KR20030016396A - 베타３ 아드레날린 효현제 - Google Patents

베타３ 아드레날린 효현제 Download PDF

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KR20030016396A
KR20030016396A KR10-2003-7000447A KR20037000447A KR20030016396A KR 20030016396 A KR20030016396 A KR 20030016396A KR 20037000447 A KR20037000447 A KR 20037000447A KR 20030016396 A KR20030016396 A KR 20030016396A
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신티아 다르시니 제수다슨
루샤드 에루히 카란자왈라
데이비드 마이클 레미크
거드 로이터
다니엘 존 살
테오 쇼튼
밀스 굳맨 시겔
볼프강 스텐젤
러셀 딘 스투키
존 아놀드 워너
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 또는 그의 염인 β3 아드레날린 수용체 효현제에 관한 것으로, 이것은 세포중 에너지 소비 및 지방분해를 증가시킬 수 있어, 타입 II 당뇨병 및(또는) 비만을 치료하는 데 유용하다. 본 화합물은 또한 트리글리세리드 수준 및 콜레스테롤 수준을 낮추거나, 고밀도 지질단백질의 수준을 높이거나, 또는 장운동을 줄이는 데 사용될 수도 있다. 게다가, 본 화합물은 신경성 염증을 감소시키거나, 항우울제로 사용될 수 있다. 당뇨병 및 비만의 치료하거나, 트리글리세리드 수준 및 콜레스테롤 수준을 낮추거나, 고밀도 지질단백질 수준을 높이거나, 장운동을 줄이기 위해 본 화합물을 사용하기 위한 조성물 및 방법 역시 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

베타３ 아드레날린 효현제{BETA３ ADRENERGIC AGONISTS}
비만 뿐만 아니라 타입 II, 즉 인슐린 비의존형 당뇨병에 바람직한 현행 치료는 체중 감량 및 인슐린 민감도(insulin sensitivity)를 증진시키기 위한 식이요법 및 운동이다. 그러나, 환자의 복약 편이성(compliance)은 일반적으로 열악하다. 그 문제점은 타입 II 당뇨병 또는 비만 중 어느 것도 적절하게 치료하는 승인된 약이 현재 없다는 사실에 의해 배가된다.
최근에 알려진 치료 방법은 아드레날린 수용체 자극 및 항고지혈증 효과사이의 관계를 포함한다. β3 수용체 효현제로 기능을 하는 화합물은 타입 II (인슐린 비의존형) 당뇨병의 동물 모델에서 지방분해, 열발생(thermogenesis) 및 혈당수준(serum glucose level)에 특징적인 효과를 나타내는 것으로 보여졌다.
인간 지방 조직을 포함하는 몇몇 종류의 인간 조직에서 발견되는 β3 수용체는 β1 및 β2 수용체 아형(亞型:subtype)과 대략 50%의 상동을 갖지만, 훨씬 덜많다. β1 및 β2 수용체의 자극은 역효과, 예를 들면 빈맥(tachycardia), 부정맥, 또는 떨림을 유발할 수 있다. 따라서, β1 및 β2 수용체보다 β3 수용체에 대해 선택적인 효현제은 비선택적인 효현제에 비해 타입 II 당뇨병 또는 비만의 치료에 더욱 바람직하다.
그러나, 최근의 연구에서 래트의 심방성 빈맥(atrial tachycardia)과 관련된 비전형적인 β수용체의 존재가 암시되었다(Br. J. of Pharmacol., 118 : 2085-2098, 1996). 즉, β1 및 β2 수용체의 효현제가 아닌 화합물이 막 발견된 β4의 활성화 또는 다른 미지의 경로를 통해 빈맥을 여전히 조절할 수 있다.
β3 수용체를 자극하는 약제(agent)의 발견에 성공했다는 보고를 하는 문헌이 최근에 많이 등장했다. 이러한 최근의 발전에도 불구하고, β1 및 β2 수용체에 대한 최소 효현제 활성을 갖는 선택적 β3 수용체 효현제의 개발이 여전히 필요하다.
본 출원은 미국 특허출원 60/217,965, 60/241,614, 및 60/292,988을 우선권 주장의 기초로 한다. 본 발명은 의학 분야, 특히 타입 II 당뇨병 및 비만의 치료에 관한 것이다. 더욱 명확히는, 본 발명은 타입 II 당뇨병 및 비만의 치료에 유용한 β3 아드레날린 수용체 효현제에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염에 관한 것이다:
여기서,
A1, A2및 A3은 탄소 또는 질소이지만, A1, A2및 A3중 오직 하나만이 질소일수 있고;
헤트는 임의적으로 치환되고, 임의적으로 벤조융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R1, R1a및 R1b는 독립적으로 H, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4할로알킬, 또는 SO2(C1-C6알킬)이고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R3및 R4는 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 C3-C6시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R4및 X1은 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 C3-C8시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R4는 X1, 둘 모두가 부착된 탄소 및 X1이 부착된 페닐기와 함께를 형성하고 (여기서, n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이되, n+m의 합은 ≤4 이고, R3는 H임);
X는 OCH2, SCH2또는 결합이고;
X1은 결합 또는 C1-C5이가(二價) 탄화수소 잔기이고;
X2는 O, S, NH, NHSO2, SO2NH, CH2또는 결합이고;
X3는 임의적으로 치환된 페닐, 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 신규 제약학적 제제 뿐만 아니라 그 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 제약학적 제제는 타입 II 당뇨병 및 비만의 치료용 및 β3 수용체에 대한 효현작용에 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 사용하여 β3 수용체에 효현작용하는 방법 뿐만 아니라, 타입 II 당뇨병 및 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 β3 수용체에 효현작용하는 용도의 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 타입 II 당뇨병 및 비만 치료 용도의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 β3 수용체에 효현작용할 뿐만 아니라 타입 II 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한 의약 제조 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
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상세한 설명
본원에서 개시되고 청구된 본 발명의 목적상, 이하의 용어를 아래에 정의한다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"C1-C6알킬" 및 "C1-C4알킬"이란 용어는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 잔기를 나타낸다. C1-C4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 시클로부틸을 포함한다. "C1-C4할로알킬"기는 6개 이하, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 C1-C4알킬 잔기이다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸이다. "C1-C6알콕시"기는 옥시 결합을 통해 연결된 C1-C6알킬 잔기이다.
"이가(二價) 탄화수소 잔기"라는 용어는 1개 이상의 불포화 지점을 임의적으로 가질 수 있는 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 사슬을 말한다. 따라서, 본 발명에 따른 탄화수소 디라디칼(diradical)은 알킬렌, 알케닐렌 및 알킬리덴 잔기를 포함한다. 예는 이하를 포함하지만 그것에 한정시키려는 의도는 아니다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, -C=CCH2- 기타 등등.
본원에서 사용된 "임의적으로 치환된"이란 용어는 이하로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개 기의 임의적 치환을 의미한다: 옥소, 니트로, 시아노, 페닐, 벤질, 할로, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, COR5, NR6R6, NR6COR5, NR6S02R7, OR6, OCOR5, OS02R7, SR6, SOR7, SO2R7또는 S02NR6R6(여기서, R5는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, C1-C4할로알킬, NR6aR6a또는 OR6a이고; R6및 R6a는 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 페닐이거나; 또는 두 개의 R6또는 두 개의 R6a기가 동일한 질소원자에 부착될 때는, 상기 R6또는 R6a기는 그들이 부착된 질소원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 헥사메틸렌이민 또는 모르폴린 고리를 형성할 수 있고; R7은 C1-C6알킬 또는 페닐임).
"헤테로시클릭 고리"라는 용어는 안정한, 포화된, 부분적으로 불포화된, 완전히 불포화된 또는 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 황, 산소 및 질소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클은 안정된 구조를 갖는 어느 점에서든 부착될 수 있다. 대표적인 헤테로시클릭 고리는 1,3-디옥솔란, 4,5-디히드로-1H-이미다졸, 4,5-디히드로옥사졸, 푸란, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 옥사디아졸, 옥사졸,옥사졸리딘디온, 옥사졸리돈, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜 및 트리아졸을 포함한다. 대표적인 "벤조융합된" 헤테로시클릭 고리는 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 아자인돌, 및 인돌을 포함한다. 벤조융합된 및 비-벤조융합된 헤테로시클의 더욱 명확한 예는 이하의 제조예 및 실시예 부분에서 설명한다.
"적절한 용매"라는 용어는 반응물을 충분히 용해시켜 원하는 반응을 그 안에서 일으키는 매질을 제공하고, 진행중인 반응에는 불활성인 모든 용매 또는 용매의 혼합물을 말한다.
"환자"라는 용어는 인간 및 비인간인 동물, 예를 들면 반려동물(개 및 고양이 등등) 및 가축을 포함한다. 가축은 식품 생산을 위해 기르는 동물이다. 반추동물 또는 "되새김질" 동물, 예를 들면, 젖소, 황소, 암소(heifer), 수소(steer), 양, 버팔로, 아메리카 들소, 염소 및 영양이 가축의 예이다. 가축의 다른 예는 돼지 및 조류(가금류) 예를 들면, 닭, 오리, 칠면조 및 거위를 포함한다.
게다가 가축의 다른 예는 양식되는 어류, 조개 및 갑각류를 포함한다. 또한, 식품 생산에서 사용되는 외래 동물, 예를 들면, 악어, 물소 및 평흉류(예들 들면, 에뮤, 아메리카타조(rhea) 또는 타조)를 포함한다. 치료에 바람직한 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 및 "치료하다"는 일반적으로 받아들여지는 의미, 즉, 본원에서 설명된 병리학적 상태, 또는 그것의 후유증의 심화 또는 진행의의 예방, 금지, 억제, 경감, 호전, 완화, 중지 또는 역전을 포함한다.
본원에서 사용되는 "예방하는", "~의 예방", "방지", "방지하는" 및 "예방하다"는 서로 바꿔쓸 수 있도록 사용되었고, 화학식 I의 화합물의 수혜자에게 본원에서 설명되는 어떠한 병리학적 상태 또는 그의 후유증이 생기거나 발달되는 가능성을 감소시키는 것을 말한다.
본원에서 사용되는 것처럼, "유효량"이란 용어는 본원에서 설명되는 상태 또는 그것의 해로운 효과를 처치할 수 있는, 또는 β3 수용체에 효현작용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
"선택적 β3 수용체 효현제"란 용어는 β1 또는 β2 수용체의 효현작용(agonism)에 비해 β3 수용체의 효현작용을 선호적으로 나타내는 화합물을 의미한다. 따라서, β3 선택성 화합물은, β1 및 β2 수용체에서의 유사한 효현작용에 요구되는 것에 비해 더 낮은 농도에서 β3 수용체의 효현제로서 거동한다. β3 선택성 화합물을 β1 및 β2 수용체의 길항제로서 거동하며 β3 수용체의 효현제로 거동하는 화합물을 또한 포함한다.
본원에서 형용사로 사용되는 "제약학적"이란 용어는 수혜 환자에게 실질적으로 해롭지 않다는 것을 의미한다.
제약학적 제제에서의 "제제"란 용어는 활성 성분(들)(화학식 I의 화합물) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 둘 이상의 성분의 배합, 복합 또는 집합으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 타입의 반응 또는 상호반응으로부터 직간접적으로 얻는 모든 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제약학적 제제는 본 발명의 화합물 및 제약학적 담체를 혼합하여 제조된 모든 조성물을 포함한다.
"단위 투여 형태"는 인간 환자 및 인간이외의 다른 동물에 대한 단위 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 원하는 치료효과를 나타내도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 물질을 적절한 제약학적 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 어떤 화합물은 산 잔기(예를 들면, 카르복시)를 포함하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 그의 제약학적 염기 부가염으로 존재할 수 있다. 그러한 염은 무기 염기, 예를 들면, 암모늄 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등등으로부터 유도된 것 뿐만 아니라 유기 아민 염기, 예를 들면, 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민, 히드록시 알크아민 등등으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 어떤 화합물은 염기 잔기(예를 들면, 아미노)를 포함하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 제약학적 산 부가염으로 존재할 수 있다. 그러한 염은 살리실레이트, 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술피트, 바이술피트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로리드, 브로미드, 요오디드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 2-부틴-1,4-디오에이트, 3-헥신-2,5-디오에이트, 벤조에이트,클로로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 힙푸레이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 및 유사한 염을 포함한다. 바람직한 산 부가염은 헤미-푸마레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, R-만델레이트, 염산염 및 글리콜레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다양한 입체이성질체가 존재한다는 것이 인식된다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있고, 그것으로서 편하게 사용될 수 있다. 따라서, 라세미체, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 달리 명기하지 않았다면, 본 명세서에서 화합물을 설명하거나 인용할 때는, 모든 라세미체 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물을 상기 인용 또는 설명에 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 다양한 호변이성질체가 존재한다는 것을 알고 있고, 모든 호변이성질체형태는 본 발명의 일부이다. 달리 명기하지 않았다면, 화합물을 본 명세서에서 설명하거나 인용할 때는, 모든 호변이성질체형태 또는 그의 혼합물을 상기 인용 또는 설명에 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물
본 발명의 특정 화합물이 특히 관심을 끌고, 바람직하다. 이하의 리스트에 몇 그룹의 바람직한 화합물을 나타냈다. 각 리스트는 다른 리스트와 결합하여 추가의 바람직한 화합물 그룹을 만들 수 있다.
a) A1, A2및 A3이 탄소인 것;
b) 헤트가 X에 대해 오르토 위치인 것;
c) 헤트가 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, COR8, CO2R8, CONR8R8, NR8R8, NHCO(C1-C4알킬), NHCO(페닐), NHCO(벤질), SR8, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), S02(NR8R8), OCO(C1-C4알킬), OCO2R8또는 OCONR8R8에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의적으로 치환된 것 (여기서, R8은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임);
d) 헤트가 황, 산소 및 질소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 임의적으로 치환된 5-원 비벤조융합 고리인 것;
e) 헤트가 푸란, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 및 티오펜으로부터 선택되고, 상기 헤트잔기는 불소, 메틸, 시아노, SO2NH2또는 COCH3로 임의적으로 1회 치환된 것;
f) 헤트가 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일, 및 이소티아졸-5-일로부터 선택된 것;
g) 헤트가 불소, 메틸, 시아노, SO2NH2또는 COCH3로 임의적으로 1회 치환된티엔-2-일인 것;
h) 헤트가 티엔-2-일인 것;
i) R1, R1a및 R1b가 독립적으로 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 또는 SO2(C1-C4알킬)인 것;
j) R1가 H, 메틸, 에틸, CF3, 클로로 또는 플루오로인 것;
k) R1가 H, 메틸, 클로로 또는 플루오로인 것;
l) R1가 H 또는 플루오로인 것;
m) R1가 H인 것;
n) R1a가 H, 메틸, 에틸, CF3, 클로로 또는 플루오로인 것;
o) R1a가 H, 메틸, 클로로 또는 플루오로인 것;
p) R1a가 H인 것;
q) R1b가 H, 메틸, 에틸, CF3, 클로로 또는 플루오로인 것;
r) R1b가 H, 메틸, 클로로 또는 플루오로인 것;
s) R1b가 H인 것;
t) R2가 H 또는 C1-C4알킬인 것;
u) R2가 H인 것;
v) R3및 R4가 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬인 것;
w) R3가 H 또는 메틸인 것;
x) R4가 H 또는 메틸인 것;
y) R3및 R4가 둘 다 메틸인 것;
z) R8가 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬인 것;
aa) X가 OCH2인 것;
bb) X1이 결합, 메틸렌 또는 에틸렌인 것;
cc) X1이 메틸인 것;
dd) X2이 X1에 대해 파라 위치인 것;
ee) X2가 결합 또는 0인 것;
ff) X2가 0 또는 CH2인 것;
gg) X2가 0인 것;
hh) X3이 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, COR8, CO2R8, CONR8R8, NR8R8, NHCO(C1-C4알킬), NHCO(페닐), NHCO(벤질), SR8, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), SO2(NR8R8), OCO(C1-C4알킬), OCO2R8또는 OCONR8R8로 독립적으로 1 내지 3회 임의적으로 치환된 것;
ii) X3이 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐이고, 여기서, 상기 X3잔기는 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, CO2CH3, C02CH2CH3, CONR8R8, SCH3, SCH2CH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH3또는 S02CH2CH3으로 1 내지 3회 치환된 것;
jj) X3이 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐이고, 여기서, 상기 X3잔기는 플루오로, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, CO2CH3, CO2CH2CH3, CONH2, SCH3, SCH2CH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH3또는 S02CH2CH3으로 1 내지 3회 치환된 것;
kk) X3이 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐이고, 여기서, 상기 X3잔기는 플루오로, 아미노, C02CH3, CO2CH2CH3, 시아노, CONH2, SO2CH3또는 S02CH2CH3로 1 내지 3회 치환된 것;
ll) X3이 페닐, 피리딜 또는 피리다지닐이고, 여기서, 상기 X3잔기는 클로로, 시아노, CONH2또는 S02CH3으로 1 또는 2회 치환된 것;
mm) X3이 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐이고, 여기서, 상기 X3잔기는 시아노 또는 CONH2으로 1회 치환된 것;
nn) X3이 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 상기 X3잔기는 시아노 또는 CONH2으로 1회 치환된 것;
oo) X3이 시아노 또는 CONH2으로 1회 치환된 피리딜인 것;
pp) X3이 5-시아노 또는 5-카르복사미도-피리드-2-일인 것;
qq) X3이 4-시아노 또는 4-카르복사미도-페닐인 것;
rr) X3이 3-시아노 또는 3-카르복사미도-피리드-2-일인 것;
ss) X3이 2-시아노 또는 2-카르복사미도-페닐인 것;
tt) 화학식 I의 화합물이 산부가염인 것;
uu) 화학식 I의 화합물이 염산염인 것;
vv) 화학식 I의 화합물이 글리콜레이트 염인 것;
ww) 화학식 I의 화합물이 헤미푸마레이트 염인 것.
합성
화학식 I의 화합물은 이하의 반응식 및 실시예에서 설명된 것처럼 제조될 수 있다.
반응식 1의 반응은 에폭시드의 아미노화에 대해 당분야에서 인정되는 조건하에서 실시될 수 있다. 예를 들어, 저급 알콜, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 아세톤, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부타날에서, 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 40-90℃에서 화학식 II의 에폭시드를 화학식 III의 아민과 혼합시킬 수 있다. 반응은 또한 문헌[Atkins, et al., Tet. Let., 27: 2451,1986]에서 일반적으로 설명된 조건하에서 실시될 수 있다. 이 조건은 반응물이 녹을 수 있는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤, 디메틸술폭시드, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 다른 극성 비양성자성 용매에서 트리메틸실릴 아세트아미드의 존재하에 반응물을 혼합하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 보여진 스즈키(Suzuki) 커플링을 통해제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응식 1에서 상기에 설명한 것처럼 반응시킬 수 있다. 그런 다음, 방향족 할리드와 아릴 보론산 및 그의 유도체와의 커플링에 관해 당분야에서 인정되는 조건하에서 화학식(V)의 화합물(아릴 할리드)를 헤테로아릴 보론산, 아릴 보로닉 에스테르 또는 아릴 보로닉 시클릭 에스테르, 바람직하게는 아릴 보론산과 반응시킬 수 있다. 이 커플링은 당분야에서 스즈키 커플링으로 알려져 있다. 숙련된 기술자는 아릴 트리플레이트를 본 스즈키 커플링에서 아릴 할리드 대용으로 역시 사용할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
반응식 1 및 2에서 사용된 에폭시드 출발물질은 당업자가 알고 이해하는 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II 및 IV의 에폭시드 제조를 위한 대표적이고(이거나) 유사한 과정에 관해서는 미국특허 제4,663,334호, 유럽특허출원 제171209호, 문헌[Korn, et al., J. Pharm. Sci., 69 (9): 1010-13,1980] 및 제조부분에서 언급되는 문헌을 참조할 것. 설명하기 위해, X가 OCH2또는 SCH2인 화학식 II의 에폭시드를 반응식 3의 상세한 과정에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R9는 OH 또는 SH이고, X'는 OCH2또는 SCH2이다.
동 몰량의 화학식(VI)의 화합물 및 (2S)-(+)-글리시딜-3-니트로벤젠 술포네이트를 아세톤 같은 불활성 용매에 녹이고, 약간 과량의, 탄산 칼륨같은 약염기로 처리할 수 있다. 그런 다음, 현탁액을 16-20시간동안 교반하며 환류하에서 가열하여 화학식 II(a)의 화합물을 얻을 수 있다. X가 OCH2또는 SCH2인 화학식 IV의 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1 및 2에서 사용된 아미노 출발 물질 (화학식 III의 화합물)은 또한 당업자가 알고 이해하는 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 아민 (여기서, X2는 0임)은 반응식 4에 상세히 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 VII의 아릴알킬 알콜과 과량(5몰/당량)의 화학식 VIII의 화합물을 당분야에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Sh. Prikl. Kin., 45: 1573-77,1972]을 참고)으로 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 또한 반응물을 비양성자성 용매, 바람직하게는 디글림(diglyme)에서 혼합시키고, 포타슘 t-부톡시드(0.5몰/당량)을 첨가하여 이뤄질 수도 있다. 반응은 전형적으로 반응 혼합물에 존재하는 물이 제거될 때까지 (일반적으로 2-8시간) 환류하에서 가열한다. 그런 다음, 대응하는 화학식 IX의 화합물을 귀금속 촉매를 이용해서 수소화시켜 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다. 수소화는 20 내지 60 psi의 수소(바람직하게는 50psi), 및 당분야에서 공지된 다양한 용매(바람직하게는 메탄올/아세트산), 온도 (바람직하게는 50℃), 및 촉매(바람직하게는 톨루엔으로 변성된 에탄올로 습윤된 탄소상 5% 팔라듐)로 실시될 수 있다.
숙련된 기술자는 화학식 X의 화합물을 다양한 할리드와 커플링시켜 청구된 에테르를 만들 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 커플링은 당 분야에 공지된 과정에 따라 실시할 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨존재하의 N,N-디메틸아세트아미드 및 톨루엔 중에서 출발물질들을 혼합하여 실시할 수 있다. 그런 다음, 반응물을 전형적으로 5 내지 24시간동안 환류 가열하여 반응을 실시하며, 반응 혼합물에 존재하는 물을 제거한다.
화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물은 시판되거나, 당분야에 공지된 것이거나 또는 당분야에 공지된 방법 또는 본원에서 설명한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이하의 제조예, 실시예 및 제제는 본 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있도록 제공되었다. 어쨌든 그것들은 본 발명을 제한하도록 해석되어서는 안된다.
제조예
화학식 II 및 IV의 에폭시드
에폭시드 1-21,23-54 및 56-74를 반응식 1에 설명한 용도를 위해 제조했다. 에폭시드 22 및 55는 반응식 2에 설명한 용도를 위해 제조했다. 이 에폭시들을 이하의 표 1 및 2에 나타냈다.
<표 1>
<표 2>
에폭시드 1
2-(1-메틸피라졸-5-일)페놀 (4.65 mmol, 810 mg), (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트(5.58 mmol, 1.45 g), 탄산 칼륨 (5.58 mmol, 771 mg) 및 아세톤 (40 ml)의 혼합물을 16시간동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거했다. 여과액을 농축시키고, 조생성물을 실리카겔(40% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제시켜 956 mg의 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 2
메틸 히드라진 (23.2 mmol, 1.23 ml)을 메탄올(7ml) 중의 2-(3-히드록시-2-프로펜-1-온-1-일)페놀 (J. Am. Chem. Soc., 72:3396, 1950) (15.4 mmol, 2.54 g)에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 100℃에서 가열했다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석시키고, 1시간동안 교반했다. 여과하여 침전물을 모으고, 실리카겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 811 mg의 2-(1-메틸피라졸-3-일)페놀을 얻었다.
2-(1-메틸피라졸-3-일) 페놀 (4.59 mmol, 800 mg), (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (5.51 mmol, 1.42 g), 포타슘 t-부톡시드 (5.51 mmol, 515 mg) 및 테트라히드로푸란 (30 ml)의 혼합물을 16시간동안 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수상층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x), 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔(40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 785 mg의 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 6
2-(피라졸-5-일) 페놀 (Catalan, et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (13) : 5039-48,1992, 10 mmol, 1.60 g), 트리에틸아민 (40.0 mmol, 5.6 ml), 및 아세토니트릴 (55 ml)의 혼합물을 N2하 얼음조에서 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (12.0mmol, 1.52 ml)을 적가하여 처리했다. 첨가가 끝난 후, 얼음조를 제거하고, 교반된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반했다.
그런 다음, 반응 혼합물을 트리틸 클로리드(10.0 mmol, 2.78 g)로 처리하고, 주위온도에서 밤새 교반하고, 이어서 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축시켜 점성있는 오일로 얻었다. 이 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화시켜 1.72 g의 N-트리틸-2-(피라졸-5-일) 페놀을 얻었다.
본 반응물을 48시간동안 환류시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화로 정제하여 860mg의 표제 에폭시드를 얻는 것을 제외하고는 상기 페놀 중간체(4.27 mmol, 1.72 g)의 용액을 실질적으로 에폭시드 2에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (4.27 mmol, 1.11 g)와 반응시켰다.
에폭시드 7
페닐히드라진 (476 mmol, 51.5 g) 및 2-히드록시아세토페논 (476 mmol, 64.8 g)을 환류하, 무수 에탄올 (280 ml)에서 6시간동안 교반했다. 냉각 후에, 결정을 여과하고, 찬 에탄올로 세척하고, 50℃ 진공하에서 건조시켜 73 g (68%)의 히드라존을 얻고, 그런 다음, 염화 니켈(7 g)과 혼합하고, 질소 분위기하에서 240℃까지 3시간동안 가열했다. 냉각 후, 그 혼합물을 디클로로메탄 (800 ml)에 현탁시키고, 염을 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 얻은 결정을 여과하고, 디클로로메탄 (50 ml)로 세척하고, 40℃에서 진공 건조시켜 16.1g의 2-(2-인돌일)페놀 (24%)을 얻었다. 이 페놀계 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 8
2-히드록시아세토페논 (220 mmol, 30 g)을 디메틸포름아미드-디메틸 아세탈의 혼합물중 5시간동안 70 ℃에서 교반하고, 냉각하고, 디에틸에테르로부터 재결정했다. 중간체를 무수 에탄올 (200 ml)에 녹이고, 포름아미딘 아세테이트 (0.61 mmol, 63.5 g)를 첨가했다. 에탄올 (450 ml) 중의 나트륨 (0.61 mol, 14 g) 용액을 몇번 나누어 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 환류시키고, 증발시켰다. 디이소프로필에테르에서 재결정하여 3.6 g (10%)의 2-(피리미딘-4-일)페놀을 고체로 얻었다. 이 페놀계 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 19
4-클로로-2-히드록시벤조산 히드라지드 (Chemical Abstracts, 93:7808, 475 mg, 2.55 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (3.6 ml)의 혼합물을 3.5시간동안 130℃에서 가열했다. 냉각 후, 침전물이 생성되고 이것을 여과로 모았다. 필터 케이크를 메탄올로 재결정하여 173 mg (35%)의 5-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀을 얻었다. 이 페놀계 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 170 mg (69%)의 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 20
메틸 3-히드록시벤조에이트 (5.48 g, 36.0 mmol) 및 1,2-디아미노에탄 모노토실레이트 (9.85 g, 42.4 mmol)의 혼합물을 7시간동안 210℃에서 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 수산화 나트륨 2N 수용액과 교반시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 침전물이 생성되고, 수상층에 존재하는 이 침전물을 여과로 모으고, 진공에서 건조시켜 1.3 g (22%)의 2-(3-히드록시페닐)이미다졸린을 얻었다.
테트라히드로푸란 (11 ml) 중의 2-(3-히드록시페닐)이미다졸린 (0.895 g, 5.52 mmol) 용액에 물 (11 ml), 탄산 칼륨 (1.5 g, 10.8 mmol), 이어서 디-t-부틸-디카르보네이트 (1.2 g, 5.5 mmol)를 첨가했다. 얻은 혼합물을 밤새 교반하고, 추가로 디-t-부틸디카르보네이트 (120 mg)를 첨가하고, 몇시간동안 계속 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 디클로로메탄/에탄올 (20:1까지의 구배)로 크로마토그래피하여 615 mg 의 t-부틸-(2-(3-히드록시페닐)이미다졸린-1-일)카르복실레이트(42%)를 얻었다. 이 Boc-보호된 생성물(610 mg, 2.33 mmol)을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 720 mg (97%)의 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 22
메틸에틸케톤 (150 ml) 중의 2-요오도페놀 (5.00 g, 22.7 mmol), (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (5.89 g, 22.7 mmol) 및 탄산 칼륨 (3.44 g, 24.9 mmol)의 혼합물을 18시간동안 환류시켰다. 냉각 후에, 여과로 염을 제거했다. 여과 케이크를 디클로로메탄으로 완전히 헹구고, 여과액을 모아 증발시켰다. 잔류물을 헥산-헥산/에틸 아세테이트 구배 (100 에서 90:10)를 이용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제했다.
에폭시드 23
나트륨 (1.21 g, 52.6 mmol)을 200 ml의 메탄올에 첨가하여 소듐 메톡시드 용액을 제조했다. 구아니딘 하이드로클로리드 (12.41 g, 129.9 mmol) 및 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시페닐)-2-프로펜-1-온 (5.0 g, 26.15 mmol; J. Heterocyclic Chem., 14:345, 1977)을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류시키며 가열했다. 반응 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리했다. 얻은 침전물을 여과로 모으고, 진공에서 건조시켜 4.25 g의 2-아미노-4-(2-히드록시페닐)피리미딘 (87%)을 얻었다. 이 피리미딘 전구체를 실질적으로 에폭시드 1에서 설명된 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트과 반응시켜 2.05 g의 표제 에폭시드 (37.5%)를 얻었다.
에폭시드 24
3-히드록시아세토페논 (20.0 g, 146.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (26.26 g, 220.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 과량의 아세탈을 감압하에서 제거하고, 디클로로메탄/에탄올 9:1로 실리카겔에서 크로마토그래피하여 3-(디메틸아미노)-1-(3-히드록시페닐)-2-프로펜-1-온 (10.32 g, 37%)을 얻었다. 중간체인 엔온을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트과 반응시켜 5.02 g의 표제 에폭시드 (78%)를 얻었다.
에폭시드 25
45 ml 디옥산/물 1:1 중의 3-(디메틸아미노)-1-(3-히드록시페닐)-2-프로펜-1-온 (2.2 g, 11.5 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (1.17 g, 16.8 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간동안 가열했다. 반응물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 진공중에 건조시켜 1.4 g의 3-(5-이속사졸릴) 페놀 (75.5%)을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트과 반응시켜 1.33 g의 표제 에폭시드 (70%)를 얻었다.
에폭시드 26
실질적으로 2-아미노-4-(2-히드록시페닐)피리미딘에서 설명한 것처럼 제조한 2-아미노-4-(3-히드록시페닐)피리미딘을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트과 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 30
디옥산 (113 ml)에 2-메톡시-5-플루오로페닐보론산 (4.25 g, 24.9 mmol), 2-브로모티오펜 (3.65 g, 22.7 mmol, 0.9 eq.) 및 탄산 칼륨 (2M, 37 ml)을 첨가했다. 그런 후, 팔라듐(0)테트라키스트리페닐포스핀 (.03 eq.)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 3시간동안 85℃까지 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 수상층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 모으고, 황산나트륨으로 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 얻은 잔류물을 20% 톨루엔/헥산에서 플래쉬 크로마토그래피하여 11.5 g의 2-(티엔-2-일)-4-플루오로아니솔(90%)을 얻었다.
상기로부터의 보호된 생성물 (11.0 g, 52.8 mmol)을 3시간동안 200도에서 110g의 니트 피리딘 염산염으로 탈메틸화 시켰다. 반응물을 얼음/물로 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분별시키고, 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 그런 후, 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 7.82 g의 2-(티엔-2-일)-4-플루오로페놀 (77% 수율)을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 31
에폭시드 30에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 2-메톡시-6-플로우로페닐보론산 및 2-브로모티오펜으로부터 에폭시드 31을 제조했다.
에폭시드 33
220 ml의 메탄올 중 2-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g, 73.4 mmol), 토실메틸이소시아니드 (14.34 g, 73.4 mmol) 및 탄산 칼륨 (10.14 g, 73.4 mmol)의 혼합물을 6시간동안 환류시키며 가열했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 얼음-물 (800 ml)에 부었다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 9.05 g의 5-(2-메톡시페닐)옥사졸 (70 %)을 얻었다.
보론 트리브로미드(디클로로메탄 중 1M, 36 ml)를 디클로로메탄 (215 ml) 중의 상기 옥사졸(3.0 g, 17.1 mmol)의 차가운 용액(0℃)에 서서히 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 얼음-물 (50 ml)을 조심스럽게 첨가햇다. 수상층을 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하고, 유기층을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서농축시켰다. 디클로로메탄 (70 ml)을 첨가한 후 생성된 침전물을 여과로 모으고,디클로로메탄 (15 ml)과 가열하고, 다시 여과하여 3.16 g의 2-(5-옥사졸릴)페놀을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 400 mg 의 표제 에폭시드 (9.5%)를 얻었다.
에폭시드 34
2-메톡시페닐보론산 (2 eq.) 및 피라졸 (1 eq.)을 문헌[Tetrahedron Lett. 39: 2941-44,1998]에 설명된 것처럼 구리(II)아세테이트 촉매와 커플링시키고, 생성물을 디클로로메탄 중 보론 트리브로미드로 처리하여 탈메틸화시켜 (예를 들어 문헌[Synth. Commun. 27 (20):3581-90, 1997]을 참고) 2-(피라졸-1-일)페놀을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 35
2-(이미다졸리딘-2-온-1-일) 아니솔 (Ger. Offen. 1977, DE 2528079)을 보론 트리브로미드로 탈메틸화시키고, 얻은 2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)페놀을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 36
2-(이미다졸-1-일)아니솔 (L.M.Sitkina, A.M.Simonov, Khim. Geterotsikl. Soedin 1966, 143)을 보론 트리브로미드로 탈메틸화시키고, 얻은 2-(이미다졸-1-일)페놀을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 37
3-(디메틸아미노)-1-(4-히드록시페닐)-2-프로펜-1-온을 3-(디메틸아미노)-1-(3-히드록시페닐)-2-프로펜-1-온 (에폭시드 24)에서 설명한 것과 실질적으로 같은 방법으로 4-히드록시아세토페논으로부터 제조했다. 4-(5-이속사졸릴)페놀을 3-(5-이속사졸릴)페놀 (에폭시드 25)에서 설명한 것과 실질적으로 같은 방법으로 3-(디메틸아미노)-1-(4-히드록시페닐)-2-프로펜-1-온으로부터 제조했다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 45
2-(3-포르밀-1-피롤릴) 페놀 (3 g, 16 mmol) 및 트리에틸아민 (17.6 mmol)을 무수아세트산 (7.7 ml) 중의 히드록실아민 염산염 (1.22 g, 17.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하도록 방치했다. 혼합물을 5시간동안 환류시키고, 농축시키고, 50ml의 에탄올에 녹이고, 50ml의 2M 수산화 나트륨 수용액과 10분간 교반했다. 염산 수용액으로 중화시킨 후에, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(톨루엔/에탄올 9:1) 2-(3-시아노-1-피롤릴)페놀 (2.4 g, 92 %)을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 47
50 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 2-(3-포르밀-1-피롤릴)페놀 (2.9 g, 15.5 mmol)에 소듐 시아노보로히드리드 (1.94 g, 31 mmol) 및 보론 트리플루오리드 디에틸에테레이트 (5.7 ml, 47 mmol)를 첨가했다. 얻은 용액을 주위온도에서 3시간동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨(100ml)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 1시간동안 교반하고, t-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 건조, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(톨루엔/에탄올 9:1)로 정제하여 2-(3-메틸-1-피롤릴)페놀 (300 mg, 11%)을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 48
2-브로모-5-플루오로-페놀 (0.87 ml, 7.9 mmol) 및 2-티오펜보론산 (2.02 g, 15.8 mmol)을 100 ml의 디옥산에 녹였다. 얻은 용액을 아르곤으로 플러싱하고, 테트라키스(트리페닐포소핀)팔라듐(456 mg, 0.395 mmol) 및 2 ml 의 2M 탄산나트륨 수용액(20 mmol)을 첨가했다. 다시 아르곤으로 플러싱한 후, 혼합물을 100℃에서 15시간동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각되도록 방치하고, 혼합물을 여과했다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에서 회수하고, 물로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOH 구배 100:0 에서 98:2)로 정제하여 1.13 g의 2-(티엔-2-일)-5-플루오로페놀 (74%)을 었었다.
2-(티엔-2-일)-5-플루오로페놀 및 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트를 에폭시드 1의 제조에서 설명한 것처럼 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 49-51
실질적으로 에폭시드 48에서 설명한 것처럼 스즈키 반응에서 2-브로모-5-플루오로페를 티오펜-3-보론산과; 2-브로모-4,5-디플루오로페놀을 티오펜-2-보론산과; 2-브로모-4,5-디플루오로페놀을 티오펜-3-보론산과 커플링시켜 각각 2-(티엔-3-일)-5-플루오로페놀; 2-(티엔-2-일)-4,5-디플루오로페놀; 및 2-(티엔-3-일)-4,5-디플루오로페놀을 얻었다. 이러한 페놀성 생성물을 에폭시드 1의 제조에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 52 및 61
아세트산 (105 ml) 중의 6-플루오로크로만-4-온 (21.0 g, 126 mmol)의 용액에 브로민(6.5 ml, 126 mmol)을 온도가 25℃를 초과하지 않을 정도의 속도로 첨가했다. 첨가가 끝난 후, 반응물을 2시간동안 교반하도록 방치한 후, 1L의 얼음을 부었다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조 오븐에 놓아 21 g의 3-브로모-6-플루오로크로만-4-온을 얻었다.
상기의 생성물(14 g, 57 mmol)을 트리에틸아민 (100 ml)에 녹이고, 2시간동안 환류시키며 교반했다. 반응물을 냉각하고, 농축시키고, 클로로포름중에서 회수하고, 2N 염산 수용액 및 물로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다.
상기의 생성물 (6-플루오로크로멘-4-온) (5.25 g, 32.0 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (4.65 g, 67.2 mmol)을 에탄올 (180 ml)에 녹이고, 얻은 혼합물을 환류하도록 가열했다. 반응물을 18시간동안 교반시킨 후, 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔중에서 회수하고, 여과하여 690 mg의 4-플루오로-2-(이속사졸-5-일) 페놀 얻고, 여과액으로부터 594 mg의 4-플루오로-2-(이속사졸-3-일)페놀을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 별도로 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 에폭시드 1의 제조에 설명된 대로 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 53
이하의 대표 과정 4(b)에 설명된 일반 과정에 따라 2-플루오로-6-요오도아니솔 (1.35 g, 5.36 mmol)을 티오펜-3-보론산과 스즈키 커플링시켜 2-플루오로-6-(티엔-3-일)아니솔을 제조했다; 수율 1.05 g (94 %).
아니솔 (1. 0 g, 4.8 mmol)을 디클로로메탄 중 과량의 보론 트리브로미드와 밤새 교반하여 2-플루오로-6-(티엔-3-일)페놀을 얻었다. 정제안된 페놀(1.1 g)을 더 이상 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
수소화 나트륨 (0.18 g, 4.5 mmol, 오일 중 60 %)을 아르곤하에서 헥산으로 수차례 세척하고, 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 2-플루오로-6-(티엔-3-일)페놀 (0.44 g, 2.26 mmol) 및 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (0. 587 g, 2.26 mmol)의 용액에 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 얼음-냉수로 퀀칭시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축시키고 크로마토그래피하여(실리카겔, 디클로로메탄)65 mg (11%) 의 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 54
무수 DMF(100 ml) 중의 2-브로모-1-(2-벤질록시페닐)에탄온 (10.0 g, 32.77 mmol; 문헌[J. Med. Chem., 35:3045, 1992]의 과정에 따라 제조됨) 및 소듐 포르메이트(4.46 g, 65.6 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 물(400 ml)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다 (2 x 100 ml). 추출물을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다.
잔류물을 아세트산 (100 ml)에 녹이고, 암모늄 아세테이트(12.62 g, 163.7 mmol)로 처리하고, 그 혼합물을 3시간동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 물(400 ml)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다 (2 x 100 ml). 유기층을 모아, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고(2 x 100 ml), 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔, 디클로로메탄) 4-(2-벤질록시페닐)옥사졸 (1.99 g, 24%)을 얻었다.
디클로로메탄 (20 ml) 중의 상기의 옥사졸(1.99 g, 7.92 mmol)의 용액에 10% 팔라듐/탄소 (1.99 g)를 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기에 놓고, 밤새 실온에서 교반시킨 후, 셀라이트로 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하여 2-(옥사졸-4-일) 페놀 (1.15 g, 90%)을 얻고, 이것을 더 이상 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
표제 에폭시드 (1.05 g, 72%)를 실질적으로 에폭시드 1의 제조에서 설명한 것처럼 상기 페놀 (1.08 g, 6.7 mmol) 및 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트로부터 제조했다.
에폭시드 55
디클로로메탄 (35 ml) 중의 2-플루오로-6-요오도아니솔 (Justus Liebigs, Ann. Chem., 746:134, 1971; 4.31 g, 17.1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중의 보론 트리브로미드 1M 용액(18.2 ml)을 첨가했다. 혼합물을 아르곤하에서 유지시키고, 4시간동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 수상층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켜 2-플루오로-6-요오도페놀 (4.2 g)을 얻었다.
표제 에폭시드 (4.44 g, 86%)를 상기 용매로 부탄온을 사용한 것을 제외하고는 실질적으로 에폭시드 1의 제조에 설명한 것처럼 페놀 및 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트로부터 제조했다.
에폭시드 56-60
에폭시드 56, 57, 58, 59 및 60을 각각 2-메톡시-5-플루오로페닐보론산 및 3-브로모티오펜; 2-메톡시-6-플루오로페닐보론산 및 5-클로로-2-브로모티오펜; 2-메톡시페닐보론산 및 2-브로모-5-플루오로티오펜; (3-메톡시피리드-2-일)보론산 및 2-브로모티오펜; 및 2-메톡시-6-플루오로페닐 및 3-브로모티오펜으로부터 에폭시드 30에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 제조했다.
에폭시드 62
톨루엔 (200 mL) 중의 2-시아노 페놀 (25 g, 209.87 mmol), 트리에틸아민 하이드로클로리드 (43.3 g, 314.81 mmol), 및 소듐 아지드 (20.5 g, 314.81 mmol)의 슬러리를 혼합물의 환류온도까지 가열한 후, 혼합물을 환류하에서 15시간동안교반했다. 혼합물을 냉각하고, 물(200 mL)로 세척했다. 수상층을 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 고체를 여과로 모으고, 물 (200 mL)로 2회 세척하고, 100℃, 진공하에서 15시간동안 건조시켜 33.05 g의 2-(테트라졸-3-일)페놀 (97%)을 얻었다.
2-(테트라졸-3-일) 페놀 (32.8 g, 202.3 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 mL) 및 물(25 mL)에 녹이고, 얼음 중에서 냉각시켰다. 물(20mL) 중의 수산화 나트륨(8.49 g, 212.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도까지 덥혔다. 30분후, 요오도메탄(31.58 g, 222.5 mmol) 니트를 첨가했다. 용액을 15시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (500 mL)로 희석했다. 수상층을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 3회 세척하고, 유기층을 모아, 물 (1 L)로 3회, 염수 (1.2L)로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출물로서 80% 헥산:20% 에틸 아세테이트에서 50% 헥산:50% 에틸 아세테이트의 구배) 23.5 g의 2-(1-메틸테트라졸-3-일) 페놀 (66%)을 얻었다.
2-(1-메틸테트라졸-3-일)페놀 (0.25 g, 1.54 mmol), (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (0.42 g, 1.62 mmol), 및 탄산 칼륨 (0.45 g, 3.23 mmol)을 메틸 에틸 케톤 (2 mL)에 녹이고, 그 혼합물을 혼합물의 환류온도까지 가열한 후, 15시간동안 환류시켜 교반했다. 슬러리를 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출물로 80% 헥산:20% 에틸 아세테이트에서 50% 헥산:50% 에틸 아세테이트의 구배) 270 mg (75%) 의 표제 에폭시드를 얻었다. FDMS m/e = 233 (M++1).
에폭시드 63
표제 에폭시드를 문헌[Eur. J. Med. Chem., 33:181-187, 1998]에 설명된 방법에 따라 2-히드록시벤즈알데히드 및 글리옥살로부터 제조했다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1의 제조에서 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시키되, 표제 에폭시드는 본원에서 설명된 것처럼 정제없이 사용했다.
에폭시드 64
2-티에닐-1-메톡시벤젠 (10 g, 53 mmol)을 교반하며 질소하, 무수 테트라히드로푸란 (265 ml)중에서 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 (1.6M, 37 ml, 59 mmol, 1.1 eq.) 중 n-부틸 리튬을 서서히 첨가하고, 얻은 혼합물을 한시간동안 차갑게 교반했다. 클로로메틸 포르메이트(4.1 ml, 53 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간동안 차갑게 교반했다. 혼합물을 실온까지 덥혀지도록 방치한 후, 포화된 중탄산용액 및 에틸 아세테이트로 퀀칭시켰다. 각 층을 분별시키고, 유기상을 염소로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 5% 에틸 아세테이트/ 헥산 중에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7.9 g의 2-(5-메톡시카르보닐티엔-2-일)-1-메톡시벤젠(61%)을 얻었다.
2-(5-메톡시카르보닐티엔-2-일)-1-메톡시벤젠을 보론 트리브로미드로 탈메틸화시켜 1-(5-메톡시카르보닐티엔-2-일)페놀을 얻었다. 이 페놀성 생성물을 실질적으로 에폭시드 1의 제조에 설명된 대로 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
에폭시드 65
50 ml 의 디옥산 중 5-브로모티오펜-2-카르보니트릴 (1.25 g, 6.65 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기체시키고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(768 mg, 0. 665 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반했다. 2-메톡시벤젠 보론산 (2.02 g, 13.3 mmol) 및 2 N 중탄산 나트륨 수용액(13.3 ml)을 연이어 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간동안 교반했다. 추출 마무리를 했다 (2x50ml 디클로로메탄 및 2x30ml 물). 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물(4.05 g)을 실리카에서 플래쉬 칼럼(용출액: 100% 헥산 > 헥산/에틸 아세테이트 96:4 구배)으로 정제하여 1.37 g의 2-(5-시아노티엔-2-일)아니솔 (96%)을 얻었다. M+ = 215.
2-(5-시아노티엔-2-일)아니솔 (1.2 g, 5.9 mmol) 및 피리디늄 하이드로클로리드 (13.7 g, 119 mmol)의 인접 혼합물을 아르곤하에서 210℃까지 1시간동안 가열했다. 혼합물을 주위온도까지 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트의 1:1 혼합물을 첨가하여 반응 중 생성된 고체 케이크를 부수고 녹였다. 그런후, 슬러리를 분별 깔대기로 옮기고, 유기상이 수성상보다 높은 밀도를 가질 때까지(유기상=하부상) 디클로로메탄을 첨가했다. 원하는 화합물을 포함하는 유기상을 분리했다. 남은 수성상을 추가적으로 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카상 플래쉬 칼럼(용출액: 100% 헥산 >헥산/에틸 아세테이트 8:2 구배)으로 정제하여 973 mg의 2-(5-시아노티엔-2-일)페놀 (87%)을 얻었다. M+ = 201.
20 ml의 무수 2-부탄온 중 2-(5-시아노티엔-2-일) 페놀 (970 mg, 4.819 mmol)의 용액에 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (1.25 g, 4.82 mmol) 및 탄산 칼륨 (732 mg, 5.30 mmol)을 연이어 첨가했다. 75℃에서 48시간동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수산화 나트륨 2N 수용액 (2x30 ml) 및 물 (1x30 ml)로 추출했다. (M+ = 257).
에폭시드 66-70
에폭시드 65에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 따라 에폭시드 66-70를 제조했다. 에폭시드 65-70를 제조하기 위해 사용된 출발 할로게노 티오펜은 문헌 (예를 들어, 문헌[J. Mater. Chem., 5(4),653-61, 1995; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,5:625-30, 1982; Chem. Scr., 5(5),217-26,1974; Bull. Soc. Chim. Fr., 11:4115-20, 1967; Bull. Soc. Chim. Fr., 11:4121-6, 1967; Bull. Inst. Chem. Res., 52(3):561-5, 1974; J. Med. Chem., 43(16):3168-3185, 2000; Bioorg. Med. Chem. Lett., 10(5):415-418, 2000; 및 JP 08311060]참고)으로부터 공지된 것이다.
에폭시드 73
2-메톡시페닐 보론산 (1.2 g, 7.5 mmol) 및 5-브로모티엔-2-일술폰아미드 (1.2 g, 5 mmol)의 1-프로판 용액 25ml를 실온에서 N2하에서 교반했다. 팔라듐(II) 아세테이트 (56 mg, 0.25 mmol), 트리페닐포스핀 (200 mg, 0.75 mmol), Na2C032M 수용액 (3 ml, 6 mmol), 및 7 ml H20를 첨가하고, 얻은 혼합물을 1시간동안 환류(~88℃)시켰다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 그 염수를 에틸 아세테이트로 역추출했다. 추출물을 모아, NaHC03수용액, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(Si02, 에틸 아세테이트/헥산 구배) 943 mg (70%) 의 5-(2-메톡시페닐)티오펜-2-술폰아미드를 얻었다.
5-(2-메톡시페닐) 티오펜-2-술폰아미드 (1.0 g, 3.7 mmol)의 70 ml CH2C12현탁액을 -75℃, N2하에서 교반하며, 보론 트리브로미드(1.1 ml, 12 mmol)를 반응 혼합물에 주사기로 넣었다. 그 호박색 용액을 -75℃에서 30분간 교반한 후, 0℃에서 2-3 시간 동안 교반했다. 반응물을 얼음으로 퀀칭시키고, CH2Cl2로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (Si02, 에틸 아세테이트/헥산 구배) 720 mg 의 5- (2-히드록시페닐)티오펜-2-술폰아미드(76%)를 얻었다.
5-(2-히드록시페닐)티오펜-2-술폰산 아미드 (1.8 g, 7.1 mmol), K2CO3(1.1 g, 8.5 mmol), 및 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트 (2.1 g, 7.8 mmol)를 에폭시드 1의 제조에서 설명한 것처럼 반응시켜 1.5 g의 표제 에폭시드 (70%)를 얻었다.
에폭시드 74
(2-메톡시페닐)아세트알데히드를 문헌[J. Org. Chem., 49: 1720,1999]에 공개된 과정에 따라 2-(2-메톡시페닐)에탄올을 산화시켜 제조했다. (2-메톡시페닐)아세트알데히드 (3.8 g, 25.3 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4.52 g, 37.9 mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반했다. 과량의 아세탈을 감압하에서 제거하여 4.68 g의 3-디메틸아미노-2-(2-메톡시페닐)프로펜날(90%)이 남았다.
에탄올 (100 ml) 중 3-디메틸아미노-2-(2-메톡시페닐)프로페날 (4.68 g, 22.8 mmol) 및 히드라진 히드레이트 (6.7 ml)의 용액을 30분간 환류시키며 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (실리카겔, 디클로로메탄/에탄올 95:5) 2.69 g의 4-(2-메톡시페닐)피라졸 (68%)을 얻었다.
디클로로메탄 (13 ml) 중 4-(2-메톡시페닐)피라졸 (300 mg, 1.72 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 보론 트리브로미드의 1M 용액(3.8 ml)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (실리카겔, 디클로로메탄/에탄올 9:1) 270 mg 의 2-(피라졸-4-일)페놀 (98%)을 얻었다.
2-(피라졸-4-일)페놀 및 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트를 에폭시드 1의 제조에서 설명한 것처럼 반응시켜 180 mg 의 표제 에폭시드 (50%)를 얻었다.
에폭시드 3-5, 9-18, 21, 27-29, 32, 38-41, 43, 46, 71 및 72
2-(티엔-2-일)페놀 (J. Heterocycl. Chem., 22(6):1667-9, 1985);2-(티아졸-2-일)페놀 (Arnold, et al., WO 94/22846); 2-(5-이속사졸릴)페놀; 2-(피롤리딘-2-온-1-일)페놀 (Tetrahedron, 26(17):4207-4212, 1970); 2-모르폴리노페놀; 2-피페리디노페놀; 1-(2-히드록시페닐)피페라진; 2-(2-히드록시페닐)벤족사졸; 2-(2-히드록시페닐)벤조티아졸; 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)페놀 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(18):2173-76, 1996); 2-(1-피롤리디노)페놀; 2-(피롤-1-일)페놀 (J. Het. Chem., 8:283-287, 1971); 2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 (WO 94/22846); 2-(이속사졸-3-일)페놀 (J. Het. Chem., 8:283-287, 1971); 2-(이소티아졸-5-일)페놀 (J. Chem. Res. (S), 349, 1988 ; J. Chem. Res. (S), 163, 1992) ; 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀 (WO 94/22846); 2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페놀 ; 2-(옥사졸-2-일)페놀 (WO 94/22846); 4-(2-히드록시페닐)-2(5H)-푸라논 (Ger. Offen. DE2829414); 4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2(5H)-푸라논 (Ger. Offen. DE2829414); 2-(푸란-3-일)페놀 (Ger. Offen. DE2914166); 2-티아졸-4-일-페놀 (WO 94/22846); 2-(티아졸-4-일)페놀 (WO 94/22846); 2-(4,5-디메틸이미다졸-2-일)페놀 (Eur. J. Med. Chem., 33:181-187, 1998, 이미다졸 대신 4,5-디메틸이미다졸을 사용함); 2-(3-포르밀피롤-1-일)페놀 (J. Het. Chem., 283-287, 1971 2,5-디메톡시-테트라히드로푸란 대신 2,5-디메톡시-3-포르밀테트라히드로푸란을 사용함); 2-(3-메틸이속사졸-5-일)페놀 (J. Org. Chem., 49:4419, 1984); 및 2-(4-메틸이속사졸-5-일)페놀 (Pol. J. Chem., 56:501, 1982)을 실질적으로 에폭시드 1에 설명한 것처럼 (2S)-글리시딜 3-니트로벤젠술포네이트와 반응시켜 표제 에폭시드를 얻었다.
화학식 III의 아민
아민 1-49 를 반응식 1 및 2에 설명한 용도로 제조했다. 이 아민들을 이하의 표 3-5에 나타냈다.
<표 3>
<표 4>
<표 5>
아민 1 및 10을 문헌[U. S. Serial No. 09/068,192]에 상세히 나와있는 과정에 따라 제조할 수 있고, 그 교시를 본원에서 인용문헌으로 포함한다. 아민 11, 26 및 33을 아민 1에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다. 아민 2, 3, 8, 및 9를 문헌[U. S. Patent No. 5,977,154]에 상세히 나와있는 과정에 따라 제조할 수 있고, 그 교시를 본원에서 인용문헌으로 포함한다. 아민 27, 29 및 40은 아민 9에 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 제조할 수 있다.
아민 4
4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 (50.8 g, 225 mmol), 2-클로로-3-시아노피리딘 (30.8 g, 222 mmol), 탄산 칼륨 (77.7 g, 562 mmol, 분말형), N,N-디메틸아세트아미드 (609 ml), 및 이소옥탄 (122 ml)을 섞고 환류하도록 가열했다. 반응중 생성된 물은 딘-스타르크 트랩을 통해 불변 끓음적으로 제거했다. 약 1-2 시간 후에 반응이 종결했다. 그 슬러리를 30℃로 냉각하고, 여과했다. 여과 케이크를 N,N-디메틸아세트아미드 (250 ml)로 세척하고, 유기 분획을 모아 80℃에서 회전증발로 농축시켰다. 얻은 암녹색 오일을 디클로로메탄 (580 ml)에 녹이고, 물 (160 ml)로 세척했다. 상들을 분리하고, 유기상을 물(250 ml)로 세척했다. 물 (1 L)을 유기상에 첨가하고, 12N 염산수용액(약 25ml)으로 pH를 1로 맞췄다. 상을 분별하고, 수상층을 디클로로메탄 (250 ml)으로 세척했다. 디클로로메탄 (1 L)를 산성 수상층에 첨가하고, 5N 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 12-13으로 맞췄다. 상을 분별하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과후, 용액을 농축시켜 53 g의 표제 아민 (88%)을 얻었다.
아민 6
4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 (55.18 g, 244.9 mmol)을 5.05N KOH (97.2 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 50 ℃까지 가열하여 균일한 황색 용액을 얻었다. 클로로벤젠 (1104 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10.7 g, 122 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하도록 가열했다 (약 100 ℃). 물을 딘-스타르크 트랩으로 불변 끓음적으로 제거했다. 약 125℃에서 고체가 생기기 시작했다. 포트 온도가 132℃에 이를때, 물이 제거되고, 반응 혼합물은 뻑뻑하긴 하지만, 교반이 되는 슬러리(기계적 교반이 요구됨)가 된다. 딘-스타르그 트랩을 제거하고, 추가로 100 ml 의 클로로벤젠을 제거하고, 버렸다. 무수 클로로벤젠 (50 ml)을 슬러리에 첨가하고, 이어서 클로로벤젠 (50 ml) 중 에틸 2-클로로니코티네이트 (50.0 g, 269 mmol)를 첨가했다. 슬러리를 반응이 종결될 때까지 환류시키며 가열했다(약 24시간). 실온까지 냉각시킨 후에, 물 (385 ml) 및 1N NaOH (25 ml, 0.1 equiv)을 혼합물에 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 물(285 ml)로 세척하고, 용액을 실중량 700 g (89%)까지 농축시켰다.
아민 7
4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 (3.00 g, 18.2 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트 (3.27 g, 19.1 mmol), 분말 탄산 칼륨 (3.76 g, 27.2 mmol, 300 메시), N,N-디메틸아세트아미드 (60 ml), 및 톨루엔 (15 ml)을 섞고 환류하도록 가열했다. 반응중 생성된 물을 딘-스타르크 트랩으로 불변 끓음적으로 제거했다. 2시간 후, 내부 온도가 154 ℃에 이르고, 반응이 종결된다. 슬러리를 30℃ 까지 냉각하고, 여과했다. 필터 케이크를 N,N-디메틸아세트아미드로 세척하고, 유기 분획을 모아 75℃에서 회전 증발로 농축시켰다. 얻은 오일을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 물(30 ml)로 세척했다. 상들을 분리하고, 상분리가 잘되도록 수성상에 염화나트륨 포화수용액(10ml)를 약간 첨가한 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출했다. 유기 분획을 모아 물 (2 x 30 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(30ml)로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용액을 농축시켜 4.60 g (80%)의 표제 아민을 얻었다.
아민 12
2-시아노-3-클로로피리딘 (Bremner, et al., Syn. Comm., 27:1535, 1997; Kaneda, et al., Chem. Pharm. Bull., 33:565, 1985)을 상기 아민 4에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀에 커플링시켜 표제아민을 제조했다.
아민 24
포타슘 tert-부톡시드 (58.6 ml, 58.6 mmol, 테트라히드로푸란 중 1M 용액) 을 테트라히드로푸란 (300 ml) 중 3,4-디클로로티오페놀 (10.0 g, 55.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 그 용액을 30분간 교반했다. 메틸 요오디드 (8.32 g, 58.6 mmol)를 적가하고, 얻은 슬러리를 16시간동안 교반했다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 각각 150ml의 메틸-t-부틸 에테르 및 1M NaHS04에 녹였다. 상을 분리하고, 유기상을 각각 150ml의 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 9.67 g의 3,4-디클로로페닐 메틸술피드(90%)를 얻었다.
상기의 술피드를 이하의 아민 38에서 설명한 것처럼 대응하는 술폰으로 변환시켰다. 3,4-디클로로메틸 술폰을 상기 아민 4에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 따라 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀과 커플링시켜 표제 아민을 제조했다.
아민 31
1 갤론 오토클레이브에 2,5-디클로로피리딘 (123 g, 830 mmol), 팔라듐 II아세테이트(5.6 g, 24.9 mmol), 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판 (20.5 g, 49.8 mmol), 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실라잔(700 ml), 아세토니트릴 (1180 ml) 및 디메틸포름아미드 (295 ml)를 첨가했다. 오토클레이브를 일산화탄소로 70psi까지 가압하고, 80℃에서 16시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척했다. 혼합물을 590g까지 진공중에서 농축시키고, 1L의 물을 첨가했다. 얻은 슬러리를 0 ℃까지 냉각시키고, 102.6 g (79%) 의 2-카르복사미도-5-클로로피리딘을 얻고, 이것을 더 이상 정제없이 사용했다.
2-카르복사미도-5-클로로피리딘을 상기 아민 4에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 따라 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀과 커플링시켜 표제 아민을 제조했다.
아민 36
옥살릴 클로리드 (18.1 ml, 207 mmol)를 -25℃까지 냉각된 디메틸포름아미드에 천천히 첨가했다. 얻은 혼합물을 -45℃까지 냉각하고, 2-카르복사미도-5-클로로피리딘 (25 g, 160 mmol)을 일부씩 첨가했다. 반응물을 30분간 교반하고, 피리딘 (14.2 ml, 176 mmol)을 첨가했다. 반응물을 5시간, 20분간 교반하고, 1.5 L 의 물 및 1 L 의 에틸 아세테이트를 첨가했다. 상을 분리하고, 수상층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 모아 물 (850 ml 및 350 ml), 염화 나트륨 포화 수용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 19.95 g (92%) 의 2-시아노-5-클로로피리딘을 얻고, 이것을 더이상 정제없이 사용했다.
2-시아노-5-클로로피리딘을 상기 아민 4에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 따라 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀과 커플링시켜 표제 아민을 얻었다.
아민 38
테트라히드로푸란 (700 ml) 중 n-부틸 리튬 (0.544 mol)의 용액을 -78 ℃에서 200 ml의 테트라히드로푸란 중 3,4-디플루오로브로모벤젠 (100 g, 0.518 mol) 의 용액에 첨가했다. 10분 후, 100 ml 의 테트라히드로푸란의 디메틸 디술피드 용액을 첨가하고, 얻은 반응 혼합물을 60분에 걸쳐 주위 온도까지 덥혔다. 반응물을 진공에서 농축하여, 얻은 오일을 750ml의 메틸-t-부틸 에테르 및 300 ml 물로 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 300 ml의 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻은 오일을 진공 증류로 정제하여 43.08 g의 3,4-디플루오로페닐 메틸술피드를 얻었다.
메타클로로퍼벤조산 (60.4 mmol)을 1L의 디클로로메탄 중 술피드 (43 g, 26.8 mmol)의 용액에 0℃에서 일부씩 첨가했다. 15분 후에, 반응 혼합물을 주위 온도까지 덥히고, 1.25시간동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 얻은 용액을 750 ml 의 1M 소듐 비술피드, 2L의 중탄산 나트륨, 1L의 물, 및 750 ml의 염화나트륨 포화수용액으로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 45.17 g (88%)의 표제 아민을 얻었다.
아민 41
4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 (15 g, 66.5 mmol)의 아세트산 염을 90 ml의 뜨거운 물에 녹였다. 5N의 수산화나트륨 수용액(13.98 ml, 0.0699 mol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 1시간동안 교반시켜 침전물이 생성되었다. 그런 후, 반응물을 냉장고에 보관하여 더 침전이 일어나도록 하였다. 침전물을 여과하여 6.91 g의 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 유리 염기를 얻었다.
4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 유리 염기 (6.91 g, 41.8 mmol)를 100 ml 의 무수 테트라히드로푸란에 녹이고, 그 용액에 질소를 퍼지했다. 디-t-부틸-디카르보네이트 (10.56 ml, 46 mmol)를 첨가하고, 얻은 용액을 밤새 교반하도록 놔뒀다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 물로 세척했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 그 오일을 무수 테트라히드로푸란으로 회수하고, 디이소프로필에틸아민 (7.94 ml, 46 mmol)을 첨가하고, 트리플루오로메탄술폰 안히드리드(7.67 ml, 45 mmol)를 이어 첨가했다. 반응물을 3시간동안 교반하도록 놔두고, 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 맑은 고체로 농축했다.
상기 고체의 일부(2.7 g, 6.8 mmol)를 3-시아노페닐 보론산 (1.0 g, 6.8 mmol), 탄산 칼륨 수용액 (2M, 7.1 ml, 14.3 mmol), 염화 리튬 (288 mg, 6.8 mmol) 및 60 ml 의 테트라히드로푸란과 혼합했다. 거기에 응축기를 장착하고, 질소로 퍼지한 후, 팔라듐(0)테트라키스트리페닐포스핀을 첨가했다(37.9 mg, 0.34 mmol). 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 덮어씌우고, 용액을 환류시켰다. 16시간 후에, 반응물을 분별 깔대기에 부었다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 유기상을 물, 1N HCl수용액, 물, 1N 염화나트륨 수용액, 다시 물로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 갈색 고체로 농축했다. 조생성물을 실리카 플래쉬 칼럼상에서 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산을 용출시키며 정제하여 900 mg의 아민 보호된 표제 아민을 얻었다.
상기의 보호된 아민(1.025 g, 2.9 mmol)을 플라스크에 넣고, 트리플루오로아세트산 (니트)와 교반했다. 10분후에, 용액을 농축하고, 10 ml 의 메탄올로 회수했다. 그런 후, 이 용액을 10 g SCX 칼럼상에 놓고 메탄올 (2 x 10 ml)로 세척했다. 생성물을 메탄올성 암모니아(2M)로 용출시켜 735 mg의 표제 아민을 얻었다.
아민 43
400 ml의 테트라히드로푸란 중의 2-클로로-5-카르복시티오펜 (39.2 g, 241 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (43.0 g, 265 mmol)을 첨가했다. 얻은 혼합물을 60분간 교반한 후, 수산화 암모늄 수용액(28%, 125 ml)을 한번에 첨가했다. 90분간 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (750 ml)에 녹였다. 이 유기 용액을 수산화 나트륨 수용액(1N, 100 ml)으로 세척한 후, 염산 수용액(1N, 100 ml) 4회 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 22.6 g의 2-클로로-5-카르복사미노티오펜을 얻었다.
옥살릴 클로리드 (8.9 ml, 102 mmol)를 디메틸포름아미드 (150 ml) 중 2-클로로-5-카르복사미도티오펜 (15 g, 92.8 mmol)의 차가운 용액(-40℃)에 적가했다. 첨가가 끝난 후, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석했다. 얻은 혼합물을 물 (25 ml)로 4회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 12.3 g의 2-클로로-5-시아노티오펜을 얻었다.
2-클로로-5-시아노티오펜 (3.8 g, 26.6 mmol) 및 4-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 (4.0 g, 17.8 mmol)을 디메틸술폭시드 (15 ml)에 녹였다. 수소화 나트륨(오일중 60% 분산액, 1.5 g) 을 2시간에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 첫 첨가(총량의 약 반)은 실온에서 실시했다. 반응물을 50℃까지 가열하고, 남은 수소화 나트륨을 조금씩 첨가했다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 44시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하도록 방치한 후, 디클로로메탄 (45 ml) 및 물 (90 ml)로 희석했다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (15 ml)로 세척했다. 물 (77 ml)을 유기층에 첨가하고, 진한 염산(1.9 ml)으로 수상층의 pH를 1에 맞췄다. 수상층을 디클로로메탄 (14 ml)으로 세척한 후, 수산화 나트륨 수용액 (5N, 14 ml)으로 pH를 13에 맞췄다. 수상층을 디클로로메탄 (90 ml, 2 x 45 ml)으로 3회 추출했다. 추출물을 모아, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 3.5 g의 표제 아민을 얻었다.
아민 48
2-메틸-히드록시-페놀 (15.0 g, 0.12 mol), 2-니트로 프로판 (60.8 ml, 676 mmol), 포타슘 t-부톡시드(6. 77 g, 60 mmol) 및 디글리메(150 ml)를 반응기내에서 함께 혼합하고, 상기 반응기에 딘-스타르크 물 트랩을 장착했다. 반응물을 물 및 용매가 트랩에 모일때까지 134℃까지 가열했다. 반응물을 서서히 149℃까지 가열한 후, 다시 130℃까지 냉각시켰고, 그 지점에서 3시간동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물 (20 ml)을 첨가햇다. 부피의 약 절반까지 농축한 후, 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 그런후, 유기층을 1N 염산수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물, (300 ml, 1:4 에틸 아세테이트/헥산)을 첨가하고, 생성물을 분쇄시켰다.
상기의 생성물(7.0 g)을 메탄올로 회수하고, 아세트산 및 5% 팔라듐/카본을 첨가했다. 수소기체를 반응기로 50psi까지 주입했다. 그런 후, 혼합물을 50℃까지 가열하고, 16시간동안 진탕했다. 촉매를 여과하고, 반응물을 농축했다. 에틸 아세테이트 (400 ml)를 첨가하고, 생성물을 여과하여 7.55g 의 2-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 아세트산 염을 얻었다. 2-(2-아미노-2-메틸프로필)페놀 아세트산 염을 그의 유리 염기 형태로 전환시키고, 그 유리 염기를 디-t-부틸디카르보네이트와 반응시키고, 보호된 아민을 4-시아노페닐 보론산과 실질적으로 상기 아민 41에서 한 것처럼 반응시켜 표제 아민을 제조했다.
아민 5, 13-23, 25, 28, 30, 32, 34, 35, 37, 39, 42, 44-47 및 49
아민 5, 13-23, 25, 28, 30, 32, 34, 35, 37 및 39를 아민 4에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 제조했다. 아민 42 및 47를 아민 41에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 제조했다. 아민 44-46을 아민 43에서 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 제조했다. 아민 49를 아민 48에 설명한 것과 실질적으로 유사한 과정에 의해 제조했다.
화학식 V의 아릴 할리드
아릴 할리드 1-14를 반응식 2에 설명한 용도로 제조했다. 이 아릴 할리드를 표 6 및 7에 나타냈다.
<표 6>
<표 7>
대표적 과정 1: 아릴 할리드의 제조
(2S)-1-(2-요오도페닐록시)-2,3-에폭시프로판(에폭시드 22, 8 mmol) 또는 (2S)-1-(2-요오도-6-플루오로페닐록시)-2,3-에폭시프로판(에폭시드 55)을 화학식 III의 아민(아민 2-5, 9, 10, 12, 31, 36 또는 40) 동몰량과 밤새 100 ml의 환류 무수 에탄올 중에서 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄-디클로로메탄/에탄올성 암모니아 구배(100 에서 95:5)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다.
보론산
반응식 2에서 설명한 용도로 이하의 보론산 또는 시클릭 에스테르를 화학적 공급원으로부터 얻었다.
<표 8>
대표적 과정 2: 에폭시드의 아미노화
바이알에 화학식 III의 단일 아민의 용액 (에탄올 또는 t-부탄올 중 2M, 90 micromolar) 및 화학식 II의 단일 에폭시드의 용액 (디메틸술폭시드 중 2M, 80 micromolar)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고 24-48시간동안 80℃까지 가열했다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 1N 메탄올성 암모니아로 기초 물질을 용출시키며 양이온 교환 칼럼을 통과시켰다.
대표적 과정 3: 에폭시드의 아미노화
에탄올, 메탄올, n-부탄올 또는 t-부탄올 중 화학식 II의 에폭시드 (1 당량) 및 화학식 III의 아민 (1-2 당량)의 교반된 혼합물을 70-80 ℃에서 2-72 시간동안가열했다. 용매를 증발 건조시켜 정제안된 오일을 얻고, 이것을 임의적으로 메탄올 또는 에탄올로 희석하고, 양이온 교환 수지를 통과시킨 후 (1N 메탄올성 암모니아로 자유 염기 생성물을 용출시킴) 정제했다.
대표적 과정 2 또는 3을 통해 최종 생성물을 제조했다. 전형적인 크로마토그래피 조건은 a) 25:5:1 클로로포름/메탄올/수산화 암모늄 및 9:1 클로로포름/메탄올의 가변적 혼합물 사용; b) 90:10:1 CH2Cl2/에탄올 성 NH3구배의 가변적 혼합물; c) 디클로로메탄/6-12% 메탄올, 디클로로메탄 중 0.15-0.35M 암모니아 구배; d) 2-8% 메탄올까지의 단계 구배를 갖는 메틸렌 클로리드; e) 클로로포름/메탄올 중 2.0M 암모니아, 0-10% 내지 6-20% 구배 용출 또는 f) 6-8% 메탄올 중 이소크라틱 2M 암모니아: 92-94% 디클로로메탄을 포함한다.
별법으로 최종 생성물은 C18 결합된 실리카겔상에서, 질량 유도 또는 UV 유도된 역상 액체 크로마토그래피 (0.01% 염산 또는 0.1% 트리플루오로아세트산이 들어있는 아세토니트릴/물)를 사용하여 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물을 정제하여 유리 염기를 제조할 때, 유리 염기를 CH2Cl2또는 디에틸에테르에 녹이고, 1M 에탄올성 HCl 또는 디에틸에테르 중 HCl의 용액을 첨가하고, 휘발물질을 증발시키켜서 또는 이하에서 상세히 설명되는 방법에 따라 그 유리 염기를 염화(鹽化)시킬 수 있다.
예를 들어, 염산염은 그 유리 염기를 디클로로메탄, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물에 녹이고, 1M 에탄올성 HCl, 디에틸에테르 중 HCl의 용액, 또는 0.5M 염화암모늄을 첨가하여 제조할 수 있다. 얻은 혼합물을 잠시, 예를 들면 5분간 교반한 후, 휘발물질을 증발시키고, 임의적으로 디에틸 에테르중에서 분쇄시켜 염산염을 얻었다.
옥살레이트 염은 유리 염기를 소량의 에틸 아세테이트에 녹이고, 용해성을 위해 임의적으로 메탄올을 첨가하여 제조될 수 있다. 얻은 용액을 1 당량의 에틸아세테이트 중의 옥살산 0.5M 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하거나, 원심분리, 분리 및 고체를 건조하여 옥살레이트 염을 얻었다.
숙시네이트 염을 제조하기 위해, 유리 염기를 소량의 에틸 아세테이트 또는 메탄올에 녹일 수 있고, 그런 후 메탄올 중의 숙산산 1당량으로 처리했다. 얻은 슬러리를 최소량의 메탄올에 녹인 다음, 진공에서 농축하여 숙시네이트 염을 얻었다.
에폭시드 6로부터 합성된 생성물의 경우, 조생성물을 1N HCl/디옥산으로 2시간동안 실온에서 처리하고, 농축한 다음, C18 결합된 실리카겔에서 정제하여 이하 화학식의 화합물을 얻었다:
에폭시드 20으로부터 합성된 생성물의 경우, 디클로로메탄/2N HCl 10:1 중 정제안된 보호된 생성물의 용액을 교반하여 이미다졸 고리로부터 Boc보호기를 제거하여 표제 화합물을 제조했다.
에폭시드 24로부터 합성된 생성물의 경우, 중간체 N,N-디메틸아미노-프로페논을 에탄올 중 히드라진 히드레이트로 처리하여 이하의 화학식의 화합물을 얻었다:
이하의 표는 상기 대표적 과정 2 또는 3에서 설명한 것처럼 반응시킨 아민 및 에폭시드의 대표적 조합을 나타낸다. 원하는 생성물의 제조는 질량 분광 분석(MSA)로 확인했다. 이하의 "기능의 증거" 부분에서 논의되는 상기 화합물에 대한 가능한 Emax ±표준오차평균(SEM) 데이타도 또한 포함한다.
달리 지적된 것이 없다면, 3회 이상 실험의 평균값을 나타낸다.
<표 9>
대표적 과정 4: 스즈키 커플링
과정 4 (a)
화학식 V의 화합물(6.4 mmol)을 50 ml 의 무수 디옥산에 녹이고, 아르곤으로 완전히 플러싱했다. 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀) (750 mg, 0.64 mmol)을 아르곤하에서 첨가하고, 혼합물이 균일해질 때까지 주위 온도에서 교반했다. 맑은 용액을 2ml씩으로 나누고, 각 시험관에 2당량의 화학식 IV의 아릴 보론산 및 500㎕의 중탄산 나트륨 2M 수용액을 아르곤하에서 채웠다. 시험관을 밀봉하고, 마이크로파 오븐(MLS ETHOS 1600)에서 1000W에서 35분간, 100℃로 가열했다. 완전히 전환된 후, 시료를 2 ml 의 물로 희석하고, 3 ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 추출은 2 ml의 디클로로메탄으로 반복했다. 유기 용액을 모으고, 황산나트륨으로 건조했다. 유기 여과액을 전처리한 암벌리스드(Amberlyst) 15 (각각 3 내지 4 g)로 처리했다 (사용하기전에 암벌리스트 15를 디클로로메탄, 에탄올, 그런 다음 디클로로메탄으로 여과액이 무색이 될 때까지 미리 세척함). 현탁액을 오비탈 진탕기에서 30분간 진탕한 후, 여과했다. 암벌리스트를 반복해서 디클로로메탄/에탄올 1: 1로 헹군 후 (4 x 3 ml), 반복해서 디클로로메탄/에탄올성 암모니아 1:1로 처리했다. 마지막으로 그 수지를 에탄올성 암모니아로 밤새처리했다. 염기성 여과액을 모으고, 증발시켰다.
과정 4 (b)
디옥산 (20 ml) 중 화학식 V의 아릴 할리드(1.2 mmol), 화학식 IV의 보론산(2.4 mmol), 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀) (0.06 mmol), 및 중탄산 나트륨 2M 수용액 (1.5 ml)의 혼합물을 밀봉된 관에서 밤새 100℃로 가열했다. 그 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고,감압하에서 농축시켰다.
스즈키 커플링을 통해 제조된 최종 생성물은 유리 염기를 제공하는 보통 상 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/에탄올성 암모니아) 또는 트리플루오로 아세테이트 또는 염산염을 제공하는 역상 크로마토그래피(물 중 0.01% HCl 또는 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제할 수 잇다. 염으로서 존재하는 최종생성물은 또는 유리염기를 에탄올 또는 디클로로메탄에 녹이고, 그 용액을 산(예를 들어 1M의 에탄올성 HCl)으로 처리하는 별도의 염화(鹽化)단계로 제조될 수 있다. 모든 휘발물질을 감압하에서 제거하여 원하는 염을 얻었다.
이하의 표는 상기에 설명한 대로 반응된 아릴 할리드 및 보론산의 대표적 조합을 나타낸다. 원하는 생성물의 제조는 질량 분광 분석(MSA)로 확인했다.
이하의 "기능의 증거" 부분에서 논의되는 상기 화합물에 대한 가능한 Emax ±표준오차평균(SEM) 데이타도 또한 포함한다. Emax값은 달리 지적된 것이 없다면, 3회 이상 실험의 평균값을 나타낸다.
<표 10>
실시예 447
트리메틸실릴아세트아미드 (TMSA) (210 mg, 1.614 mmol) 및 아민 4 (300 mg, 1.130 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (1.5 mL)에 녹이고, 30분간 교반했다. 이 용액에 아세토니트릴 (3 mL) 중 에폭시드 62 (250 mg, 1.076 mmol) 및 이테르븀 트리플레이트(13 mg, 0.215 mmol)를 첨가했다. 이 용액을 80℃에서 24시간동안 가열하고, 진공중에서 농축했다. 얻은 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액으로서 구배 99% 디클로로메탄:1% 메탄올 에서 95% 디클로로메탄:5% 메탄올) 135 mg의 표제 화합물(25%)을 얻었다. FDMS m/e = 500 (M++1). Emax (±SEM) = 74.5 (4.0).
실시예 448
실시예 346의 화합물을 테트라히드로푸란 중 1.0 당량의 수산화 리튬 (1M)으로 실온에서 밤새 가수분해한 후, 정제안된 잔류물로 농축하고, 이것을 대표적 과정 2 및 3에서 상기 설명한 트리플루오로아세트산 염과 마찬가지로 HPLC로 정제하였다. MS 562.2. Emax (±SEM) = 79.9 (5.5).
실시예 449
실시예 448에 설명된 것처럼, 표제 화합물을 실시예 345의 화합물로부터 제조했다. MS 562.2. Emax (±SEM) = 74.2 (2.2).
실시예 450
디메틸포름아미드 중 실시예 345의 화합물을 1.0 당량의 소듐 에톡시드 및 4.0 당량의 포름아미드로 처리했다. 그 혼합물을 4시간동안 100℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 농축했다. 잔류물을 대표적 과정 2 및 3에서 상기 설명한트리플루오로아세트산 염과 마찬가지로 HPLC로 정제하였다. MS 561.2. Emax (±SEM) = 67.4 (2.1).
실시예 451
실시예 50의 화합물 (250 mg) 및 0.5 몰 당량의 (29 mg) 푸마르산을 5 mL 의 톨루엔 변성 에탄올에 분산시키고, 그 혼합물을 용해되도록 온화하게 가열했다. 약 5분 후에, 용액이 침전하기 시작했다. 결정 슬러리의 온도를 약 1시간동안 결정 온도(56-57℃)에서 유지시켰다. 그런 다음, 열 공급원을 끄고, 밤새 교반하며 슬러리가 냉각되도록 방치했다. 톨루엔 변성 에탄올(2 mL)을 첨가하고, 고체를 진공 여과로 분리했다. 여과 케이크를 톨루엔 변성 에탄올(5 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 230 mg의 표제 화합물을 얻었다. mp = 147-149 ℃ (주사속도 10℃/분으로하여 시차 주사 열량계 (DSC)로 측정함)
실시예 452
실시예 50의 화합물 (57.7 mg)을 2.5 mL의 무수 에탄올에 녹이고, 용액을 실온에서 교반했다. 교반된 용액에 메탄올 200 ㎕에 녹인 벤조산(1당량, 14.1mg)을첨가했다. 얻은 혼합물을 3.5 내지 4시간동안 실온에서 교반했다. 침전이 약 30-60분 내 발생했다. 침전물을 진공 여과로 분리하고, 여과 케이크를 모아, 밤새 공기 건조시켰다. mp = 148-150 ℃ (주사속도 5℃/분으로하여 시차 주사 열량계 (DSC)로 측정함).
실시예 453
실시예 50의 화합물 (200 mg)을 1 mL 의 아세톤에 녹이고, 용액을 실온에서 교반했다. 교반된 용액에 아세톤(1 ml) 중의 R-만델산(1 당량, 61 mg)을 첨가했다. 얻은 혼합물을 실온에서 교반하고, 침전물을 진공 여과로 분리했다. 여과 케이크를 모아, 밤새 공기 건조시켰다. mp = 138-140 ℃ (주사속도 5℃/분으로하여 시차 주사 열량계 (DSC)로 측정함).
실시예 454
실시예 50의 화합물 (106 mg)을 1 mL 의 에틸 아세테이트에 녹이고, 용액을 실온에서 교반했다. 교반된 용액에 메탄올 150 ㎕에 녹인 살리실산 (1 당량, 29mg)을 첨가했다. 얻은 혼합물을 실온에서 교반한 후, 50℃까지 가열했다. 담점(cloud point)까지 높여진 온도에서 헥산을 반용매(antisolvent)로 그 혼합물에 첨가했다(약, 1 ml 에틸 아세테이트: 1 ml 헥산). 슬러리를 실온까지 서서히 냉각되도록 방치하고, 침전물을 진공 여과로 분리시키고, 여과 케이크를 모으고, 밤새 공기 건조시켰다. mp = 124 ℃ (최고 피크) (주사속도 5℃/분으로하여 시차 주사 열량계 (DSC)로 측정함).
기능 입증
인간 β1-아드레날린 수용체 (Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 7920-7924,1987), 인간 β2-아드레날린 수용체 (Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 46-50,1987, Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6995-6999,1987) 및 인간 β3 아드레날린 수용체 (Granneman et al., Molecular Pharmacology, 44 (2): 264-70,1993)를 코딩하는 유전자들을 phd 발현 벡터(Grinnell et al., Bio/Technology, 5: 1189-1192,1987)내로 개별적으로 서브클로닝하고, 인산 칼슘 침전법으로 DXB-11 CHO (Chinese hamster ovary) 세포주 내로 트랜스펙션시켰다. 안정하게 트랜스펙션된 세포는 95% DMEM(Dulbecco's modified Eagles Medium), 5% FBS(fetal bovine serum) 및 0.01% 프롤린내에서 95% 컨플루언시(confluency)까지 성장시켰다. 배지를 제거하고, 세포를 인산염으로 완충된(pH 7.4) 염수 (마그네슘 및 칼슘은 없음)로 세척하였다. 그런 다음, 세포를 효소가 없는 세포 분리 용액(Specialty Media, Lavallette, New Jersey)으로 분리하고, 원심분리로 펠렛화한다.
상기 세포주 각각으로부터의 세포를 재부유시키고, 96-웰 플레이트에 첨가하였다(20,000/웰). 세포를 37℃에서 본 발명의 대표적 화합물과 함께 20분간 완충액(HBSS(Hank's balanced salt solution), 10 mM HEPES, 0.1% BSA, 1 mM L-아스코르브산, 0.2% 디메틸술폭시드, 1 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴, pH 7.4)내에서 인큐베이션시켰다. 퀀칭 완충액(50 mM Na 아세테이트, 0.25% 트리톤 X-100, pH 5.8)으로 인큐베이션을 멈춘 후, 시판되는 c-AMP 키트(Amersham, Arlington Heigjts, IL)를 그 키트에 대한 토끼 항-cAMP 항체 (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio)로 변형시켜 c-AMP 수준을 SPA(scintillation proximity assay)로 정량화했다.
전체 세포 수용체와 커플링된 c-AMP분석으로부터의 S자형 투여량 반응 곡선을 비선형회귀를 이용한 4 파라메터 로지스틱스 방정식에 맞춘다: y= (a-d)/(1+(투여량/c)b)+d (여기서, a 및 d는 각각 투여량 0 및 최대치에서의 반응이고, b는 기울기 계수이고, c는 문헌[DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978]에서 이미 기술된 EC50이다. EC50은 각각의 효현제에 대한 최대 반응의 50%을 발생하는 농도로 평가된다.
이 분야에서 이소프로테레놀은 비선택성 β3 효현제로서 받아들여지며, 화합물의 활성을 평가하는 비교물질로서 널리 사용된다. 문헌[Trends in Pharm. Sci., 15: 3,1994]을 참고. 본 발명의 대표적 화합물의 %고유 활성(Emax)는 이소프로테레놀에 대해 상대적으로, 즉 화합물의 최대 반응을 이소프로테레놀 최대 반응으로 나누고, 100을 곱해서 평가한다.
시험관내 래트 심방성 빈맥
수컷 래트(250-350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana,USA)를 경추이탈시켜 죽였다. 심장을 제거하고, 좌우 심방을 절개하고, 10ml의 변형 크렙스 용액을 포함하는 조직조(tissue bath)내에 실로 마운팅했다. 실험의 시작시, 초기 휴지기 장력은 1.5-2.0 g이었다 (Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320: 145,1982). 조직을 약 30분간 격렬하게 산소로 처리하여 평형되게 한 후, 본 발명의 화합물에 노출시켰다.
시험화합물이 심박수를 증가시키는 능력을 평가하기 위해, 첨가 후 심방률(atrial rate)이 정상 상태에 이른 다음, 다시 첨가하는 방식으로 누적시켜가며 본 발명의 대표적인 화합물을 첨가했다. 더 이상 심방률의 증가가 발생하지 않거나, 10-4M의 농도에 이를 때까지 화합물의 첨가를 계속했다.
시험 화합물의 각 농도에 대해 분당 박동(bpm)의 증가를 바이오팩 시스템(Br. J. of Pharmacol., 126: 1018-1024, 1999)으로 측정했다.
유용성
β3 수용체의 효현제로서, 본 발명의 화합물은 β3 수용체가 기능을 하는 것으로 나타난, 인간 및 인간이 아닌 동물의 상태를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물이 치료 또는 예방하는 데 유용한 질병, 질환 또는 상태는 (1) 당뇨병, (2) 고혈당증, (3) 비만, (4) 고지혈증, (5) 고중성지방혈증, (6) 과다콜레스테롤 혈증, (7) 관상동맥, 뇌혈관 및 말초동맥의 죽상경화증 (8) 위궤양(peptid ulcer), 식도염, 위염 및 십이지장염 (헬리코박터 파이로리에 의해 유도된 것을 포함함), 장궤양 (염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 직장염(proctitis)을 포함함) 및 위장관 궤양을 포함하는 위장 질환, (9) 기침, 천식을 포함하는 기도의 신경성 염증, (10) 우울증, (11) 양성 전립선 비대증같은 전립선 질환, (12) 과민성 대장 증후군 및 감소된 장운동을 필요로 하는 다른 질환, (13) 당뇨병 망막병증, (14) 신경병증성 방광 장애, (15) 높은 안압 및 녹내장 및 (16) 비특이성 설사 덤핑 증후군을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
비인간 비반려동물의 치료에서, 본 발명의 화합물을 체중 증가 및(또는) 사료 이용 효율의 개선 및(또는) 제지방(LBM)의 증가 및(또는) 출산 사망률의 감소 및 후/출생 생존률의 증가에 유용하다.
제제
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 투여 전에 단위 투여형태로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양은 화학식 I의 화합물 및 제약학적 담체를 포함하는 제약학적 제제이다.
본 제약학적 제제는 공지되고 쉽게 입수가능한 성분을 사용하여 알려진 과정에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 제제를 제조함에 있어서, 활성 성분(화학식 I의 화합물)은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 샤세이(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체내에 봉입될 것이다. 담체가 희석제로서 작용을 할 때는, 활성성분에 대하여 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 타블렛, 필, 분말, 로젠지, 샤세이, 카세, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸 (액체 매질 중의 또는 고체로서), 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균된주사 용액 및 멸균 팩키지화된 분말의 형태일 수 있다.
적절한 담체, 부형제 및 희석제의 일부 예는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검 아카시아, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정 셀룰로우즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로우즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로우즈, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일을 포함한다. 제제는 추가로 활제, 습윤제, 유화 및 분산제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여한 후 활성성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
제제 실시예
제제 1
타블렛
성분 함량(mg/타블렛)
활성 성분 5-500
셀룰로우즈 (미세결정) 200-650
이산화 규소 (건식(fumed)) 10-650
스테아레트산 5-15
성분들을 혼합하고, 압착해서 타블렛을 형성했다.
제제 2
현탁액
성분 함량(mg/5ml)
활성성분 5-500mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈 50mg
시럽 1.25mg
벤조산 용액 0.10ml
조미제 q.v.
색소 q.v.
정제수 5ml까지 적당량
약품을 45호 메시 US 체에 통과시킨 후, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈 및시럽과 혼합하여 잘 개어진 페이스트를 만들었다. 벤조산 용액, 향미제 및 색소를 일부 물로 희석한 후 교반하며 첨가했다. 그런 다음, 충분한 양의 물을 첨가하여 요구된 부피로 맞췄다.
제제 3
정맥 투여용 용액
성분 함량
활성성분 25mg
등장 염수 1,000ml
상기 성분의 용액을 환자에게 분당 약 1ml의 속도로 정맥 투여했다.
투여량
특정의 투여량은 각 상황을 둘러싼 특별한 환경에 따라 결정된다. 이러한 환경에는 투여 경로, 수혜체(recipient)의 과거 의료 기록, 치료되야 하는 병리학적 상태 또는 증상, 치료되야 하는 상태/증상의 경중 및 수혜체의 연령 및 성별이 포함된다. 그러나, 치료적 투여량은 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 1일 최소 유효 투여량은 약 5, 10, 15 또는 20mg이다. 전형적으로 최대 유효 투여량은 약 500, 100, 60, 50 또는 40mg이다. 가장 전형적으로는, 투여량이 15mg 내지 60mg이다. 정확한 투여량은 수혜체의 "투여량 조절(dose titrating)"의 의학적 분야의 일반 실무에 따라 결정될 수 있다; 즉, 초기에는 화합물을 소량 투여하다가, 원하는 치료 효과가 나타날 때까지 점차적으로 투여량을 늘린다.
투여 경로
화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 국소, 정맥, 근육내 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다.
복합 치료
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질병 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 호전에 사용되는 다른 약물과 복합되어 사용될 수 있다. 그러한 다른 약물(들)은 그것이 통상적으로 사용되는 양 및 경로로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연이어 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 그런 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 단위 투여 형태가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 복합될 수 있고, 동일한 제약학적 조성물로 또는 별도로 투여되는 다른 활성성분의 예는 이하를 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
(a) (i) PPARγ효현제 예를 들면, 글리타존 (예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL49653 및 등등) 및 W097/27857, 97/28115, 97/28137 및 97/27847에 개시된 화합물; (ii) 비구아니드, 예를 들면 메트포르민 및 펜포르민를 포함하는 인슐린 감작제;
(b) 인슐린 또는 인슐린 모방물;
(c) 술포닐우레아, 예를 들면 톨부타미드 및 글리피지드;
(d) 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들면, 아카르보즈);
(e) 콜레스테롤 강하제, 예를 들면
i. HMG-CoA 리덕타제(reductase) 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 다른 스타틴),
ii. 결합제(sequestrant) (콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체),
iii. 니코티닐 알콜 니코틴산 또는 그의 염,
iv. 증식제(proliferator)-활성제 수용체 효현제, 예를 들면 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트),
v. 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면 베타-시토스테롤 및 (아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제) 억제제, 예를 들면 멜리나미드,
vi. 프로부콜,
vii. 비타민 E, 및
viii. 티로미메틱스;
(f) PPARδ효현제, 예를 들면, 문헌[W097/28149]에 개시된 것;
(g) 항비만 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 오를리스타트 및 다른 β3 아드레날린 수용체 효현제;
(h) 섭식 거동 변형제, 예를 들면, 문헌[WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 및 WO 97/20823]에 개시된 것같은 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들면, 뉴로펩티드 Y5);
(i) 글락소에 의해 문헌[WO 97/36579]에서 설명된 PPARα효현제;
(j) 문헌[W097/10813]에 설명된 PPARγ길항제;
(k) 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면, 플루옥세틴 및 세르트랄린.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 염.
    <화학식 I>
    (여기서,
    A1, A2및 A3는 탄소 또는 질소이지만, A1, A2및 A3중 1개만이 질소일 수 있고;
    헤트는 임의적으로 치환된, 임의적으로 벤조융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭고리이고;
    R1, R1a및 R1b는 독립적으로 H, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4할로알킬, 또는 S02(C1-C6알킬)이고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R3및 R4는 그들 모두가 부착된 탄소와 함께 C3-C6시클릭고리를 형성하거나; 또는 R4및 X1은 그들 모두가 부착된 탄소와 함께 C3-C8시클릭고리를 형성하거나; 또는 R4는 X1, 그들 모두가 부착된 탄소, 및 X1이 부착된 페닐기와 함께를 형성하고, (여기서, n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이되, n+m의 합이 ≤4이고, R3는 H임)
    X 는 OCH2, SCH2또는 결합이고;
    X1은 결합 또는 C1-C5이가 탄화수소 잔기이고;
    X2는 0, S, NH, NHS02, SO2NH, CH2또는 결합이고;
    X3는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리임)
  2. 제 1항에 있어서 , A1, A2및 A3가 탄소이고;
    헤트는 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, COR8, CO2R8, CONR8R8, NR8R8, NHCO(C1-C4알킬), NHCO(페닐),NHCO(벤질), SR8, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), S02(NR8R8), OCO(C1-C4알킬), OC02R8또는 OCONR8R8로 1 내지 3회 독립적으로 임의 치환되고;
    R1, R1a및 R1b는 독립적으로 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 또는 S02(C1-C4알킬)이고;
    R2는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R3및 R4는 H 또는 C1-C4알킬이거나 또는 R3및 R4는 그들 모두가 부착된 탄소와 함께 C3-C6시클릭고리를 형성하거나; 또는 R4및 X1은 그들 모두가 부착된 탄소와 함께 C3-C8시클릭고리를 형성하거나; 또는 R4는 X1, 그들 모두가 부착된 탄소, 및 X1이 부착된 페닐기와 함께를 형성하고;
    X3은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, COR8, CO2R8, CONR8R8, NR8R8, NHCO(C1-C4알킬), NHCO(페닐), NHCO(벤질), SR8, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), S02(NR8R8), OCO(C1-C4알킬), OC02R8또는 OCONR8R8으로 1 내지 3회 독립적으로 임의 치환되고;
    R8은 각 경우 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬인 화합물 또는 그의 제약학적 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이하의 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적 염.
    (여기서,
    헤트는 푸란, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 및 티오펜으로부터 선택되고, 상기 헤트 잔기는 불소, 메틸, 시아노, SO2NH2또는 COCH3에 의해 1회 임의적으로 치환되고;
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    X3는 페닐, 피리딜 또는 피리다지닐이거나, 또는 상기 X3잔기는 클로로, 시아노, CONH2또는 SO2CH3로 임의적으로 1 또는 2회 치환됨)
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 헤트는 불소, 메틸, 시아노, SO2NH2또는 COCH3로 임의적으로 1회 치환된 티엔-2-일이고; R3및 R4는 모두 메틸이고; X3는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 X3잔기는 시아노 또는 CONH2로 1회 치환된 화합물 또는 그의 제약학적 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 시아노 또는 CONH2로 1회 치환된 피리딜인 화합물 또는 그의 제약학적 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    및로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,또는 그의 제약학적 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 헤미푸마레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 또는 R-만델레이트염인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 β3 수용체에 효현작용하는 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 타입 II 당뇨병의 치료방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  14. 타입 II 당뇨병 또는 비만을 치료하거나, 또는 β3 수용체에 효현작용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물.
  15. 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    (여기서, A1, A2및 A3은 탄소 또는 질소이되, A1, A2및 A3중 하나만이 질소일 수 있고;
    헤트는 임의적으로 치환된, 임의적으로 벤조융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭고리이고;
    R1및 R1a는 독립적으로 H, 할로, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4할로알킬, 또는 S02(C1-C6알킬)임).
  16. 제15항에 있어서, 이하의 화학식의 화합물 또는 그의 염.
    (여기서,
    헤트는 벤조티오펜, 푸란, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티오펜, 및 티아졸이고, 상기 헤트 잔기는 불소, 염소, 메틸, 시아노, SO2NH2또는 COCH3로 1회 임의적으로 치환됨)
  17. 적절한 용매 존재하에서 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
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