CN108653719A - 一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物固体颗粒物、包含其的制剂、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物固体颗粒物、包含其的制剂、制备方法及用途。所述固体颗粒物按重量份计包括：0.5～90份，优选1～50份的多肽蛋白类药物；0.5～90份，优选5～50份的吸收促进剂；0～50份，优选1～30份的蛋白酶抑制剂；以及5～90份，优选10～90份的粘液穿透性材料。本发明提供的粘液穿透性固体制剂包含粘液穿透材料包裹的固体颗粒物和结肠定位材料。本发明制备的给药系统在口服时能抵抗胃酸及胃肠道酶对多肽蛋白类药物的降解，同时具有粘液穿透及结肠定位效果，能有效促进多肽蛋白在肠道的吸收；制备工艺简单，所需成本低，适用于工业化生产。

Description

一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物固体颗粒物、包含其 的制剂、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及生物制药领域，更具体地说，涉及一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物固体颗粒物、包含该固体颗粒物的制剂、其制备方法及用途。本发明所述的粘液穿透性固体制剂主要用于制备口服多肽蛋白类药物，具有较好的提高多肽蛋白类药物生物疗效的作用。
背景技术
多肽蛋白类药物，如胰岛素、人生长激素、降钙素都是以注射的途径给药。但注射给药存在许多缺点，如胰岛素的生物半衰期短，每日1-2次的胰岛素注射会使患者产生局部红肿，皮下结节，皮下脂肪萎缩等副作用，给患者带来了极大地痛苦和不便。因此，研究安全方便、价廉有效口服给药制剂以代替注射剂，将极大方便患者。
但胰岛素等多肽蛋白类药物，若不经过特殊包埋技术处理而直接口服，会因胃腔中的低pH环境、以及胃肠道内各种酶的水解作用导致这类药物活性的降低甚至丧失。而且，肠粘膜屏障对药物分子的吸收也有限制。肠粘膜屏障主要由肠粘膜表面的粘液层和上皮细胞组成，其共同抵御外来抗原物质对机体的侵袭，同时限制了药物分子的口服吸收。
针对上述问题，研究者提出了一些相应的策略，如采用合适的载药系统再佐之一定的酶抑制剂、吸收促进剂，可以有效提高多肽蛋白类药物在胃肠道的吸收率。如Diasome公司研发的脂质体包裹胰岛素(US8962015)，具有肝细胞直接靶向功能，不但可以通过肝脏生理途径迅速降低血糖，而且使外周血胰岛素浓度维持正常水平。但是由于制剂的稳定性较差，临床应用尚需时日。Emisphere公司开发了一系列小分子化合物作为多肽蛋白类药物的吸收促进剂(如SNAC，WO 2008/028859)，其已被多家公司用于口服大分子给药的临床研究，如诺和诺德公司的口服索马鲁肽和口服胰岛素研究(WO 2013/139694)、Oramed公司的口服胰岛素研究(WO 2008/132731)，但其口服片剂也存在吸收促进剂用量大、在机体内易被稀释从而降低药效等缺点。还有的研究者(Xiuying Li,Dan Chen et al.Novel mucus-penetrating liposomes as a potential oral drug delivery system:preparation,invitro characterization,and enhanced cellular uptake.International Journal ofNanomedicine.2011:6315-3162)通通过将脂质体经普朗尼克F127(Pluronic F127)修饰，其在大鼠小肠粘液中的扩散速率是未经修饰脂质体的5-7倍，表明改善载体在粘液层的有效扩散也是促进药物吸收的一种方法。
上述方法中，有些吸收促进剂对细胞有不可逆的损伤，有些药物载体的制备工艺较为复杂导致实际应用中出现很多困难。因此，设计出制备方法简易、温和，性质稳定，并能提高多肽蛋白类药物口服吸收的口服制剂终是制剂工作者面临的一个难题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种安全可靠、易被患者接受的具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体颗粒物。
本发明的另一个目的是提供所述固体颗粒物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供包含所述固体颗粒物的固体制剂。
本发明的又一个目的是提供包含所述固体颗粒物的固体制剂的制备方法。
本发明的固体制剂的内部为粘液穿透材料包裹的固体颗粒物，由多肽蛋白、吸收促进剂和蛋白酶抑制剂组成，外部由结肠定位材料修饰。
根据本发明的一个方面，其提供了一种固体颗粒物，按重量份计，其包括：
0.5份～90份，优选1份～50份的多肽蛋白类药物；
0.5份～90份，优选5份～50份的吸收促进剂；
0份～50份，优选1份～30份的蛋白酶抑制剂；以及
5份～90份，优选10份～90份的粘液穿透性材料。
优选地，所述固体颗粒物的平均粒径约为0.1～2000μm，优选在0.1～1000μm的范围内；和/或固体颗粒物的90％颗粒的粒径不超过2000μm；
优选地，所述的多肽蛋白类药物为具有药理活性的多肽蛋白类药物，优选选自胰岛素及其类似物、降钙素、重组人甲状旁腺激素、促红细胞生成素、人粒细胞集落刺激因子、人生长激素、白细胞介素、环孢菌素、表皮生长因子、GLP-1类似物和干扰素等。
优选地，所述的吸收促进剂可为本领域中通常使用的吸收促进剂，例如，N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸及其衍生物，如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基-]氨基)癸酸的单钠盐(SNAD)、中链脂肪酸及其盐类，如癸酸钠、胆汁酸及其衍生物、乙二胺四乙酸EDTA或其盐，优选选自SNAC、SNAD或癸酸钠。
优选地，所述的蛋白酶抑制剂可为本领域中通常使用的蛋白酶抑制剂，例如，胰蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、苏氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂等。更优选选自大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI)、抑肽酶和卵类粘蛋白。
优选地，所述的粘液穿透性材料可为常用的亲水性高分子材料：泊洛沙姆类(如Pluronic F127)、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、聚乳酸(PLA)及其衍生物、聚维酮(PVP)及其衍生物等。优选选自Pluronic F127、PLA、PVP。
根据本发明的另一方面，其提供了所述固体颗粒物的制备方法，包括如下步骤：
1)将多肽蛋白类药物、吸收促进剂、蛋白酶抑制剂溶解于水相溶剂或溶液中制得溶液(A)，其中，多肽蛋白类药物与吸收促进剂的质量比约为100:1～1:100，优选为约1:10～1:40；多肽蛋白类药物与蛋白酶抑制剂质量比约为100:1～1:100，优选为约1:1～1:10；
2)将粘液穿透性材料溶于溶剂中形成(B)溶液，其浓度约为1mg/mL～200mg/mL，优选为约5～100mg/mL；
3)将(A)溶液室温下加入至(B)溶液中，其体积比约为1:10～1:100，优选为约1:5～1:25，形成均一溶液后采用干燥技术制备固体颗粒物。
所述步骤1)中，所述水相溶剂或溶液可为本领域中的药学上可接受的溶剂，优选为水、磷酸盐缓冲液、乙醇水溶液、酸的水溶液或碱的水溶液；所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；所述酸优选为盐酸、磷酸或醋酸；其中，所述水相溶液的酸碱性及浓度可以随材料的改变而做常规调整。
所述步骤2)中的所述溶剂包括水、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷等或它们的任意比例的组合。
优选地，所述干燥可以采用喷雾冷冻干燥法、喷雾干燥法或真空干燥法等。
再一方面，可选地，所述固体颗粒物的制备方法包括如下步骤：
1)将多肽蛋白类药物、吸收促进剂、蛋白酶抑制剂溶解于含表面活性剂的水相溶剂或溶液中(A)；其中多肽蛋白与吸收促进剂质量比约为100:1～1:100，优选为约1:10～1:40；多肽蛋白与蛋白酶抑制剂质量比约为100:1～1:100，优选为约1:1～1:10；
2)将粘液穿透性材料溶于溶剂制得溶液(B)；其中，所述粘液穿透性材料的浓度约为1mg/mL～200mg/mL，优选为约5mg/mL～100mg/mL；
3)将溶液(A)在室温下加入至溶液(B)中，其中，溶液(A)与溶液(B)的体积比约为1:1～1:100，优选为约1:1～1:50，以此形成W/O油包水乳液(C)；
4)将乳液(C)缓慢加入到含表面活性剂的溶剂(D)中，其中，所述乳液(C)与所述含表面活性剂的溶剂(D)的体积比约为1:1～1:100，优选为约1:5～1:25，常温下搅拌后加入有机溶剂(E)以固化颗粒；
5)将步骤4)中颗粒干燥后得到粘液穿透性材料包裹的颗粒。
所述步骤1)中，所述水相溶剂或溶液可为本领域中的药学上可接受的溶剂，优选为水、磷酸盐缓冲液、乙醇水溶液、酸的水溶液或碱的水溶液；所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；所述酸优选为盐酸、磷酸或醋酸；其中，所述水相溶液的酸碱性及浓度可以随材料的改变而做常规调整。
所述步骤2)中的所述溶剂可以是叔丁醇、二氯甲烷、氯仿等或它们和水、乙醇的任意比例的组合；
优选地，所述步骤4)中的所述的表面活性剂可以选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂，优选选自吐温20、司盘60和司盘80；并且上述步骤4)中含表面活性剂的溶剂(D)中的溶剂可为石蜡、棉籽油、大豆油等非水溶剂相溶剂。
优选地，所述步骤4)中的所述的有机溶剂(E)可以为常见的有机溶剂，优选选自正戊烷、正己烷和正庚烷。
优选地，所述步骤5)中的所述的干燥可以为喷雾冷冻干燥法、喷雾干燥法或真空干燥法等。
根据本发明的另一方面，其提供了一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体制剂，该固体制剂包括如上所述的固体颗粒物，优选地，该固体制剂还包括结肠定位材料。
根据本发明的另一方面，其提供了具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体制剂的制备方法，该方法将固体颗粒物与结肠定位材料制备成固体制剂，具体包括以下任何一种方法：
a)将所述的固体颗粒物，任选地与药用添加剂，灌入普通明胶胶囊后，采用结肠定位材料中的一种或两种以上混合物进行包衣。优选的，a)中所述的药用添加剂选自甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁等药学上可接受的添加剂。
b)将所述的固体颗粒物，任选地与药用添加剂，灌入含结肠定位材料的胶囊壳。优选的，b)中所述的药用添加剂选自甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁等药学上可接受的添加剂。
c)将所述的固体颗粒物制粒后采用结肠定位材料中的一种或两种以上混合物进行包衣，制备成肠溶微丸。
d)将所述的固体颗粒物，任选地与药用添加剂混合，压片后，采用结肠定位材料中的一种或两种以上混合物进行包衣。优选地，d)中所述的药用添加剂选自微晶纤维素、淀粉、聚维酮和硬脂酸镁等药学上可接受的添加剂。
e)将所述的固体颗粒物与结肠定位材料，任选地和药用添加剂，混合后压片制备成肠溶片。优选地，e)中所述的药用添加剂选自微晶纤维素、淀粉、聚维酮和硬脂酸镁等药学上可接受的添加剂。
所述的结肠定位材料可以为pH敏感性聚合物(如丙烯酸树脂类)、天然多糖类物质(如壳聚糖、果胶)和偶氮聚合物类等中的一种或两种以上混合物。优选选自EudragitS100、果胶、果胶钙。
根据本发明的另一个方面，提供所述固体颗粒物在药物制备中的用途。
根据本发明的又一个方面，提供一种药物组合物，其包含所述固体颗粒物或所述具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体制剂。
有益效果
本发明所述的粘液穿透性载多肽蛋白类药物固体制剂可以降低药物载体与粘液成分的相互作用，使药物可以顺利穿透粘液层到达粘膜深层或上皮细胞表层，进而促进药物的吸收；经肠溶材料包衣后起到了结肠定位效果，避免了制剂的提前释药，有效地保护多肽蛋白类药物免受肠道内的蛋白酶降解，提高药物在肠道内的稳定性；
加入吸收促进剂和蛋白酶抑制剂，能有效促进多肽蛋白类药物跨膜，抑制多肽蛋白类药物被肠道内蛋白酶的降解，从而提高多肽蛋白类药物的口服生物疗效。
本发明所述的方法具有制备工艺简单，容易实现，所需成本低等特点。
附图说明
图1显示在制备实施例1中制备的胰岛素颗粒的SEM图；
图2显示在制备实施例9中制备的胰岛素颗粒肠溶胶囊的体外释放结果图；
图3显示在制备实施例9中制备的胰岛素颗粒肠溶胶囊的体内降血糖效果图；
图4显示在制备实施例9中制备的胰岛素颗粒肠溶胶囊的体内促吸收效果图；
图5显示在制备实施例10中制备的艾塞那肽颗粒肠溶胶囊的体内降血糖图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，旨在说明本发明的具体配方组成、制备方法及其功能和效果，而非以任何方式限制本发明的范围。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
本发明中，所用试剂、设备的来源和商品名，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均与首次标明的内容相同，常规未标注试剂购自国药集团化学试剂有限公司。其中普朗尼克F127(Pluronic F127，BASF公司赠送)，聚乙烯吡咯烷酮VA 64(PVPVA64，BASF公司赠送)，胰岛素购自徐州万邦金桥制药有限公司，N－[8－(2－羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)购自上海博氏医药有限公司，艾塞那肽、鲑降钙素购自阿拉丁试剂有限公司，胆酸钠购自国药试剂基团有限公司，抑肽酶购自阿拉丁试剂有限公司，尤特奇S100(Eudragit S100)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)购自赢创工业集团，果胶钙购自上海信帆生物科研所。
实验动物：健康SD大鼠36只，雄性，体重200-220g，来源为上海药物研究所实验动物中心。受试动物在试验日前1-2周在试验场所进行适应性饲养。所有动物实验均得到上海药物研究所IACUC委员会的批准。
制备实施例
制备实施例1 Pluronic F127/PLGA包裹的胰岛素颗粒的制备
将10mg SNAC溶于0.5mL 0.01M的NaOH水溶液，并将1mg胰岛素(Ins)和1mg抑肽酶溶于0.5mL 0.01M的NaOH水溶液(含1％吐温20)后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将80mg Pluronic F127/及10mg PLGA加入到4mL的乙醇/二氯甲烷中(乙醇：二氯甲烷＝1:4)，其充分溶解形成均一溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成W/O乳液(C)后，将(C)缓慢滴加至20mL液体石蜡中(含1％司盘80)形成W/O/O微球；加入正己烷固化微球，继续搅拌1.5h，正己烷清洗3遍，将微球放入真空干燥箱干燥24h后得到Pluronic F127/PLGA包裹的胰岛素颗粒。
制备实施例2 Pluronic F127/Eudragit S100包裹的胰岛素颗粒的制备
将100mg SNAC溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液，并将10mg Ins和10mg抑肽酶溶于1mL0.01M的NaOH水溶液后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将200mg Pluronic F127及200mg Eudragit S100加入到48mL95％乙醇中(含10mL H2O)充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾干燥技术制备PluronicF127/Eudragit S100包裹的胰岛素颗粒。
制备实施例3 Pluronic F127/Eudargit S100包裹的胰岛素颗粒的制备
将200mg SNAC溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液，并将10mg Ins和10mg抑肽酶溶于1mL0.01M的NaOH水溶液后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将200mg Pluronic F127及200mg Eudragit S100加入到48mL95％乙醇中(含10mL H2O)充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾干燥技术制备PluronicF127/Eudragit S100包裹的胰岛素颗粒。
制备实施例4 PVP VA64包裹的胰岛素颗粒的制备
将200mg SNAC溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液，并将10mg Ins和10mg抑肽酶溶于1mL0.01M的NaOH水溶液后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将400mg PVP VA64加入到48mL水中充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾干燥技术制备PVP VA64包裹的胰岛素颗粒。
制备实施例5 Pluronic F127包裹的艾塞那肽颗粒的制备
将125mg SNAC溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液，并将25mg艾塞那肽和100mg抑肽酶溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将400mg PluronicF127加入到48mL水中充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾冷冻干燥技术制备Pluronic F127包裹的艾塞那肽颗粒。
制备实施例6 Pluronic F127包裹的艾塞那肽颗粒的制备
将250mg SNAC溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液，并将25mg艾塞那肽和100mg抑肽酶溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将400mg PluronicF127加入到48mL水中充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾冷冻干燥技术制备Pluronic F127包裹的艾塞那肽颗粒。
制备实施例7 Pluronic F127包裹的胰岛素颗粒的制备
将200mg SNAC溶于1mL 0.01M的NaOH水溶液，并将10mg Ins和10mg抑肽酶溶于1mL0.01M的NaOH水溶液后加入到SNAC溶液中形成均一溶液(A)；将400mg Pluronic F127加入到23mL的水中，充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾冷冻干燥技术制备Pluronic F127包裹的胰岛素颗粒。
制备实施例8 Pluronic F127包裹的鲑降钙素颗粒的制备
将200mg胆酸钠溶于5mL H2O，并将10mg鲑降钙素和10mg抑肽酶溶于5mL 0.01M的NaOH水溶液后加入到胆酸钠溶液中形成均一溶液(A)；将400mg Pluronic F127加入到50mL的水中，充分溶解形成溶液(B)；将A缓慢加入到B中，以500r/min涡旋混合形成均一溶液后，采用喷雾冷冻干燥技术制备Pluronic F127包裹的鲑降钙素颗粒。
制备实施例9 装有胰岛素颗粒的肠溶胶囊的制备
取制备实施例2、3中制备的胰岛素颗粒灌装9号Pccaps临床前胶囊(Capsugel，美国)，随后将胶囊放入包衣锅用15％的Eudragit S100乙醇溶液进行包衣。平均增重为15％。
制备实施例10 装有艾塞那肽颗粒的肠溶胶囊的制备
取制备实施例5、6中制备的艾塞那肽颗粒灌装9号Pccaps临床前胶囊(Capsugel，美国)，随后将胶囊放入包衣锅用10％的果胶溶液进行包衣。平均增重为10％。
制备实施例11 装有胰岛素颗粒的肠溶片的制备
取制备实施例1中制备的胰岛素颗粒与淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁混合后用压片机压制成片剂，随后将片剂放入包衣锅用15％的Eudragit S100乙醇溶液进行包衣。平均增重为8％。
制备实施例12 装有胰岛素颗粒的肠溶片的制备
取制备实施例2中制备的胰岛素颗粒与果胶钙、淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁混合后过40#筛，用压片机压制成片剂。
实验实施例
实验实施例1
胰岛素颗粒形态及粒径
取制备实施例1中制备的胰岛素颗粒，对其进行离子溅射法镀膜后用扫描电镜电镜SEM(Phenom XL，Netherlands)观察，发现胰岛素颗粒呈球形形态，具体结果请参见图1。其中固体颗粒物的90％颗粒的粒径在1-100μm之间，平均粒径大小为约10μm。
实验实施例2
胰岛素颗粒包封率和载药量测定
1、仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司)；高速离心机(Allegra64R，Beckman Coulter，美国)。试剂：胰岛素微粒(根据本申请所述方法制备)；乙腈(色谱纯，sigma，美国)；水为Milli-Q超纯水，磷酸等其它试剂均为分析纯。
2、色谱条件：色谱柱：Grace Vydac 218TP C18柱(250mm×4.6mm，5μm，美国格雷斯公司)；流动相：0.1M磷酸氢二钠缓冲液(磷酸调pH＝3.0):乙腈(72:28，v/v)；流速：1mL/min；柱温:40℃；检测波长：214nm。
3、测定方法：取本发明制备实施例1中制得的胰岛素微粒10mg溶于1mL 95％乙醇(含100μL 0.01M NaOH)，使微球溶解释放出Ins，加流动相酸化后用HPLC检测被包裹的胰岛素含量。
测定结果：制备实施例1中制备的胰岛素微粒药物的包封率约为83.6％，载药量约为7.6％。
实验实施例3
将制备实施例2中的胰岛素固体颗粒及制备实施例9中制备的肠溶胶囊装入透析袋中分别放入500mL pH值为1.2的缓冲液中，将缓冲液置于37℃条件下以100rpm搅拌，2h内分别于30min、60min、90min、120min时间点取样以实验实施例2中所述的HPLC方法测定缓冲液中的胰岛素含量。2h后将透析袋取出并放入pH 4.5的缓冲液中再检测不同时间点胰岛素释放量。然后以相同的方法再分别检测胰岛素在pH 6.8、7.4缓冲液中的释放量。
结果示于图2，结果表明本发明胰岛素颗粒肠溶胶囊能够保护胰岛素制剂抵抗胃内的酸性环境，在胃内不释放，而在进入小肠后开始释放胰岛素。
实验实施例4
将12只Sprgue-dawley大鼠称体重后，按65mg/kg的剂量称取STZ(链脲佐菌素)，用0.1M枸橼酸缓冲液(pH＝4.5)溶解，立即腹腔注射到大鼠体内。饲养一周后，测血糖，血糖值高于16.67mM的大鼠用于后续实验。实验动物被随机分成3组，给药前禁食12h，不禁水。第一组为口服胰岛素对照组(30IU/kg)(对照组)，给予装有胰岛素、吸收促进剂、抑肽酶粉末物料混合物的肠溶胶囊；第二组为制备实施例9制备的胰岛素颗粒Eudragit S100肠溶包衣胶囊组(30IU/kg，SNAC:Ins＝10:1)；第三组为制备实施例9制备的胰岛素颗粒Eudragit S100肠溶包衣胶囊组(30IU/kg，SNAC:Ins＝20:1)。分别在0h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h和12h时尾静脉取血，用血糖仪测定血糖水平，统计胰岛素的降血糖效果。
结果示于图3，载有胰岛素颗粒的S100包衣胶囊存在显著的降血糖效果，12h内血糖降低了约38％。并且这种降血糖的效果可持续10小时。
实验实施例5
将12只Sprgue-dawley大鼠称体重后，按65mg/kg的剂量称取STZ(链脲佐菌素)，用0.1M枸橼酸缓冲液(pH＝4.5)溶解，立即腹腔注射到大鼠体内。饲养一周后，测血糖，血糖值高于16.67mM/L的大鼠用于后续实验。实验动物被随机分成4组，给药前禁食12h，不禁水。第一组为皮下注射胰岛素溶液组(5IU/kg)；第二组为制备实施例9制备的胰岛素颗粒Eudragit S100肠溶包衣胶囊组(30IU/kg，SNAC:Ins＝10:1)；第三组为制备实施例9制备的胰岛素颗粒Eudragit S100肠溶包衣胶囊组(30IU/kg，SNAC:Ins＝20:1)。分别在0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h时眼眶静脉丛取血，用胰岛素ELISA试剂盒检测血清中胰岛素的浓度，绘制药代动力学曲线。
结果示于图4，结果表明载有胰岛素颗粒的S100包衣胶囊显著提高血清中的胰岛素浓度，相对胰岛素溶液皮下注射组其生物利用度约为5.9％。
实验实施例6
将12只正常Sprgue-dawley大鼠称体重后，随机分成4组，给药前禁食12h，不禁水。第一组为空白对照组，不给药；第二组为皮下注射艾塞那肽生理盐水组(10ug/kg)；第三组为制备实施例10制备的口服艾塞那肽颗粒Eudragit S100肠溶包衣胶囊组(30IU/kg，SNAC:艾塞那肽＝10:1)；第四组为制备实施例10制备的口服艾塞那肽颗粒Eudragit S100肠溶包衣胶囊组(30IU/kg，SNAC:艾塞那肽＝30:1)。各组大鼠于0h灌胃1g/kg的葡萄糖溶液模拟餐后状态，并对注射组大鼠进行10μg/kg的注射给药。口服组于灌胃葡萄糖前2h灌胃肠溶胶囊。各组大鼠分别于分别在0h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h时尾静脉取血，用血糖仪测定血糖水平，统计各组的降血糖效果。
结果示于图5，载有艾塞那肽颗粒的的S100包衣胶囊其控制血糖效果与注射组类似，其中SNAC:艾塞那肽＝30:1组控制血糖效果最佳。

Claims (10)

1.一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体颗粒物，按重量份计，其包括：
0.5～90份，优选1～50份的多肽蛋白类药物；
0.5～90份，优选5～50份的吸收促进剂；
0～50份，优选1～30份的蛋白酶抑制剂；以及
5～90份，优选10～90份的粘液穿透性材料，
其中，所述固体颗粒物的平均粒径为0.1～2000μm，优选在0.1～1000μm的范围内；和/或固体颗粒物的90％颗粒的粒径不超过2000μm。
2.根据权利要求1所述的具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体颗粒物，其中，
所述的多肽蛋白类药物为具有药理活性的多肽蛋白类药物，优选选自胰岛素及其类似物、降钙素、重组人甲状旁腺激素、促红细胞生成素、人粒细胞集落刺激因子、人生长激素、白细胞介素、环孢菌素、表皮生长因子、GLP-1类似物和干扰素，和/或
所述的吸收促进剂选自N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸及其衍生物，如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-(10-[2-羟基苯甲酰基-]氨基)癸酸的单钠盐、中链脂肪酸及其盐类(如癸酸钠)、胆汁酸及其衍生物、乙二胺四乙酸或其盐，优选选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-(10-[2-羟基苯甲酰基-]氨基)癸酸的单钠盐或癸酸钠，和/或
所述的蛋白酶抑制剂选自胰蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、苏氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂，更优选选自大豆胰蛋白酶抑制剂、抑肽酶和卵类粘蛋白，和/或
所述的粘液穿透性材料为亲水性高分子材料，优选选自泊洛沙姆类(如PluronicF127)、聚乙二醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚维酮及其衍生物，优选选自PluronicF127、PLA、PVP。
3.权利要求1至2中任一项所述的具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体颗粒物的制备方法，包括如下步骤：
1)将多肽蛋白类药物、吸收促进剂、蛋白酶抑制剂溶解于水相溶剂或溶液中制得溶液(A)，其中，多肽蛋白类药物与吸收促进剂的质量比为100:1～1:100，优选为1:10～1:40；多肽蛋白类药物与蛋白酶抑制剂质量比为100:1～1:100，优选为1:1～1:10；
2)将粘液穿透性材料溶于溶剂中形成(B)溶液，其浓度为1mg/mL～200mg/mL，优选为5～100mg/mL；
3)将(A)溶液室温下加入至(B)溶液中，其体积比为1:10～1:100，优选为1:5～1:25，形成均一溶液后采用干燥技术制备固体颗粒物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，
所述步骤1)中，所述水相溶剂或溶液为水、磷酸盐缓冲液、乙醇水溶液、酸的水溶液或碱的水溶液；所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；所述酸优选为盐酸、磷酸或醋酸；和/或
所述步骤2)中的所述溶剂包括水、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷或它们的任意比例的组合。
5.权利要求1至2中任一项所述的具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体颗粒物的制备方法，包括如下步骤：
1)将多肽蛋白类药物、吸收促进剂、蛋白酶抑制剂溶解于含表面活性剂的水相溶剂或溶液中(A)；其中多肽蛋白与吸收促进剂质量比为100:1～1:100，优选为1:10～1:40；多肽蛋白与蛋白酶抑制剂质量比为100:1～1:100，优选为1:1～1:10；
2)将粘液穿透性材料溶于溶剂制得溶液(B)；其中，所述粘液穿透性材料的浓度为1mg/mL～200mg/mL，优选为5mg/mL～100mg/mL；
3)将溶液(A)在室温下加入至溶液(B)中，其中，溶液(A)与溶液(B)的体积比为1:1～1:100，优选为1:1～1:50，以此形成W/O油包水乳液(C)；
4)将乳液(C)缓慢加入到含表面活性剂的溶剂(D)中，其中，所述乳液(C)与所述含表面活性剂的溶剂(D)的体积比为1:1～1:100，优选为1:5～1:25，常温下搅拌后加入有机溶剂(E)以固化颗粒；
5)将步骤4)中颗粒干燥后得到粘液穿透性材料包裹的颗粒。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，
所述步骤1)中，所述水相溶剂或溶液为水、磷酸盐缓冲液、乙醇水溶液、酸的水溶液或碱的水溶液；所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；所述酸优选为盐酸、磷酸或醋酸；和/或
所述步骤2)中的所述溶剂是叔丁醇、二氯甲烷、氯仿等或它们和水、乙醇的任意比例的组合；和/或
所述步骤4)中的所述的表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂，优选选自吐温20、司盘60和司盘80；并且上述步骤4)中含表面活性剂的溶剂(D)中的溶剂为非水溶剂相溶剂，如石蜡、棉籽油、大豆油；和/或
所述步骤4)中的所述的有机溶剂(E)选自正戊烷、正己烷和正庚烷；和/或
所述步骤5)中的所述的干燥为喷雾冷冻干燥法、喷雾干燥法或真空干燥法。
7.一种具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体制剂，该固体制剂包括权利要求1至2中任一项所述的固体颗粒物。
8.权利要求7所述的具有粘液穿透性载多肽蛋白类药物的固体制剂的制备方法，该方法将固体颗粒物与结肠定位材料制备成固体制剂，具体包括以下任何一种方法：
a)将权利要求1至2中任一项所述的固体颗粒物，任选地与药用添加剂，灌入普通明胶胶囊后，采用结肠定位材料中的一种或两种以上混合物进行包衣，优选地，a)中所述的药用添加剂选自甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁；
b)将权利要求1至2中任一项所述的固体颗粒物，任选地与药用添加剂，灌入含结肠定位材料的胶囊壳，优选地，b)中所述的药用添加剂选自甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁；
c)将权利要求1至2中任一项所述的固体颗粒物制粒后采用结肠定位材料中的一种或两种以上混合物进行包衣，制备成肠溶微丸；
d)将权利要求1至2中任一项所述的固体颗粒物，任选地与药用添加剂混合，压片后，采用结肠定位材料中的一种或两种以上混合物进行包衣，优选地，d)中所述的药用添加剂选自微晶纤维素、淀粉、聚维酮和硬脂酸镁；
e)将权利要求1至2中任一项所述的固体颗粒物与结肠定位材料，任选地和药用添加剂，混合后压片制备成肠溶片，优选地，e)中所述的药用添加剂选自微晶纤维素、淀粉、聚维酮和硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，
所述的结肠定位材料为pH敏感性聚合物(如丙烯酸树脂类)、天然多糖类物质(如壳聚糖、果胶)和偶氮聚合物类中的一种或两种以上混合物，优选选自Eudragit S100、果胶、果胶钙。
10.根据权利要求1或2所述的粘液穿透性载蛋白多肽类药物的固体颗粒物在药物制备中的用途。
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