CZ2003934A3 - Profylaktická a terapeutická látka pro diabetické komplikace - Google Patents

Profylaktická a terapeutická látka pro diabetické komplikace Download PDF

Info

Publication number
CZ2003934A3
CZ2003934A3 CZ2003934A CZ2003934A CZ2003934A3 CZ 2003934 A3 CZ2003934 A3 CZ 2003934A3 CZ 2003934 A CZ2003934 A CZ 2003934A CZ 2003934 A CZ2003934 A CZ 2003934A CZ 2003934 A3 CZ2003934 A3 CZ 2003934A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diabetic
osteopontin
diabetic complications
prophylactic
formula
Prior art date
Application number
CZ2003934A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaki Kitahara
Yasushi Saito
Seijiro Mori
Minoru Takemoto
Taro Tamaki
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd., Kowa Company, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ2003934A3 publication Critical patent/CZ2003934A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká profylaktické a terapeutická látky se sloučeninou mající inhibiční účinek na aktivitu 3-hydroxy3-metylglutaryl-CoA (HMG CoA) reduktázy jako aktivní složky pro diabetické komplikace. Vynález se obzvláště týká farmaceutika k prevenci a/nebo léčbě začátku a progrese diabetické nefropatie, diabetické neuropatie, diabetické retinopatie a diabetické angiopatie.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus vede k diabetickým komplikacím, jako jsou například diabetická nefropatie, diabetická neuropatie, diabetická retinopatie a diabetická angiopatie, a pro jejich prevenci a léčbu je vyžadována přísná kontrola hladin krevní glukózy. U těchto komplikací jsou často pozorovány fibróza a kalcifikace tkání. Za podmínek vysokých hladin glukózy v krvi jsou produkovány glykosylované proteiny, které slouží jako modulátory buněčných funkcí, a je pozorována akumulace sorbitolu v důsledku aktivace intracelulární polyolové metabolické dráhy vedoucí k aktivaci intracelulární protein kinázy (PKC), což vede k abnormalitám glomerulárních buněk v ledvinách, nervových buňkách nebo arteriálních endoteliálních buňkách, a indukci akumulace extracelulárního pojivá a kalcifikaci.
jako jsou j e dobře
Akcelerovaná exprese extracelulárního pojivá, například kolagen typ IV nebo fibronektin, dokumentována (Cagliero E et al.: J Clin Invest., 82, 735-738 (1988), Haneda M. et al.: Diabetologia, 34, 198-200 (1991), Doi T et al.: Proč. Nati. Ačad. Sci. USA, 89, 2873-2877 v poslední době se objevilo několik prací že za diabetických podmínek dochází (1992)), ale popisuj ících, • 0 0 0 0 0
000 00 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000000000 0
O 0 0 000 0000
Z, 0000 0 00 0 00 00 k akcelerované expresi osteopontinu, což může mít za určitých podmínek vztah k diabetické nefropatii nebo diabetické angiopatii (Takemoto M, et al. : Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20, 624-628 (2000), Takemoto M et al.: Ann. NY Acad.
Sci., 902, 357-363 (2000)). Na základě těchto výsledků je předpokládáno, že suprese exprese osteopontinu jako extracelulárního pojivá, jehož exprese je akcelerována v ledvinách a stěně tepen za diabetických podmínek, může být profylakticky účinná na iniciaci zhoršení diabetické nefropatie nebo diabetické angiopatie.
V současnosti neexistují dosud farmaceutika, která by kontrolovala kvalitu lézí tkání, jako je například exprese a produkce extracelulárního pojivá, jako například osteopontinu, za účelem prevence a/nebo léčby diabetických komplikací, jako jsou například mezi jinými diabetická nefropatie, diabetická neuropatie, diabetická retinopatie a diabetická angiopatie, a je vysoce žádoucí nalézt farmaceutika mající vynikající terapeutický účinek na diabetické komplikace.
Sloučeniny mající inhibiční účinek na aktivitu HMG-CoA reduktázy jsou známy, že mají účinky, mezi jiným, na supresi buněčné proliferace, supresi buněčné adheze, supresi ztlušťování intimy a prevenci, stejně tak jako léčbu osteoporózy, navíc k hlavnímu účinku na inhibici biosyntézy cholesterolu. Navíc byla v intimálních lézích neointimy karotické tepny indukované endoteliálním poraněním potlačena suprese akumulace flbronektinu (Kitahara M. et al.: Jpn. J. Pharmacol., 77, T17-128 (1998). Nebyl však popsán účinek na expresi osteopontinu.
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout farmaceutika, která by mohla zabránit a/nebo léčit diabetické komplikace, jako jsou například mezi jinými diabetická nefropatie, diabetická • · ··· · • · · · · 9 · · · • 4 · 4 4 4 4 4 4
4444 4 4 44 · 4 · · • · 4 4 4 4 4 4 4
4444 4 44 4 44 44 neuropatie, diabetická retinopatie a diabetická angiopatie, supresí exprese osteopontinu v ledvinách a krevních cévách za diabetických podmínek.
Popis vynálezu
Při znalosti současné situace, jak je popsána výše, podávali vynálezci inhibitory HMG-CoA reduktázy, jako jsou sloučeniny definované vzorcem (I), zejmena (+)-bis((3R, 5S, 6E)—7—[2— cyklopropyl -4- (4-fluorofenyl) -3- chinolyl]-3,5- dihydroxy 6- heptenová kyselina) -kalcium (od této chvíle nazýván jako pitavastatin kalcium) potkanům s diabetem indukovaným streptozocinerft (STZ) a zkoumali detailně účinek na expresi mRNA pro osteopontin v ledvinách a krevních cévách. Ve svém výsledku bylo prokázáno, že sloučenina uvedená pod vzorcem (1) nebo její laktonizovaná forma měly významný účinek na supresi exprese mRNA pro osteopontin, takže byl objeven účinek těchto sloučenin na prevenci a/nebo léčbu diabetických komplikací a předkládaný vynález byl dokončen.
Mělo by být řečeno, že předkládaný vynález poskytuje profylaktickou a/nebo terapeutickou látku pro diabetické komplikace obsahující sloučeninu uvedenou ve vzorci (1)
R.
OH OH
COOM (1) (kde R je organická skupina, X je -CH2CH2- nebo -CH=CH-, a M je vodíkový atom, Ci-io alkylová skupina nebo fyziologicky přijatelná kationtová skupina) nebo její laktonizovanou formu jako aktivní složku.
·· 0000
0 0 0
Stručný popis obrázků
Obrázek l(a) ukazuje účinek pitavastatin kalcia na sekreci bílkoviny osteopontinu do kondicionovaného kultivačního média z aortálních buněk hladkého svalstva potkanů kultivovaných za normálních koncentrací glukózy, zatímco Obrázek l(b) ukazuje účinek atorvastatinu na sekreci bílkoviny osteopontinu do kondicionovaného kultivačního média z aortálních buněk hladkého svalstva potkanů kultivovaných za normálních koncentrací glukózy.
Obrázek 2(a) ukazuje vliv přidání kyseliny mevalonové na supresívní účinek pitavastatin kalcia na expresi intracelulární mRNA pro osteopontin v aortálních buňkách hladkého svalstva potkanů kultivovaných za normálních koncentrací glukózy, zatímco Obrázek 2(b) ukazuje vliv přidání kyseliny mevalonové na supresívní účinek pitavastatin kalcia na sekreci bílkoviny osteopontinu do kondicionovaného kultivačního média z aortálních buněk hladkého svalstva potkanů kultivovaných za normálních koncentrací glukózy.
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Následuje detailní popis předkládaného vynálezu.
Sloučenina uvedená ve vzorci (1) nebo její laktonizovaná forma jsou známé jako sloučeniny mající inhibiční účinek na aktivitu HMG-CoA reduktázy, ale nebylo dosud objasněno, zdali mají tyto sloučeniny nějaký účinek na supresi exprese osteopontinu, čímž by byly užitečné jako farmaceutika v léčbě diabetických komplikací.
Sloučenina uvedená ve vzorci (1) nebo její laktonizovaná forma jsou popsány například v patentech US Patent č. 4739073 a European Patent č. 114027, European Patent přihláška ponechána otevřená č. 367895, US Patenty č. 5001255, č. . 4613610, č.
9<99
9 9 · · 4 9 9 *
44··««··· 999944494 · 9 9 · u 4 · · · · ··*· 'D 44·· 9 44 4 · · 49
481427, č. 4755606 a č. 4808607, č. 4751235, č. 4939159, č. 4822799, 4822799, č. 4804679, č. 4876280, č. 4829081, č.
4927851 a 4588715 a F.G. Kathawala, Medical Research Reviews, 11, 121-146 (1991), a také ponechaná otevřená přihláška
European Patent č. 304063 a č. 330057 a US Patents č. 5026708 a č. 4868185; ponechaná otevřená přihláška European Patent č. 324347; ponechaná otevřená přihláška European Patent č. 300278; US Patents č. 5013749, č. 5872130 a č. 5856336, US Patent č. 4231938, US Patent č. 4444784, US Patent č. 4346227, US Patent č. 5354772, US Patent č. 5273995, US Patent č.5177080, US Patent č. 3983140, Japanese Patent č. 2648897, US Patent č. 5260440, nebo Bioorganic and Medicinal Chemistry 5, str. 437, (1977) a Japanese Patent č. 2569746, European Patent č. 304063 nebo US Patent č. 5856336.
Obzvláště jsou popsány lovastatin v patentu US Patent č. 4231938, simvastatin v patentu US Patent č. 4444784, pravastatin v patentu US Patent č. 4346227, fluvastatin v patentu US Patent č. 5354772, atorvastatin v patentu US Patent č. 3983140 a rosuvastatin, což je bis( + ) -7- [4—(4 — fluorofenyl) -6- izopropyl -2- (N-metyl -Nmetansulfonylaminopyrimidin) -5- yl] ~(3R, 5S) -dihydroxy — (E) -6- heptenoát monokalcium v patentech Japanese Patent č. 2648897, US Patent č. 5260440, nebo Bioorganic. and Medicinal Chemistry 5, str. 437, (1977). Navíc je popsán v patentech
Japanese Patent č. 2569746, European Patent č. 304063 nebo US Patent č. 5856336 pitavastatin kalcium.
Preferovaná organická skupina uvedená jako R ve vzorci (1) výše je skupina s kruhovou strukturou vybranou ze skupiny obsahující ’ indolyl, indenyl, pyridyl, pyrolopyridyl, pyrazolpyridyl, thienopyridyl,' pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrolyl, imidazolyl, indolizinyl, chinolyl·, naftyl, hexanhydronaftyl, cyklohexyl, fenylsilylfenyl, fenylthienyl a ) · ) · 4 ) · · ) · · ·· 9 ·
• 9 9
9 9
9 99 9
9
9 9 9 fenylfuryl. Obzvláště preferovanými skupinami mezi těmito cyklickými organickými skupinami jsou hexahydronaftyl, indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolyl a chinolyl. Tyto kruhové struktury mohou mít substituent, jako jsou mezi jinými například hydroxylová skupina, Ci_io alkylová skupina (zahrnující nevětvený řetězec, větvený řetězec, cyklickou skupinu), alkyloxyal.kylovou skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, substituovanou amino skupinu, substituovanou sulfamoylovou skupinu, halofenylovou skupinu a fenylovou skupinu, obzvláště více preferované jsou skupiny s izopropylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou a p-fluorofenylovou skupinou. Jako fyziologicky přijatelné soli sloučenin uvedených ve vzorci (1) jsou vybrány soli kovů, jako jsou například sodná sůl, draselná sůl, a podobně, soli kovů alkalických zemin, jako jsou například vápenatá sůl, horečnatá sůl, a podobně, soli organických aminů, jako je například fenetylaminová sůl, a podobně, a amoniová sůl, ale více preferovaná je sodná sůl a vápenatá sůl.
Mezi sloučeninami výše uvedenými jsou dále vybrány sloučeniny vykazující inhibiční účinek na aktivitu HMG-CoA reduktázy, jako jsou například lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin a pitavastatin kalcium. Pitavastatin kalcium je mezi nimi obzvláště preferován.
Sloučenina uvedená výše ve vzorci (1) potlačuje na statisticky významné úrovni expresi genu pro osteopontin v ledvinách a v krevních cévách potkanů s diabetem indukovaným STZ, stejně tak jako expresi genu pro osteopontin v kultivovaných vaskulárních buňkách hladkého svalstva potkanů, jak je uvedeno v Příkladech provedení vynálezu níže. Proto sloučeniny uvedené ve vzorci (1) výše a jejich laktonizovaná forma jsou užitečné pro prevenci a/nebo léčbu diabetických komplikací, jako jsou mezi jinými například diabetická nefropatie, diabetická
9 9 99
9 9 9 9
999999 9 · 9 9
9999 ta 99 • ta ··«·
9999
9 9
9 9 • ta 9
9 9 · • ta ·· neuropatie, diabetická retinopatie a diabetická angiopatie, prostřednictvím suprese exprese osteopontinu. Použitím sloučenin, které, jsou předmětem předkládaného vynálezu, bylo možné nejen zabránit a léčit diabetické komplikace vyvolané akcelerovanou expresí osteopontinu u diabetických pacientů, ale také mezi jinými výhodami využít možností nových experimentálních systémů, stejně tak jako vyhledávání nových farmaceutik.
Formy podávání při použití sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu jako farmaceutika, jsou například perorální podávači formy, jako jsou mezi jinými například tablety, kapsle, granule, prášek nebo sirup, stejně tak jako parenterální podávači formy, jako jsou mezi jinými například intravenózní injekce, intramuskulární injekce, transdermální absorpce, čípky, inhalace, oční roztoky nebo nosní výplachy. Navíc může být použita aktivní složka sama pro výrobu farmaceutických přípravků v těchto různých formách, nebo mohou být do těchto sloučenin začleněny mezi jinými jakékoli excipientní látky, vazebné látky, plnící látky, dezintegrační látky, surfaktanty, lesknoucí látky, disperzní látky, pufry, konzervační látky, dochucující látky, parfemační látky,, potahovací látky, nosiče a ředící látky.
Přednostní formou je mezi nimi perorální podání a pH přípravku je přednostně upraveno po zvážení kvůli stabilitě aktivní složky podle způsobů popsaných v ponechané otevřené přihlášce patentu Japanese Patent Application č. Hei 2-6406, a patentech Japanese Patent č. 2774037 a WO 9.7/23200.
Dávka pro lékařské použití podle předkládaného vynálezu se může lišit v závislosti na váze, věku, pohlaví, stejně tak jako symptomech pacienta, ale přednostně je obecně podáváno ve
9« ···· ·· ·♦·* formě jedenkrát denně nebo dvakrát denně pro dospělého 0,01 až 100 mg za den a obzvláště 0,1 až 10 mg za den.
Příklady provedení vynálezu
Užitečnost předkládaného vynálezu je popsaná s odkazem na následující Příklady provedení vynálezu, ale vynález není omezen na tyto příklady zde popsané.
Příklad 1
Suprese exprese mRNA pro osteopontin v ledvinách a v krevních cévách potkanů s diabetem indukovaným streptozocinem (STZ)
Účinek pitavastatin kalcia na expresi mRNA pro osteopontin v ledvinách a v krevních cévách potkanů s diabetem indukovaným streptozocinem (STZ) byl zkoumán podle způsobu popsaného níže.
Zejména bylo injikováno do ocasní žíly samců potkanů kmene Wistar (tělesná váha = zhruba 300 g) rozpuštěných 35 mg STZ na kg tělesné váhy v koncentraci 50 mg/ml fyziologického roztoku, a zvířatům byl perorálně podáván pomocí žaludeční sondy 1 ml/kg tělesné váhy 0,5% roztoku . karboxymetylcelulózy obsahující testovaný lék (pitavastatin kalcium) v koncentraci 3 mg/ml. Poté bylo během experimentu perorální podávání prováděno jedenkrát denně stejným objemem a ve stejnou dobu. kontrolní skupině byl nuceně perorálně podáván stejný objem pouze 0,5% karboxymetylcelulózy. Venózní krev byla odebírána z ocasní žíly druhý den experimentu a byla potvrzena přítomnost 200 mg/dl nebo více cukru v krvix hodin po 7-denním podávání byla pod éterovou narkózou odebrána krev a byly izolovány ledviny a hrudnj. aorta. Předem určené množství tkáně umístěné do ISOGENu (Wako . Pure Chemicals, KK) bylo homogenizováno v polytronovém homogenizátoru a byla extrahována celková RNA. '· Takto získaná •· ··«· ·· ···· • · · ·· · · » 4 • ···· · ·· · · 9 4 4
Q . · · ··· 4 4 4 4
-7 ···· · ·· · ·· ·« celková RNA byla precipitována za použití izopropanolu. Precipitát byl promyt 70% ledovým etanolem a uskladněn při teplotě -80°C v 70% etanolu.
mRNA pro osteopontin v získané celkové mRNA byla detekována konvenční metodou Northern blotting. Mělo by být řečeno, že celková RNA precipitovaná 70% etanolem byla centrifugována při 15000 otáčkách za minutu, precipitát byl vysušen při pokojové teplotě po dekantaci supernatantu a rozpuštěn v malém množství TE pufru (10 mM Tris-HCl pufr - 1 mM roztoku EDTA) . 10 ul roztoku takto získaného bylo naředěno 990 ul roztoku TE pufru a množství RNA bylo vypočteno měřením absorbance při 260 nm ultrafialového záření roztoku. K předem určenému množství (lOnebo 20 ug) celkové RNA (konečný objem = 6 ul) byl přidán 40% roztok deionizovaného glyoxalu (3,5 ul) , 0,1 M roztok NaHPO4 pufru (2,4 ul) a dimetylsulfoxid (11,8 ul) , směs byla zahřívána při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a celková RNA byla denaturována. K roztoku bylo po jeho ochlazení na pokojovou teplotu přidáno 6,3 ul 10 mM roztoku sodnofosfátového pufru (pH = 6,8) obsahujícího 50% glycerolu a 0,4% bromofenolové modři a poté byla RNA podrobena elektroforéze při použití 1,5% agarózového gelu. RNA byla blotována z agarózy na nylonovou membránu konvenčním způsobem za použití 20x solného sodnocitrátového pufru (SSC). Biotováná nylonová membrána byla 2x promyta SSC a RNA byla fixována na nylonové membráně jejím zahřátím na teplotu 80°C ve vakuu. Fragment DNA obsahující osteopontin byl natráven z vektoru pCRIIrOP pomocí Eco Rl endonukleázy a purifikován pomocí Probe Quant™ G-50 Micro Columns (Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd). Takto získaný fragment DNA kódující Osteopontin byl přes noc hybridizován spolu s nylonovou membránou při teplotě 65°C s radioaktivní' próbou Redprime™ II (Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd.) označenou 32P radioizotopem. Hladina radioizotopu próby navázané na nylonovou membránu byla detekována na rentgenovém ·· · «4 ·
4
4 4 • 4 4
4444
4 • 444 4 ····
4 · 4 • · · » • · 4 4 4 • · · · · · 4 » · filmu a denzita proužků byla analyzována zařízením NIH Image. Jako RNA vnitřní standard byla použita 18S tRNA a množství exprese bylo reprezentováno komparativními intenzitami denzity proužků. mRNA pro osteopontin byla podobně měřena v experimentu s normálními potkany.
Výsledky Příkladu 1 jsou uvedeny v Tabulce 1.
V Tabulce 1 reprezentuje OPN mRNA/18S poměr denzity mRNA pro osteopontin k denzitě 18S tRNA podle analýzy NIH Image Analysis a % inhibice reprezentuje tento poměr u příslušných kontrolních skupin. Hodnoty OPN mRNA/18S jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka.
Tabulka 1
Ledviny Aorta
OPN mRNA/18S % inhibice OPN mRNA/18S % inhibice
Zdravé kontroly 1,343±0,462 2,400+1,345
Zdravá zvířata s podáním léku 1,667±0,321 -24,1 2,433±0,929 -1,4
Diabetické kontroly 3,233±0,115 3200+0,361
Diabetická zvířata s podáním léku l,933±0,874* 40,2 1,300±0,781** 59,4
*: statisticky významné od kontrol; p = 0,016 **: statisticky významné od kontrol; p = 0,036
Poměr mRNA pro osteopontin v ledvinách a v aortě ku 18S tRNA se zvýšil u potkanů s diabetem indukovaným streptozocinem z 1,343 na 3,233 a respektive z 2,400 na 3,200. Pitavastatin kalcium neovlivnil expresi osteopontinu v ledvinách a v aortě zdravých potkanů (1,667 a respektive 2,433), ale snížil se statistickou významností množství exprese mRNA pro osteopontin v ledvinách a v aortě u potkanů s diabetem indukovaným • fc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc • fc · • fcfc • · · • fcfcfcfc ii :
• · · · · fc • · · · · 9 ·· ·· fcfcfc fc • · · fcfcfcfc ·· · ·· fcfc streptozocinem na 1,933 (stupeň inhibice = 40,2%) a respektive na 1,300 (stupeň inhibice = 59,4%).
Příklad 2
Suprese sekrece bílkoviny osteopontinu v aortálních buňkách hladkého svalstva u potkanů.
Účinek pitavastatin kalcia a atorvastatinu na sekreci bílkoviny osteopontinu do kondiciovaného kultivačního média z aortálních buněk hladkého svalstva potkanů kultivovaných za normální koncentrace glukózy byl měřen podle způsobu popsaného níže.
Nejprve byly buňky aortálního hladkého svalstva potkanů (5 až 10 pasážovaných kultur) inokulovány do 6-jamkové kultivační destičky a kultivací v Dulbecco modifikovaném Eagle médiu (DMEM) s nízkým obsahem glukózy (1000 mg/1) s 10% fetálním hovězím sérem (FBS: BioWhittaker Co. Ltd.) v 5% atmosféře CO2 při teplotě 37°C byly získány konfluentní kultury. Poté bylo médium nahrazeno . médiem s testovanými léky (pitavastatin kalcium a atorvastatin) a buňky byly kultivovány po dobu 48 hodin. Poté, co bylo médium opět nahrazeno 1,5 ml média bez FBS na jamku, byly buňky kultivovány dalších 48 hodin a kondiciovaná média byla stažena. Do předem určeného objemu (0,5-1 ml) kondiciovaného média bylo přidáno stejné množství 0,14 M NaCl v 50 mM roztoku Tris hydrochloridového pufru (pH 7,4) a poté bylo přidáno 50 ul anexové DEAE celulózy DE52 (Whatman Co. Ltd.) suspendované v 50% koncentraci po nabobtnání a ekvilibrované stejným pufrem popsaným výše, směs byla opatrně promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 4°C a bílkovina osteopontin byla absorbovaná na DE52.
Po centrifugaci byl sedimentovaný gel DE52 několikrát promyt stejným pufrem a bylo přidáno 60 ul 0,2 M roztoku Tris
12 toto to • toto • to • ·1 • toto·· • to to··· ·· · toto · • to to · to ·
• to · · · · ·>· ♦··· ·· · • ··· · · · • to · to · to 4 to • • »«
hydrochloridového pufru (pH 6,8) obsahuj ícího 5% 2-
merkaptoetanolu, 4% SDS,. 5 ml EDTA, 20% glycerolu a 0,01%
bromofenolové modři a zahříváno po dobu 5 minut při teplotě
95°C. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla suspenze
centrifugována a předem určené množství (30 ul) supernatantu bylo podrobeno SDS elektroforéze na 10% polyakrylamidovém gelu. Po elektroforéze byly bílkoviny přeneseny na nitrocelulózovou membránu podle konvenčního způsobu a podle konvenčního způsobu byl proveden také Western blotting. Nitrocelulózová membrána byla protřepávána v TBS-T (Tris pufrfyziologický roztok obsahující 0,2% Tween 20) s 3% hovězím sérovým albuminem po dobu 1 hodiny a membrána byla následně exponována stejnému pufru, který byl popsán výše, obsahujícímu antiosteopontinovou protilátku (MP IIIBlOi; American Research Products Co. Ltd) naředěnou 1/1000 na dobu 1 hodiny při protřepávání. Poté byla membrána protřepávána po dobu 1 hodiny v roztoku anti-myáí IgG protilátky s navázanou křenovou peroxidázou naředěnou na 1/5000 pomocí TBS-T obsahujícímu 3% hovězí sérový albumin a poté několikrát promyta s TBS-T. Chemiluminiscence byly detekovány na rentgenovém filmu za použití ECL™ (Amersham Pharmacia Biotech Co. Ltd.). Denzita proužků byla analyzována pomocí zařízení NIH Image.
Výše uvedená měření byla provedena s koncentrací 0 uM
(kontroly), 0,03 uM a 0,3 uM pro pitavastatin kalcium a
s koncentracemi 0 uM (kontroly), 0,3 uM a 3 uM pro
atorvastatin.
Výsledky Příkladu 2 j sou uvedeny na Obrázku 1.
Denzity bílkoviny osteopontinu měřená analýzou NIH Image
Analysis pro různé koncentrace pitavastatin kalcium jsou uvedeny na Obrázku l(a) a denzity . bílkoviny osteopontinu ·· 4 ·· *·4·
4 .4. 4 měřená analýzou NIH Image Analysis pro různé koncentrace atorvastatinu jsou uvedeny na Obrázku l(b)
Z Obrázku 1 je jasné, že pitavastatin kalcium i atorvastatin inhibovaly se statistickou významností množství sekrece bílkoviny osteopontinu do kondicionovaného média z kultivovaných aortálních buněk hladkého svalstva potkanů.
Příklad 3
Účinek kyseliny mevalonové na expresi mRNA pro osteopontin a supresi sekrece bílkoviny osteopontinu v aortálních buňkách hladkého svalstva potkanů
Účinek kyseliny mevalonové na supresi exprese mRNA pro osteopontin pitavastatin kalciem a supresi sekrece bílkoviny osteopontinu v aortálních buňkách hladkého svalstva potkanů byl měřen podle způsobu popsaného níže.
Buňky aortálního hladkého svalstva potkanů (5 až 10 pasážovaných kultur) byly inokulovány do 6-jamkové kultivační destičky a kultivací v DMEM s nízkým obsahem glukózy (1000 mg/1) s 10% FBS v 5% atmosféře CO2 při teplotě 37°C byly získány konfluentní kultury. Poté bylo médium nahrazeno médiem s pitavastatin kalciem (8 uM) a/nebo kyselinou mevalonovou (100 uM) a buňky byly kultivovány dalších 48 hodin. Médium bylo opět nahrazeno 1,5 ml média bez FBS na jamku a buňky byly kultivovány dalších 48 hodin.
Po kultivaci byly buňky adherované na kultivační destičku homogenizovány spolu ISOGENem, RNA byla extrahována přesně jako v Příkladu 1 a množství mRNA pro osteopontin bylo analyzováno metodou Northern blotting.
i4 • A* Α·ΑΑ «Α AA*· • ····«· • · A A A A A » • •Μ A ΑΑΑ · · Α * • ΑΑΑ A A A Α
A AA A AA ΑΑ
Ve stejnou dobu bylo kondicionované médium staženo, bílkovina osteopontin byla absorbována na DE52, podrobena elektroforéze přesně jako v Příkladu 2 a množství sekretované bílkoviny osteopontinu bylo analyzováno metodou Western blotting.
Výše uvedená měření byla provedena ve třech případech,, když nebyly přidány pitavastatin kalcium a kyselina mevalonová, když byl přidán pouze pitavastatin kalcium a kyselina mevalonová nebyla přidána, a když byly přidány pitavastatin kalcium i kyselina1 mevalonová.
Výsledky Příkladu 3 jsou uvedeny na Obrázku 2.
Obrázek 2 (a) ukazuje poměr denzity proužku mRNA pro osteopontin k denzitě proužku 18S mRNA podle analýzy NIH Image Analysis a Obrázek 2(b) ukazuje denzity bílkoviny osteopontinu podle analýzy NIH Image Analysis pro tři podmínky popsané výše.
Ačkoli pitavastatin kalcium potlačuje expresi mRNA pro osteopontin i sekreci bílkoviny osteopontinu z kultivovaných buněk hladkého svalstva potkanů, je jasné z Obrázku 2, že tyto supresívní účinky pitavastatin kalcia mizí po přidání kyseliny mevalonové. Na základě tohoto faktu je zjištěno, že přidání pitavastatin kalcia potlačuje v aortálních buňkách hladkého svalstva produkci kyseliny mevalonové, čímž potlačuje expresi mRNA pro osteopontin, stejně tak jako sekreci tohoto proteinu.
Průmyslová využitelnost
Sloučenina, která je předmětem předkládaného vynálezu, a která je uvedena ve vzorci (1), vykazuje specifický a účinný inhibiční účinek proti akcelerované expresi osteopontinu v ledvinách a v aortě postižených diabetem bez ovlivnění «4 ·<«·
4 • 44 4 « • 4 4 4 4
4444 44 4 • 4 4 4 »444 4 44 • 4 4444 exprese osteopontinu za fyziologických podmínek, a znatelně potlačuje biosyntézu osteopontinu v těchto orgánech u diabetů.
Proto je sloučenina, která je uvedena ve vzorci (1), obzvláště užitečná jako profylaktický a/nebo léčebný lék pro diabetické komplikace pravděpodobně vyvolané akcelerovanou expresí genu pro osteopontin, jako jsou mezi jinými například diabetická nefropatie, diabetická neuropatie, diabetická retinopatie a diabetická angiopatie.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY teOJ-fttf· ♦ · φ • · · · ♦ 4 • · · « · « • »·4· * · « · • · 9 9 9 9999 9 99 4
1. Profylaktická a/nebo léčebná látka pro diabetické komplikace obsahující sloučeninu uvedenou ve vzorci (1)
OH OH
K-X-A^k/COOM (kde R je organická skupina, X je -CH2CH2- nebo -CH=CH-, a M je vodíkový atoip, Ci-io alkylová skupina nebo fyziologicky přijatelná kationtové skupina), nebo její laktonizovanou formu jako aktivní složku.
2. Profylaktický a/nebo léčebný lék pro diabetické komplikace podle patentového nároku 1, kde R je indolyl, indenyl, pyridyl, pyrolopyridyl, pyrazolpyridyl, thienopyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrolyl, imidazolyl, indolizinyl, chinolyl, naftyl, hexanhydřonaftyl, cyklohexyl, fenylsilylfenyl, fenylthienyl a fenylfuryl.
3. Profylaktický a/nebo léčebný lék pro diabetické komplikace podle patentového nároku 2, kde sloučeninou uvedenou ve vzorci (1) je lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin, nebo je (+)-bis((3R, 5S, 6E)-7-[2-cyklopropyl -4- (4-fluorofenyl) -3- chinolyl]3,5- dihydroxy -6- heptenová kyselina) -kalcium.
4. Profylaktický a/nebo léčebný lék pro diabetické komplikace podle patentového nároku 3, kde sloučeninou uvedenou ve vzorci (1) je (+)-bis((3R, 5S, 6E)-7-[2-cyklopropyl -4- (4fluorofenyl) -3- chinolyl]-3,5- dihydroxy -6- heptenová kyselina) -kalcium. .
CZ2003934A 2000-10-12 2001-10-11 Profylaktická a terapeutická látka pro diabetické komplikace CZ2003934A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000311960 2000-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003934A3 true CZ2003934A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=18791637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003934A CZ2003934A3 (cs) 2000-10-12 2001-10-11 Profylaktická a terapeutická látka pro diabetické komplikace

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20040087597A1 (cs)
EP (1) EP1325745B1 (cs)
JP (1) JPWO2002030425A1 (cs)
KR (1) KR100830018B1 (cs)
CN (1) CN1230173C (cs)
AT (1) ATE401886T1 (cs)
AU (2) AU2001294221B2 (cs)
CA (1) CA2424060A1 (cs)
CZ (1) CZ2003934A3 (cs)
DE (1) DE60135000D1 (cs)
HU (1) HUP0303353A3 (cs)
IL (1) IL155173A0 (cs)
MX (1) MXPA03003204A (cs)
NO (1) NO20031678D0 (cs)
NZ (1) NZ525150A (cs)
PL (1) PL361097A1 (cs)
RU (1) RU2003113328A (cs)
SK (1) SK4112003A3 (cs)
WO (1) WO2002030425A1 (cs)
ZA (1) ZA200302507B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE511395T1 (de) * 2001-04-19 2011-06-15 Kowa Co Mittel zur behandlung von glomerulopathie
EP1614429A4 (en) * 2003-04-17 2007-05-02 Kowa Co LKLF / KLF2 GEN-EXPRESSIONSPROMOTER
ES2421520T3 (es) * 2003-04-28 2013-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Potenciador de la producción de adiponectina
JP2005232151A (ja) * 2003-04-28 2005-09-02 Iichiro Shimomura 糖取り込み能増強剤
CA2524175C (en) 2003-04-28 2016-06-14 Sankyo Company Limited Sugar intake-ability enhancer
CN100368374C (zh) * 2003-05-23 2008-02-13 兴和株式会社 羧酸化合物及含有该化合物的医药
WO2006064825A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ドライアイ治療剤
EP1785133A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
US20130210860A1 (en) * 2010-10-06 2013-08-15 Kowa Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (cs) * 1974-06-07 1981-03-18
US4346772A (en) * 1978-01-03 1982-08-31 Clifft Dale L Power assisting device for a manually operating vehicle
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4588715A (en) * 1984-06-04 1986-05-13 Sandoz, Inc. Heptenoic acid derivatives
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4804679A (en) * 1984-07-24 1989-02-14 Sandoz Pharm. Corp. Erythro-(E)-7-(3'-C1-3alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4927851A (en) * 1986-01-07 1990-05-22 Sandoz Pharm. Corp. Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4829081A (en) * 1986-01-07 1989-05-09 Sandoz Pharm. Corp. Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4939159A (en) * 1986-09-10 1990-07-03 Sandoz Pharm. Corp. Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
US4751235A (en) * 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
JPH02188571A (ja) * 1988-10-03 1990-07-24 Glaxo Group Ltd 化合物
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2052014A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
EP1099694B1 (en) * 1998-07-23 2005-08-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of quinoline derivative and intermediate therefor
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
JP2002538202A (ja) * 1999-03-08 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープンアシッド及びその塩
WO2001054694A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US8186012B2 (en) * 2004-06-03 2012-05-29 The Wooster Brush Company Pole grip with storage compartment

Also Published As

Publication number Publication date
CN1230173C (zh) 2005-12-07
NO20031678L (no) 2003-04-11
AU2001294221B2 (en) 2005-09-29
MXPA03003204A (es) 2004-12-03
NZ525150A (en) 2004-10-29
PL361097A1 (en) 2004-09-20
NO20031678D0 (no) 2003-04-11
EP1325745A4 (en) 2005-07-13
DE60135000D1 (de) 2008-09-04
CA2424060A1 (en) 2003-03-31
JPWO2002030425A1 (ja) 2004-02-19
HUP0303353A3 (en) 2004-10-28
IL155173A0 (en) 2003-10-31
EP1325745B1 (en) 2008-07-23
US20040087597A1 (en) 2004-05-06
CN1469745A (zh) 2004-01-21
KR100830018B1 (ko) 2008-05-15
ATE401886T1 (de) 2008-08-15
KR20030060905A (ko) 2003-07-16
HK1060311A1 (zh) 2004-08-06
EP1325745A1 (en) 2003-07-09
AU9422101A (en) 2002-04-22
SK4112003A3 (en) 2004-01-08
HUP0303353A2 (hu) 2004-01-28
ZA200302507B (en) 2004-03-31
WO2002030425A1 (en) 2002-04-18
RU2003113328A (ru) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10449154B2 (en) Treatment of NASH with Gemcabene
RU2294744C2 (ru) Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
JP2002518448A (ja) 高血中コレステロールを治療する組成物および方法
CZ2003934A3 (cs) Profylaktická a terapeutická látka pro diabetické komplikace
US20150272944A1 (en) Novel triglyceride reducing agent
KR20020086749A (ko) 베타 블록커 및 콜레스테롤 저하제의 신규한 조합물
US20130210860A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
SK11112001A3 (sk) Použitie prostriedku znižujúceho cholesterol
US20080275081A1 (en) Novel thrombomodulin expression promoters
US9345671B2 (en) Adiponectin production enhancer
JP2005522490A (ja) Ｐｔｘ３遺伝子発現抑制方法
US20050182036A1 (en) Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
HK1060311B (en) Preventives and remedies for complications of diabetic
JP2002003374A (ja) Ｓｒｅｂｐ−２遺伝子発現促進剤
HK1111632B (en) Novel triglyceride reducing agent