KR20030042591A - 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 - Google Patents

항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체는 종래 항산화제 화합물에 비해 항산화 활성이 우수할 뿐만 아니라 독성이 낮아 노화 방지제, 암, 당뇨병 및 간질의 치료제, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중 및 헌팅톤의 신경퇴행성 질환치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
(상기 식에서, R, X 및 Y는 명세서 내에 기재된 바와 같다.)

Description

항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{3,5-Dialkoxy-4-hydroxyphenyl substituted piperazine derivatives as antioxidants, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 종래 항산화제 화합물에 비해 우수한 항산화 활성을 나타내는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
우리가 호흡하는 공기 중의 산소는 세포 속의 미토콘드리아에서 영양소를 산화시켜 ATP로 만들어주는 역할을 하는 것으로, 생명 유지에 절대적으로 필요한 요소이다. 그러나, 그 중 안정한 분자 상태인 기저 삼중항 산소(base tripletoxygen)가 체내 효소계, 환원대사 및 화학약품 등의 각종 물리적, 화학적 요인 등에 의하여 슈퍼옥사이드 라디칼(superoxide radical, ·O2 -), 하이드록시 라디칼(hydroxy radical, HO·), 과산화수소(hydrogenperoxide, H2O2), 일중항 산소(singlet oxygen,1O2)와 같은 반응성이 매우 큰 반응산소종(reactive oxygen species, 이하 "ROS"라 칭한다.)로 전환되면 생체에 치명적인 산소독성을 일으킬 수 있다[Rolf,L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8731].
구체적으로, ROS의 양이 적은 수준에서는 미생물에 대하여 방어하거나 면역계, 세포의 분화와 성장에서의 내부신호전달 체계 등의 생화학적인 과정에서 반드시 없어서는 안 되는 역할을 한다. 그러나, ROS의 양이 생체 내에서 처리할 수 있는 양을 초과하게 되면, 생물학적으로 피해를 입게 되고, 생체대사에 기능 이상이 생기는 등 산화적 스트레스(oxidative stress)를 받게 된다. 이러한 산화적 스트레스를 제거하지 못하면 DNA에 손상을 준다든지, Na+/K+ATPase와 글루타메이트 운반체(glutamate transporter) 같은 단백질 생성을 방해한다. 또한, 지질의 과산화작용(lipid peroxidation)이 증가하고, 세포의 핵 중심(nuclear center)이 공격을 받아 단백질과 DNA, RNA에 손상을 받게 되어 세포독성이나 알레르기, 변이성 또는 발암성 등이 나타나게 된다.
이러한 피해를 줄 수 있는 ROS의 산화적 스트레스는 중추신경계(CNS, central nervous system)에서 일어나는 여러 가지 병리학적 증상, 주로 신경퇴행성질환(neurodegerative diseases)과 노화 등과 연관되어 있으며, 신경계 질환에 더욱 치명적이다. 신경계에는 산소의 대사속도가 매우 빠르고, 산화작용에 대하여 방어하는 항산화 정도가 낮은 수준에 머무르고 있으며, 또한 불포화 지방산과 전이금속의 함유정도가 높아서 산화적 스트레스에 상당히 민감하다. 따라서, ROS의 생성이 증가하고 또한 이를 소거하지 못하면 세포의 미세 분자들이 상당한 손상을 받게 되며, 이로 인해 DNA나 단백질, 지질 등이 손상을 받게 되어 구조적, 기능적 이상 현상이 발생하게 된다. 특히, 지질 과산화에 의한 뇌 지질(brain lipid)의 손상은 심각한 신경계 질환(neurodegerative diseases)을 유발한다.
이러한 신경계 질환은 급성질환 및 만성질환으로 나눌 수 있으며, 급성 신경계 질환은 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage), 뇌 및 척수 손상(trauma to the Brain and Spinal cord) 등이 있으며, 만성 신경계 질환에는 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 헌팅톤 병(Huntington's disease) 등이 있다. 그 중 뇌혈관 질환의 대표 격인 뇌졸중(stroke)으로 인한 사망률은 국내뿐만 아니라 세계적으로 매년 증가하고 있는 추세이다.
뇌졸중에 대한 치료제의 개발 연구가 가장 많이 되고 있는 분야는 글루타메이트 수용체 항호르몬(glutamate receptor antagonist) 분야로, 그 중 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체 항호르몬과 AMPA(α-amino-3-hydroxy-4-isoxazole propionic acid) 수용체 항호르몬, GABA(γ-aminobutyric acid) 수용체 항호르몬 및 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker), 나트륨 통로 차단제(sodiumchannel blocker) 등이 있으며, 최근 들어 항산화제를 통한 뇌졸중 치료제 개발에 많은 관심을 가지고 연구가 되고 있다[Barr, P. R.; Flint Beal,M. Neuroprotection in CNS Diseases; Marcel Dekker Inc.].
종래 연구되고 있는 항산화제는 우리 몸 속에 발생하는 활성산소를 몸에서 유해하지 않는 정도로 유지시켜 주는 역할을 하는 것으로, 항산화제 효소(Antioxidant enzymes; AOEs)와 내생 유기 화합물(endogenous organic compounds; 환원된 글루타티온 또는 GSH, 유비퀴논 또는 조효소 Q, NADPH, 멜라토닌, 요산 등), 미량 금속(trace minerals, Se, Zn, Mn), 비타민(비타민 A, C 및 E) 등 항산화제의 상호공조 복합 시스템에 의해 ROS 자유 라디칼을 처리하게 된다. 그러나, 시스템 이상으로 과도한 양의 ROS가 생성되어 질병상태를 야기하게 되면, 이를 해결하기 위해 화학적으로 합성된 항산화제를 이용하게 된다. 합성된 항산화제는 BHT(tert-butyl- hydroxytoluene), 이데베논(Idebenone) 또는 카르바졸(Carbazole)계열, 페나진(Phenazine)계열의 항산화 물질이 이미 개발되었다[Okamoto, K., Wasazumi, M., Morimoto, H., Imada, I.,Chem. Pharm. Bull.1988, 36, 178; Yamaguchi, T., Sano, K., Takakura, K., Saito, I., Shinohara, Y., Asano, T., Yasuhara, H.,Stroke1998, 29, 12; Dirnagl. U., Iadecola, C., Moskowitz, M. A.,TINS1999, 22, 391].
이에 본 발명자들은 종래 항산화제 보다 항산화 활성이 더욱 우수한 신규의3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체를 합성하였으며, 본 발명의 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체가 종래 항산화제 화합물에 비해 항산화 활성이 더욱 우수하며, 제조가 용이하고, 독성이 낮음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체를 유효성분으로 하는 노화방지용, 암, 당뇨병 및 간질의 치료용, 그리고 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 유효성분으로 하는 노화방지용, 암, 당뇨병 및 간질의 치료용, 그리고 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
(상기 식에서,
R은 수소 또는 C1∼C15의 포화 또는 불포화 탄소를 포함한 알킬기이며, 선상 또는 곁가지 알킬기이며,
X는 C1∼C3의 알킬기, -CH=CHC(O)- 또는 -CH2CH2C(O)- 이며,
Y는 수소, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1∼C5의 알킬기, C1∼C5의 알콕시기 또는 페닐기이다.
바람직하게는,
R은 수소 또는 C1∼C12의 포화 또는 불포화 탄소를 포함한 알킬기이며, 선상 또는 곁가지 알킬기이며,
X는 -CH=CHC(O)- 또는 -CH2CH2C(O)- 이며,
Y는 수소, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1∼C5의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기 또는 페닐기이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1)4-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-펜틸옥시페놀,
(2)4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀,
(3)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논,
(4)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논,
(5)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(6)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논,
(7)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(8)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(9)1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논,
(10)3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(11)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(12)1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논,
(13)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논,
(14)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(15)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
(16)1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논,
(17)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 뿐만 아니라 그로부터 제조될수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬화수소, 인산, 황산, 황산수소나트륨, 질산, 탄산 또는 주석산 등을 사용할 수 있으며, 유기산으로는 개미산(formic acid), 게스티스산, 락토비온산, 살리실산, 아세틸살리실산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 하이드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글르콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속 염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액으 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염들은 다형(polymorphism) 결정을 보일 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체는 두 단계를 거쳐 제조되며, X에 따라 각각의 제조방법을 달리한다.
1. X가 C1∼C3의 알킬기인 경우
구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 X가 C1인 알킬기(-CH2-)인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (5))의 제조방법을 제공한다.
(상기 식에서, R 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
Z는 히드록시기, 할로겐 또는 메탄설포내이트이며,
n은 1∼3의 정수이다.)
상기 반응식 1로 표시되는 X가 C1∼C3의 알킬기인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (5))의 제조방법은
화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계(단계 1), 및
얻어진 화학식 (4)의 화합물을 환원시켜 화학식 (5)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진다.
(단계 1) 1) 단계 1에서 Z가 히드록시인 경우, 통상적인 미츠노부반응(Mitsunobu reaction)을 이용하여 제조한다. 일예로, 화학식 (2)의 화합물에 PPh3와 DEAD(diethyl azodicarboxylate)를 이용하여 반응시키고, 화학식 (3)의 화합물을 첨가하여 화학식 (4)의 화합물을 제조한다.(J. Org. Chem., 1993, 58, 4979)
2) 단계 1에서 Z가 할로겐 또는 메탄설포내이트인 경우, 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 반응시킨다. 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 또는 피리딘을 사용하며, 상기 무기 염기는 나트륨카보네이트, 칼륨카보네이트 등과 같은 통상적인 것을 사용한다. 반응온도 및 반응시간은 할로겐 및 메탄설포내이트에 따라 조절할 수 있다.
(단계 2) 단계 2는 얻어진 화학식 (5)의 화합물을 유기 금속 촉매를 이용하거나 유기 금속 시약을 이용하여 통상의 카르보닐기 환원 반응을 이용하여 화학식 (6)의 화합물을 제조한다. 바람직하게는 NaBH4을 사용한다.
2. X가 -CH=CHC(O)-인 경우
(상기 식에서, R 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 2로 표시되는 X가 -CH=CHC(O)-인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (8))의 제조방법은
화학식 (6)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 반응시켜 X가 -CH=CHC(O)-인 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 단계(단계 1), 및
얻어진 화학식 (7)의 화합물을 환원시켜 화학식 (8)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진다.
(단계1) 단계 1은 화학식 (6)의 화합물을 SOCl2, (COCl)2또는 PCl5을 이용하여 산염화물(acid chloride) 화합물로 제조한 후 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (7)의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 (6)의 화합물을 DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), BOP(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)을 이용하여 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (7)의 화합물을 제조한다.
(단계 2) 단계 2는 얻어진 화학식 (7)의 화합물을 유기 금속 촉매를 이용하거나 유기 금속 시약을 이용하여 통상의 카르보닐기 환원 반응을 이용하여 화학식 (8)의 화합물을 제조한다. 바람직하게는 NaBH4을 사용한다.
3. X가 -CH2CH2C(O)-인 경우
(상기 식에서, R 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 3으로 표시되는 X가 -CH2CH2C(O)-인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (9))의 제조방법은
화학식 (6)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 반응시켜 X가 -CH=CHC(O)-인 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 단계(단계 1), 및
얻어진 화학식 (7)의 화합물을 환원시켜 화학식 (9)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진다.
(단계 1) 단계 1은 상기 반응식 2과 동일하게 수행하여 화학식 (7)의 화합물을 제조한다.
(단계 2) 단계 2는 얻어진 화학식 (7)의 화합물을 환원하는 과정으로, 백금 촉매 존재하에 H2와 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 제조한다.
그러나, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표기되는 화합물의 제조방법이 이에 의해 한정되지 않으며, 그 밖의 또 다른 통상의 방법에 의해서도 제조가 가능하다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 노화 방지용, 암, 당뇨병 및 간질의 치료용, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중,헌팅톤의 신경퇴행성 질환치료용 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 화합물은 항산화 활성을 가지고 있다. 구체적으로, 쥐의 뇌 균질물에 본 발명의 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 화합물을 투여하여 항산화 활성을 알아본 결과, 종래 항산화 활성제로 사용되는 BHT(tert-butyl-hydroxytoluene)와 비교하여 본 발명의 화합물 중 특히 1-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시벤조일)피페라진-1-일]에탄온의 항산화 활성이 약 27 % 증가하였으며, 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올의 항산화 활성이 약 56 % 증가하였으며, 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논 및 3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 항산화 활성이 85 % 이상 증가함을 알 수 있었다. 이러한 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 화합물로 이루어진 약학적 조성물은 항산화 활성이 우수하여 체내의 과도한 양의 ROS를 처리하여 노화 방지, 암, 당뇨병 및 간질, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헌팅톤의 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유효하다.
상기 화학식 1의 화합물은 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01∼1000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.1∼500 ㎎/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은아니다.
<실시예 1>4-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-펜틸옥시페놀의 제조
(단계1)1-(4-플로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-펜틸옥시벤질)피페라진-1-일]에탄온의 제조
4-히드록시메틸-2,6-비스-펜틸옥시페놀(525 ㎎, 1.62 mmol)과 1-(4-플로로페닐)-2-피페라진-1-일-에탄온(432 ㎎, 1.94 mmol), 그리고 PPh3(509 ㎎, 1.94 mmol)을 건조된 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 낮춘 후 DEAD(diethyl azodicarboxylate, 0.38 ㎖, 2.43 mmol)를 역가하였다. 이를 상온에서 15 분 동안 교반시킨 후 H2O로 반응을 종결하고, EtOAc로 유기층을 추출한 다음 소금물(brine)로 세척하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 농축하여 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 노란색 오일의 1-(4-플로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-펜틸옥시벤질)피페라진-1-일]에탄온 129 ㎎(수율 15 %)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ0.89 (t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3), 1.24∼1.43 (m, 12H, 2(CH2)3), 1.76∼1.83 (m, 4H, 2CH2), 2.58∼2.62 (m, 8H, 2(NCH2CH2)), 3.47 (s, 2H, ArCH2), 3.77 (s, 2H, COCH2), 4.01 (t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2), 6.54 (s, 2H, ArH), 7.06∼7.17 (m, 2H, ArH), 8.01∼8.08 (m, 2H, ArH).
(단계2)4-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-펜틸옥시페놀의 제조
상기 단계 1의 1-(4-플로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-펜틸옥시벤질)피페라진-1-일]에탄온(120 ㎎, 0.22 mmol)을 메탄올(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(30 ㎎, 0.79 mmol)을 역가한 후 10 분간 교반시켰다. 물을 서서히 적가한 다음 EtOAc로 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층을 소금물을 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수시킨 후 감압농축하고 관 크로마토그래피 (hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 오일 형태의 4-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-펜틸옥시페놀 70 ㎎(수율 60 %)을 얻었다.
얻어진 4-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-펜틸옥시페놀의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 2>4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀의 제조
(단계1)1-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시벤질)피페라진-1-일]에탄온의 제조
4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시 벤조산(98 ㎎, 0.23 mmol), 1-(4-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-에탄온(111 ㎎, 0.46 mmol), EDCI(89 ㎎, 0.46mmol), HOBT (63 mg, 0.46 mmol)을 MeCN(3 ㎖)에 용해시켜 상온에서 1 시간 동안 반응시킨 후, NaHCO3수용액으로 반응을 종결하고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 1-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시벤조일)피페라진-1-일]에탄온 98 ㎎(수율 66 %)를 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85∼0.91 (m, 6H, 2CH3), 1.22∼1.77 (m, 24H, 12CH2), 1.81∼1.84 (m, 4H, 2CH2), 2.61 (br s, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2), 3.69 (br s, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2), 3.82 (s, 2H, CH2CO), 4.03 (t, J=6.6Hz, 4H, CH2), 6.64 (s, 2H, ArH), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.96 (d, J=8.9Hz, 2H, ArH).
(단계2)4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀의 제조의 제조
단계 1에서 제조한 1-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시벤조일)피페라진-1-일]에탄온(90 ㎎, 0.14 mmol)을 건조된 에테르(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃에서 LiAlH4(8 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 반응시킨 후 이를 얼음물로 종결하고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc)를 이용하여 4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀 16.8 ㎎(수율 20 %)를 얻었다.
얻어진 4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 3>1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논의 제조
(단계1)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논의 제조
3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)아크릴산(100 ㎎, 0.44 mmol), 4'-클로로-2-(피페라진-1-일)아세토페논(212 ㎎, 0.89 mmol), EDCI(170 ㎎, 0.89 mmol), HOBT(120 g, 0.89 mmol)을 MeCN(5 ㎖)에 용해시켜 상온에서 3시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3수용액으로 반응을 종결하고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 고체의 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논 103 ㎎(수율 53 %)를 얻었다. 상기 화합물의 녹는점은 84∼87 ℃이다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.65 (t, J=4.9Hz, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2), 3.75∼3.81 (m, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2), 3.83 (s, 2H, COCH2), 3.92 (s, 6H, 2OCH3), 6.67 (d, J=15.2Hz, 1H, COCH), 6.75 (s, 2H, ArH), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H, ArH),7.63 (d, J=15.2Hz, 1H, ArCH), 7.97 (d, J=8.7Hz, 2H, ArH).
(단계2)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논(81 ㎎, 0.18 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃에서 NaBH4(24 ㎎, 0.63 mmol)을 넣어 1 시간 동안 반응한 후 이를 H2O로 종결하고, EtOAc로 추출한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc)를 이용하여 고체의 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논 56 ㎎(수율 70 %)를 얻었다.
얻어진 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 4>1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 제조
(단계1)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 제조
3,5-디부톡시신남산(220 ㎎, 0.64 mmol)과 4'-클로로-2-(피페라진-1-일)아세토페논(310 ㎎, 1.30 mmol), EDCI(250 ㎎, 1.30 mmol), HOBT(175 ㎎, 1.30 mmol)을 MeCN(5 ㎖)에 용해시켜 상기 실시예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 실험하여 고체의 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논 230 ㎎(수율 68 %)를 얻었다. 상기 화합물의 녹는점은 45∼46 ℃이다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.44∼1.55 (m, 4H, 2CH2), 1.74∼1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.64 (t, J=4.8Hz, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2), 3.62∼6.69 (m, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2), 3.82 (s, 2H, COCH2), 4.06 (t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2), 6.62 (d, J=15.4Hz, 1H, CH), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.42 (d, J=8.9Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J=15.4Hz, 1H, CH), 7.93 (d, J=8.9Hz, 2H, ArH).
(단계2)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논(100 ㎎, 0.19 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃에서 NaBH4(25 ㎎, 0.66 mmol)을 넣은 후 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응하여 고체 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논 81 ㎎(수율 80 %)를 얻었다.
얻어진 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 5>3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아크릴산(548 ㎎, 1.77 mmol)과 4'-플로로-2-(피페라진-1-일)아세토페논(790 ㎎, 3.55 mmol), EDCI(680 ㎎, 3.55 mmol), HOBt(479 mg, 3.55 mmol)을 건조된 MeCN(20 ㎖)에 용해시킨 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 묽힌 후 NaHCO3수용액을 넣어 반응을 종결하고 EtOAc로 추출하여 Na2SO4로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 무색 고체의 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논을 554 ㎎(수율 61 %)얻었다. 상기 화합물의 녹는점은 49∼50 ℃이다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.41∼1.55 (m, 4H,2CH2), 1.75∼1.88 (m, 4H, 2CH2), 2.63 (t, J=4.8Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.77 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.83 (s, 2H, COCH2), 4.04 (t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2), 6.71 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.11∼7.18 (m, 2H, ArH), 7.53 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 8.01∼8.08 (m, 2H, ArH).
(단계2)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논(530 ㎎, 1.03 mmol)을 MeOH(10 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(136 ㎎, 3.61 mmol)을 넣은 후 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 반응하여 고체의 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논을 460 ㎎(수율 87 %) 얻었다.
얻어진 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 6>3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2- p -토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 제조
(단계1)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-옥소-2- p -토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아크릴산(205 ㎎, 0.66 mmol), 2-피페라진-1-일-1-p-토일에탄논(217 ㎎, 0.99 mmol), EDCI(89 ㎎, 0.46 mmol), HOBT(63 g, 0.46 mmol)을 MeCN(3 ㎖)에 용해시켜 상온에서 1시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3수용액으로 반응을 종결하고 EtOAc로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 고체의 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-옥소-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논 245 ㎎(수율 73 %)를 얻었다. 상기 화합물의 녹는점은 48∼51 ℃이다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.1Hz, 6H, 2CH3), 1.43∼1.54 (m, 4H, 2CH2), 1.73∼1.84 (m, 4H, 2CH2), 2.40 (s, 3H, ArCH3), 2.64 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.78 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.83 (s, 2H, CH2CO), 4.08 (t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2), 6.63 (d, J=15.3Hz, 1H, COCH), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.27 (d, J=7.7Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J=15.4Hz, 1H, ArCH), 7.89 (d, J=8.1Hz, 2H, ArH).
(단계2)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-옥소-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논(220 ㎎, 0.44 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨후 0 ℃에서 NaBH4(58 ㎎, 1.55 mmol)을 넣어 1시간 동안 반응한 다음, 이를 H2O로 종결하고 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc)를 이용하여 고체의 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논 160 ㎎(수율 71 %)를 얻었다.
얻어진 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 7>3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아키릴산(57.2 ㎎, 0.18 mmol), 1-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-에타논(65 ㎎, 0.27 mmol), EDCI(71 ㎎, 0.37 mmol), HOBT(50 g, 0.37 mmol)을 MeCN(2 ㎖)에 용해시켜 상온에서 1시간 동안 반응 시킨 후, NaHCO3수용액으로 반응을 종결하고 EtOAc로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논 69 ㎎(수율 73 %)를 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.41∼1.59 (m, 4H, 2CH2), 1.75∼1.89 (m, 4H, 2CH2), 2.65 (t, J=4.9Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.65∼3.81 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.81 (s, 2H, CH2CO), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2), 5.71 (br s, 1H, OH), 6.71 (d, J=15.4Hz, 1H, CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J=8.9Hz, 2H, ArH), 7.60 (d, J=15.2Hz, 1H, ArCH), 8.01 (d, J=9.1Hz, 2H, ArH).
(단계2)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논(69 ㎎, 0.13 mmol)을 MeOH(1.5 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃에서 NaBH4(17 ㎎, 0.46 mmol)을 넣어 1시간 동안 반응한 다음, 이를 H2O로 종결하고 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc)를 이용하여 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논 28 ㎎(수율 41 %)를 얻었다.
얻어진 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 8>3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)1-[4-(3-메톡시페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-디부톡시페닐)프로페논의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아크릴산(120 ㎎, 0.39 mmol)과 1-(3-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-에타논(109 ㎎, 0.47 mmol), EDCI(149 ㎎, 0.78 mmol), HOBt(105 ㎎, 0.78 mmol)을 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 반응하여 노란색 오일의 1-[4-(3-메톡시페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-디부톡시페닐)프로페논 142 ㎎(수율 69 %) 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.48∼1.56 (m, 4H, 2CH2), 1.75∼1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.64∼2.69 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.71∼3.81 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.82 (s, 2H, COCH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 6.71 (d, J=15.1Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.09∼7.19 (m, 1H, ArH), 7.26∼7.37 (m, 1H, ArH), 7.53∼7.55 (m, 3H, ArH).
(단계2)3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-[4-(3-메톡시페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-디부톡시페닐)프로페논(129 ㎎, 0.24 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(32 ㎎, 0.86 mmol)을 역가하여 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 반응하여 고체의 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논 84 ㎎(수율 64 %)얻었다.
얻어진 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 9> 1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 제조
(단계1)1-[4-(2-비페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-디부톡시페닐)프로페논의 제조
3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아크릴산(120 ㎎, 0.39 mmol)과 1-비페닐-4-일-2-피페라진-1-일-에타논(436 ㎎, 1.55 mmol), EDCI(497 ㎎, 2.59 mmol), HOBt(349 ㎎, 2.59 mmol)을 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응하여 무색의 오일의 1-[4-(2-비페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-디부톡시페닐)프로페논 124 ㎎(수율 56 %) 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.45∼1.56 (m, 4H, 2CH2), 1.78∼1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.64∼2.68 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.72∼3.79 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.90 (s, 2H, COCH2), 4.07 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 6.72 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.40∼7.71 (m, 8H, ArH), 8.05 (d, J=8.5Hz, 2H, ArH).
(단계2)1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-[4-(2-비페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-디부톡시페닐)프로페논(100 ㎎, 0.17 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(22 ㎎, 0.58 mmol)을 역가하여 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응하여 고체의 1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논 75 ㎎(수율 76 %) 얻었다.
얻어진 1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 10>3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-헥실옥시페닐)-프로페논의 제조
3-(3,5-디헥실옥시-4-히드록시페닐)아크릴산(350 ㎎, 0.96 mmol)과 1-(4-플로로페닐)-2-피페라진-1-일-에타논(427 ㎎, 1.92 mmol), EDCI(368 ㎎, 1.92 mmol), HOBt(260 ㎎, 1.92 mmol)을 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응하여 고체의 1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-헥실옥시페닐)-프로페논 384 ㎎(수율 70 %) 얻었다. 얻어진 화합물의 녹는점은 96∼98 ℃이다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=6.9Hz, 6H, 2CH3), 1.33∼1.45 (m, 12H, 2(CH2)3), 1.79∼1.86 (m, 4H, 2CH2), 2.64 (t, J=4.8Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.79 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.82 (s, 2H, COCH2), 4.06 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 5.72 (br s, 1H, OH), 6.70 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.14 (t, J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 8.01∼8.08 (m, 2H, ArH).
(단계2)3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-헥실옥시페닐)-프로페논(360 ㎎, 0.54 mmol)을 MeOH(10 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(72 ㎎, 1.91 mmol)을 역가하여 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 반응시켜 하얀색 고체의 3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논 290 ㎎(수율 97 %)얻었다.
얻어진 3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 11>3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]아크릴산(54.7 ㎎, 0.16 mmol)을 건조된 THF(1 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 DMF(0.012 ㎖, 0.16 mmol), SOCl2(0.013 ㎖, 0.18 mmol)을 각각 역가한 다음 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 4'-크로로-2-(피페라진-1-일)아세토페논(39 ㎎, 0.16 mmol)을 건조된 THF(0.5 ㎖)에 용해시켜 역가하여 30분 동안 교반하고, 피리딘(0.030 ㎖, 0.37 mmol)을 역가하였다. 30분 후 톨루엔(2 ㎖), H2O(2 ㎖)로 반응을 종결하고 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc)하여 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논 17 ㎎(수율 20 %)를 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.5Hz, 12H, 4CH3), 1.65∼1.79 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (t, J=4.9Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.77 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.84 (s, 2H, CH2CO), 4.14∼4.21 (m, 2H, 2CH), 6.67 (d, J=15.2 Hz, 1H, CHCO), 6.72 (s, 2H, ArH).
(단계2)3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}프로페논(17 ㎎, 0.03 mmol)을 MeOH(1 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃에서 NaBH4(4 ㎎, 0.10 mmol)을 넣어 1 시간 동안 반응한 다음, 이를 H2O로 종결하고 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 잔여물을 제조용 TLC(EtOAc)를 이용하여 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논 6.2 ㎎(수율 37 %)를 얻었다.
얻어진 3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 12>1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논의 제조
(단계1)1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논의 제조
3-(3,5-디노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산(440 ㎎, 0.99 mmol)과 1-(4-플로로페닐)-2-피페라진-1-일-에타논(440 ㎎, 1.98 mmol), EDCI(380 ㎎, 1.98 mmol), HOBt(267 mg, 1.98 mmol)을 건조된 MeCN(20 ㎖)에 용해시킨 후 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 묽힌 다음 NaHCO3수용액을 넣어 반응을 종결하고 EtOAc로 추출하여 Na2SO4로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 무색 오일의 1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논 448 ㎎(수율 70 %)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J=6.1Hz, 6H, 2CH3), 1.26∼1.43 (m,24H, 2(CH2)6), 1.74∼1.84 (m, 4H, 2CH2), 2.63 (t, J=4.4Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.76 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.80 (s, 2H, COCH2), 4.04 (t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2), 6.70 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.72 (s, 2H, ArH), 7.12 (t, J=7.9Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 8.03 (t, J=6.5Hz, 2H, ArH).
(단계2)1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논(430 ㎎, 0.66 mmol)을 MeOH(10 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(87 ㎎, 2.30 mmol)을 역가하였다. 이후 0 ℃에서 10 분 동안 교반 시킨 후 얼음물을 천천히 역가하여 반응을 종결하고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 소금물로 씻어주고 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하여 잔여물을 관 크로마토그래피(hexane:EtOAc=1:10)를 이용하여 흰색 고체의 1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논 360 ㎎(수율 83 %)을 얻었다.
얻어진 1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 13>3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 제조
(단계1)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-옥소-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 제조
3-(3,5-디노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산(138 ㎎, 0.30 mmol)과 2-피페라진-1-일-1-p-토일에타논(134 ㎎, 0.61 mmol), EDCI(118 ㎎, 0.61 mmol), HOBt(83 ㎎, 0.61 mmol)을 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 무색 오일의 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-옥소-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논 131 ㎎(수율 67 %)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ0.87 (t, J=5.4Hz, 6H, 2CH3), 1.22∼1.44 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.75∼1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2,61∼2.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.77 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.84 (s, 2H, COCH2), 4.05 (t, J=6.3Hz, 4H, 2OCH2), 6.70 (d, J=14.8Hz, 1H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.25∼7.28 (m, 2H, ArH), 7.52 (d, J=14.8Hz, 1H, CH=CHCO), 7.86∼7.90 (m, 2H, ArH).
(단계2)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-옥소-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논(125 ㎎, 0.19 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(26 ㎎, 0.67 mmol)을 역가하여 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응하여 노란색 고체의 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논 55 ㎎(수율 44 %)을 얻었다.
얻어진 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 14>3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)1-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-프로페논의 제조
3-(3,5-디노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산(138 ㎎, 0.30 mmol)과 1-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-에타논(144 ㎎, 0.61 mmol), EDCI(118 mg, 0.61 mmol), HOBt(83 mg, 0.61 mmol)을 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응하여 무색 오일의 1-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-프로페논 107 ㎎(수율 54 %)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3), 1.21∼1.57 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.75∼1.85 (m, 4H, 2CH2), 2,61∼2.66 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.79 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.80 (s, 2H, COCH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.04 (t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2), 6.70 (d, J=15.0Hz, 1H, CH=CHCO), 6.72 (s, 2H, ArH), 6.91∼6.95 (m, 2H, ArH), 7.52 (d, J=15.0Hz, 1H, CH=CHCO), 7.96∼8.00 (m, 2H, ArH).
(단계2)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-프로페논(107 ㎎, 0.16 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(22 ㎎, 0.58 mmol)을 역가하여 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응하여 무색 오일의 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논 41 ㎎(수율 41 %)을 얻었다.
얻어진 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 15>3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
(단계1)1-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-프로페논의 제조
3-(3,5-디노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산(150 ㎎, 0.33 mmol)과 1-(3-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-에타논(156 ㎎, 0.66 mmol), EDCI(128 ㎎, 0.66 mmol), HOBt(90 ㎎, 0.66 mmol)을 상기 실시예 12과 동일한 방법으로 반응하여 무색 오일의 1-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-프로페논 88 ㎎(수율 40 %)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=6.4Hz, 6H, 2CH3), 1.22∼1.47 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.72∼1.79 (m, 4H, 2CH2), 2.66 (t, J=4.9Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.78∼3.82 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.86 (s, 2H, COCH2), 4.06 (t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2), 6.71 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.14∼7.15 (m, 2H, ArH), 7.37 (t, J=7.8Hz, 1H, ArH), 7.51∼7.61 (m, 2H, ArH).
(단계2)3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-프로페논(88 ㎎, 0.13 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(17 ㎎, 0.46 mmol)을 역가하여 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응하여 무색 오일의 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논 65 ㎎(수율 41 %)을 얻었다.
얻어진 3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 16> 1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논의 제조
(단계1)1-[4-(2-비페닐)-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논의 제조
3-(3,5-디노닐옥시-4-히드록시페닐)아크릴산(138 ㎎, 0.30 mmol)과 1-비페닐-4-일-2-피페라진-1-일-에타논(172 ㎎, 0.61 mmol), EDCI(118 mg, 0.61 mmol), HOBt(83 mg, 0.61 mmol)을 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응하여 무색 오일의 1-[4-(2-비페닐)-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논 128 ㎎(수율 61 %)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3), 1.23∼1.46 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.80∼1.87 (m, 4H, 2CH2), 2,67∼2.71 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.80 (br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.91 (s, 2H, COCH2), 4.07 (t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2), 6.73 (d, J=15.4Hz, 1H, CH=CHCO), 6.75 (s, 2H, ArH), 7.41∼7.72 (m, 6H, ArH), 8.06∼8.10 (m, 3H, ArH).
(단계2)1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-[4-(2-비페닐)-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논(128 ㎎, 0.18 mmol)을 MeOH(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 NaBH4(24 ㎎, 0.63 mmol)을 역가하여 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 반응하여 무색 오일의 1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논 52 ㎎(수율 41 %)을 얻었다.
얻어진 1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
<실시예 17>1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올의 제조
(단계1)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논의 제조
3,5-디부톡시신남산(220 ㎎,0.64 mmol)과 1-(4-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-에탄논(310 ㎎, 1.30 mmol), EDCI(250 ㎎, 1.30 mmol), HOBT(175 ㎎, 1.30 mmol)을 MeCN(5 ㎖)에 용해시켜 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 실험하여 고체의 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논 230 ㎎(수율 68 %)를 얻었다. 얻어진 화합물이 녹는점은 45∼46 ℃이다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.44∼1.55 (m, 4H, 2CH2), 1.74∼1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.64 (t, J=4.8Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.62∼6.69 (m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2), 3.82 (s, 2H, COCH2), 4.06 (t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2), 6.62 (d, J=15.4Hz, 1H, CH), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.42 (d, J=8.9Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J=15.4Hz, 1H, CH), 7.93 (d, J=8.9Hz, 2H, ArH).
(단계2)1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논(68 ㎎, 0.12 mmol)을 MeOH(1.5 ㎖)에 용해시키고 Pd/C를 넣은 다음 H2가스를 주입하여 상온에서 1 시간 동안 반응하였다. 이를 여과(celite)하고 용매를 감압 농축하여 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc-trace MeOH)를 이용하여 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올 50 ㎎(수율 78 %)를 얻었다.
얻어진 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1에 나타내었다.
실시예 1∼17의 제조방법에 따라 얻어진 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 화합물의 녹는점(m.p) 및1H NMR은 하기표 1과 같다.
실시예 1∼17의 화합물의 녹는점(m.p) 및1H NMR
실시예 화학구조식 m.p 1H NMR(CDCl3)
1 오일 0.90 (t, J=6.7Hz, 6H, 2CH3), 1.26-1.49 (m, 12H, 2(CH2)3), 1.77-1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.42-2.47 (m, 8H, 2(NCH2CH2)), 2.67-2.84 (m, 2H, CH2), 3.42 (s, 2H, ArCH2), 4.03 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 4.61-4.68 (m, 1H, CH), 6.53 (s, 2H, ArH), 6.98-7.06 (m, 2H, ArH), 7.30-7.37 (m, 2H, ArH).
2 오일 0.84-0.90 (m, 6H, 2CH3), 1.27-1.77 (m, 24H, 12CH2), 1.80-1.88 (m, 4H, 2CH2), 2.49-2.60 (m, 8H, 4NCH2), 2.84 (br s, 2H, CH2), 3.48 (s, 2H, ArCH2), 4.01 (t, J = 6.7Hz, 4H, 2OCH2), 4.71-4.78 (m, 1H, CH), 5.20 (br s, 2H, 2OH), 6.53 (s, 2H, ArH), 7.30-7.35 (m, 4H, ArH)
3 97-99oC 2.49-2.53 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.91 (br s, 2H, CH2), 3.62-3.78 (m, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 3.93 (s, 6H, 2OCH3), 4.69-4.82 (m, 1H, CH), 6.74 (d, J=15.4Hz, 1H, CH=CHCO), 6.76 (s, 2H, ArH), 7.32 (s, 4H, ArH), 7.64 (d, J=15.4Hz, 1H,CH=CHCO)
4 48-51oC 0.96 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.41-1.59 (m, 4H, 2CH2), 1.75-1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.48-2.53 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.75-2.78 (m, 2H, COCH2), 3.75-3.79 (m, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.07 (t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2), 4.70-4.77 (m, 1H, CH), 6.63 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.29-7.37 (m, 4H, ArH), 7.53 (d, J=15.2Hz, 1H,CH=CHCO)
5 47-49oC 0.99 (t, J=7.2Hz, 6H, 2CH3), 1.45-1.59 (m, 4H, 2CH2), 1.75-1.86 (m, 4H, 2CH2), 2.49-2.54 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.76-2.78 (m, 2H, COCH2), 3.73 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.07 (t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2), 4.67-4.80 (m, 1H, CH), 5.71 (br s, 1H, OH), 6.71 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.29-7.37 (m, 4H, ArH), 7.53 (d, J=15.2Hz, 1H,CH=CHCO)
6 61-62oC 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.41-1.59 (m, 4H, 2CH2), 1.75-1.88 (m, 4H, 2CH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.37-2.55 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.75-3.73 (m, 2H, CH2CO), 3.68-3.72 (m, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.07 (t, J=6.7Hz, 4H, 2CH2), 4.71-4.80 (m, 1H, CH), 5.71 (br s, 2H, 2OH), 6.71 (d, J=15.0Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.14-7.28 (m, 4H, ArH), 7.61 (d, J=15.0Hz, 1H,CH=CHCO)
화학구조식 m.p. 1H NMR(CDCl3)
7 오일 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.41-1.59 (m, 4H, 2CH2), 1.75 -1.87 (m, 4H, 2CH2), 2.47-2.55 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.74-2.82 (m, 2H, CH2CO), 3.71 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.69-4.76 (m, 1H, CH), 6.70 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.27-7.34 (m, 4H, ArH), 7.60 (d, J=15.2Hz, 1H,CH=CHCO)
8 51-53oC 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.44-1.56 (m, 4H, 2CH2), 1.75-1.85 (m, 4H, 2CH2), 2.53-2.57 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.74-2.77 (m, 2H, CH2), 3.73 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2), 4.71-4.83 (m, 1H, CH), 6.71 (d, J=15.3Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 6.84-6.95 (m, 3H, ArH), 7.22-7.26 (m, 1H, ArH), 7.53 (d, J=15.3Hz, 1H,CH=CHCO)
9 66-67oC 0.98 (t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.41-1.60 (m, 4H, 2CH2), 1.75-1.89 (m, 4H, 2CH2), 2.58-2.62 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.78-2.81 (m, 2H, CH2), 3.75 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.07 (t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2), 4.79-4.91 (m, 1H, CH), 5.70 (br s, 1H, OH), 6.72 (d, J=15.0Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.30-7.66 (m, 10H, ArH)
10 120-121oC 0.90 (t, J=6.8Hz, 6H, 2CH3), 1.34-1.47 (m, 12H, 2(CH2)3), 1.76-1.87 (m, 4H, 2CH2), 2.51-2.54 (m, 4H, N(CH 2 CH2)2NCH2), 2.76-2.82 (m, 2H, CH2), 3.74 (br s, 4H, N(CH2 CH 2 )2NCH2), 4.06 (t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2), 4.69-4.80 (m, 1H, CH), 5.70 (br s, 1H, OH), 6.71 (d, J=15.1Hz, H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.03 (t, J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.31-7.38 (m, 2H, ArH), 7.54 (d, J=15.1Hz, 1H, CH=CHCO)
11 오일 0.98 (t, J=7.4Hz, 12H, 4CH3), 1.65-1.79 (m, 8H, 4CH2), 2.46-2.55 (m, 8H, 4NCH2CH2), 2.76-2.79 (m, 2H, CH2), 4.15-4.21 (m, 2H, 2CH), 4.71-4.90 (m, 1H, CH), 6.67 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.72 (s, 2H, ArH), 7.32-7.36 (m, 5H, Ar), 7.60 (d, J=15.2Hz, 1H,CH=CHCO)
12 73-74oC 0.88 (t, J=6.6Hz, 6H, 2CH3), 1.28-1.58 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.76-1.86 (m, 4H, 2CH2), 2.50-2.54 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.76-2.81 (m, 2H, CH), 3.74 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.06 (t, J=6.1Hz, 4H, 2OCH2), 6.71 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.04 (t, J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.31-7.38 (m, 1H, ArH), 7.54 (d, J=15.2Hz, 1H,CH=CHCO)
화학구조식 m.p. 1H NMR(CDCl3)
13 63-64oC 0.88 (t, J=6.4Hz, 6H, 2CH3), 1.20-1.58 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.76-1.86 (m, 4H, 2CH2), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.41-2.56 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.73 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.06 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 4.73-4.79 (m, 1H, CH), 6.71 (d, J=15.3Hz, 1H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 7.14-7.28 (m, 4H, ArH), 7.53 (d, J=15.3Hz, 1H,CH=CHCO)
14 오일 0.91 (t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3), 1.27-1.45 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.76-1.86 (m, 4H, 2CH2), 2.47-2.55 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.75-2.80 (m, 2H, CH2), 3.73 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.06 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 4.70-4.77 (m, 1H, CH), 6.71 (d, J=15.5Hz, 1H, CH=CHCO), 6.73 (s, 2H, ArH), 6.91 (d, J=8.3Hz, 2H, ArH), 7.25-7.31 (m, 2H, ArH), 7.53 (d, J=15.5Hz, 1H,CH=CHCO)
15 오일 0.88 (t, J=6.4Hz, 6H, 2CH3), 1.22-1.45 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.79-1.86 (m, 4H, 2CH2), 2.53-2.57 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.69-2.84 (m, 2H, CH2), 3.73 (br s, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.06 (t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2), 4.72-4.81 (m, 1H, CH), 6.71 (d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 6.85-6.95 (m, 2H, ArH), 7.26 (t, J=7.7Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J=15.2Hz, 1H,CH=CHCO)
16 97-99oC 0.88 (t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3), 1.21-1.56 (m, 24H, 2(CH2)6), 1.71-1.91 (m, 4H, 2CH2), 2.41-2.58 (m, 4H, (NCH 2 CH2)2NCH2), 2.63-2.87 (m, 2H, CH2), 3.62-3.83 (m, 4H, (NCH2 CH 2 )2NCH2), 4.06 (t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2), 4.77-4.89 (m, 1H, CH), 6.72 (d, J=15.1Hz, 1H, CH=CHCO), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.36-7.61 (m, 10H, ArH)
17 오일 0.96 (t, J = 7.3Hz, 6H, 2CH3), 1.38-1.57 (m, 4H, 2CH2), 1.71-1.90 (m, 4H, 2CH2), 2.50-2.65 (m, 4H, 2NCH2), 2.82-2.90 (m, 2H, COCH2), 3.42-3.45 (m, 2H, N-CH2), 3.66-3.70 (m, 2H, N-CH2), 4.00 (t, J = 7.1Hz, 4H, 2CH2), 4.73-4.79 (m, 1H, CH), 5.26 (br s, 1H, OH), 6.41 (s, 2H, ArH), 7.25-7.41 (m, 8H, ArH)
<제제예 1> 정제(직접 가압)의 제조방법
실시예 6의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 6의 화합물··············· 5.0 ㎎
락토오스 ···················14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF ···············0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트············· 0.1 ㎎
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조방법
실시예 6의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 6의 화합물··············· 5.0 ㎎
락토오스 ···················16.0 ㎎
녹말 ·····················4.0 ㎎
폴리솔베이트 80 ················0.3 ㎎
증류수
콜로이달 실리콘 디옥사이드 ·········· 2.7 ㎎
마스네슘 스테아레이트 ·············2.0 ㎎
<제제예 3> 분말과 캡슐제의 제조방법
실시예 6의 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
상기 분말 및 캡슐제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 6의 화합물··············· 5.0 ㎎
락토오스 ···················14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 ·············· 10.0 ㎎
마스네슘 스테아레이트 ·············0.2 ㎎
<제제예 4> 주사제액제의 제조방법
실시예 6의 화합물 100 ㎎, 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎를 함유시켜 주사제를 제조하였다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 6의 화합물 ··············100.0 ㎎
만니톨 ···················· 180 ㎎
Na2HPO4·12H2O ················· 26 ㎎
증류수 ····················2974 ㎎
<실험예 1> 항산화 활성실험
1. 뇌(brain) 균질물의 제조
10∼12 주령의 SD 랫트(수컷)를 단두시켜 뇌를 신속히 적출해 내어 150 mM KCl이 포함된 10 mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.4)을 10 ㎖/brain 가한 뒤 균질화 시켰다. 상기 균질화된 뇌 혼합물을 2,200 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리시킨 후 상층액만 취하여 단백질 정량법(protein assay)를 통해 정확한 단백질량을 측정한 후 -20 ℃에 보관하였다.
2. 지질 과산화 정량(lipid peroxidation assay)
96-well 미세판에 뇌균질물(5 ㎎ protein/㎖) 250 ㎕, 시험물질 10 ㎕, 완충용액 20 ㎕를 차례로 분주하여 37 ℃에서 20 분간 진탕 조건에서 배양한 후 20 μM FeCl2와 250 μM 아스코르브산을 각각 10 ㎕씩 넣고 다시 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 3 5% HClO4를 50 ㎕씩 넣어 반응을 정지시킨 후 미세판을 2000 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리하여 상층액만 96-well 미세판에 240 ㎕씩 옮긴 후 TBA(thiobarbituric acid; 5 mg/㎖, 50% 아세트산에 보관)을 120 ㎕씩 가하였다.미세판을 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 실온에서 냉각시킨 다음 반응으로 생성된 TBARS(thiobarbituric acid reactive substances, MDA)를 520 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
TBA의 반응물질인 테트라에톡시프로판을 이용해 생성된 TBARS의 정량반응곡선을 구해 시험물질의 반응생성물 MDA의 양을 계산하는데 사용하였으며, 시험약물의 산화작용 억제효과는 하기 수학식 1으로 산출하였다. 또한, 50% 억제농도(IC50)는 용량반응곡선을 구하여 산출하였다. 실험 결과는 하기표 2에 나타내었다.
(상기식에서,
A는 대조 단백질(MDA/㎎)의 농도(mmol)이며,
B는 단백질(MDA/㎎)의 농도(mmol)이다.)
지질 과산화 정량
실시예 실험 화합물 IC50
2 4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀, 1.53 μM
6 3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논 0.22 μM
10 3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논 0.26 μM
17 1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올 0.91 μM
비교예 BHT(tert-butyl-hydroxytoluene) 2.09 μM
IC50의 값은 작을수록 강한 항산화 활성을 나타내는 것으로, 상기표 2에서보는 바와 같이, 종래 항산화 활성제인 BHT에 비해 본 발명의 실시예 2의 항산화 활성은 약 27 % , 실시예 6의 항산화 활성은 약 89 %, 실시예 10의 항산화 활성은 약 88 % 및 실시예 17의 항산화 활성은 약 56 % 증가하여 항산화 활성이 더욱 우수함을 알 수 있으며, 이로 인해 노화 방지 및 암, 당뇨, 간질, 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매 등의 신경퇴행성 질환에 유용하게 이용될 수 있다.
<실험예 2> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
한편, 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1∼17로부터 얻어진 화합물을 각각 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 10 ㎎/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 10 ㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 100㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체는 항산화 활성이 우수하므로 노화 방지, 항암, 당뇨병, 간질 치료 또는 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매의 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    (상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1∼C15의 포화 또는 불포화 탄소를 포함한 알킬기이며,
    X는 C1∼C3의 알킬기, -CH=CHC(O)- 또는 -CH2CH2C(O)- 이며,
    Y는 수소, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1∼C5의 알킬기, C1∼C5의 알콕시기 또는 페닐기이다.)
  2. 제 1항에 있어서, R은 수소 또는 C1∼C12의 포화 또는 불포화 탄소를 포함한 알킬기이며,
    X는 -CH=CHC(O)- 또는 -CH2CH2C(O)- 이며,
    Y는 수소, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1∼C5의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기 또는 페닐기인 것을 특징으로 하는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체는
    4-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-펜틸옥시페놀,
    4-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드로에틸]피페라진-1-일메틸}-2,6-비스-노닐옥시페놀,
    1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)프로페논,
    1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논,
    3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-[4-(2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논,
    3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로페논,
    3-(3,5-비스-헥실옥시-4-히드록시페닐)-1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    3-[3,5-비스-(1-에틸프로폭시)-4-히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    1-{4-[2-(4-플로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-[4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐]프로페논,
    3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-[4-[2-히드록시-2-p-토일에틸)피페라진-1-일]프로페논,
    3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)-1-{4-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}프로페논,
    1-[4-(2-비페닐-4-일-2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-3-(4-히드록시-3,5-비스-노닐옥시페닐)프로페논,
    1-{4-[2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)프로판-1-올인 것을 특징으로 하는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 반응식 1로 표시되는 X가 C1∼C3의 알킬기인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (5))의 제조방법에 있어서,
    화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계(단계 1), 및
    얻어진 화학식 (4)의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 (5)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
    반응식 1
    (상기 식에서, R 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며,
    Z는 히드록시기, 할로겐 또는 메탄설포내이트로 구성되는 이탈기이며,
    n은 1∼3의 정수이다.)
  5. 제 4항에 있어서, 상기 단계 1에서 Z가 히드록시인 경우, PPh3존재 하에 미츠노부 반응(Mitsunubu reaction)을 수행하며, Z가 할로겐 및 메탄설포내이트인 경우, 염기 존재하에 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 하기 반응식 2로 표시되는 X가 -CH=CHC(O)-인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (8))의 제조방법에 있어서,
    화학식 (6)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 SOCl2, (COCl)2, PCl5또는 DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), BOP(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)과 함께 반응시켜 X가 -CH=CHC(O)-인 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 단계(단계 1), 및
    얻어진 화학식 (7)의 화합물을 유기 금속 촉매 또는 유기 금속 시약과 반응시켜 화학식 (8)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
    반응식 2
    (상기 식에서, R 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  7. 하기 반응식 3으로 표시되는 X가 -CH=CHC(O)-인 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체(화학식 (9))의 제조방법에 있어서,
    화학식 (6)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 SOCl2, (COCl)2, PCl5또는 DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide), EDCI(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), BOP(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate), 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)과 함께 반응시켜 X가 -CH=CHC(O)-인 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 단계(단계 1), 및
    얻어진 화학식 (7)의 화합물을 환원시켜 화학식 (9)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
    반응식 3
    (상기 식에서, R 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제 1항의 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항산화제.
  9. 제 1항의 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로 치환된 피페라진 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 함유하는 노화 방지용, 항암용, 당뇨병 치료용, 간질 치료용 또는 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매의 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물.
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