KR20030060905A - 당뇨병 합병증 예방 및 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 혈관 장해와 같은 당뇨병 합병증의 예방 및 치료에 유용한 의약품으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 락톤체를 유효 성분으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서, R은 유기기, X는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-, 및 M은 수소 원자, C1-10알킬기 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온기를 나타낸다.
Description
당뇨병은 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 혈관 장해등과 같은 당뇨병 합병증을 야기하는 것으로 알려져 있어서, 이들의 예방 및 치료를 위해서는 혈당의 엄격한 조절이 요구된다. 조직의 섬유증 및 석회화도 종종 관찰된다. 고혈당 상태에서, 세포 기능의 조절인자인 당화(glycosylated) 단백질이 생산되기도 하고, 세포내 폴리올 경로(polyol pathway)가 활성화되기도 하며, 솔비톨 축적이 관찰되기도 하고, 이는 세포내 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화시키게 되어, 신장계 사구체 세포, 신경 세포 또는 혈관 내피 세포 기능의 이상성을 야기하기도 하여, 세포외 매트리스(matrices)의 축적과 석회화(calcification)를 유발시킨다.
당뇨병에서 발현이 항진되는 세포의 매트리스로서는, 타입 Ⅳ형 콜라겐(collagen) 또는 피브로넥틴(fibronectin)등이 잘 알려져 있지만(Cagliero E.et al. : J. Clin. Invest., 82, 735-738(1988), Haneda M.et al. : Diabetologia, 34, 198-200(1991), Doi T.et al. : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 2873-2877(1992)), 최근 오스테오폰틴(osteopontin)의 발현이 당뇨병 상태의 신장 및 혈관에서 현저히 증가되고, 상기 오스테오폰틴 발현의 촉진이 당뇨병성 신장해 또는 당뇨병성 혈관장해에 어느 정도 관련이 있을 것으로 새롭게 보고되었다(Takemoto M.et al. : Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 20, 624-628(2000), Takemoto M.et al. : Ann. NY Acad. Sci., 902, 357-363(2000)). 이러한 발견을 통해서, 당뇨병 상태하에서 신장 또는 혈관에서 항진되는 세포외 매트리스인 오스테오폰틴의 발현을 억제하는 것이, 당뇨병성 신장해 또는 당뇨병성 혈관장해의 발병 또는 악화에 예방학적으로 효과가 있을 것으로 기대된다.
현재까지는, 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 혈관 장해등의 당뇨병성 합병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제로서 오스테오폰틴을 시작으로 하는 세포외 매트리스의 발현 및 생산등 조직 병변의 본질을 조절하는 의약품은 발견되지 않았고, 당뇨병성 합병증에 우수한 치료 효과를 갖는 의약품이 요구되고 있다.
그런데, 지금까지 HMG-CoA 환원 효소 활성도에 대한 저해 효과를 갖는 화합물은 콜레스테롤 생합성 억제의 주된 효과 이외에도, 세포 증식 억제, 세포 접착 억제, 혈관 내막 비후 억제 및 골다공증의 예방과 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 왔다. 또한, 경동맥에서 내피 손상 유발 신생 내막의 내막 비후부에서의 피브로넥틴의 축적을 억제한다는 것이 보고된 바 있다(Kitahara M.et al. : Jpn. J. Pharmacol., 77, 117-128(1998)). 그러나, 오스테오폰틴 발현 효과에 대한 보고는 아직까지 없었다.
본 발명의 목적은 당뇨병 상태의 신장 또는 혈관에 있어서, 오스테오폰틴 발현을 억제하여 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 혈관 장해등의 당뇨병성 합병증을 예방 및/또는 치료할 수 있는 약제를 제공하는 데 있다.
-발명의 개시-
상술한 바와 같이, 본 발명에서는 (+)-비스{(3R, 5S, 6E)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디하이드록시-6-헵테놀산}-칼슘(이하 피타바스타틴 칼슘(pitavastatin calcium)이라함)을 시작으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 스트렙토조토신(streptozotocin)(STZ)-유발 당뇨병 래트(rat)에 투여하고 신장 및 혈관에서의 오스테오폰틴 mRNA 발현량에의 영향을 조사하였다. 그 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이들의 락톤체가 오스테오폰틴 mRNA 발현 억제에 뛰어난 효과를 나타내었으며, 본 발명은 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제로서 유용함을 발견하고 이를 기초로 완성되었다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 1의 락톤체를 포함하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
상기 식에서, R은 유기기, X는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-, 및 M은 수소 원자, C1-10알킬기 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온기를 나타낸다.
본 발명은, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG CoA) 환원 효소(reductase)의 활성도에 대해 저해 효과를 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 합병증의 예방 및 치료제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 혈관 장해의 발병, 및 진행을 예방 및/또는 치료하는 약제에 관한 것이다.
도 1a는 정상 당 농도하에서 배양한 래트의 대동맥 평활근 세포에 있어서의 조정 배양 배지로의 오스테오폰틴 단백질 분비에 대한 피타바스타틴 칼슘의 효과를 나타내는 그래프이고, 도 1b는 정상 당 농도하에서 배양한 래트의 대동맥 평활근 세포에 있어서 조정 배양 배지로의 오스테오폰틴 단백질 분비에 대한 아토바스타틴(atorvastatin)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 정상 당 농도하에서 배양한 래트의 대동맥 평활근의 세포내 오스테오폰틴 mRNA 발현에 대한 피타바스타틴 칼슘의 억제효과에 대해 메발론산(mevalonic acid)의 첨가 영향을 나타내는 그래프이며, 도 2b는 정상 당 농도하에서 배양한 대동맥 평활근 세포에 있어서 조정 배양 배지로의 오스테오폰틴 단백질 분비에 대한 피타바스타틴 칼슘의 억제 효과에 대해 메발론산의 첨가 영향을 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 좀더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이들의 락톤체는 HMG-CoA 환원 효소 저해제로서 알려져 있는 화합물이지만, 이런 화합물이 오스테오폰틴 발현을 억제하고 당뇨병 합병증의 치료에 유용한 약제인가에 대해서는 알려진 바가 없다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이들의 락톤체는, 예를 들어 미국 특허 제4,739,073호 및 유럽 특허 제114,027호; 유럽 특허 출원 공개 제367,895호; 미국 특허 제5,001,255호, 제4,613,610호, 제4,851,427호, 제4,755,606호 및 제4,808,607호, 제4,751,235호, 제4,939,159호, 제4,822,799호, 제4,804,679호, 제4,876,280호, 제4,829,081호, 제4,927,851호 및 제4,588,715호; 및 F. G. Kathawala, Medical Research Reviews, 11, 121-146(1991), 또는 유럽 특허 출원 공개 제304,063호 및 제330,057호 및 미국 특허 제5,026,708호 및 제4,868,185호; 유럽 특허 출원 공개 제324,347호; 유럽 특허 출원 공개 제300,278호; 미국 특허 제5,013,749호, 제5,872,130호 및 제5,856,336호, 미국 특허 제4,231,938호, 미국 특허 제4,444,784호, 미국 특허 제 4,346,227호, 미국 특허 제5,354,772호, 미국 특허 제5,273,995호, 미국 특허 제5,177,080호, 미국 특허 제3,983,140호, 일본 특허 제2,648,897호, 미국 특허 제5,260,440호 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, pp437,(1997) 및 일본 특허 제2,569,746호, 유럽 특허 제304,063호 또는 미국 특허 제5,856,336호에 기재되어 있다.
보다 구체적으로 로바스타틴(lovastatin)은 미국 특허 제4,231,938호, 심바스타틴(simvastatin)은 미국 특허 제4,444,784호, 프라바스타틴(pravastatin)은 미국 특허 제4,346,227호, 플루바스타틴(fluvastatin)은 미국 특허 제5,354,772호, 아토바스타틴(atorvastatin)은 미국 특허 제5,273,995호, 세리바스타틴(cerivastatin)은 미국 특허 제5,177,080호, 메바스타틴(mevastatin)은 미국 특허 제3,983,140호, 및 로수바스타틴(rosuvastatin), 즉 비스(+)-7-[4-(4-플루오페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노피리미딘)-5-일]-(3R, 5S)-디하이드록시-(E)-6-헵테노에이트 모노-칼슘은 일본 특허 제2,648,897호, 미국 특허 제5,260,440호 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, pp437, (1997)에 각각 기재되어 있다. 아울러, 피타바스타틴 칼슘은 일본 특허 제2,569,746호, 유럽 특허 제304,063호 또는 미국 특허 제5,856,336호에 기재되어 있다.
상기 화학식 1에 R로 표시된 바람직한 유기기로서는, 인돌릴, 인데닐, 피리딜, 피롤로피리딜, 피라졸피리딜, 티에놀피리딜, 피리미디닐, 피라졸일, 피놀릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 나프틸, 헥사하이드로나프틸, 사이클로헥실, 페닐실릴페닐, 페닐티에닐 및 페닐퍼닐 기로 부터 선택된 환 구조를 갖는 기가 바람직하다. 상기 환 유기기중, 특히 바람직한 기는 헥사하이드로나프틸, 인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴 및 퀴놀릴 기이다. 상기 환 구조는 하이드록실 기, C1-10알킬기(직쇄, 측쇄, 환형 기를 포함), 알킬옥시알킬 기, 알킬카보닐옥시 기, 치환 아미노 기, 치환 술파모일 기, 할로페닐 기, 및 페닐기등의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 이소프로필 기, 사이클로프로필 기 및 ρ-플루오로페닐 기를 갖는 것이 보다 바람직하다. 상기 화학식 1로 표시된 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염으로는,나트륨 염, 칼륨 염 및 이의 유사물 등의 알칼리 금속 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 및 이의 유사물등의 알칼리 토류 금속 염, 페닐에틸아민 염 및 이의 유사물등의 유기성 아민 염, 및 암모늄 염이 선택되나, 그 중에서는 나트륨 염 및 칼슘 염이 보다 바람직하다.
더 나아가서, 상기 화합물 중에서 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타탄, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴 칼슘으로 나타나는 HMG-CoA 환원효소 활성도에 저해 효과를 나타내는 화합물이 선택된다. 피타바스타틴 칼슘이 이중에서 특히 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 실시예와 같이, STZ-유발 당뇨병 래트의 신장 및 혈관에서의 오스테오폰틴의 유전자 발현 뿐만 아니라 배양한 래트의 혈관 평활근 세포에서의 오스테오폰틴의 유전자 발현을 의미있는 수준으로 억제하였다. 따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이들의 락톤체는 오스테오폰틴 발현 억제를 통해서 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증, 및 당뇨병성 혈관 장해등의 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물을 이용함으로써 당뇨병에 기인하는 오스테오폰틴 과잉 발현에 의한 합병증을 예방하고 치료할 수 있게 하며, 또한 오스테오폰틴 유전자 발현에 관여하는 신규한 실험 시스템의 개발이나 신규한 약제 스크리닝등이 가능해진다.
본 발명의 화합물을 의약으로 사용하는 경우 투여되는 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽의 경구 투여 형태와 정맥 주사, 근육내 주사, 경피성 흡수, 좌약, 흡입, 안과용 액제 또는 세비제등의 비경구 투여 형태가 있다.또한, 이와 같은 여러 형태의 의약제제를 조제하는 데는, 이 유효 성분을 단독으로, 또는 다른 약제학적으로 허용된 첨가제, 바인더, 부형제, 붕해제, 계면 활성제, 광택제, 분산제, 완충용액, 보존제, 풍미제, 향료, 코팅제, 담체, 및 희석제 등을 적절히 혼합하여 사용할 수 있다.
이들 투여 형태 중, 바람직한 형태는 경구 투여 형태이며, 경구 투여용 제제에 있어서는, 유효 성분의 안정성을 고려하여, 예를 들어 일본 특개 평2-6406호, 일본 특허 제2,774,037호 및 WO97/23200에 기재된 방법으로 pH를 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 용도로서의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 다르지만, 통상 성인의 경우, 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 0.01 내지 100㎎/일, 및 특히 0.1 내지 10㎎/일을 하루에 한 번 또는 두번 투여하는 것이 바람직하다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
스트렙토조토신(streptozotocin)(STZ)-유발된 당뇨병 래트의 신장 및 혈관에서 오스테오폰틴 mRNA 발현 억제
STZ-유발된 당뇨병 래트의 신장 및 혈관에서 오스테오폰틴 mRNA 발현에 대한 피타바스타틴 칼슘의 작용을 하기의 방법을 통해 확인하였다.
50㎎/㎖의 농도로 생리식염수에 용해된 STZ를 35㎎/체중㎏으로 수컷 위스타(Wistar) 래트(몸무게: 300g)의 꼬리 정맥에 주입하고, 약 1시간 후에 3㎎/㎖ 농도의 테스트(test) 약제(피타바스타틴 칼슘)를 함유하는 0.5% 카르복시메틸셀루로즈 용액을 1㎖/체중㎏(3㎎/㎏)으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여하였다. 이후, 실험 동안 1일 1회 정해진 시간에 동량의 약액을 장제 경구 투여하였다. 대조구에는 동량의 0.5% 카르복시메틸셀루로즈만을 강제 경구 투여하였다. 실험 2일째에 꼬리 정맥에서 정맥혈을 채혈하여 200㎎/㎗ 이상의 혈당 존재를 확인하였다.
7일간 투여하고 24시간후에, 에테르 마취하에서 채혈하고, 신장 및 흉부 대동맥을 적출하였다. ISOGEN(와코 케미칼사, K.K)에 넣은 일정량의 조직 단편을 폴리트론(polytron) 균질기를 사용하여 균질화시키고 전체 RNA를 추출하였다. 얻어진 전체 RNA는 이소프로판올을 사용하여 침전시켰다. 상기 침전물을 70%의 얼음 냉각 에탄올로 세척하고 70% 에탄올에 넣어 -80℃에 보관하였다.
얻어진 전체 RNA를 이용하여, 오스테오폰틴 mRNA를 통상적인 노던 블라팅(Northern blotting) 방법을 통해 검출하였다. 다시 말하자면, 70% 에탄올로 침전시킨 상기 전체 RNA를 15,000rpm에서 원심분리하고, 상층액을 버린 후 상온에서 침전물을 건조시켜서 소량의 TE 완충용액(10mM Tris-HCl 완충용액-1mM EDTA 용액)에 용해시켰다. 얻어진 용액 중 10㎕를 990㎕의 TE 용액으로 희석하고, 260nm에서 용액의 자외선 흡광도를 측정하여 RNA 양을 계산하였다. 40% 탈이온화 글리옥살용액(3.5㎕), 0.1M NaHPO4용액(2.4㎕) 및 디메틸술폭사이드(11.8㎕)를 일정양(10 또는 20㎍)의 전체 RNA(최종 부피:6㎕)에 첨가하고, 1시간 동안 50℃에서 가열하여 전체 RNA를 변성시켰다. 상기 용액을 상온에서 냉각시킨 후 50% 글리세롤 및 0.4% 브로모페놀블루를 함유하는 6.3㎕의 10mM 인산나트륨 용액(pH:6.8)을 첨가하고, 1.5% 아가로즈 겔에서 RNA를 전기영동하였다. 20×구연산 나트륨 식염수(saline-sodium citrate)(SSC)를 사용하여 통상적인 방법으로 RNA를 아가로즈에서 나일론 멤브레인(membrane)으로 블라팅하였다. 블라팅한 나일론 멤브레인을 2×SSC로 세척하고, 진공 상태에서 80℃로 가열하여 RNA를 나일론 멤브레인에 고정시켰다.
pCRⅡrOP 벡터로 부터 오스테오폰틴 부분 DNA 단편을 EcoRⅠ제한효소로 절출하여 Probe Quant™G-50 마이크로 컬럼(아머샴 파마샤 바이오테크사)을 사용하여 정제하였다. 얻어진 오스테오폰틴 부분 DNA 단편을 Rediprime™Ⅱ(아머샴 파마샤 바이오테크사)에서32P 표식된 프로브(probe)를 이용하여 상기 나일론 멤브레인과 65℃에서 밤새 반응시켰다. X 선 필름에 의해 나일론 멤브레인에 결합한 프로브의 방사능을 검출하고, 밴드(band)의 강도를 NIH 이미지를 이용하여 분석하였다. 내인성 대조구 RNA로서 18s tRNA를 이용하여, 그 밴드 강도에 의해 발현양을 환산하였다. 유사한 방법으로 정상 래트 실험으로 오스테오폰틴 mRNA를 측정하였다.
실시예 1의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에 있어서, OPN mRNA/18s는 NIH 이미지에 의한 계측에 기초하는 18s tRNA의 강도에 대한 오스테오폰틴 mRNA의 강도 비를 나타내고, % 저해율은 각 대조군에 대한 저해율로 나타낸다. OPN mRNA/18s의 값은 동물 3예의 평균 ±표준 편차이다.
신장 | 대동맥 | |||
OPN mRNA/18s | % 저해율 | OPN mRNA/18s | % 저해율 | |
정상 대조군 | 1.343±0.462 | 2.400±1.345 | ||
정상 약물 투여군 | 1.667±0.321 | -24.1 | 2.433±0.929 | -1.4 |
당뇨병 대조군 | 3.233±0.115 | 3.200±0.361 | ||
당뇨병 약물 투여 대조군 | 1.933±0.874* | 40.2 | 1.300±0.781** | 59.4 |
* : 대조군과 유의성 있게 다름;p=0.016
** : 대조군과 유의성 있게 다름;p=0.036
OPN: 오스테오폰틴
신장 및 대동맥에서의 오스테오폰틴 mRNA의 18s tRNA 비는, 스트렙토조토신-유발 당뇨병 래트에 있어서, 각각 1.343 에서 3.233으로 2.400 에서 3.200으로 증가하였다. 피타바스타틴 칼슘은 정상 래트의 신장 및 대동맥에서 오스테오폰틴의 발현에 영향을 주지 않았으나(각각 1.667 및 2.433), STZ-유발 당뇨병 래트의 신장 및 대동맥에서의 오스테오폰틴 mRNA의 발현은 각각 1.933(저해율:40.2%) 및 1.300(저해율:59.4%)으로 통계학적으로 상당한 양이 감소하였다.
실시예 2
래트의 대동맥 평활근 세포에서 오스테오폰틴 단백질 분비의 억제
정상 당 농도하에서 배양한 래트의 대동맥 평활근 세포에 있어서의 조정 배양 배지로의 오스테오폰틴 단백질의 분비에 대한 피타바스타틴 칼슘 및 아토바스타틴의 작용을 하기 방법에 따라 측정하였다.
먼저, 래트의 대동맥 평활근 세포(5 내지 10 계대 배양)를 6-웰(well) 배양 플레이트(plate)에 접종하고 10% 소의 태아 혈청(FBS:BioWhittaker Co. Ltd.)을 함유한 저 당(1000㎎/ℓ) 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM)를 사용하여 37℃에서 5% CO2존재하에 배양하여 충분한 배양액을 얻었다. 이후, 상기 배지를 테스트 약제(피타바스타틴 칼슘 및 아토바스타틴)가 있는 배지로 교체하고 세포를 48시간 동안 배양하였다. 배지를 다시 웰당 1.5㎖의 FBS-비함유 배지로 교체한 후, 세포를 추가적으로 48시간 동안 배양하고 조정 배지를 회수하였다. 동량의 50mM Tris-염산 용액(pH7.4)의 0.14M NaCl을 일정량(0.5∼1㎖)의 조정 배지에 첨가하고, 상술한 용액으로 팽윤 및 평형화시킨 50㎕의 음이온 교환 DEAE 셀루로즈;DE52(와트만사)를 50% 농도로 현탁하여, 4℃에서 1시간 동안 천천히 교반하여, 오스테오폰틴 단백질을 DE52에 결합시켰다.
원심분리한 후, 침전한 DE52 겔을 동일한 용액으로 여러번 세척하고, 5%의 2-머캅토에탄올, 4%의 SDS, 5㎖의 EDTA, 20%의 글리세롤 및 0.01%의 브로모페놀블루를 함유하는 0.2M Tris-염산 용액(pH6.8) 60㎕를 첨가하고, 95℃에서 5분간 열 처리하였다. 상온에서 냉각한 후에, 상기 현탁액을 원심분리하고 상등액의 일정양(30㎕)을 10% 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide) 겔에서 전기영동하였다. 전기영동 한 후, 단백질을 통상적인 방법에 따라 나이트로셀룰로즈(nitrocellulose) 멤브레인으로 이동시키고 웨스턴 블라팅(western blotting)을 수행하였다. 다시 말하면, 상기 나이트로셀룰로즈 멤브레인을 3%의 소 혈청 알부민을 함유하는 TBS-T(0.2% Tween-20을 함유하는 Tris 용액-생리 식염수)에서 1시간 이상 진탕하고 상기 멤브레인을 1/1000로 희석한 항-오스테오폰틴 항체(MP ⅢB101: 아메리칸 리서치 프로덕트사)를 함유하는 상술한 동일 용액에서 1시간 동안 진탕하였다. 이후, 상기 멤브레인을 3% 소 혈청 알부민을 함유하는 TBS-T로 1/5000 희석한 홀스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase) 결합 항-마우스 IgG 항체 용액에서 1시간 동안 진탕하였다. ECL™(아마샴 파마샤 바이오테크사)을 사용하여 X 선 필름 상에서 화학발광을 검출하였다. 밴드의 강도는 NIH 이미지로 분석하였다.
상기 측정은 피타바스타틴 칼슘은 0μM(대조군), 0.03μM 및 0.3μM의 농도, 및 아토바스타틴은 0μM(대조군), 0.3μM 및 3μM의 농도로 각각 수행하였다.
실시예 2의 결과는 도 1에 나타내었다.
다양한 피타바스타틴 칼슘 농도에 대해 NIH 이미지 분석으로 측정한 오스테오폰틴 단백질의 강도를 도 1a에 나타내었으며, 다양한 아토바스타틴 농도에 대해 NIH 이미지 분석으로 측정한 오스테오폰틴 단백질의 강도를 도 1b에 나타내었다.
도 1에 의하면 피타바스타틴 칼슘 및 아토바스타틴에 의해 배양한 래트의 대동맥 평활근 세포에 의한 조정 배지의 오스테오폰틴 단백질의 분비량이 통계학적으로 유의하게 저해됨을 확인할 수 있다.
실시예 3
래트의 대동맥 평활근 세포에서 오스테오폰틴 mRNA 발현 및 오스테오폰틴 단백질 분비에 대한 메발론산의 작용
정상 당 농도하에서 배양된 래트의 대동맥 평활근 세포에서의 오스테오폰틴 mRNA 발현 및 배양 배지로의 오스테오폰틴 단백질 분비의 피타바스타틴 칼슘에 의한 억제에 대한 메발론산의 효과를 하기의 방법에 따라 측정하였다.
래트의 대동맥 평활근 세포(5 내지 10 계대 배양)를 6-웰 배양 플레이트에 접종하고 10% 소의 태아 혈청(FBS:BioWhittaker Co. Ltd.)을 함유한 저 당(1000㎎/ℓ) DMEM을 사용하여 37℃에서 5% CO2존재하에 배양하여 충분한 배양액을 얻었다. 이후, 상기 배지를 피타바스타틴 칼슘(8μM) 및/또는 메발론산(100μM)을 함유한 배지로 교체하고 세포를 48시간 동안 배양하였다. 상기 배지를 다시 웰 당 1.5㎖의 FBS-비함유 배지로 교체하고, 세포를 다시 48시간 동안 배양하였다.
배양 후, 배양 플레이트에 부착되어 있는 세포에 ISOGEN을 넣고 균질화하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 RNA를 추출하고, 오스테오폰틴의 mRNA 양을 노던 블라팅 방법을 통해 분석하였다.
동시에, 조정 배지를 회수하고, 오스테오폰틴 단백질을 DE52에 결합시키고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 전기영동하여 분비된 오스테오폰틴 단백질의 양을 서던 블라팅 방법을 통해 분석하였다.
상기 측정법은 피타바스타틴 칼슘 및 메발론산을 첨가하지 않은 경우, 피타바스타틴 칼슘만을 첨가한 경우, 및 피타바스타틴 칼슘 및 메발론산 모두를 첨가한 경우등의 세 가지로 수행하였다.
실시예 3의 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2a는 상기 3 경우에 있어서의 NIH 이미지 분석에 따른 계측에 기초하는 18S tRNA 밴드 강도에 대한 오스테오폰틴 mRNA 밴드 강도 비를 나타내고, 도 2b는 상술한 세 가지 경우에서의 NIH 이미지 분석에 따른 오스테오폰틴 단백질의 강도를 나타낸다.
피타바스타틴 칼슘이 래트의 배양한 평활근 세포에서 오스테오폰틴 mRNA 발현과 오스테오폰틴 단백질의 분비를 모두 억제하지만, 메발론산을 첨가하면 이러한 피타바스타틴 칼슘의 억제 효과가 사라지는 것을 도 2에서 분명하게 볼 수 있다. 이러한 사실에서, 피타바스타틴 칼슘의 첨가는 메발론산의 생산을 억제하고, 이로 인해 대동맥 평활근 세포에서의 오스테오폰틴 mRNA의 발현과 이들 단백질의 분비를 억제함을 확인하였다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시된 본 발명의 화합물은 정상 상태 하의 오스테오폰틴 발현에는 영향없이 당뇨병 상태인 신장 및 대동맥에서 촉진된 오스테오폰틴의 발현에 대해 특이적이고 효과적인 저해 활성을 나타내며, 당뇨병의 상기 장기에서 오스테오폰틴의 생합성을 현저하게 억제시킨다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시된 화합물은 당뇨병성 신장해, 당뇨병성 신경장해, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 혈관장해와 같이 촉진된 오스테오폰틴 유전자 발현에 의해 야기된 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 락톤체를 유효성분으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제화학식 1상기 식에서, R은 유기기, X는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-, 및 M은 수소 원자, C1-10알킬기 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 상기 R은 인돌릴, 인데닐, 피리딜, 피롤로피리딜, 피라졸로피리딜, 티에노피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 나프틸, 헥사하이드로나프틸, 사이클로헥실, 페닐실릴페닐, 페닐티에닐 및 페닐퍼릴 기로 부터 선택된 환 구조를 갖는 기인 것을 특징으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제.
- 제2항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴 또는(+)-비스{(3R, 5S, 6E)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디하이드록시-6-헵테놀산}-칼슘인 것을 특징으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제.
- 제3항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (+)-비스{(3R, 5S, 6E)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디하이드록시-6-헵테놀산}-칼슘인 것을 특징으로 하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료제.
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