KR20020085683A - 흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의제조방법 - Google Patents

흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흡수촉진제(Enhancer)를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 미세 입자(마이크로/나노 입자)에 약물과 흡수촉진제를 포접하여 그 입자의 표면에 존재하는 흡수촉진제로 인하여 경구투여 후 장에서의 흡수율을 높여 결국에는 약물의 생체 이용률을 향상시킬 수 있도록 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하는 흡수촉진제는 트란스페린(Transferrin), 엽산(Folic acid) 및 담즙산(Bile acid) 등이며, 이는 장 표면에 존재하는 수용체(Receptor)에 결합하여 체내에 흡수될 수 있는 기전을 가진 물질을 흡수촉진제로 이용하는 것으로서, 흡수촉진제는 입자에 물리적으로 혼합되어 존재함으로써 그 기능을 수행할 수 있다.

Description

흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법{The manufacturing method of microspherical drug containing enhancer for oral administration}
본 발명은 흡수촉진제(Enhancer)를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 미세 입자(마이크로/나노 입자)에 약물과 흡수촉진제를 포접하여 그 입자의 표면에 존재하는 흡수촉진제로 인하여 경구투여 후 장에서의 흡수율을 높여 결국에는 약물의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다.
일반적으로 단백질이나 펩타이드 등의 약물은 경구투여시 위액 및 장내 분해효소에 의해서 안정성이 급격히 떨어짐으로써 흡수율이 아주 낮으며, 그 생체 이용률은 주사제에 비하여 0.01%-0.1% 정도를 보이며 최대 1%를 넘기기가 어렵다고 한다.
한편, 약물을 주사제 형태로 투입하는 것은 사용상 환자의 불편을 초래할 뿐 아니라 약물이 혈액에 직접 투여됨으로써 이미 알려진 많은 부작용을 초래하는 문제점이 있다.
이와 같은 상황하에서 약물의 생체 이용률을 높이려는 시도가 계속되어 왔는데, 현재까지 연구되고 있는 기술들을 살펴보면, 첫 번째로 주로 약물에 캐리어(Carrier)를 붙이거나 적당한 폴리머를 붙여 화학적 변환(Chemical modification)을 시도하는 방법을 들 수 있으며, 두 번째로는 약물을 리포솜(Liposome)에 봉입시켜 적용하는 방법으로서 이에 따라 약물의 투여시 조절(즉, Controlled release와 Targeting)이 가능하게 되었고, 세 번째로는 미세한 고체 입자나 액체상태를 그대로 얇은 막으로 둘러싸서 캡슐화하는(Microencapsulation) 방법이다.
그러나 화학적 변환은 신물질에 준하는 개발 기간과 경비 및 임상시험이 필요하다는 단점이 있으며, 리포솜(Liposome) 제제의 경우에는 경구투여가 어렵다는 단점이 있다. 그리고 캡슐화(Microencapsulation)에 있어서는 바이오 폴리머를 이용하는 형태 등 현재 많은 제품군들이 개발되어 있으나 경구투여 제제의 개발 기술은 미미한 것으로 알려져 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 주사제 형태의 약물 투입에 따른 사용상의 불편과 부작용을 방지하고 또한 경구투여시 활성의 소실로 인하여 이용 가치가 떨어지는 약물들의 생체 이용률을 높일 수 있는 약물의 제조방법을 제공하는 것이다.
달리 표현하면, 본 발명은 인체에 적용할 때 효과나 효능이 우수한 여러 약물들이 그 우수성에도 불구하고 투여 경로상의 문제로 인하여 사용상의 제약을 받음으로서 요긴하게 쓸 수 없는 것을 개선하기 위한 약물의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 미립자의 제조공정을 표시한 공정도
도 2는 제조된 미립자를 장용성 코팅하는 공정을 표시한 공정도
본 발명에서는 전술한 문제점을 해결하고 생체 이용률이 높은 경구투여가 가능한 제제를 얻기 위하여, 약물과 장에서 흡수촉진제로 작용할 수 있는 물질을 바이오 폴리머에 화학적 변환이 아닌 물리적 혼합상태로 포접하여 그 흡수율을 개선함으로써 약물의 생체 이용률을 높이고자 한다. 본 발명에서는 또한 제조된 미세입자에 대해 위장에서의 안정화를 위하여 장용성 코팅을 실시하고자 한다.
이를 위해 본 발명에서는 수용체에 의한 흡수(Receptor-mediated absorption)를 일으키는 트란스페린(Transferrin), 엽산(Folic acid) 및 담즙산(Bile acid) 등을 흡수촉진제로 이용하며, 폴리락타이드코글리콜라이드(Poly-(lactide)-co-(glycolide)) 등을 생분해성 폴리머로 이용한다.
이와 같은 본 발명이 적용되는 약물로는 연어 캘시토닌(Salmon calcitonin) 등의 골다공증 치료 약물, 황체형성호르몬(Luteinizing hormone) 등 생체 이용률이 낮은 단백질 및 펩타이드 물질이 포함되며, 본 발명은 그외 피임약, 항생제 등 장기간에 걸쳐 인체에 적용되는 약물에도 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 첨부된 도면과 함께 상세히 설명한다. 도 1은 본 발명에 따른 미립자의 제조공정을 표시한 공정도이고, 도 2는 제조된 미립자를 장용성 코팅하는 공정을 표시한 공정도이다.
(1) 약물(Drug), 특히 연어 캘시토닌, 단백질 및 펩타이드(Peptide) 제제 등 경구투여시 생체이용률이 낮은 약물과 흡수촉진제를 각각 적당한 용매에 녹인 후 혼합한다.
약물을 녹이는 용매로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 수용액 중의 어느 하나가 될 수 있으며, 이들 중 몇 가지를 혼합한 용액으로 하는 것도 가능하다. 담즙산과 같은 흡수촉진제를 녹이는 용매로는 메탄올, 아세톤 또는 물 등이 될 수 있다.
(2) 위 (1) 과정과 별도로 생분해성 폴리머를 적당한 용매에 녹여서 용액을만든다.
이때 생분해성 폴리머로는 폴리락타이드코글리콜라이드(Poly-(lactide)-co-(glycolide)), 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리하이드럭시부티레이트(Poly hydroxybutyrate), 폴리디-3하이드럭시부티레이트(Poly D(-)-3-hydroxybutyrate), 폴리하이드럭시부틸코하이드럭시 밸러레이트(Poly hydroxybutyl-co-hydroxy valerate), Eudragit,알지네이트(Alginates), 카복시메틸 셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose), 하이드럭시에틸 셀룰로오즈(Hydroxyethyl cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(Polyethylene oxide), 폴리카보네이트(Polycarbonate), 폴리비닐클로라이드(Polyvinylchloride), 에틸셀룰로오즈(Ethycellulose), 폴리아크릴릭 애시드(Polyacrylic acid) 또는 폴리디-3하이드럭시밸러레이트(poly D(-)-3-hydroxyvalerate)가 될 수 있으며, 생분해성 폴리머를 녹이는 용매로는 디클로로메탄(dichloromethane), 아세톤, 이소프로판올과 같은 유기용매 중의 어느 하나가 될 수 있고, 이들 중 몇 가지를 혼합한 용액으로 하는 것도 가능하다.
상기와 같이 생분해성 폴리머를 녹여서 만든 용액을 위 (1)에서 만든 용액과 섞어 혼합용액을 제조한다. 이 때 콘 오일(Corn oil), 미네랄 오일(mineral oil), 실리콘 오일(silicone oil) 등 유화제를 혼합 보조제로 함께 첨가할 수도 있다.
(3) 다음 단계로, 위 (2)에서 혼합된 용액을 일정 속도로 교반 중인 수용성용액에 분산하여 입자를 제조한다.
이 때 수용성 용액으로는 0.1-1%의 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol)이나 폴리비닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), SDS, 트윈(Tween), 트리톤 X-100(Triton X-100)과 같은 것이 될 수 있다.
(4) 다음으로, 제조된 입자로부터 유기용매 등을 제거하기 위하여 약 40 ℃에서 1시간 동안 가온하여 휘발시킨다. 그리고 휘발성이 약한 용매는 진공펌프를 이용하여 흡입 제거한다.
(5) 제조된 입자의 정제분리를 위하여 원심분리하여 입자를 침전시키고 침전물을 정제수로 잘 혼합하여 원심분리를 반복한다. 이렇게 정제된 입자를 온·열풍 건조하거나 필요시 동결 건조한다.
(6) 추가적으로 입자표면에 존재하는 약물과 흡수촉진제의 위장에서의 안정화를 위하여 하이드럭시 프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트(Hydroxy propyl methyl cellulose phthalate(HPMCP)), 셀롤로우즈 아세테이트 프탈레이트(Cellulose acetate phthalate), Eudragit, 아크릴산, 비닐 아세테이트(Vinyl acetate), 스티렌(Styrene), PVAP, 소비톨 프탈레이트(Sortbitol-phthalate), 만니톨 프탈레이트(Mannitol-phthalate) 또는 전분 유도체 등과 같이 장에서 녹는 물질(장용성 기제)을 이용하여 코팅하거나 장에서 용해하는 장용성 캅셀을 사용한다.
이때 정제된 입자를 제제화함에 있어서는 제품간의 균일성을 높이기 위하여 유당 등의 부형제와 혼합하여 희석하여 사용할 수도 있다. 또한 위산을 중화하기 위해 위산 중화제를 제조된 입자에 섞어 사용할 수 있다. 부형제로서 유당, 전분, 아비셀, 서당, 과당, 백당, 하이드럭시프로필 셀룰로오즈(Hydroxypropyl cellulose) 등을 사용할 수 있으며, 위산 중화제는 소듐 바이카보네이트(Sodium bicarbonate), 알루미니엄 하이드럭사이드(Aluminium hydroxide), 알루미니엄 포스페이트(Aluminium phosphate), 단백질류, 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드럭사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 칼슘 카보네이트(calcium carbonate) 등을 포함한다.
(실시예)
이하, 본 발명의 실제 실험예를 상세히 설명한다.
이하의 실험예에서는 실험 결과의 검정을 위하여 대상 약품을 실험 동물에 복용시킨 후 일정 간격으로 채혈하여 혈중 칼슘이온의 농도로서 비교하였다. 효과를 보일 때에는 혈액 중의 칼슘이온이 흡수되어 혈중농도가 낮아지므로 그 결과를 표시한다.
[실시예 1]
실시예 1-1) 연어 캘시토닌(Salmon calcitonin) 6mg을 240㎕ 메탄올에 녹인다. 폴리락타이드코글리콜라이드 Poly-(lactide)-co-(glycolide) RG 503H 120mg을 9.5ml 디클로로메탄(dichloromethane)에 녹인다. 이 두 용액을 혼합한다.
이 혼합용액을 1% 폴리비닐알콜 용액 200ml에 한번에 넣는다. 이때 1% PVA 용액은 7000rpm으로 교반상태를 유지한다. 혼합용액을 분주한 후 5분간 교반하고 여기에 추가적으로 200ml의 증류수를 첨가하여 5분간 추가로 교반하여 입자를 제조한다. 이후에 용액을 40℃로 보온하여 60분간 처리하여 용액 중에 존재하는 디클로로메탄을 증발시킨다. 이후에 유기용매를 완전히 제거하기 위하여 진공펌프로 흡입하고 제조된 입자는 원심분리하여 침전물을 회수한다. 회수된 입자는 세척과정을 거쳐서 동결 건조한다.
위 공정 결과, 평균입자 5.36㎛, 메디안(median) 3.263㎛ 의 입자를 제조할 수 있었으며 입자의 90%가 11.53㎛이하였다. 그리고 입자 1mg에는 21㎍-25㎍의 약물이 함유되어 있었으며, 수율은 70%를 유지하였다.
실시예 1-2) 연어 캘시토닌 6mg과 담즙산염(Bile salts) 0.75mg을 240㎕ 메탄올에 녹인다. 이후에는 실시예 1-1과 동일한 공정으로 제조하였다.
실시예 1-3) 연어 캘시토닌 6mg과 담즙산염 1.5mg을 240㎕ 메탄올에 녹인다.이후에는 실시예 1-1과 동일한 공정으로 제조하였다.
실시예 1-4) 연어 캘시토닌 6mg과 담즙산염 3.75mg을 240㎕ 메탄올에 녹인다. 이후에는 실시예 1-1과 동일한 공정으로 제조하였다.
실시예1-5) 연어 캘시토닌 6mg과 담즙산염 7.5mg을 240㎕ 메탄올에 녹인다. 이후에는 실시예 1-1과 동일한 공정으로 제조하였다.
[실시예 1의 실험결과] : 각각의 제조된 입자 10mg을 200g의 쥐(rat)에 투여한 후 채혈하여 칼슘이온의 농도를 원자분석기로 측정하여 기준시간(최초시간)을 100으로 하였을 때의 시간별 칼슘 농도를 표시하였다.
Table 1. 담즙산염(Bile salts) 사용시 개선 결과
0분 30분 1시간 2시간 3시간 4시간 5시간 6시간
실시예1-1(실험1) 100 88.04 95.016 101.56 105.87 101.76 101.76 104.64
실시예1-1(실험2) 100 83.32 82.02 93.70 92.39 94.61 96.56 94.25
실시예1-2 100 77.34 82.27 90.46 95.16 94.62 98.19 89.69
실시예1-4 100 78.38 73.28 69.09 82.98 90.20 91.58 96.73
위의 결과로서 담즙산염 사용시 미사용의 경우보다 개선되었음을 알 수가 있다.
또한 실시예 1-4의 경우가 우수함을 보이고 있다. 이 결과를 통하여 사용되는 흡수촉진제의 사용량을 결정하기 위하여 실시한 실험 결과는 다음과 같다.
Table 2. 담즙산염(Bile salts) 사용량에 따른 결과
0분 30분 1시간 2시간 3시간 4시간 5시간 6시간
실시예1-5(실험1) 100 107.02 90.82 102.15 102.05 100.19 110.7 120.58
실시예1-5(실험2) 100 89.80 97.38 92.32 101.66 95.12 95.03 103.75
실시예1-4 100 81.21 75.67 84.84 97.58 96.88 100.69 104.42
실시예1-3(실험1) 100 74.32 85.39 89.83 95.73 98.45 78.94 105.4
실시예1-3(실험2) 100 77.35 71.08 82.02 79.64 98.73 94.40 93.30
위의 결과로서 실시예 1-3의 경우가 가장 좋은 결과를 보였다.
결론적으로 캘시토닌 6mg, 폴리락타이드코글리콜라이드 120mg 사용시에 흡수촉진제 담즙산염의 사용량은 1.5mg에서 가장 좋은 결과를 보였다.
[실시예 2]
연어 캘시토닌 6mg과 트란스페린 6mg을 증류수 1ml에 녹인다. Poly (lactide)-co-(glycolide) RG 503H 120mg을 30ml 디클로로메탄에 녹인다. 이 두 용액을 혼합하고 혼합 보조제로서 콘 오일(Corn oil) 6ml를 넣어 충분히 교반하여 혼합용액을 만든다. 이 혼합용액을 1% 폴리비닐알콜 용액 1200ml에 한번에 넣는다. 이때 1% 폴리비닐알콜 용액은 7000rpm으로 교반상태를 유지하였다. 혼합용액을 분주한 후 10분간 교반하고 입자를 제조한다. 이후에 용액을 40℃로 보온하여 60분간 처리하여 용액중에 존재하는 디클로로메탄을 증발시키며 그 이후의 조작은 실시예1-1과 같다. 이 때 수율은 50% 내외였다.
[실시예 2의 실험결과] : 각각의 제조된 입자 10mg을 200g의 쥐(rat)에 투여한 후 채혈하여 칼슘이온의 농도를 원자분석기로 측정하여 기준시간을 100으로 하였을 때 시간별 칼슘 농도를 표시하였다.
0 30분 1시간 2시간 3시간 4시간 5시간 6시간 7시간 비고
100
75.50 83.99 90.06 84.24 85.79 92.02 93.87 94.53 실험1
실시예2 100 76.68 80.33 95.05 97.84 87.59 96.20 85.98 93.79 실험2
상기와 같이 트란스페린을 사용한 실험은 실시예 1-1보다는 우수한 결과를 보여줌을 알 수 있다.
[정맥주사와의 비교]
순수 약물 연어 캘시토닌 0.1㎍을 쥐에 정맥투여 후 채혈하여 분석하였으며 실시예 1-3으로 제조된 약물 포접 입자 0.5mg을 쥐에 경구투여 후 채혈하여 비교 시험하였다.
0 30분 1시간 3시간 4시간 5시간 23시간 25시간 28시간 30시간 47시간 49시간
정맥0.1㎍ 100 77.06 73.68 67.47 79.75 95.77 109.53 100.64 96.75 99.29
경구0.5mg 100 81.86 87.15 78.02 77.97 85.17 75.93 93.90 83.90 77.44 72.85 86.92
위의 결과로서 정맥주사제와의 비교에서도 흡수촉진제의 사용으로 크게 개선됨을 보이고 있다. 0.1㎍ 연어 캘시토닌을 정맥 투여한 결과와 0.5mg(Salmone calcitonin으로서 12.5㎍)을 경구 투여한 결과로 보면 5시간만에 정맥 투여는 95%수준으로 회복된 반면 경구투여제는 49시간 이상에서도 계속적인 약효를 보이고 있다.
한편 경구투여된 미세입자는 흡수 후 혈액에서 천천히 방출되는 서방형 제제로서 혈중내 흡수량을 정량하기가 어렵다. 따라서 생체이용률을 산출하기는 어려우나 칼슘이온의 재흡수량으로 즉 치료학적이용률로 유추하여 보면, 경구투여에 비하여 절대생체이용률은 (1002.4525/12.5) ÷(115.53/0.1) X 100% = 6.94% 이상의 효과를 보이는 것으로 판단된다.
이상의 실험 결과로 장표면에 결합력이 있어 재흡수에 관여되는 물질인 담즙산이나 담즙산염, 트란스페린(Transferrin) 또는 엽산(Folic acid) 등을 이용한 미세입자의 경구흡수시의 흡수촉진은 효과를 보이고 있으며, 이는 약물과의 화학적인 결합이 아닌 생분해성 폴리머에 물리적으로 혼합하여 입자를 제조함으로써 가능함을 보여주고 있다.
또한 본래 입자의 크기가 경구투여시 흡수되는 기전을 갖기 위해서는 10-12㎛ 이하의 입자도를 가져야 하는데 본 발명에 따라 입자를 제조할 경우 상기 수치범위를 유지할 수 있으며, 다만 여기에 사용되는 약물과 흡수촉진제는 특정한 비율로 사용할 때 더 큰 효과를 보임을 알 수가 있었다. 아울러 실시예 1의 결과에서 보여준 것과 같이 흡수촉진제의 사용량이 중요한 인자임을 알 수가 있다.
상기한 구성의 본 발명에 따르면, 주사제 형태의 약물 투입에 따른 사용상의 불편과 부작용을 방지하고 또한 경구투여시 활성의 소실로 인하여 이용 가치가 떨어지는 약물들의 생체 이용률을 높일 수 있는 약물의 제조방법을 얻을 수 있다. 즉, 위장에서 불안정하고 또한 흡수시 분해되기 쉬운 약물을 10-12㎛ 이하의 입자도를 갖는 미세입자에 흡수촉진제와 함께 넣어 물리적으로 결합시킴으로써 경구흡수를 촉진시킬 수 있는 약물의 제조방법을 얻을 수 있는 것이다.

Claims (8)

  1. 연어 캘시토닌(Salmon calcitonin), 단백질 및 펩타이드 물질, 기타 장기간에 걸쳐 인체에 적용되는 약물 등 경구투여시 생체이용률이 낮은 약물의 생체이용률을 높이기 위하여,
    약물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 수용액 중의 어느 하나 또는 이들 중 몇 가지를 혼합한 용액에 녹이고, 담즙산(Bile acid), 담즙산염(Bile salts), 트란스페린(Transferrin), 엽산(folic acid)과 같은 흡수촉진제를 메탄올, 아세톤 또는 물과 같은 용매에 녹여서, 두 용액을 혼합하고,
    생분해성 폴리머를 유기용매에 녹여서 용액을 만들고,
    생분해성 폴리머를 녹여서 만든 용액을 약물과 흡수촉진제를 각각 용매에 녹여 혼합한 상기 용액과 혼합하고,
    이렇게 혼합된 용액을 일정 속도로 교반 중인 수용성 용액에 분산하여 입자를 제조하고,
    제조된 입자로부터 유기용매 등을 제거하기 위하여 약 40℃에서 1시간 동안 가온하여 휘발시키는 한편, 휘발성이 약한 용매는 진공펌프를 이용하여 흡입 제거하고,
    제조된 입자의 정제분리를 위하여 원심분리하여 입자를 침전시키고 침전물을 정제수로 잘 혼합하여 원심분리를 반복하고,
    정제된 입자를 건조시켜서 제조되는 것을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    생분해성 폴리머는 폴리락타이드코글리콜라이드(Poly-(lactide)-co-(glycolide)), 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리하이드럭시부티레이트(Poly hydroxybutyrate), 폴리디-3하이드럭시부티레이트(Poly D(-)-3-hydroxybutyrate), 폴리하이드럭시부틸코하이드럭시 밸러레이트(Poly hydroxybutyl-co-hydroxy valerate), Eudragit, 알지네이트(Alginates), 카복시메틸 셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose), 하이드럭시에틸 셀룰로오즈(Hydroxyethyl cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(Polyethylene oxide), 폴리카보네이트(Polycarbonate), 폴리비닐클로라이드(Polyvinylchloride), 에틸셀룰로오즈(Ethycellulose), 폴리아크릴릭 애시드(Polyacrylic acid) 또는 폴리디-3하이드럭시밸러레이트(poly D(-)-3-hydroxyvalerate) 중의 어느 하나이거나 이들을 조합한 것임을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    생분해성 폴리머를 녹이는 용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 아세톤,이소프로판올과 같은 유기용매 중의 어느 하나이거나 이들 중 몇 가지를 혼합한 것임을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    약물과 흡수촉진제를 각각 용매에 녹여 혼합한 용액과 생분해성 폴리머를 유기용매에 녹여서 만든 용액을 혼합함에 있어서,
    콘 오일(Corn oil), 미네랄 오일(mineral oil), 실리콘 오일(silicone oil)과 같은 유화제를 혼합 보조제로 함께 첨가하는 것을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    혼합 용액을 일정 속도로 교반 중인 수용성 용액에 분산함에 있어서,수용성 용액은 0.1-1%의 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol)이나 폴리비닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), SDS, 트윈(Tween), 트리톤 또는 X-100(Triton X-100)인 것을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    입자표면에 존재하는 약물과 흡수촉진제의 위장에서의 안정화를 위하여,
    하이드럭시 프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트(Hydroxy propyl methyl cellulose phthalate(HPMCP)), 셀롤로우즈 아세테이트 프탈레이트(Cellulose acetate phthalate), Eudragit, 아크릴산, 비닐 아세테이트(Vinyl acetate), 스티렌(Styrene), PVAP, 소비톨 프탈레이트(Sortbitol-phthalate), 만니톨 프탈레이트(Mannitol-phthalate) 또는 전분 유도체 등 장에서 녹는 물질(장용성 기제)을 이용하여 코팅하거나 장용성 캅셀에 넣는 단계가 추가적으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    제조된 생분해성 미세입자를 부형제에 혼합하여 장용성 기제로 피복하여 제조하거나 또는 장용성 캅셀에 넣는 단계가 추가적으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    제조된 생분해성 미세입자를 위산 중화제와 혼합하는 단계가 추가적으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는,
    흡수촉진제를 함유한 경구투여용 미립자 포접 약물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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