KR20030005162A - Ｄｎａ 바이러스 감염의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 기재된 바와 같은 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드의 시너지 조합은, DNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다.

Description

ＤＮＡ 바이러스 감염의 치료 {TREATMENT OF DNA VIRAL INFECTIONS}
헤르페스(Herpes) 바이러스는, 단백양의 구조(proteinaceous structure) 내에 DNA 중심 코아 (central core)를 가진 DNA 바이러스이다. 상기 바이러스를 복제하기 위한 유전 코드는 DNA에 있다. 바이러스가 복제증식하기 위해서는, 살아있는 세포에 감염되어야 한다. 항바이러스 화학치료에 이상적인 표적으로 작용하는 중요한 효소 등을 포함하여, 수많은 바이러스 단백질의 특성이 잘 알려져 있다. 이러한 바이러스 단백질의 예로는, DNA 복제에 필요한 티미딘 카이네이즈 및 DNA 폴리머라제가 포함된다. 바이러스 DNA의 복제는, 바이러스 감염성에 필수적이다. 감염되는 바이러스는, 복제 과정에서, 살아있는 세포의 자연상태의 이온 평형을 변형시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.
EP-A-0,442,744에서는, 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex) 바이러스 및 바리셀라 조스터 (Varicella Zoster) 바이러스를 치료하기 위해 소정의 글리코시드 (glycoside)를 사용하는 것에 대해 기재하고 있다. 본 PCT 출원의 우선권 주장일 이후에 발행된 WO 제00/10574호에서는, 레트로바이러스, 특히 HIV 감염 치료에 루프 이뇨제 (loop diuretic)를 사용하는 것에 대해 기재하고 있다. 예상밖으로, 본 발명자는, 루프 이뇨제 및 글리코시드를 복합 투여하는 경우, 루프 이뇨제 또는 글리코시드 만을 각각 단독으로 투여한 경우와 비교하여 보다 강화된 효과를 나타냄을 알게 되었다.
본 발명은, 항바이러스 치료, 특히 DNA 바이러스 감염 (예를 들면, 헤르페스 바이러스 감염)의 예방 및 치료에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면에서는, 시너지 효과를 나타내는 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드 (cardiac glycoside)의 조합을 포함하는, 바이러스 감염을 치료하는 데에 유용한 치료학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 시너지 효과를 나타내도록 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
상기한 루프 이뇨제는, 광범위한 범위의 입수가능한 제제로부터 선택할 수 있다. 바람직하게는, 상기한 루프 이뇨제는, 프루세미드(frusemide), 부메타니드 (bumetanide), 에타크린산 (ethacrynic acid) 또는 토라세미드 (torasemide) 중 하나 또는 그 이상이다. 본 발명자의 연구에 따르면, 상기한 루프 이뇨제는 세포 이온농도, 세포 이온평형, 세포 이온환경 및 전기전위를 변화시킴으로써 항바이러스 효과를 나타낸다.
프루세미드(frusemide)는, 화학명으로는 4-클로로-N-퍼푸릴-5-설파모일안트라닐산인 안트릴산 유도체이다. 프루세미드는, 중성 pH의 물에는 불용성이지만, 알칼리에는 쉽게 용해된다. 프루세미드는, 염소 이온이 세포막을 통해 이동되는것을 억제함으로써 생리적인 효과를 발휘한다. 프루세미드는, 활성 지속시간이 짧은 루프 이뇨제이다. 프루세미드는, 간 부전, 신장 부전 또는 심장 부전에 따른 부종의 치료 및 고혈압 치료에 사용된다. 프루세미드의 생물학적 이용가능도 (bioavailability)는 60 내지 70%이며, 주로 비-변형 약물로서 여과 및 방출되어 체외로 배출된다. 프루세미드는, Na+/K+/2Cl-공변환체 (cotransformer)에 작용한다. 프루세미드는, 이뇨 활성을 위해, 신장내의 헨레 루프 (loop of Henle)의 상행지 (ascending limb)에서 대부분 작용한다. 루프 이뇨제는, K+의 배출을 크게 증가시켜, 세포내 칼륨을 고갈시킨다. 이로 인해, 장기간동안 전신적으로 프루세미드를 사용하는 경우, 소위 "혈청 저칼륨증 (lowered serum potassium)"이라는 가장 중요한 합병증을 유발할 수 있다. 하지만, 본 발명자는, 상기한 생리적인 작용을 하는 프루세미드가, DNA 바이러스에 대한 제제로서 사용하기에 적합한 것으로 생각한다.
최근에 알려진 내용에 따르면, 프루세미드의 주요 생변환 생성물이 글루쿠로니드 (glucuronide)인 것으로 제안되고 있다. 프루세미드는, 혈장 단백질 (주로, 알부민)에 많이 결합된다. 건강한 개인에 있어서, 1 내지 400㎍/㎖인 혈장 농도 중 91 내지 99%가 결합된다. 치료 농도에서, 비-결합 분획은 2.3 내지 4.1%이다. 프루세미드의 최종 반감기(terminal half life)는 약 2시간이며, 소변으로 대부분 배출된다.
심장 글리코시드는, 디족신 (digoxin), 디지톡신 (digitoxin), 메디족신(medigoxin), 라나토시드 C (lanatoside C), 프로실라리딘 (proscillaridin), k 스트로판틴 (strophanthin), 페루보시드 (peruvoside) 및 아우아바인 (ouabain) 중 하나 또는 그 이상이다. 디지탈리스 종 (digitalis species)의 식물 (예를 들면, 디지탈리스 퍼퓨라(digitalis purpura), 디지탈리스 라나타(digitalis lanata))은, 총체적으로 "디지탈리스(digitalis)"로 알려져 있는 디족신 및 디지톡신과 같은 심장 글리코시드를 함유하고 있다. 다른 기타의 식물들은, 상기한 디지탈리스 글리코시드와 화학적으로 관련성이 있는 심장 글리코시드를 함유하고 있으며, 이들도 종종 디지탈리스로 지칭된다. 따라서, 용어 "디지탈리스 (digitalis)"는, 글리코시드 전체 그룹을 지시하는 것으로 사용된다. 글리코시드는, 당 및 카르데놀리드 (cardenolide)의 2가지 성분으로 이루어져 있다. 아우아바인은, 아프리카산 식물인 스트로판투스 그라투스(Straphanthus gratus; 스트로판티딘 G로도 알려져 있음)에서 유래한 것이며, 정맥내 투여형태 (구강 흡수는 안됨)로 사용가능하며, 가용성이 크기 때문에 글리코시드의 연구시 많은 실험실내 시험용으로 이용되고 있다. 이는, 디족신과 실질적으로 동일한 활성 모드(mode)를 갖는다.
디족신 (digoxin)은, 화학명으로는 "(3b, 5b, 12b)-3[o-2,6-디데옥시-b-D-riob-헥소피라노실-(1"4)-O-2,6-디데옥시-b-D-ribo-헥소피라노실-(1"4)-2,6-디데옥시-b-D-ribo-헥소피라노실)옥시]-12,14-디하이드록시-카르드-20-22)-에놀리드"이다. 디족신의 분자 화학식은 C41H64O14이며, 분자량은 780.95이다. 디족신은, 230℃ 이상에서 용융 분해되는 무취 및 백색 결정이다. 상기 디족신 약물은, 실질적으로 물 및 에테르 내에 용해되지 않으며, 희석된 (50%) 알콜 및 클로로포름내에 약간 용해되며, 피리딘 내에는 용이하게 용해된다.
특히 어떤 환자들의 경우에는 디족신과 관련한 부작용이 발생할 수 있기 때문에, 디족신의 투여량 선정을 항상 유의깊게 해야하며, 환자의 임상 상태에 따라 조절하여야 한다.
세포 수준에서, 디지탈리스는 나트륨 이동 효소인 나트륨-칼륨 아데노신 트리포스파타제 (Na/K ATPase)를 억제함으로써 주요 효능을 발휘한다. 이는, 심근의 전기생리 효과에 직접 관여하며, 본 발명자가 이해하기로는 DNA 바이러스에 대한 활성에도 직접 관여한다. 또한, 이러한 활성은 세포내 칼슘의 2차 변화에 의해 심근 수축의 효율에도 영향을 미친다. 디지탈리스의 세포내 농도가 매우 낮은 경우, 디지탈리스가 Na/K ATPase를 자극함으로써 심장 수축의 효율이 떨어지는 상기와 반대되는 효과가 나타날 수 있다.
바람직한 조합은, 루프 이뇨제인 프루세미드 및 심장 글리코시드인 디족신이다. 바람직하게는, 1mg/ml의 프루세미드 및 30㎍/ml의 디족신의 조합이다. 상기한 2가지의 활성 성분을 짧은 시간 간격을 두고 별개로 투여하는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
X선 미세분석연구를 포함한 여러 연구들에서는, 본 발명의 조성물이 가지는 항-바이러스 DNA 효과는 세포내의 칼륨의 고갈 여부에 달려 있음을 보여주었다. 간단하게 살펴보면, 이러한 연구들에서 보여주는 점은 다음과 같다:
- 칼륨의 복구 (replacement)는 DNA의 합성을 회복시킴;
- 프루세미드 및 디족신을 배합하여 사용하는 경우, 칼륨 고갈에 필적하는 효과를 가짐;
- 칼륨이 고갈되더라도, 정상적인 세포 기능을 수행할 수 있음;
- 칼륨 고갈로 인해 세포 독성효과는 없음.
따라서, 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 투여하여, 세포 이온농도, 세포 이온평형, 세포 이온환경 및 세포 전기전위를 변화시킴으로써, 상기한 세포에 대해서는 손상을 입히지 않으면서 세포의 대사를 변화시켜 바이러스의 복제를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명자는, 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드의 사용이 바이러스 DNA의 복제를 억제함으로써 바이러스의 복제를 방지 또는 조절하는 데에 유용함을 확신한다. HSV1 및 HSV2, CMV, VZV 및 슈도라비스 (Pseudorabies)와 같은 DNA 바이러스에 대해 항바이러스 효능을 가지는 것으로 나타났다. 적용가능한 다른 바이러스로는, 파르보바이러스 (parvovirus), 파포바이러스 (papovirus), 아데노바이러스 (adenovirus), 헤파드노바이러스 (hepadnovirus) 및 폭스바이러스 (poxvirus)가 있다.
본 발명의 조성물은, 체외 또는 체내 투여용으로 적합하도록 조정될 수 있다. 국부 투여 및 전신 투여가 가장 유용한 것으로 보인다. 본 발명의 제형은, 서방형으로 적합하도록 조정될 수 있다. 국부 투여용 제형의 조성물이 매우 바람직하다. 상기한 항바이러스 활성을 저해하지 않는 한, 기타의 다른 성분들 (예를 들면, 방부제)도 포함될 수 있다. 바람직하게는, 눈의 각막 감염의 치료를 위해, 프루세미드 및 디족신 (digoxin)의 조합을 완충 염수 제형으로 국부 투여한다. 본발명자가 알고 있는 한도내에서는, 바이러스 감염의 치료를 위해, 현재 존재하는 인가된 화합물을 조합하여 사용한 경우는 없는 것으로 알고 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태는, 눈에 대한 바이러스 감염을 매우 효과적으로 치료하는 방법으로서, 국부 농도(local concentration)의 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 사용하는 것이다. 사람의 각막에 발생하는 재발성 헤르페스 감염은, 바이러스에 의해 발생하는 가장 통상적인 감염으로서 실명까지 유발할 수 있다.
루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 함유하는 (예를 들면, 주입된(impregnated)) 콘택트 렌즈를 사용하는 방법은, 상기 질환을 예방 또는 치료하기에 충분히 높은 세포내 농도를 얻기에 안전하고 효과적인 방법일 것이다. 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 안구내에 침착 투여 (depot application)하는 방법은, AIDS 환자에서 실명을 유발하는 주요 질환인 사이토메갈로바이러스 망막염을 치료하기에 적합한 방법일 것이다.
본 발명의 실시양태들은, 하기의 실시예를 통해 설명된다.
실시예 1
프루세미드 (lmg/ml) 및 디족신 (30㎍/ml)을 동시에 투여한 후 항바이러스 활성을 관찰하기 위해, 실험실내에서 헤르페스 심플렉스 바이러스를 이용한 생물학적 검정을 수행하였다. 배양 방법 및 검정 방법은, 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 베로 세포에 대해 Lennette 및 Schmidt (1979)가 기재한 방법을 약간 변형하여사용한다.
본 실시예에 사용된 헤르페스 심플렉스 균주:
제1형 헤르페스 심플렉스 균주 HFEM은 록펠러 균주 HF (Wildy, 1955)의 유도체이다. 남성 성기의 단리물인 제2형 헤르페스 심플렉스 균주 3345 (Skinner 등, 1977)를 원형 균주(prototype strain)로 사용하였다. 필요할 때까지, 상기 원형 균주를 -80℃에서 보관하였다.
세포 배양물:
아프리카 녹색 원숭이의 신장 세포 (vero 세포)는, National Institute of Biological Standards and Control UK에서 수득하였으며, 본 실시예의 모든 시험에서 유일한 세포 라인으로 사용하였다.
배양 배지:
10% 태아 송아지 혈청이 보충된 Glasgows-개질 배지내에 세포 및 바이러스를 유지시켰다.
결과:
제1형 HSV의 억제
감염도 (바이러스 투여량) 프루세미드를 단독투여한 경우의 효과 디족신을 단독투여한 경우의 효과 프루세미드 및 디족신을 복합투여한 경우의 효과
고 - - +++
중 + + ++++
저 + ++ ++++
상기 실시예에서는, 제1형 HSV에 감염된 베로 세포(vero cells)에 낮은 농도의 상기 프루세미드 및 글리코시드의 스톡 용액을 투여함으로써 바이러스 활성이 거의 제거되었음을 보여준다. 높은 농도를 사용한 경우에는, 바이러스 활성이 대부분 방지되었다. 상기 스톡 용액의 항바이러스 효과는, 프루세미드 또는 디족신을 단독으로 투여한 경우의 효과에 비해 매우 컸다. 세포외 바이러스에 대해서는 직접적인 바이러스 살상 효과는 없었다.
제2형 헤르페스 심플렉스 바이러스 균주를 사용하여 상기 시험을 반복한 결과, 거의 동일한 결과를 얻었다.
실시예 2
제1형 헤르페스 바이러스 균주 KOS를 이용하여 실시예 1의 방법을 반복하여, 실시예 1과 유사한 결과를 얻었다.
실시예 3
프루세미드 및 디족신을 동시에 함께 및 각각 단독으로 투여한 후, 항바이러스 활성을 관찰하기 위해 실험실내 생물학적 검정을 수행하였다.
낮은 감염도(multiplicity of infection, MOI), 중간 감염도 및 높은 감염도로, 제2형 헤르페스 심플렉스 바이러스 균주 3345 및 180으로 감염된, 상이한 유형의 베로 세포(vero cell; 아프리카 녹색 원숭이의 신장세포 및 BHK1 세포)에 본 발명의 조성물을 투여하였다. 바이러스 복제의 억제도를 아래와 같이 평가하였다:
억제하지 않음 -
20% 억제 +
40% 억제 ++
60% 억제 +++
80% 억제 ++++
100% 억제 +++++
T는 약물 독성을 의미한다.
아래의 표 2에서는, 아프리카 녹색 원숭이의 신장 세포 및 제2형 헤르페스 심플렉스 바이러스 균주 3345에 대해 얻은 결과를 보여준다.
낮은 감염도(MOI)의 HSV2 프루세미드0mg/ml 프루세미드0.5mg/ml 프루세미드1.0mg/ml 프루세미드2mg/ml
디족신0㎍/ml - + +++ T
디족신15㎍/ml - + +++ T
디족신30㎍/ml +++ +++ +++++ T
디족신45㎍/ml T T T T
중간 감염도의 HSV2 프루세미드0mg/ml 프루세미드0.5mg/ml 프루세미드1.0mg/ml 프루세미드2mg/ml
디족신0㎍/ml - + +++ T
디족신15㎍/ml - + +++ T
디족신30㎍/ml + ++ +++++ T
디족신45㎍/ml T T T T
높은 감염도의HSV2 프루세미드0mg/ml 프루세미드0.5mg/ml 프루세미드1.0mg/ml 프루세미드2mg/ml
디족신0㎍/ml - - ++ T
디족신15㎍/ml - - +++ T
디족신30㎍/ml - - +++++ T
디족신45㎍/ml T T T T
디족신 만을 단독 투여한 경우의 가장 큰 효과(+++)는, 낮은 감염도로 감염된 경우에 30㎍/ml를 투여한 경우에 나타났다.
프루세미드 만을 단독 투여한 경우의 가장 큰 효과(+++)는, 낮은 감염도 및 중간 감염도로 감염된 경우에 1mg/ml를 투여한 경우에 나타났다.
상기한 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 감염된 세포에 동시에 투여한 경우의 가장 큰 효과 (+++++)는, 디족신 30㎍/ml 및 프루세미드 1mg/ml를 투여한 경우에 나타났다. 제2형 HSV의 복제가 100% 억제되는 것은, 낮은 감염도, 중간 감염도 및 높은 감염도에서 모두 나타났다.
베로 세포 및 제2형 헤르페스 심플렉스 균주의 다른 조합을 사용한 경우에도 이와 유사한 결과를 얻었다.
본 실시예는, 제2형 HSV의 복제가 프루세미드 또는 디족신을 단독 투여하여서는 최대로 억제되지 않음을 보여준다. 하지만, 프루세미드 및 디족신을 함께 투여하는 경우에는, 제2형 HSV의 복제를 완전히 억제하였다.

Claims (8)

  1. DNA 바이러스 감염의 치료에 있어서 시너지 효과를 얻기 위한, 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드의 용도.
  2. 시너지 효과를 갖는 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드의 조합을 포함하는, DNA 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 국부 투여에 적합하도록 조절된 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 전신 투여에 적합하도록 조절된 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 1mg/ml의 루프 이뇨제 및 30㎍/ml의 심장 글리코시드를 포함하는 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 안구내 침착 투여에 적합하도록 조절된 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 루프 이뇨제가 프루세미드인 조성물.
  8. 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드를 함유하는 (예를 들면, 루프 이뇨제 및 심장 글리코시드가 주입된(impregnated)) 콘택트 렌즈.
KR1020027008450A 1999-12-30 2000-12-13 Ｄｎａ 바이러스 감염의 치료 KR100843790B1 (ko)

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