 감소시키는데 매우 효과적임을 보여준다. 비타민 E 또한 분해를 효과적으로 감소시켰다. 비타민 E 또는 BHA 의 기능적 등가물 또는 BHA 의 유도체 또는 아스코르빌 팔미테이트를 포함하는 안정한 제형들이 정량식 흡입기(MDIs)에 특히 유용하다. 왜냐하면 BHA 의 흡입은 안전에 대한 걱정 및 MDI 작동을 방해할 수 있는고체 물질의 덩어리를 형성하려는 경향이 있는 아스코르빌 팔미테이트를 함유한 제형을 제공하기 때문이다. 덩어리 형성을 감소시키는 수단과 함께 아스코르빌 팔미테이트 함유 용액은 또한 MDIs 에 유용하다.
본 발명은 상세히 기술되었고 특정 실시형태에 관련하여 기술되어 있으나, 본 발명의 의도 및 범주에 벗어남이 없이 청구된 본 발명을 다양하게 변화 및 변형할 수 있다는 것은 본 분야의 일반적인 숙련자들에게 자명할 것이다.

Claims (52)

  1. 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 아세테이트임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르빌 팔미테이트임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 라디칼 실활제는 부틸화히드록시아니솔(BHA)임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아황산수소나트륨, 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 부틸화히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 유비퀴논, 카로테노이드, 비타민 E및 이의 기능적 등가물 및/또는 유도체 중에서 선택함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 시클레소나이드, 모메타손, 데소나이드 및 로플레포나이드 중에서 선택함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 추진제는 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 공동용매는 폴리올임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 폴리올은 C2- C6알콜임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 폴리올은 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜 중에서 선택함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 약학적 조성물은 중합체로 코팅된 용기내에 저장됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 정량밸브가 장착된 용기를 포함하고 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는 가압된 에어로졸 제형을 함유하는 가압 정량식 흡입기.
  15. 제 14 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 시클레소나이드, 모메타손, 데소나이드 및 로플레포나이드 중에서 선택함을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  16. 제 14 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  17. 제 14 항에 있어서, 추진제는 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  18. 제 14 항에 있어서, 공동용매는 폴리올임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  19. 제 18 항에 있어서, 폴리올은 C2- C6알콜임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  20. 제 18 항에 있어서, 폴리올은 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜 중에서 선택함을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  21. 제 14 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  22. 제 14 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 아세테이트임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  23. 제 14 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르빌 팔미테이트임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  24. 제 14 항에 있어서, 라디칼 실활제는 부틸화히드록시아니솔(BHA)임을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  25. 제 14 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아황산수소나트륨, 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 부틸화히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 유비퀴논, 카로테노이드, 비타민 E 및 이의 기능적 등가물 및/또는 유도체 중에서 선택함을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  26. 제 14 항에 있어서, 용기의 내부는 중합체로 코팅되어 있음을 특징으로 하는 가압 정량식 흡입기.
  27. 당질피질스테로이드, 추진제, 공동용매 및 라디칼 실활제를 포함하는약학적 제형을 투여함으로써 포유동물에서 기관지 질환을 치료하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 시클레소나이드, 모메타손, 데소나이드 및 로플레포나이드 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 추진제는 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 27 항에 있어서, 공동용매는 폴리올임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 폴리올은 C2- C6알콜임을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 폴리올은 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 27 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 27 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 아세테이트임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 27 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르빌 팔미테이트임을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 27 항에 있어서, 라디칼 실활제는 부틸화히드록시아니솔(BHA)임을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 27 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아황산수소나트륨, 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 부틸화히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 유비퀴논, 카로테노이드, 비타민 E 및 이의 기능적 등가물 및/또는 유도체 중에서 선택함을 특징으로 하는방법.
  39. 제 27 항에 있어서, 약학적 제형은 중합체로 코팅된 용기내에 저장됨을 특징으로 하는 방법.
  40. 당질피질스테로이드, 추진제 및 공동용매를 포함하는 에어로졸 제형의 산화적 분해를 저해하기 위한 방법으로 상기 제형에 라디칼 실활제를 첨가함을 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 시클레소나이드, 모메타손, 데소나이드 및 로플레포나이드 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 당질피질스테로이드는 부데소나이드임을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 추진제는 1, 1, 1, 2 - 테트라플루오로에탄, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 - 헵타플루오로 - n - 프로판 또는 이의 혼합물임을 특징으로하는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 공동용매는 폴리올임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 폴리올은 C2- C6알콜임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44 항에 있어서, 폴리올은 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 40 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 임을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 40 항에 있어서, 라디칼 실활제는 비타민 E 아세테이트임을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 40 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르빌 팔미테이트임을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 40 항에 있어서, 라디칼 실활제는 부틸화히드록시아니솔(BHA)임을특징으로 하는 방법.
  51. 제 40 항에 있어서, 라디칼 실활제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아황산수소나트륨, 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 부틸화히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 유비퀴논, 카로테노이드, 비타민 E 및 이의 기능적 등가물 및/또는 유도체 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 40 항에 있어서, 중합체로 코팅된 용기에서 에어로졸 제형을 저장함을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
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