KR20210146498A - 이노시톨 다인산 멀티키나아제 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이노시톨 다인산 멀티키나아제(inositol polyphosphate multikinase) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 암 세포의 성장을 억제하고 암 세포를 사멸시키는 효능을 나타내어 항암제로 사용이 가능하다.
Description
본 발명은 이노시톨 다인산 멀티키나아제(inositol polyphosphate multikinase) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인간의 건강을 위협하는 가장 흔하고 심각한 질병이며, 항암제의 연구와 개발은 암환자 수명의 연장을 위해 중요하다. 최근 몇 년 동안 암 치료방법은 암유전체학과 분자약학의 급속한 발전과 새로운 항암제 개발로 많은 발전을 이루었지만, 여전히 새로운 치료제의 개발이 필요하다. 대장암은 맹장, 결장과 직장에 생기는 악성 종양으로 대장의 가장 안쪽 표면인 점막에서 발생한다. 대장암은 우리나라에서 위암에 이어 두 번째로 흔히 발생하는 암으로 근래에 식생활의 양상이 서구화되어 가면서 그 발생 빈도가 가파르게 증가하고 있고, 최근 10년 사이 대장암에 의한 사망률은 약 80%정도 증가하여 그 상승속도가 계속 높아지고 있는 추세이다.
대장암의 치료는 외과적 절제, 항암 약물치료, 방사선 치료로 나눌 수 있다. 대장암의 전 단계인 용종이나 용종에 국한된 초기의 대장·직장암의 경우에는 용종절제술등으로 치료가 가능하다. 대장암의 치료에는 1970년대 개발된 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU) 이후로 이리노테칸(irinotecan), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카페시타빈(capecitabine), TAS-102 등의 5개 항암제와 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)나 혈관 내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGF-R)를 표적으로 하는 표적 항암제로 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 베바시주맙(bevacizumab), 애프리버셉트(aflibercept), 레고라페닙(regorafenib) 등의 5개 표적항암제가 미국 FDA에 인정받아 사용되고 있다. 그러나 여전히 항암 효과, 안정성, 체내 흡수 효과가 우수한 대장암 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명자들은 암세포 성장의 억제와 암세포 사멸을 위한 화합물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 이노시톨 다인산 멀티키나아제(Inositol Polyphosphate Multikinase, IPMK) 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 경우 암 치료에 효과가 있다는 것을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 IPMK 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 이노시톨 다인산 멀티키나아제(inositol polyphosphate multikinase) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
이노시톨 다인산(inositol polyphosphate, IP)은 일련의 이노시톨 키나아제들에 의해 이노시톨 삼인산(inositol 1,4,5-trisphosphate, IP3)이 순차적으로 인산화되어 생합성되어 합성되는 이노시톨 대사물질로서, 이노시톨 링구조에 결합하는 인산기의 숫자에 따라 IP4, IP5, IP6로 불린다. 특히 두 개의 인산기가 같이 이중으로 결합되는 경우, IP7 및 IP8의 합성이 가능하며 이러한 종류의 이노시톨 다인산은 특별히 이노시톨 파이로인산이라고 불린다.
이노시톨 다인산 멀티키나아제(Inositol Polyphosphate Multikinase Inhibitor, IPMK)는 세포 내에서 이노시톨 다인산의 생합성에 필수적인 대사효소로서 세포의 성장 및 대사반응에 관여하는 단백질이다. 따라서 IPMK가 제거 또는 억제된 세포에서는 IP5, IP6, IP7과 같은 이노시톨 다인산들이 정상적으로 합성되지 않는다. 또한, IPMK는 PIP3 의존적인 Akt 신호경로의 활성화를 조절하는 기능을 수행한다.
IPMK 억제제는 IPMK 자체의 활성을 억제하거나 IPMK의 활성을 높이는 상위단계의 인자의 활성을 억제하는 물질을 의미할 수 있다. 또한, IPMK 억제제는 IPMK의 활성을 억제하여, Akt 신호경로의 활성화를 조절하고, Akt 473 인산화의 감소를 통해 암세포의 성장을 억제하는 효과가 있다. 따라서, IPMK 억제제는 다양한 암종에 대해 항암 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 이노시톨 다인산 멀티키나아제 억제제는 빌라조돈(vilazodone)이다. 빌라조돈(상품명 Viibryd)은 독일 머크사(Merck)에서 개발한 항우울제로 사용되는 약이며, 미국은 빌라조돈의 항우울제 용도를 2011년에 승인하였다.
상기 빌라조돈의 IUPAC 명은 5-(4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-yl)부틸]피페라진-1-yl)벤조푸란-2-카르복스아미드이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 이노시톨 다인산 멀티키나아제 억제제는 빌라조돈, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학이성질체이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 고형암이다.
본 명세서 상의 용어 "고형암"이란 혈액암과는 구별되는 특징을 지니고, 방광, 유방, 장, 신장, 폐, 간, 뇌, 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부 등의 여러 고형 장기(solid organ)에서 비정상적으로 세포가 성장하여 발생한 덩어리로 이루어진 암이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생 식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 혈액암이다.
본 명세서 상의 용어 "혈액암"이란 혈액을 구성하는 성분에 생긴 암을 지칭하는 것으로, 혈액, 조혈기관, 림프절, 림프기관 등에 발생한 악성 종양을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 혈액암은 급성골수구성백혈병, 급성림프구성 백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 급성단구성백혈병, 다발성 골수종, 호지킨림프종 및 비호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분인 상기 조성물 외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 예컨대 척추강 내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 흉골 내 투여, 종양 내 투여, 비내 투여, 뇌내 투여, 두개골 내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량(약제학적 유효량)을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.0001-100 ㎎/㎏이다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 질환을 예방 또는 치료하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “예방”은 질환 또는 질환 상태의 방지 또는 보호적인 치료를 의미한다. 본 명세서에서 용어 “치료”는 질환 상태의 감소, 억제, 진정 또는 근절을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 내복약, 주사제 등 다양하게 제조될 수 있고, 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 좌제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 빌라조돈을 포함하는 약제학적 조성물은 IPMK의 활성을 억제하는 효과 및 세포의 자가포식기작에 관여하는 단백질의 발현을 증가시키는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 암세포의 성장을 억제하는 효과 및 생체내에서 종양의 성장을 억제하는 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 암, 보다 구체적으로는 대장암에 대해 항암 효과가 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 이노시톨 다인산 멀티키나아제 억제제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "투여" 또는 "투여하다"는 본 발명의 조성물의 치료적, 또는 예방적 유효량을 상기 대상 질환을 겪거나, 겪을 가능성이 있는 대상체(개체)에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말한다.
상기 조성물의 "치료적 유효량"은 조성물을 투여하고자 하는 대상체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 조성물의 함량을 의미하며, 이에 "예방적 유효량"을 포함하는 의미이다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어, "대상체(개체)"는 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 및 붉은털 원숭이 등을 포함하는 포유류이다. 가장 구체적으로는, 본 발명의 대상체는 인간이다.
본 발명의 상기 암의 예방, 또는 치료방법은, 본 발명의 일 양태인 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이므로, 중복되는 내용에 대해서는 본 명세서의 과도한 중복성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
본 발명은 이노시톨 다인산 멀티키나아제(inositol polyphosphate multikinase) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 암 세포의 성장을 억제하고 암 세포를 사멸시키는 효능을 나타내어 항암제로 사용이 가능하다.
도 1a는 IP kinase assay를 통해 빌라조돈의 이노시톨 키나아제 활성 억제효과를 분석한 결과를 나타낸다.
도 1b는 HPLC를 통해 NIH3T3-L1 섬유아세포에 대하여 DMSO, 빌라조돈, 퀘르세틴을 처리한 후 IPMK의 대사산물을 분석한 결과를 나타낸다.
도 1c는 웨스턴 블롯을 통해 HCT116 세포에 대하여 DMSO 약물과 빌라조돈을 처리한 후 Akt의 인산화 수준을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2a는 대장암 세포주 HCT116에 각각 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2b는 대장암 세포주 HT29에 각각 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2c는 대장암 세포주 SW480에 각각 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 웨스턴 블롯을 통해 대표 대장암 세포주 3 종 (HCT116, HT29, SW480)에 대하여 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 자가포식과 관련된 단백질을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 대장암 세포 HT29에 대하여 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 암세포 콜로니 증식 정도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 1b는 HPLC를 통해 NIH3T3-L1 섬유아세포에 대하여 DMSO, 빌라조돈, 퀘르세틴을 처리한 후 IPMK의 대사산물을 분석한 결과를 나타낸다.
도 1c는 웨스턴 블롯을 통해 HCT116 세포에 대하여 DMSO 약물과 빌라조돈을 처리한 후 Akt의 인산화 수준을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2a는 대장암 세포주 HCT116에 각각 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2b는 대장암 세포주 HT29에 각각 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2c는 대장암 세포주 SW480에 각각 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 생존율을 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 웨스턴 블롯을 통해 대표 대장암 세포주 3 종 (HCT116, HT29, SW480)에 대하여 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 세포의 자가포식과 관련된 단백질을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 대장암 세포 HT29에 대하여 DMSO와 빌라조돈을 처리한 후 암세포 콜로니 증식 정도를 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시예 1: 세포의 배양 방법
HCT116 세포(인간 결장암 세포, p53 야생형), HT29 세포(인간 결장암 세포, p53 돌연변이체), SW480 세포(인간 결장암 세포, p53 돌연변이체)를 ATCC(American Type Culture Collection, Virginia, USA)로부터 구입하여 사용하였다.
HCT116 세포는 2 mM 글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 소태아 혈청(FBS)이 보충된 McCoy's 5a 배지(Sigma Aldrich, Missouri, USA) 에서 37 ℃, 5% CO2의 조건으로 배양하였다. HT29, SW480 세포는 2 mM 글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 소태아 혈청(FBS)이 보충된 RPMI 배지(Sigma Aldrich, Missouri, USA) 에서 37 ℃, 5% CO2의 조건으로 배양하였다.
실시예 2: 빌라조돈의 IPMK 억제 효과 확인
실시예 2-1. IP kinase assay를 수행하여 확인한 빌라조돈의 IPMK 억제 효과
빌라조돈의 IPMK 억제효과는 ADP-Glo Kinase kit(Promega, Wisconsin, USA)를 사용하여 측정하였다.
96 웰 플레이트에 kinase assay buffer(50 mM HEPES [pH 7.4], 10 mM MgCl2, 50 mM KCl), 50 ng의 재조합 IPMK, 10 μM ATP, 및 100 μM의 빌라조돈 또는 퀘르세틴(quercetin)(Sigma Aldrich, Missouri, USA)을 첨가하여 실험을 수행하였다. 반응을 ADP-Glo 시약으로 실온에서 40 분동안 ??치하였다. 그 후, 키나아제 검출 기질을 첨가하고, 반응물을 추가로 30 분동안 배양하였다. 플레이트 판독으로 발광을 검출하였다.
상기 실험을 통해, DMSO 대조군과 비교하여 빌라조돈이 IPMK의 효소 활성을 40 %까지 억제한다는 사실을 확인하였다(도 1a).
실시예 2-2. HPLC를 수행하여 확인한 빌라조돈의 IPMK 억제 효과
NIH3T3-L1 섬유아세포(fibroblasts)(2Х105 세포)를 10 % 송아지 혈청으로 보충된 DMEM 60 mm 배지에 접종하였다. 세포를 60 μCi [3H]-마이오-이노시톨로 3일 동안 표지하였다. 빌라조돈과 퀘르세틴은 0.1 %의 농도가 되도록 DMSO에 용해하였으며, DMSO에 용해된 빌라조돈 또는 퀘르세틴 10 μM을 실험을 위해 처리하였다. 가용성 이노시톨 대사 산물은 과염소산 완충액으로 추출하고, 나머지 불용성 이노시톨 대사 산물은 0.1 M NaOH 및 0.1% Triton X-100를 사용하여 추출하였다. 3H-표지된 IP를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하고, 각 분획을 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)를 통해 측정하였다.
상기 실험을 통해, 빌라조돈이 IPMK에 의해 합성되는 인산화IP 대사산물인 IP5, IP6, IP7의 수준을 억제한다는 사실을 확인하였다(도 1b).
이러한 결과는 빌라조돈이 IPMK의 활성을 억제하는 효과를 갖고 있음을 나타낸다.
실시예 2-3. 면역블롯팅을 수행하여 확인한 빌라조돈의 IPMK 억제 효과
HCT116 세포를 6 웰 플레이트에 4Х104 세포/웰의 밀도로 접종하고 하루 뒤에 10 μM의 빌라조돈을 처리하였다. 빌라조돈 처리 4시간 후에 세포를 NP-40 버퍼(50 mM Tris-HCl [pH 7.5], 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1 mM EDTA [pH 8.0], 50 mM NaF, 10 mM Na-파이로인산염, 및 단백질 억제제 칵테일 [Roche, Switzerland])로 용해하였다. 세포용해물을 4 내지 12 %의 Bis-Tris SDS-PAGE 겔에 로딩하고, 니트로셀룰로오스막에 트렌스퍼하였다. 포스포-S473 Akt, 토탈 Akt (Cell Signaling Technology, Massachusetts, USA), 및 α-튜불린 (Sigma Aldrich, Missouri, USA) 항체는 1:1,000으로 희석하여 사용하였다. 2차 항체는 1:2,000으로 희석하여 사용하였다. 단백질은 화학발광 면역블롯 검출 시스템(Bio-Rad, California USA)을 사용하여 검출하였다.
상기 실험을 통해, 빌라조돈이 HCT116세포에서 Akt의 인산화를 억제한다는 사실을 확인하였으며 (도 1c), 이는 빌라조돈이 Akt 활성과 관련된 IPMK의 작용을 억제하는 것을 나타낸다.
실시예 3: 빌라조돈이 처리된 세포의 생존력 분석(viability assay)
HCT116, HT29, SW480 세포를 96 웰 플레이트에 104 세포/웰의 밀도로 접종하고, 24시간 동안 37 ℃에서 배양한 후, 다양한 농도(0, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μM)의 빌라조돈(Selleckchem, Texas, USA)로 처리하였다. 빌라조돈 처리 후 플레이트를 5% CO2, 37 ℃에서 24, 48, 72시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 분석 시약 100 μL을 각 웰에 첨가한 후 VICTOR X Multilabel Reader (PerkinElmer, Massachusetts, USA)를 사용하여 발광(luminescence)을 측정하여 도 2에 나타내었다.
상기 실험을 통해, 대표 대장암 세포주 3 종 (HCT116, HT29, SW480)에서 빌라조돈의 용량이 증가할수록 세포의 생존율이 감소함을 확인하였다(도 2).
상기 결과는 빌라조돈이 다양한 대장암 세포를 사멸시키는데 매우 효과적인 것을 나타낸다.
실시예 4: 빌라조돈이 처리된 세포의 자가포식 분석(autophagy assay)
HCT116, HT29, SW480 세포주에서의 빌라조돈의 세포 자가포식 기능의 연관성을 확인하기 위해, 빌라조돈 첨가 시 세포의 신호전달 효과를 살펴보았다.
세포 자가포식에 연관된 세포 신호전달 변화 분석을 위한 다양한 농도(0, 5, 10 μM)로 빌라조돈이 처리된 HCT116, HT29, SW480 세포를 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 웨스턴 블롯을 위해 수득된 상등액을 10% SDS-PAGE 젤에 로딩하여 분리하고, 분리된 단백질을 PVDF 막에 블로팅하였다. 그 다음 블롯에 항-LC3, 항-p-ULK1 항체(Cell Signaling Technology)를 첨가하고, 4 ℃에서, 12시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 블롯을 TBST (a mixture of tris-buffered saline (TBS) and Tween 20)로 세척하고 호스래디쉬 퍼옥시다제-결합(horseradish peroxidase-conjugated) 2차 항체(Cell signaling)와 37 ℃에서, 1시간 동안 인큐베이션하고 세척한 후, 강화된 화학발광(ECL; Amersham)을 검출하였다.
상기 실험을 통해, 빌라조돈은 농도 의존적으로 ULK1의 인산화 수준을 현저히 감소시키며 LC3I의 LC3II로의 유도를 뚜렷이 증가시킴을 확인하였다 (도 3). 이러한 결과는 빌라조돈이 자가포식 기작에 관여하는 단백질의 발현을 크게 증가시키는 효과를 갖고 있음을 나타낸다.
실시예 5: 빌라조돈이 처리된 세포의 콜로니 증식 분석(cell colony forming assay)
HT29 세포주에서 빌라조돈과 암세포 콜로니 증식율의 연관성을 확인하기 위해, HT29 세포를 배양하는 웰에 빌라조돈 첨가 시 암세포 콜로니 증식율을 살펴보았다.
HT29 세포를 12 웰 플레이트에 105 세포/웰의 밀도로 접종하고 24시간 동안 37℃에서 배양한 후 세포를 0, 5, 10, 20 μM 농도의 빌라조돈으로 처리하였다. 빌라조돈 처리 후 플레이트를 5% CO2, 37 ℃에서 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 크리스탈 바이올렛 500 μL을 각 웰에 첨가한 후 10분동안 상온에서 세포를 염색하여 이로부터 세포의 증식력을 분석하였다.
실험을 통해, 빌라조돈을 처리한 웰에서의 세포 증식율이 빌라조돈을 처리하지 않은 웰에서의 증식율보다 현저히 낮다는 것을 확인하였다 (도 4).
이러한 결과는 빌라조돈이 매우 뛰어난 항암 효과를 갖고 있음을 나타낸다.
Claims (6)
- 이노시톨 다인산 멀티키나아제(inositol polyphosphate multikinase) 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이노시톨 다인산 멀티키나아제 억제제는 빌라조돈(vilazodone)인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 고형암인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생 식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 혈액암인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 혈액암은 급성골수구성백혈병, 급성림프구성 백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 급성단구성백혈병, 다발성 골수종, 호지킨림프종 및 비호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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