KR20030011093A - 비스-아릴술폰 - Google Patents

비스-아릴술폰 Download PDF

Info

Publication number
KR20030011093A
KR20030011093A KR1020027017268A KR20027017268A KR20030011093A KR 20030011093 A KR20030011093 A KR 20030011093A KR 1020027017268 A KR1020027017268 A KR 1020027017268A KR 20027017268 A KR20027017268 A KR 20027017268A KR 20030011093 A KR20030011093 A KR 20030011093A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sulfonyl
phenyl
methyl
piperazinyl
difluorophenyl
Prior art date
Application number
KR1020027017268A
Other languages
English (en)
Inventor
이. 존 제이콥슨
스티븐 제이. 킹
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 캄파니 filed Critical 파마시아 앤드 업존 캄파니
Publication of KR20030011093A publication Critical patent/KR20030011093A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Abstract

본 발명은 중추신경계의 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제약상 활성 화합물을 제공한다.

Description

비스-아릴술폰 {BIS-ARYLSULFONES}
본 출원은 35 USC 119 (e) (i)하에 미국 가출원 제60/212,894호 (2000년 6월 20일 출원), 동 제60/237,025호 (2000년 9월 29일 출원), 동 제60/239,713호 (2000년 10월 12일 출원) 및 동 제60/268,261호 (2001년 2월 13일 출원)를 우선권으로 주장한다.
세로토닌은 중추신경계에서 일어나는 다수의 질환 및 질병과 관련되어 있다. 이는 수면, 섭식, 통증 인식, 체온 조절, 혈압 조절, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 기타 신체 상태와 관련된 질환 및 질병을 포함한다. 세로토닌은 또한 각종 수축, 분비 및 전기생리적 영향을 조절하는 것으로 밝혀진 위장계와 같은 말초계에서 중요한 역할을 한다.
신체 내에서 세로토닌의 광범위한 분비 때문에, 세로토닌계에 영향을 주는약물에 큰 관심이 모아지고 있다. 특히, 불안증, 우울증, 고혈압, 편두통, 비만, 강박성 질병, 정신분열증, 자폐증, 신경퇴행성 질병 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병) 및 화학요법 유도 구토를 비롯한 광범위한 장애의 치료를 위한 작용제, 부분 작용제 및 길항제가 이롭다.
세로토닌 수용체 (5-HT1-7)의 주요한 부류에는 형식상 분류된 14 내지 18종의 각종 수용체가 포함된다. 문헌 (Glennon 등, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; 및 D. Hoyer 등, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203) 참조.
5-HT 수용체와 관련된 질환 및 질병의 치료에 유용한 약제가 널리 요구된다. 특히, 개별적인 수용체 아형 (예컨대, 수용체-특이 작용제 또는 길항제)에 선택적으로 결합할 수 있는 제제가 필요한데, 이러한 제제는 약제로서 유용할 수 있거나, 또는 5-HT 수용체 족의 연구를 촉진하거나 또는 특이 5-HT 수용체에 선택적으로 결합하는 다른 화합물의 동정을 조력하는 데 유용할 것이다.
예를 들어, 5-HT6수용체는 1993년에 동정되었다 (Monsma 등, Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327 및 Ruat, M. 등, Biochem. Biophys. Res. Com. 1993, 193, 269-276). 여러 항우울제 및 비정형 항정신병약은 5-HT6수용체에 높은 친화도로 결합하고, 이 결합은 그의 활성 프로파일의 한 인자가 될 수 있다 (Roth 등, J. Pharm. Exp. Therapeut. 1994, 268, 1403 내지 1410; Sleight 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224; Bourson 등, Brit. J. Pharm. 1998,125, 1562 내지 1566; Boess 등, Mol. Pharmacol. 1998, 54, 577-583; Sleight 등, Brit. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562). 또한, 5-HT6수용체는 전신 스트레스 및 불안 상태와 관련되어 있다 (Yoshioka 등, Life Sciences 1998, 17/18, 1473 내지 1477). 이들 연구 및 관찰결과는 5-HT6수용체를 길항하는 화합물이 중추신경계 장애의 치료에 유용할 것임을 함께 시사한다.
일반적으로는, 본 발명의 화합물은 5-HT 리간드이다. 특히, 본 발명의 화합물은 5-HT6수용체에 선택적으로 결합할 수 있다 (예컨대, 수용체-특이 작용제 또는 길항제). 따라서, 이들은 5-HT 활성, 특히 5-HT6활성의 조절이 요구되는 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추신경계의 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로는, 정신병, 망상분열증, 정신병성 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 불안증, 편두통, 약물 중독, 경련성 장애, 인격 장애, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황 장애, 강박성 질병, 및 수면 장애의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 정신병성, 정동성, 자율신경성 및 정신운동성 증상, 및 다른 항정신병성 약물의 추체외로(錐體外路)의 운동 부작용의 치료에 유용하다. 다른 항정신병성 약물의 추체외로의 운동 부작용의 치료는 부작용을 감소시켜, 항정신병약의 다량 투여 및 그에 따른 항정신병성 효능의 증대를 가능케 한다. 본 발명의 화합물은 또한 섭식 습성의 조절에 유용하므로 과체중의 치료, 및 관련 이환율 및 사망률의 감소에 유용하다.
<정보 개시>
미국 특허 제5,627,077호에는 광유의 제조에 유용한 아닐린 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제4,851,423호에는 항바이러스성 및 항염증성을 가진 제약상 활성 화합물이 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제99/37623호에는 CNS 장애의 치료에 대한 제약 활성을 가진 신규 화합물이 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제99/47516호에는 5-HT6친화성을 가진 3-(2-피롤리디닐메틸)-인돌 화합물이 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제99/42465호에는 CNS 활성을 가진 신규 술폰아미드 유도체가 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제99/02502호에는 CNS 장애를 치료하기 위한 제약 활성을 가진 신규 화합물이 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제93/17682호에는 안지오텐신 II 수용체 길항제가 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제92/06683호에는 항레트로바이러스 활성을 가진 제약 조성물이 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제92/20642호에는 단백질 타이로신 카이나제 억제 활성을 나타내는 비스 또는 모노 이환식 아릴 및(또는) 헤테로아릴 화합물이 개시되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 제92/9408956A호의 요약서에는 혈액 지질 수준을 저하시키는 데 유용한 화합물이 개시되어 있다.
JO 제3056-431-a호의 요약서에는 진통성, 항염증성, 항류마티스성, 및 항신염성 활성을 가진 디페닐 화합물이 개시되어 있다.
JP 제07033735-A호의 요약서에는 염증, 알레르기 및 천식의 치료에 유용한 디페닐-술폰 화합물이 개시되어 있다.
WO 제9318035호의 요약서에는 융합된 헤테로환 및 2개의 페닐 고리를 포함하는 안지오텐신 II 수용체가 개시되어 있다.
WO 제9707790호의 요약서에는 말라리아와 같은 감염성 질환을 치료하기 위한, 디페닐을 포함하는 화합물이 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
R1은 각각 H, C1-12알킬, C1-6알킬아릴, 또는 아릴이고,
R2는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C1-12알케닐, 할로, N02, CN, CF3, 또는 OR1이고,
R3은 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C1-12알케닐, 또는 R4이고,
R4는 할로, N02, CN, CF3, OR1, CONR1R1, NHS02R1, NR1R1, NR1COR1, SO2NR1R1, C(=O)R1, CO2R1, 또는 S(O)iR1이고,
R5는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알킬아릴, 아릴, C(=O)R1, S(O)2R1, C(O)NR1R1, CO2R1, 또는 CSR1이며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알킬아릴 또는 아릴은 임의로 하나 이상의 R4에 의해 치환되고,
i는 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 II의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
R6은 H 또는 C1-4알킬이고,
R7은 H, 할로, C1-4알킬, 또는 NR6R6이고,
R8은 H, 할로, 또는 C1-4알킬이고,
R9는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C(=O)R10, S(O)2R10, C(O)NR10R10, CO2R10, 또는 CSR10이고,
R10은 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C1-6알킬아릴, 또는 아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로 5-HT 수용체와 관련되고, 5-HT의 기능 조절을 요하는 질환또는 장애가 있는 포유류에게 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
식 중,
R1은 H, C1-12알킬, C1-6알킬아릴, 또는 아릴이고,
R2는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C1-12알케닐, 할로, N02, CN, CF3, 또는 OR1이고,
R3은 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C1-12알케닐, 또는 R4이고,
R4는 할로, N02, CN, CF3, OR1, CONR1R1, NHS02R1, NR1R1, NR1COR1, SO2NR1R1, C(=O)R1, CO2R1, 또는 S(O)iR1이고,
R5는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알킬아릴, 아릴, C(=O)R1, S(O)2R1,C(O)NR1R1, CO2R1, 또는 CSR1이며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알킬아릴 또는 아릴은 임의로 하나 이상의 R4에 의해 치환되고,
k는 1 또는 2이고,
i는 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 5-HT6수용체와 관련되고 5-HT6의 기능 조절을 요하는 포유동물에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물이 활성을 가지는 질환 또는 장애로는 비만, 우울증, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애, 망상 장애, 스트레스 관련 질환 (예컨대, 일반적인 불안증 질병), 공황 장애, 공포증, 강박성 질병, 외상후-스트레스 증후군, 면역계 우울증, 주요 우울증, 비뇨기계, 위장계 또는 심혈관계의 스트레스 유도 문제 (예컨대, 스트레스 실금), 신경퇴행성 질병, 자폐증, 화학요법 유도 구토, 고혈압, 편두통, 군발성 두통, 포유류 (예컨대, 인간)의 성기능 장애, 중독성 질병 및 금단 증후군, 적응 장애, 노화 관련 학습 및 정신 장애, 신경성 무식욕증, 무감동, 일반 의학적 질병으로 인한 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 질병, 행동 이상 (인지 감소와 관련된 초조 상태 (예컨대, 치매, 정신 지체 또는 섬망)를 포함함), 양극성 장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행동 장애, 순환병, 흉선기능부전, 섬유근통 및 다른 신체형 장애, 전신 불안 장애, 흡입 장애, 중독증, 운동 장애 (예컨대, 허팅톤 질환 또는 지발성 운동장애(Tardive Dyskinesia)), 반항성 도전증, 말초 신경병증, 외상후 스트레스 질병, 월경전 불쾌증, 정신병성 장애 (단기 및 장기 장애, 의학적 질병에 의한 정신병성 장애, 정신병성 장애 NOS), 기분 장애 (정신병성 특징을 가진 주요 우울성 또는 양극성 장애) 계절성 정동성 질병, 수면 장애, 인지 장애, 과민성 대장 증후군, 특이 발육 장애, 초조증, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "녹초 (poop out)" 증후군 또는 틱(Tic) 장애 (예를 들어, 뚜렛 (Tourette's) 증후군)를 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유류에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 불안증 또는 스트레스 관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유류에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 우울증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유류에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 신규 중간체 및 그 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 신규 비스-아릴술폰 유도체에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 하기의 본 명세서에 기재되는 화학식 I의 비스-아릴술폰 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 5-HT 수용체 리간드이고, 5-HT 활성의 조절이 요구되는 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라 명명된다. 당업자에게 잘 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "h"는 시간, "rt"는 실온 등을 뜻함).
각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 그 잔기에서 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 명시하는 접두사에 의해 나타나며, 예를 들어 접두사 Ci-j는 탄소 원자가 정수 "i" 내지 정수 "j"개 함유된 잔기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 C1-7알킬은 탄소 원자가 1 내지 7개 함유된 알킬을 나타낸다.
라디칼, 기, 잔기, 치환체 또는 범위에 대해 하기에 나열된 구체적이고 바람직한 값들은 단지 예시하기 위한 것이며, 다른 정의값, 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
다른 언급이 없는 경우 하기 정의를 사용한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
알킬은 직쇄 및 분지쇄 모두를 나타내지만, "프로필"과 같은 개별적인 기 또는 잔기는 직쇄 기 또는 잔기만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 언급된다.
아릴은 페닐 라디칼, 또는 1개 이상의 고리가 방향족인 약 9개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 오르토 융합 이환식 카르복실기 또는 잔기를 나타낸다.
포유류는 인간 및 동물을 나타낸다.
본 발명이 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 갖는, 본 발명의 화합물의 임의의 라세미체, 광학 활성, 다형성, 토오토머 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다고 이해되어야 한다.
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우에, 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예에는 생리적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기 산 부가 염, 예를 들면 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤젠술포네이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 또한, 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 비롯한 적절한 무기 염도 형성될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 방법, 예를 들면 충분한 염기성 화합물, 예컨대 아민을 적절한 산과 반응시켜 생리적으로 허용되는 음이온을 제공함으로써 수득될 수 있다. 또한, 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘) 염도 제조될 수 있다.
하나의 실시양태에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다.
또다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
하나의 실시양태에서, R1은 H이다.
또다른 실시양태에서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
또다른 실시양태에서, R2는 H이다.
하나의 실시양태에서, R3은 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 C1-4알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 각각 플루오로이고, n는 1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다.
하나의 실시양태에서, R5는 H이다.
하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H, 또는 C(=O)R1이다.
하나의 실시양태에서, R6은 각각 독립적으로 H, 또는 C(=O)RCH3이다.
하나의 실시양태에서, R5는 각각 독립적으로 H, S(O)2R1, C(O)NR1R1, CO2R1, 또는 CSR1이다.
하나의 실시양태에서, R6은 H, 메틸 또는 에틸이다.
하나의 실시양태에서, R7은 H이다.
하나의 실시양태에서, R8은 H 또는 플루오로, 또는 메틸이다.
본 발명의 실례에는
(1) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(2) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(3) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(4) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(5) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
(6) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]아닐린,
(7) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(8) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
(9) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드, 또는
(10) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
본 발명의 또다른 실례에는
(1) 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(2) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(3) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
(4) 2-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(5) 2-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
(6) 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(7) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민, 또는
(8) N-에틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민인 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
본 발명의 특정 실례는 N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 특정 실례는 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 특정 실례는 N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하기 반응식 I 및 반응식 II는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 모든 출발 물질은 본 명세서에 기술된 방법 또는 유기 화학 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 제조된다. 하기 반응식 I에 나타난 바와 같이, 시판 입수가능한 치환 또는 비치환 2,5-디플루오로니트로-벤젠 (1)을 목적하는 아릴티올로 처리하여 티오에테르 (2)를 수득한다. 이 반응은 일반적으로 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 일반적으로 수행한다. 일반적으로, (CH2Cl2중의) m-CPBA 또는 (고온의 아세트산 중의) H202를 산화제로서 사용하여 (2)를 술폰 (3)으로 산화시킨다. m-CPBA를 사용하는 경우에, 이 반응은 주위 온도에서 용매, 예컨대 CH2Cl2중에서 수행한다. 목적하는 아릴피페라진 잔기 (4)를 적절한 아민을 사용하여 제2 친핵성 치환 반응으로 형성시킨다. 다시, 이 치환은 염기로서 탄산칼륨 및 용매, 예컨대 아세토니트릴을 사용하여 수행한다. R1-치환체에 따라, 라니 니켈 및 히드라진을 사용하여 니트로벤젠 (4)를 아닐린 (5)로 환원시킨다. 가장 전형적으로 사용되는 용매계는 EtOH/THF이다. (5)의 추가 정제가 바람직한 경우, tert-부틸 카르바메이트로서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (THF, H2O)를 사용하여 피페라진 (4)를 보호함으로써 카르바메이트 (6)을 수득한다. 상술한 바와 같이 라니 니켈을 사용하여 이 화합물을 환원시켜, 아닐린 (7)을 수득한다. 화합물 (5)와 대조적으로, 카르바메이트 (7)은 크로마토그래피로 용이하게 정제할 수 있다. CH2Cl2중의 TFA를 사용하여 탈보호시켜 비스-술폰 (5)를 제공한다. 원한다면, 카르바메이트 (7)을 알킬화하여 화학식 (8)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 경우에, (7)을 수소화칼륨의 존재하에 메틸트리플레이트로 처리하여 메틸아민 (8)을 수득한다. 상술한 바와 같이, CH2Cl2중의 TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 화학식 (5)의 화합물을 제공한다.
또는, 화학식 (5)의 N-알킬화 화합물을 본 명세서에 나타내는 반응식 II에 따라 제조할 수 있다. 반응식 I에 기술된 바와 같이, 화학식 (2)의 화합물과 목적하는 피페라진과의 반응 (탄산칼륨/아세토니트릴; 주위 온도 내지 승온에서)은 피페라진 (9)를 제공한다. 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 (9)를 보호하면 카르바메이트 (10)을 제공한다. 라니 니켈 및 히드라진을 사용하여 니트로 (10)을 환원시키면 아닐린 (11)을 수득하고, 이것을 아세틸 클로라이드와 용이하게 반응시켜 (12)를 수득할 수 있다. 이 반응은 DMAP 및 후니그스(Hunigs) 염기의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 CH2Cl2중에서 아세틸 클로라이드 (또는 다른 아실 클로라이드 또는 에틸 포르메이트)를 사용하여 매우 효율적으로 수행된다. m-CPBA (CH2Cl2,-78 C 내지 실온)를 사용하여 (12)를 술폰으로 산화시켜 (13)을 수득한다. 보란메틸설파이드 착체를 사용하여 아미드 (13)을 환원시켜 목적하는 알킬아민 (14)를 수득한다. 이 피페라진을 탈보호 및 알킬화시켜 화학식 (5)의 화합물을 제공한다. 원한다면, 디알킬화 화합물을 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수도 있다. 원한다면, TFA, EthOH 중의 HCl 또는 TsOH를 사용하여 하기 반응식 II의 (13)과 같은 아미드를 간단하게 탈보호시켜 아세트아미드 (5) (R5=COCH3)를 수득할 수 있다. 술폰아미드를 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그들의 천연 형태 또는 염으로 사용될 수 있다. 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예에는 생리적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성되는 유기 산 부가 염, 예를 들면, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 에토글루타레이트, 및 글리세로포스페이트가 있다. 염산염, 황산염, 질산염, 중탄산염, 및 탄산염 염을 비롯한 적절한 무기 염도 형성될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 방법, 예를 들면 충분한 염기성 화합물, 예컨대 아민을 적절한 산과 반응시켜 생리적으로 허용되는 음이온을 제공함으로써 수득될 수 있다. 또한, 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘) 염도 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 적합한 부형제를 함께 함유하는 제약 조성물, 즉 CNS 질환을 퇴치하는 데 유용한 조성물로 투여될 수 있다. CNS 질환에 사용하기에 적절한 화합물을 함유한 제약 조성물은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조되며 당업계에 공지된 부형제를 함유한다. 이러한 방법 및 성분에 대해 일반적으로 알려져 있는 개론서는 마틴(E.W. Martin)의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)]이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 제제가 특이 질환의 치료에 사용되는지 여부에 따라 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사에 의해), 국소 (제한되지는 않지만 표면 처리, 경피 도포 및 비강 사용이 포함됨), 질내, 경구 또는 직장 투여될 수 있다.
경구 치료 투여에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 배합될 수 있으며, 섭취가능한(ingestible) 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1％ 이상을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며 편리하게는 정해진 투여 단위형 중량의 약 2 내지 약 60％일 수 있다. 이러한 치료에 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준이 얻어지는 양이다.
정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 또한 하기 성분을 함유할 수 있다: 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제, 또는 페퍼민트, 동록유 또는 체리향과 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질 외에도 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 각종 다른 물질들이 코팅물로서 존재할 수 있고, 그렇지 않으면 고상 단위 투여형의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 방부제로서 메틸- 및 프로필파라벤, 색소, 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 제약적으로 허용되어야 하고, 사용되는 양에 있어서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치, 예컨대 오로스(OROS) 상표의 알자 코포레이션(Alza Corporation)에 의해 개발된 삼투 방출형 장치에 혼입될 수 있다.
화합물 또는 조성물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 그의 염은 임의로 무독성 계면활성제와 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물 성장 억제용 방부제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여형에는 무균 수용액 또는 분산액, 또는 임의로 리포솜으로 캡슐화된, 주사가능하거나 주입가능한 무균 용액 또는 분산액의 임시 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 살균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여형은 제조 및 저장 조건 하에서 무균 유체이면서 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성유, 무독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 리포솜을 형성하거나, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 억제될 수 있다. 다수의 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수 지연제 조성물, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 사용하여 주사가능한 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.
무균의 주사가능한 용액은 요구량의 활성 화합물을 적절한 용매 내에서 상기한 여러가지 다른 성분들과 혼입시킨 다음, 필요한 경우 필터 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 무균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이를 통해 미리 무균 여과된 용액중에 존재하는 활성 성분 및 임의의 요구되는 추가 성분의 분말을 얻는다.
국소 투여에서, 본 발명의 화합물은 순수한 형태, 즉 액상으로 사용될 수 있다. 그러나, 화합물을 고상 또는 액상일 수 있는 피부학상 허용되는 담체와 함께 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고상 담체로는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분 고체가 포함된다. 유용한 액상 담체로는 물, 알콜 또는 글리콜, 또는 물-알콜/글리콜 블렌드가 포함되며, 여기서 본 발명의 화합물은 임의로 무독성 계면활성제에 의해 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항균제와 같은 보조제는 정해진 용도의 특성이 최적화되도록 첨가될 수 있다. 생성된 액상 조성물은 흡수성 패드에 사용되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 적시는 데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 치료 부위에 분사될 수 있다. 또한, 합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방알콜, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 무기물과 같은 증점제가 액상 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 도포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하는 데 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 실례는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 재켓 (Jacquet) 등의 문헌 (미국 특허 제4,608,392), 게리아 (Geria)의 문헌 (미국 특허 제4,992,478), 스미쓰 (Smith) 등의 문헌 (미국 특허 제4,559,157) 및 와츠만 (Wortzman) (미국 특허 제4,820,508) 참조).
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 시험관내 활성과 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 유효량을 인간으로 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조).
본 발명의 화합물은, 예를 들어 단위 투여형 당 활성 성분 약 1 내지 약 1000 ㎎, 편리하게는 약 5 내지 약 750 ㎎, 가장 편리하게는 약 5 내지 약 400 ㎎을 함유하는 단위 투여형으로 편리하게 투여된다. 원하는 투여량은 편리하게는 단일 투여되거나, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일 당 2, 3, 4회 또는 그 이상으로 분할 투여될 수 있다. 분할 투여 그 자체는 예컨대 취분기로부터 다중 흡입시키거나 또는 안구에 여러번 적가함으로써 다수의 이격된 투여로 더 분할될 수 있다.
조성물은 포유류 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 300 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30 ㎎의 투여 수준 (유리 염기로 계산됨)으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 단위 투여 당 1 내지 1000 mg의 양으로 1일 1 내지 4회 투여되는 단위 투여형으로 인간에게 사용될 수 있다.
일반적으로는, 액상 조성물, 예컨대 로션 중의 화학식 I의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%일 것이다. 반고상 또는 고상 조성물, 예컨대 겔 또는 분말중의 농도는 약 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량%일 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 투여를 위한 정확한 처방은 치료받을 환자 개개인의 필요, 치료 유형 및 물론 담당 의사의 판단에 의해 필연적으로좌우될 것이다. 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 동물에게 투여될 수 있다. 대부분의 경우에, 이는 인간일 것이지만, 가축 및 반려 동물의 치료도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 특별히 고려된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 5-HT 리간드이다. 5-HT 수용체에 결합하거나 작용하는 본 발명의 화합물의 능력 또는 특정 5-HT 수용체 아형에 선택적으로 결합하거나 작용하는 능력은 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 결합한다"란 용어는 화합물이 1종 이상의 다른 5-HT 아형보다 주어진 5-HT 아형에 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상 더 용이하게 결합하는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1종 이상의 5-HT 수용체 아형에 선택적으로 결합한다.
또한, 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 상기에 제공된 모든 화합물 예는 1 μM의 농도에서 1종 이상의 5-HT 수용체 아형으로부터 방사능표지된 시험 리간드의 50%를 상화하게 치환시킬 수 있는 5-HT 리간드이다. 이러한 치환을 시험하기 위해 사용되는 방법은 잘 알려져 있고, 하기에 설명한다.
5-HT 6 수용체 결합 분석
세포 성장 및 막 제조
클로닝된 인간 5-HT6수용체를 포함하는 헬라(Hela) 세포를 미국 국립 보건원(National Institute of Health)의 시블리(David R. Sibley) 박사 실험실로부터 입수하였다 (시블리의 문헌 (J. Neurochemistry, 66, 47-56, 1996) 참조). 세포를 L-글루타민, 0.5％ 피루브산나트륨, 0.3％ 페니실린-스트렙토마이신, 0.025％ G-418 및 5％ 기브코(Gibco) 소태아 혈청이 추가된 고농도 글루코스 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle) 배지에서 성장시킨 후, 융합되었을 때 인산염 완충된 냉식염수에서 수확하였다.
수확한 무손상 세포를 인산염 완충된 냉식염수 중에서 1회 세척하였다. 세포를 펠렛화하고 pH 7.4의, 냉각된 50 mM 트리스, 5 mM EDTA 및 5 mM EGTA의 혼합물 100 ml에 재현탁시켰다. 비르 티쉬어 제너레이터(Vir Tishear generator, 50을 셋팅에서 각각 30초 동안 4주기)에 의해 균질화하였다. 균질화된 세포를 700 RPM (1000×g)으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 분리하였다. 펠렛을 상기 완충액 100 ml에 재현탁시키고, 2 주기 동안 재균질화하였다. 그 후, 재균질화된 세포를 700 RPM (1000×g)으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 분리하였다. 합한 상등액 (200 ml)을 베크만 로터(Beckman Rotor, 42.1 Ti)에서 23,000 RPM (80,000×g)으로 1시간 동안 원심분리하였다. HEPES 20 mM, MgCl210 mM, NaCl 150 Mm, EDTA 1 mM를 포함하는 pH 7.4의 분석 완충액 50-8-ml에 막 펠렛을 재현탁시키고, -70℃에서 나누어서 동결 저장하였다.
5-HT 6 수용체 결합 분석
방사성리간드 결합 분석은 [3H]-리세르그산 디에틸아미드 (LSD)를 사용하였다. 적절히 희석된 시험 샘플 11 ㎕(2배씩 희석된 샘플 11개의 연속 농도를 사용함), 방사성리간드 11 ㎕, 결합 완충액중의 WGA-코팅된 SPA 비드 및 막의 세척된 혼합물 178 ㎕를 왈라크(Wallac) 96 웰 샘플 플레이트에 첨가하여 분석하였다. 플레이트를 약 5분 동안 진탕한 후, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 카운팅 카세트에 적하하고, 왈라크 마이크로베타 트리룩스 섬광계수기로 카운팅하였다.
결합 상수 (Ki) 측정
PE/Cetus Pro/Pette 피펫을 이용하여 시험 화합물의 11개 연속 희석물을 분석 플레이트에 분배하였다. 이들 희석물에 이이서 방사성리간드 및 상기 기재한 바와 같이 제조된 비드-막 혼합물을 분배하였다. 얻어진 특이적으로 결합된 cpm을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 2.0을 이용하여 원-사이트 결합 모델에 고정시켰다. 측정된 IC50값을 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation, Cheng, Y.C. 등, Biochem. Pharmacol., 22, 3099 내지 108, 1973)을 이용하여 Ki 값으로 환산하였다. 상기 분석으로부터 얻은 Ki 값을 하기 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물 및 그의 제조는 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민의 제조
단계 1: 4-플루오로-2-니트로-1-(페닐술파닐)벤젠의 제조
무수 아세토니트릴 16 ml중의 티오페놀 (0.96 ml, 9.3 mmol) 및 탄산칼륨(1.4 g, 10.1 mmol)의 혼합물에 2,5-디플루오로니트로벤젠 (1.0 ml, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 ml) 및 CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 2.3 g (99%)을 고상물로 수득하였다 (융점 66 내지 67 ℃).
단계 2: 4-플루오로-2-니트로-1-(페닐술포닐)벤젠의 제조
CH2Cl2110 ml중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (15 g, 87 mmol)용액을 78 ℃에서 CH2Cl2260 ml중의 4-플루오로-2-니트로-1-(페닐술파닐)벤젠 (8.7 g, 35 mmol) 및 중탄산나트륨 (7.3 g, 87 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(200 ml)와 CH2Cl2(3 x 100 ml)사이에서 분배하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 백색 고상물로 농축하였다. EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 9.7 g (99%)을 고상물로서 수득하였다 (융점 127 내지 129 ℃).
단계 3: 1-[3-니트로-4-(페닐술포닐)페닐]피페라진의 제조
4-플루오로-2-니트로-1-(페닐술포닐)벤젠 (1.0 g, 3.6 mmol), 피페라진 (0.37 g, 4.3 mmol) 및 탄산칼륨 (0.79 g, 5.7 mmol)의 용액을 환류 온도에서 밤새 아세토니트릴 35 ml에서 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 35 ml의 물 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3 x 35 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (15% MeOH/CH2Cl2)을 통해 정제하여 표제 화합물 1.1 g (92%)을 고상물로서 수득하였다 (융점 180 내지 182 ℃).
단계 4: tert-부틸 4-[3-니트로-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
THF:H20 (1:1) 용매계 64 ml중의 1-[3-니트로-4-(페닐술포닐)페닐]피페라진 (1.5 g, 4.3 mmol) 및 NaOH (0.38 g, 9.5 mmol)의 용액에 THF 5 ml중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.0 g, 4.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 6 N HCl로 중성화시키고, EtOAc 25 ml를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.7 g (87%)을 고상물로서 수득하였다 (융점 190 내지 191 ℃).
단계 5: tert-부틸 4-[3-아미노-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
EtOH:THF (4:1) 용매계 20 ml중의 tert-부틸 4-[3-니트로-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.85 g, 1.8 mmol)의 용액을 라니 니켈 (EtOH 중에 130 mg을 현탁함)을 첨가하고, 이어서 히드라진 모노히드레이트 (0.44 ml, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 물로 예비처리한 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, MeOH/EtOAc/헥산으로부터 잔사를 결정화시켜 아닐린 0.76 g (99%)을 백색 고상물로서 수득하였다 (융점 135 내지 137 ℃).
단계 6: 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민의 제조
CH2Cl218 ml중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.68 g, 1.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (18ml)을 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 (30 ml) 및 1 N NaOH (30 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 25 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고상물 0.46 g (89%)을 수득하였다. 이 고상물을 MeOH 50 ml에 용해시키고, HCl/MeOH (5 ml)를 서서히 첨가하고, N2하에서 2 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고상물을 수득하였다. MeOH/EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 염화수소 염으로 수득하였다 (융점 165 내지 166 ℃).
실시예 2
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐아민의 제조
EtOH:THF (4:1) 용매 35 ml중의 1-[4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-3-니트로페닐]-1,4-디아제판 (실시예 1에 기술된 바와 같은 유사한 방법을 사용함, 단계 3, 0.382 g, 1.10 mmol) 및 Pd/C (0.0573 g, 화학식 IV의 화합물 15중량%)의 용액을 파르(Parr) 병 중에서 수소 가스 (25 psi)에 노출시켰다. 수소압을 지속적으로 모니터하여 25 psi 주변에서 유지시켰다. 2 시간 후에, 이 혼합물을 여과하고, 고상물 MeOH 및 CH2Cl2로 세정하고, 여액을 농축하여 백색 고상물 0.349 g (99%)을 수득하였다. HC1 염을 표준 방법으로 제조하여 회백색 고상물을 수득하였다. 고온의 MeOH/EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 염산염 염으로서 거의 비슷한 양적인 수율로 수득하였다 (융점 106 내지 108 ℃).
실시예 3
2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 2,5-디플루오로니트로벤젠을 표제 화합물로 전환하였다 (융점 144 내지 146 ℃).
실시예 4
2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다 (융점 85 내지 89 ℃).
실시예 5
2-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민의 제조
실시예 1 (단계 1 내지 6)의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다 (융점 102 내지 106 ℃).
실시예 6
2-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민의 제조
실시예 1 (단계 1 내지 6)의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다 (융점 148 내지 151 ℃).
실시예 7
5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다 (융점 90 내지 93 ℃).
실시예 8
2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다 (융점 89 내지 92 ℃).
실시예 9
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 1-[4-[(페닐)술포닐]-3-니트로페닐]-1,4-디아제판을 출발 물질로서 사용하는 것 이외에는 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민의 제조
무수 THF 54 ml중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(페닐술포닐)페닐]-5-(1,4-디아제판-1-일)-1-카르복실레이트 (실시예 1에 기술된 바와 같이 제조함, 단계 5; 2.3 g, 5.1 mmol) 및 메틸 트리플루오로메탄 술포네이트 (0.58 ml, 5.1 mmol)에 수소화나트륨 (0.21 g, 5.1 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 N2의 가스 밀봉하에 밤새 교반하였다. 이 용액을 NH4Cl 55 ml를 첨가하여 급랭시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 목적하는 메틸아닐린을 수득하였다. 카르바메이트를 실시예 1 (단계 6)에 대한 합성 경로에 따라 탈보호시켜 표제 화합물 0.11 g (전체의 6.0%)을 고상물로서 수득하였다. MeOH/EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다 (융점 153 내지 154 ℃).
실시예 13
N-에틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민의 제조
단계 1: 1-[3-니트로-4-(페닐술파닐)페닐]피페라진의 제조
무수 아세토니트릴 80 ml중의 피페라진 (1.0 g, 12 mmol) 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol)의 혼합물에 4-플루오로-2-니트로-1-(페닐술파닐)벤젠 (2, 실시예 1, 단계 1, 2.7 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.물 및 CH2Cl2(각각 80 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물 1.6 g (47%)을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-[3-니트로-4-(페닐술파닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
THF:H20 (1:1) 용매계 64 ml중의 1-[3-니트로-4-(페닐술파닐)페닐]피페라진 (1.6 g, 4.5 mmol) 및 NaOH (0.39 g, 9.8 mmol)의 용액에 THF 5 ml중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.1 g, 4.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 6 N HC1로 중화시키고, EtOAc 25 ml를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.7 g (85%)을 오일로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-[3-아미노-4-(페닐술파닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
EtOH:THF (4:1) 용매계 42 ml중의 tert-부틸 4-[3-니트로-4-(페닐술파닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (1.7 g, 3.8 mmol)의 용액에 라니 니켈 (EtOH중에 260 mg을 현탁함)을 첨가하고, 이어서 히드라진 모노히드레이트 (0.92 ml, 19 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 물로 예비처리한 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 MeOH/EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 아닐린 1.5 g (92%)을 백색 포말로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)-4-(페닐술파닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
무수 CH2Cl27 ml중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(페닐술파닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.69 g, 1.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.13 ml, 1.8 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.32 ml, 1.8 mmol) 및 DMAP (0.020 g, 0.16 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다.. 물 및 CH2Cl2(각각 10 ml) 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 10 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 1 N HCl, H20, 및 염수로 세척하였다. MgS04상에서 건조시킨 후에, 이 혼합물을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 0.70 g (99%)을 오일로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
CH2Cl217 ml중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.3 g, 7.7 mmol)의 혼합물을 CH2Cl236 ml중의 tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)-4-(페닐술파닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (1.3 g, 3.1 mmol) 및 NaHC03(0.65 g, 7.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, -78 ℃로 냉각시켰다. 이 용액을 78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가의 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NaHCO3(50 ml)와 CH2Cl2(3 x 50 ml)사이에서 분배하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 순수한 표제 화합물 0.51 g (36%)을 고상물로서 수득하였다 (융점 129 내지 130 ℃).
단계 6: tert-부틸 4-[3-(에틸아미노)-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
무수 THF 7 ml 중의 tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.44 g, 0.96 mmol)의 혼합물에 보란메틸 설파이드 착체 (0.28 ml, 2.8 mmol, 10.0 M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 10% HC1을 적가하며 동시에 급랭시켰다. 물 (3.0 ml) 및 KOH (2.0 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안 가열하였다. 이 때, 메탄올 (2 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 유기물을 감압하에 제거하고, 수성층을 NaCl로 포화시키고, CH2Cl2(3 x 10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 표제 화합물 0.18 g (43%)을 오일로서 수득하였다.
단계 7: N-에틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민의 제조
CH2Cl24.6 ml중의 tert-부틸 4-[3-(에틸아미노)-4-(페닐술포닐)페닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.18 g, 0.40 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (4.6 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 및 1 N NaOH (10 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 15 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고상물 0.13 g (86%)을 수득하였다. 이 고상물을 MeOH 25 ml중에 용해시키고, HCl/MeOH (5 ml)를 서서히 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고상물을 수득하였다. MeOH/EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득하였다 (융점 121 내지 123 ℃).
실시예 14
5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]아닐린 염산염의 제조
실시예 13 (단계 1 내지 7)의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 1-[4-플루오로-2-니트로-1-(페닐술파닐)]-3-플루오로벤젠 (실시예 1에 기술된 바와 같이 제조함, 단계 1)을 표제 화합물로 전환하였다.
실시예 15
N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드 및 그의 메탄술포네이트의 제조
단계 1: 4-플루오로-2-니트로페닐 3-플루오로페닐 설파이드의 제조
무수 아세토니트릴 115 ml중의 3-플루오로티오페놀 (8.36 g, 65.2 mmol) 및 탄산칼륨 (9.81 g, 71.0 mmol)의 혼합물에 2,5-디플루오로니트로벤젠 (7.00 ml, 64.55 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 CH2Cl2(각각 120 ml) 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 연황색 고상물을 수득하였다. 이 고상물을 헥산으로 연화시켜 표제 화합물 17.1 g (99%)을 연황색 고상물로서 수득하였다.
단계 2: 4-플루오로-2-니트로페닐 3-플루오로페닐 술폰의 제조
빙초산 430 ml중의 4-플루오로-2-니트로페닐 3-플루오로페닐 설파이드 (17.1 g, 64.1 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 30% H202용액 7.4 ml로 처리하였다. 100 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 또다른 H202용액 7.4 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 물 450 ml로 희석하고, 생성된 백색 고상물을 여과하였다. 고상물을 1 N NaOH로 세정하고, 리트머스가 중성이 될 때까지 물로 세정하고, 헥산으로 연화시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 18.5 g (96%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 3: 4-(1,4-디아제판-1-일)-2-니트로페닐 3-플루오로페닐 술폰의 제조
무수 아세토니트릴 140 ml중의 4-플루오로-2-니트로페닐 3-플루오로페닐 술폰 (5.00 g, 16.7 mmol), 호모피페라진 (2.09 g, 20.9 mmol), 및 탄산칼륨 (3.46 g, 25.1 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 CH2Cl2(각각 140 ml)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 고상물을 수득하였다. 조 생성물을 고상이 될 때까지 고온의 EtOAc:CH2Cl2(4:1) 혼합물로 연화시켰다. 고온의 EtOAc/헥산으로 추가로 연화시켜 표제 화합물 6.31 g (99%)을 연황색 고상물로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-[4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-3-니트로페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조
THF:H20 (1:1) 용매 650 ml중의 4-(1,4-디아제판-1-일)-2-니트로페닐 3-플루오로페닐 술폰 (49.1 g, 129 mmol) 및 수산화나트륨 (11.4 g, 286 mmol)의 혼합물에 THF 5 ml중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (32.4 g, 148 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 6 N HCl로 중화시키고, CH2Cl2200 ml를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 고상물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc 및 헥산으로 연화시켜 표제 화합물 60.35 g (99%)을 연황색 고상물로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 4-[3-아미노-4-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조
THF:MeOH:EtOH (2:2:1) 용매 1.5 L중의 tert-부틸 4-{4-[(3-플루오로페닐)술포닐]-3-니트로페닐}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (58.0 g, 121 mmol) 및 Pd/C (8.70 g, 15중량%)의 혼합물을 파르 병에서 수소 가스 (25 psi)에 노출시켰다. 수소압을 지속적으로 모니터하여 25 psi 주변에서 유지시켰다. 16 시간 후에, 이 혼합물을 여과하고, 고상물을 MeOH 및 CH2Cl2로 세정하고, 여액을 농축하여 갈색 고상물을 수득하였다. 이 고상물을 EtOAc 및 헥산으로 연화시키서 표제 화합물 53.4 g(98%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)-4-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-[3-아미노-4-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.29 g, 0.66 mmol) 및 무수 아세트산 무수물 (1.0 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 5 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 추가의 톨루엔으로 연화시키고, 이어서 EtOAc 및 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 0.31 g (97%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 7: N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드 메탄술포네이트의 제조
Et20:CH2Cl2(1:1) 용매 20 ml중의 tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)-4-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.508 g, 1.03 mmol)의 혼합물에 무수 메탄술폰산 (0.109 g, 1.14 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 고온의 Et20 (10 ml) 첨가하고, 백색 고상물을 여과하고, Et20로 세정하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.497 g (99%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 16
5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐아민의 제조
실시예 2의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드의 제조
실시예 15의 일반 방법에 따라 플루오로티오페놀을 출발 물질로서 사용한 것 이외에는 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드의 제조
실시예 15의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드의 제조
실시예 15의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1 내지 19의 일반 방법에 따라 중요한 변형 없이, 하기 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물의 실례에는
(1) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(2) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-메틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(3) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
(4) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
(5) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
(6) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(7) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(8) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(9) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(10) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)-N-프로필페닐아민,
(11) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
(12) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
(13) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
(14) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
(15) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디메틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(16) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
(17) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
(18) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
(19) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
(20) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(21) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(22) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(23) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
(24) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)-N,N-디프로필페닐아민,
(25) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민,
(26) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민,
(27) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민, 또는
(28) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민이 있다.
또다른 실례에는
(1) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드,
(2) N-5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드,
(3) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드,
(4) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(5) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐}-N-메틸아세트아미드,
(6) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-메틸아세트아미드,
(7) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-메틸아세트아미드,
(8) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-메틸아세트아미드,
(9) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-에틸아세트아미드,
(10) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드,
(11) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드,
(12) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드,
(13) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(14) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-프로필아세트아미드,
(15) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-프로필아세트아미드,
(16) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐-N-프로필아세트아미드,
(17) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-프로필아세트아미드,
(18) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
(19) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-페닐]아세트아미드,
(20) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
(21) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
(22) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
(23) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(24) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(25) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(26) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(27) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아세트아미드,
(28) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
(29) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
(30) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
(31) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
(32) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(33) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(34) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(35) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드, 또는
(36) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드이 있다.
또다른 실례에는
(1) 5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민,
(2) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
(3) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
(4) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
(5) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
(6) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(7) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
(8) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
(9) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
(10) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
(11) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(12) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(13) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(14) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(15) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(16) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아민,
(17) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
(18) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
(19) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
(20) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
(21) N,N-디메틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(22) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
(23) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
(24) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
(25) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
(26) N,N-디에틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(27) N,N-디에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(28) N,N-디에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(29) N,N-디에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(30) N,N-디에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
(31) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
(32) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디프로필아민,
(33) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디프로필아민,
(34) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디프로필아민, 또는
(35) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐-N,N-디프로필아민이 있다.
또다른 실례에는
(1) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(2) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(3) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(4) N-메틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(5) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(6) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(7) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(8) N-에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(9) N-에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(10) N-에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(11) 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
(12) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
(13) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
(14) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
(15) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
(16) N,N-디메틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(17) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(18) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(19) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(20) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(21) N,N-디에틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(22) N,N-디에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(23) N,N-디에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(24) N,N-디에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
(25) N,N-디에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐) 술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민, (26) 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
(27) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
(28) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
(29) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민, 또는
(30) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민이 있다.
또다른 실례에는
(1) N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(2) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(3) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(4) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(5) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(6) N-메틸-N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(7) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(8) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(9) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(10) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(11) N-에틸-N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(12) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(13) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(14) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(15) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(16) N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(17) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(18) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(19) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(20) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(21) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
(22) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(23) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(24) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(25) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(26) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
(27) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(28) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(29) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(30) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
(31) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
(32) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(33) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(34) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-에틸 아세트아미드,
(35) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-(36) 피페라지닐)페닐]아세트아미드,
(36) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아세트아미드, (37) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(38) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
(39) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드, 또는
(40) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드이 있다.
또다른 실례에는
(1) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
(2) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
(3) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(4) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
(5) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
(6) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
(7) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
(8) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(9) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(10) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(11) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(12) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(13) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아민,
(14) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
(15) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
(16) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
(17) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
(18) N,N-디메틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(19) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
(20) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
(21) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
(22) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
(23) N,N-디에틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
(24) N,N-디에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(25) N,N-디에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(26) N,N-디에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(27) N,N-디에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
(28) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
(29) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
(30) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
(31) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디프로필아민, 또는
(32) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐-N,N-디프로필아민이 있다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 각각
    a) H,
    b) C1-12알킬,
    c) C1-6알킬아릴, 또는
    d) 아릴이고,
    R2는 각각 독립적으로
    a) H,
    b) C1-12알킬,
    c) C1-12알케닐,
    d) 할로,
    e) N02,
    f) CN,
    g) CF3, 또는
    h) OR1이고,
    R3은 독립적으로
    a) H,
    b) C1-12알킬,
    c) C1-12알케닐, 또는
    d) R4이고,
    R4는 각각
    a) 할로,
    b) N02,
    c) CN,
    d) CF3,
    e) OR1,
    f) CONR1R1,
    g) NHS02R1,
    h) NR1R1,
    i) NR1COR1,
    j) SO2NR1R1,
    k) C(=O)R1,
    l) CO2R1, 또는
    m) S(O)iR1이고,
    R5는 각각 독립적으로
    a) H,
    b) C1-6알킬,
    c) C1-12알킬아릴,
    d) 아릴,
    e) C(=O)R1,
    f) S(O)2R1,
    g) C(O)NR1R1,
    h) CO2R1, 또는
    i) CSR1이며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알킬아릴 또는 아릴은 임의로 하나 이상의 R4에 의해 치환되고,
    i는 0, 1 또는 2이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R5중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4알킬인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R5중 하나가 H이고, 다른 하나가 C(=O)CH3인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 플루오로이고, n이 1 또는 2인 화합물.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  11. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    식 중,
    R6은 H 또는 C1-4알킬이고,
    R7은 H, 할로, C1-4알킬, 또는 NR6R6이고,
    R8은 H, 할로, 또는 C1-4알킬이고,
    R9는 H, C1-4알킬, C(=O)R10, S(O)2R10, C(O)NR10R10, CO2R10, 또는 CSR10이고,
    R10은 H, C1-12알킬, C1-6알킬아릴, 또는 아릴이다.
  12. 제11항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R6이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, R8이 플루오로인 화합물.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, R8이 메틸인 화합물.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  18. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 중추신경계의 질환 또는 장애를 가진 포유류에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 중추신경계 질환 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 III의 화합물의 용도.
    <화학식 III>
    식 중,
    R1은 각각
    a) H,
    b) C1-12알킬,
    c) C1-6알킬아릴, 또는
    d) 아릴이고,
    R2는 각각 독립적으로
    a) H,
    b) C1-12알킬,
    c) C1-12알케닐,
    d) 할로,
    e) N02,
    f) CN,
    g) CF3, 또는
    h) OR1이고,
    R3은 독립적으로
    a) H,
    b) C1-12알킬,
    c) C1-12알케닐, 또는
    d) R4이고,
    R4는 각각
    a) 할로,
    b) N02,
    c) CN,
    d) CF3,
    e) OR1,
    f) CONR1R1,
    g) NHS02R1,
    h) NR1R1,
    i) NR1COR1,
    j) SO2NR1R1,
    k) C(=O)R1,
    l) CO2R1, 또는
    m) S(O)iR1이고,
    R5는 각각 독립적으로
    a) H,
    b) C1-6알킬,
    c) C1-12알킬아릴,
    d) 아릴,
    e) C(=O)R1,
    f) S(O)2R1,
    g) C(O)NR1R1,
    h) CO2R1, 또는
    i) CSR1이며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알킬아릴 또는 아릴은 임의로 하나 이상의 R4에 의해 치환되고,
    k는 1 또는 2이고,
    i는 0, 1 또는 2이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  19. 제18항에 있어서, R1이 H 또는 C1-4알킬이고, R2가 H, 할로 또는 C1-4알킬이고, R5가 H, C1-4알킬 또는 COC1-4알킬이고, R3이 H, 할로 또는 C1-4알킬인 것인 용도.
  20. 5-HT 수용체와 관련되고, 5-HT의 기능 조절을 요하는 질환 또는 장애가 있는 포유류에게 제18항 기재의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 III의 화합물의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 수용체가 5-HT6수용체인 것인 용도.
  22. 제18항 또는 제20항에 있어서, 포유류가 인간인 것인 용도.
  23. 제18항 또는 제20항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 불안증, 우울증, 정신분열증, 스트레스 관련 질환, 공황 장애, 공포증, 강박성 질병, 외상후-스트레스 증후군, 면역계 우울증, 주요 우울증, 정신병, 망상분열증, 조증, 경련성 장애, 인격 장애, 편두통, 약물 중독, 알콜 중독, 비만, 섭식 장애 또는 수면 장애인 것인 용도.
  24. 제18항 또는 제20항에 있어서, 질환 또는 장애가 정신분열증의 정신병성, 정동성, 자율신경성 및 정신운동성 증상, 및 다른 항정신병성 약물의 추체외로(錐體外路)의 운동 부작용인 것인 용도.
  25. 제18항 또는 제20항에 있어서, 질환이 불안증 또는 스트레스 관련 질환인 것인 용도.
  26. 제18항 또는 제20항에 있어서, 질환이 비만인 용도.
  27. 제18항 또는 제20항에 있어서, 질환이 우울증인 용도.
  28. 제18항 또는 제20항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 비만, 우울증, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애, 망상 장애, 스트레스 관련 질환 (예컨대, 일반적인 불안증 질병), 공황 장애, 공포증, 강박성 질병, 외상후-스트레스 증후군, 면역계 우울증, 주요 우울증, 비뇨기계, 위장계 또는 심혈관계의 스트레스 유도 문제 (예컨대, 스트레스 실금), 신경퇴행성 질병, 자폐증, 화학요법 유도 구토, 고혈압, 편두통, 군발성 두통, 포유류 (예컨대, 인간)의 성기능 장애, 중독성 질병 및 금단 증후군, 적응 장애, 노화 관련 학습 및 정신 장애, 신경성 무식욕증, 무감동, 일반 의학적 질병으로 인한 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 질병, 행동 이상 (인지 감소와 관련된 초조 상태 (예컨대, 치매, 정신 지체 또는 섬망)를 포함함), 양극성 장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행동 장애, 순환병, 흉선기능부전, 섬유근통 및 다른 신체형 장애, 전신 불안 장애, 흡입 장애, 중독증, 운동 장애 (예컨대, 허팅톤 질환 또는 지발성 운동장애(Tardive Dyskinesia)), 반항성 도전증, 말초 신경병증, 외상후 스트레스 질병, 월경전 불쾌증, 정신병성 장애 (단기 및 장기 장애, 의학적 질병에 의한 정신병성 장애, 정신병성 장애 NOS), 기분 장애 (정신병성 특징을 가진 주요 우울성 또는 양극성 장애) 계절성 정동성 질병, 수면 장애, 인지 장애, 과민성 대장 증후군, 특이 발육 장애, 초조증, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "녹초 (poop out)" 증후군 또는 뚜렛(Tourette's) 증후군인 것인 용도.
  29. 제18항 또는 제20항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 직장, 국소, 비(鼻), 설하, 경피 또는 비경구 투여되는 것인 용도.
  30. 제18항 또는 제20항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 경구 투여되는 것인 용도.
  31. 제18항 또는 제20항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 1 일, 상기 포유류의 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 300 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 1 일, 상기 포유류의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  33. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 1 일, 상기 포유류의 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 30 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  34. 제1항에 있어서,
    (1) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (2) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (3) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (4) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (5) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
    (6) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]아닐린,
    (7) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (8) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
    (9) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드, 또는
    (10) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드인 화합물.
  35. 제11항에 있어서,
    (1) 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (2) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (3) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
    (4) 2-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (5) 2-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
    (6) 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (7) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민, 또는
    (8) N-에틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민인 화합물.
  36. N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  37. 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  38. N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  39. (1) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (2) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-메틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (3) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
    (4) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
    (5) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸페닐아민,
    (6) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (7) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (8) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (9) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N-에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (10) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)-N-프로필페닐아민,
    (11) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
    (12) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
    (13) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
    (14) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N-프로필페닐아민,
    (15) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디메틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (16) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
    (17) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
    (18) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
    (19) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸페닐아민,
    (20) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (21) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (22) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (23) 5-(1,4-디아제판-1-일)-N,N-디에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐아민,
    (24) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)-N,N-디프로필페닐아민,
    (25) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민,
    (26) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민,
    (27) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민,
    (28) 5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디프로필페닐아민, 또는
    이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  40. (1) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드,
    (2) N-5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드,
    (3) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]아세트아미드,
    (4) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (5) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐}-N-메틸아세트아미드,
    (6) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (7) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (8) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (9) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-에틸아세트아미드,
    (10) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드,
    (11) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드,
    (12) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-에틸아세트아미드,
    (13) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (14) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (15) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (16) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]페닐-N-프로필아세트아미드,
    (17) N-[5-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (18) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
    (19) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-페닐]아세트아미드,
    (20) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
    (21) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
    (22) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
    (23) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (24) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (25) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (26) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (27) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아세트아미드,
    (28) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
    (29) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
    (30) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
    (31) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아세트아미드,
    (32) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (33) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (34) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (35) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (36) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아세트아미드, 또는
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  41. (1) 5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐아민,
    (2) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
    (3) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
    (4) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
    (5) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐아민,
    (6) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (7) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
    (8) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
    (9) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
    (10) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-메틸아민,
    (11) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (12) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (13) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (14) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (15) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (16) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아민,
    (17) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
    (18) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
    (19) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
    (20) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N-프로필아민,
    (21) N,N-디메틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (22) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (23) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (24) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (25) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (26) N,N-디에틸-N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (27) N,N-디에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (28) N,N-디에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (29) N,N-디에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (30) N,N-디에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아민,
    (31) N-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (32) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (33) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (34) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (35) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐-N,N-디프로필아민, 또는
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  42. (1) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (2) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (3) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (4) N-메틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (5) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N-메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (6) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (7) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N-메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (8) N-에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (9) N-에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (10) N-에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (11) 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
    (12) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
    (13) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
    (14) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
    (15) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N-프로필페닐아민,
    (16) N,N-디메틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (17) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (18) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (19) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (20) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-N,N-디메틸-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (21) N,N-디에틸-2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (22) N,N-디에틸-2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (23) N,N-디에틸-2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (24) N,N-디에틸-2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐아민,
    (25) N,N-디에틸-2-[(3,5-디플루오로페닐) 술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐아민,(26) 2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
    (27) 2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
    (28) 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
    (29) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민,
    (30) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-N,N-디프로필페닐아민, 또는
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  43. (1) N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (2) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (3) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (4) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (5) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (6) N-메틸-N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (7) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (8) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (9) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (10) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (11) N-에틸-N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (12) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (13) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (14) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (15) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (16) N-[2-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (17) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (18) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (19) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (20) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (21) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
    (22) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (23) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (24) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (25) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (26) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
    (27) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (28) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (29) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (30) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아세트아미드,
    (31) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아세트아미드,
    (32) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (33) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (34) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-에틸 아세트아미드,
    (35) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-(36) 피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    (36) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아세트아미드, (37) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (38) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (39) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드,
    (40) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아세트아미드, 또는
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  44. (1) 2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
    (2) 2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐아민,
    (3) N-메틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (4) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
    (5) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
    (6) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
    (7) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-메틸아민,
    (8) N-에틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (9) N-에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (10) N-에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (11) N-에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (12) N-에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (13) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]-N-프로필아민,
    (14) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
    (15) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
    (16) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
    (17) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N-프로필아민,
    (18) N,N-디메틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (19) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (20) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (21) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (22) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디메틸아민,
    (23) N,N-디에틸-N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]아민,
    (24) N,N-디에틸-N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (25) N,N-디에틸-N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (26) N,N-디에틸-N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (27) N,N-디에틸-N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아민,
    (28) N-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐술포닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (29) N-[2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (30) N-[2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (31) N-[2-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-N,N-디프로필아민,
    (32) N-[2-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐-N,N-디프로필아민, 또는
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  46. 제11항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  47. 제36항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  48. 제37항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  49. 제38항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
KR1020027017268A 2000-06-20 2001-06-08 비스-아릴술폰 KR20030011093A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21289400P 2000-06-20 2000-06-20
US60/212,894 2000-06-20
US23702500P 2000-09-29 2000-09-29
US60/237,025 2000-09-29
US23971300P 2000-10-12 2000-10-12
US60/239,713 2000-10-12
US26826101P 2001-02-13 2001-02-13
US60/268,261 2001-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030011093A true KR20030011093A (ko) 2003-02-06

Family

ID=27498914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027017268A KR20030011093A (ko) 2000-06-20 2001-06-08 비스-아릴술폰

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20030225065A1 (ko)
EP (1) EP1294701A2 (ko)
JP (1) JP2004501141A (ko)
KR (1) KR20030011093A (ko)
CN (1) CN1217938C (ko)
AR (2) AR028705A1 (ko)
AU (2) AU2001268039B2 (ko)
BR (1) BR0111892A (ko)
CA (1) CA2410447A1 (ko)
MX (1) MXPA02012626A (ko)
MY (1) MY124786A (ko)
NZ (1) NZ523314A (ko)
PE (1) PE20020063A1 (ko)
WO (1) WO2001098279A2 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020063A1 (es) * 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
EP1423106B1 (en) 2001-08-10 2008-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-ht 6 receptor affinity
JP2005528587A (ja) * 2002-02-01 2005-09-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 新規ヒト５−ｈｔ６受容体に関連する疾患のための診断用および治療用物質
US7452888B2 (en) 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
US20040029865A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Acker Brad A. Bis-arylsulfones
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
AU2003259246A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Rajiv Doshi Methods for the use of neurotoxin in the treatment of urologic disorders
TW200523253A (en) 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050201965A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 The Procter & Gamble Company Personal cleansing compositions
CN101203500B (zh) * 2005-01-25 2013-08-21 格利尼公司 取代的芳胺化合物和它们作为5-ht6调节剂的用途
KR20070097590A (ko) 2005-01-25 2007-10-04 에픽스 델라웨어, 인코포레이티드 치환된 아릴아민 화합물 및 5―ｈｔ6 조절제로서의 이의용도
CN102614179B (zh) 2006-06-16 2015-11-25 H.隆德贝克有限公司 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
MX2009004947A (es) 2006-11-09 2009-05-19 Hoffmann La Roche Arilsulfonil-pirrolidinas como inhibidores 5-hidroxitriptaminas6 (5-ht6).
CA2703904A1 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
RU2443697C1 (ru) 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
WO2013049272A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Theraceutix, Llc Composition and method for treatment of symptoms associated with various skin conditions
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
CN110117264B (zh) * 2018-02-06 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 苯基砜衍生物及其在药物上的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
GB8914660D0 (en) 1989-06-26 1989-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Aniline derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2094139A1 (en) 1990-10-22 1992-04-23 Frederick W. Wassmundt Aryl and heteroaryl compounds having anti-retrovirus activity
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
EP0666253A4 (en) 1992-10-21 1996-04-10 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ANALOG OF N-t-BUTYLANILINE AND REDUCER OF THE LIPID RATE CONTAINING IT.
DE4238994A1 (de) 1992-11-19 1994-05-26 Basf Ag Aniline als Markierungsmittel für Mineralöle
JPH0733735A (ja) * 1993-07-26 1995-02-03 Green Cross Corp:The 新規ジフェニルスルホン誘導体
WO1997007790A1 (en) * 1995-08-28 1997-03-06 Interlab Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of infectious diseases
HUT76266A (en) * 1995-10-31 1997-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components
KR0183826B1 (ko) 1996-03-04 1999-05-01 김광호 연마공정 후처리용 세정 용액 및 그를 이용하는 세정 방법
EP0994862B1 (en) 1997-07-11 2005-06-01 SmithKline Beecham plc Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6100291A (en) 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
GB9818914D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
PE20020063A1 (es) * 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht

Also Published As

Publication number Publication date
AR028705A1 (es) 2003-05-21
MXPA02012626A (es) 2003-04-25
CN1217938C (zh) 2005-09-07
US20030207866A1 (en) 2003-11-06
AU6803901A (en) 2002-01-02
US20030225065A1 (en) 2003-12-04
CN1433407A (zh) 2003-07-30
EP1294701A2 (en) 2003-03-26
AU2001268039B2 (en) 2005-06-09
US6579870B2 (en) 2003-06-17
BR0111892A (pt) 2003-07-01
WO2001098279A2 (en) 2001-12-27
MY124786A (en) 2006-07-31
JP2004501141A (ja) 2004-01-15
WO2001098279A3 (en) 2002-08-01
CA2410447A1 (en) 2001-12-27
AR038309A2 (es) 2005-01-12
NZ523314A (en) 2004-12-24
PE20020063A1 (es) 2002-01-30
US20020037892A1 (en) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030011093A (ko) 비스-아릴술폰
US6969710B2 (en) Compounds
RU2602814C2 (ru) Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
AU2001268039A1 (en) Bis-arylsulfones
AU2004209020B2 (en) New arylpiperazinyl compounds
US20070275979A1 (en) Novel Compounds
WO2013105608A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
TW201210582A (en) Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
NZ556761A (en) Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
KR20020038800A (ko) 화학적 화합물
TW201249803A (en) Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP0441539B1 (en) Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
ES2321217T3 (es) Inhibidores del transporte de glicina.
AU2013237020B2 (en) Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of CNS diseases
US6586592B2 (en) Bis-arylsulfones
KR100922486B1 (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물
US20040014966A1 (en) Bis-arylsulfones
US7718650B2 (en) Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
RU2339627C2 (ru) Новые арилпиперазиниловые соединения
ZA200209735B (en) Bis-arylsulfones.
CZ200082A3 (cs) Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy
MXPA00008291A (en) Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d4

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid