KR20020079488A - 면역크로마토 장치 및 이를 사용한 샘플의 측정 방법 - Google Patents

면역크로마토 장치 및 이를 사용한 샘플의 측정 방법 Download PDF

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KR20020079488A
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Abstract

본 발명의 면역크로마토그래피 장치는 샘플 적용부, 측정부 및 모세관 유동부를 포함한다. 측정부는 다수 유형의 표적 물질 모두와 특이적으로 반응하는 한 가지 유형의 제1 항체 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제1 항체를 포함하며, 이때 한가지 유형의 제1 항체 또는 다수 유형의 제1 항체는 고정되어 있다. 샘플 적용부 또는 모세관 유동부는, 다수 유형의 표적 물질 모두 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제2 항체를 지닌다. 다수 유형의 제2 항체는 용출될 수 있다. 한 가지 유형 이상의 제2 항체는 다수 유형의 표적 물질중 한 가지 유형의 표적 물질과 특이적으로 반응한다. 다수 유형의 제2 항체는 상이한 표지 물질로 표지되어 있다.

Description

면역크로마토 장치 및 이를 사용한 샘플의 측정 방법 {Immunochromato device and method for measuring samples using the same}
본 발명은 건식 화학법을 이용하는 시험 방법에 사용하기 위한 면역크로마토그래피(면역크로마토) 장치 및 이를 사용하여 샘플을 측정하는 방법에 관한 것이다.
최근, 다양한 시험 방법들이 임상 시험에 이용되고 있다. 이들 중 한 가지는 건식 화학법을 사용하는 시험 방법이다. 건식 화학법은 전개층 매트릭스(예를 들면, 필름 또는 시험지)내에 건식 상태로 저장되어 있는 시약상에 액체 샘플을 적가함으로써 액체 샘플중의 표적 물질을 측정하는 방법이다. 이 방법은 단층 장치 또는 다층 장치에 의해 수행할 수 있다. 단층 장치는 시약을 보유시키기 위한 단일 전개층 매트릭스를 포함한다. 다층 장치는 시약을 보유시키기 위한 전개층 매트릭스로서 전개층, 반응층, 시약층 등의 복합체를 포함한다. 시약이 이미 전개층 매트릭스 상에 보유되어 있는 단층 장치 및 다층 장치 모두는, (ⅰ) 시약을 조정할 필요가 없고, (ⅱ) 장치가 작은 공간내에 저장되며 (ⅲ) 소량의 표적 물질이 요구된다는 특징을 지닌다. 건식 화학법을 사용하는 대표적인 시험 방법으로는 면역크로마토그래피가 있다. 면역크로마토그래피는 항원-항체 반응 및 모세관 현상을 이용하는 시험 방법이다. 면역크로마토그래피용 장치에서, 제1 항원 및 제2 항원은 막 필터로 나타나는 캐리어 상에 건식 상태로 보유되어 있다. 제1 항원은 고정되어 있으며 제2 항원은 지시약으로 표지되어 있다. 시험시, 표적 물질(항원)을 함유하는 시험 샘플을 장치 상에 위치시키고 모세관 현상에 의해 전개시킨다. 반응 부위는 샌드위치형의 항원-항체 반응에 의해 발색되어, 항원을 확인하고, 이의 존재 유무를 탐지하거나 이의 양을 측정할 수 있게 한다. 샌드위치형 반응 이외에, 또 다른 면역크로마토그래피용 항원-항체 반응으로서 경쟁형 반응을 사용할 수도 있다. 장치의 구조 및 시험 방법은 하기에서 기술하는 바와 같다.
건식 화학법의 상기한 잇점 외에도, 면역크로마토그래피를 사용하는 시험 방법은 취급이 용이하고 신속하게 측정할 수 있으며 비용이 저렴하다는 장점을 지닌다. 상기 시험 방법은 임상 시험 뿐만 아니라 최근 주목되고 있는 현장검사(point-of-care testing, POCT)에도 적용할 수 있다.
항원-항체 반응은 생체내에서 일어나는 특이적 평형 반응이다. 항원-항체 반응에서, (ⅰ) 항원의 농도 및 항체의 농도의 논리곱(logical product)과 (ⅱ) 항원-항체 복합체 농도와의 비율은 소정의 온도에서 일정하게 유지된다. 따라서, 생성될 항원-항체 복합체의 농도는 평형 반응을 기초로 하여 소정의 항체 농도에 더해진 항원의 농도에 의해 결정된다. 항원의 농도에 대한 항원-항체 복합체 농도의 보정 곡선을 작성함으로써, 공지되지 않은 항원의 농도를 정량할 수 있다.
다항목 면역크로마토그래피에 따르면, 각각에 제1 항체가 고정되어 있는 2개 이상의 고정부가 한 개의 면역크로마토그래피 장치에 제공되어 두가지 이상의 항원 유형을 동시에 측정한다. 다항목 면역크로마토그래피는 다항목 측정을 수행할 수 있는 대규모 자동화 장치에서 실행된다.
면역크로마토그래피를 사용하여 두가지 유형 이상의 항원을 동시에 측정하는데는 다음과 같은 문제가 따른다. 예를 들면, 두 가지 유형의 항원을 동시에 측정하는 경우, 샘플은 샘플 적용부를 통해 장치에 도입된다. 반응은 샘플 적용부에 보다 근접한 고정부(상류 고정부)에서 먼저 일어나게 된다. 그런 다음, 반응은 샘플 적용부에서 보다 먼 고정부(하류 고정부)에서 일어나게 된다. 하류 고정부에서 반응이 일어나기 전에, 상류 고정부에서 생성된 항원-항체 복합체가 하류로 보내진 샘플의 유동을 방해하는 장벽으로 작용한다. 유동 방해는 하류 고정부에서의 반응에 영향을 미친다. 그 결과, 면역크로마토그래피의 항원 농도 정량능이 저하된다.
본 발명의 한 가지 양태에 따라, 액체 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질을 검출하거나 측정하기 위한 면역크로마토그래피 장치가 제공된다. 면역크로마토그래피 장치는 샘플 적용부, 측정부 및 모세관 유동부를 포함한다. 샘플 적용부, 측정부 및 모세관 유동부는 샘플 적용부에 도입된 액체 샘플이 모세관 유동부를 통해 측정부로 운반되도록 위치하고 있다. 측정부는 다수 유형의 표적 물질 모두와 특이적으로 반응하는 한 가지 유형의 제1 항체, 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제1 항체를 포함하는 고정부를 지니는데, 이때, 한 가지 유형의 제1 항체 또는 다수 유형의 제1 항체는 고정되어 있다. 샘플 적용부 또는 모세관 유동부는 다수 유형의 표적 물질 모두 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제2 항체를 지니는데, 이때 다수 유형의 제2 항체는 용출시킬 수 있다. 적어도 한 가지 유형의 제2 항체는 다수 유형의 표적 물질중에서 한가지 유형의 표적 물질과 반응한다. 다수 유형의 제2 항체는 상이한 표지 물질로 표지되어 있다.
본 발명의 한 가지 구체적인 양태에서, 다수의 표적 물질은 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈이다. 제1 항체의 한 유형은 글리코헤모글로빈 및 헤로글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제1 항-헤모글로빈 모노클로날 항체이다. 다수 유형의 제2 항체에는 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제2항-헤모글로빈 모노클로날 항체, 및 글리코헤모글로빈과 특이적으로 반응하는 항-글리코헤모글로빈 모노클로날 항체가 포함된다.
본 발명의 한 가지 구체적인 양태에서, 표지 물질은 서로 상이한 흡광 파장을 지닌다.
본 발명의 한 가지 구체적인 양태에서, 표지 물질은 서로 상이한 형광 파장을 지닌다.
본 발명의 한 가지 구체적인 양태에서, 표지 물질은 서로 상이한 인광 파장을 지닌다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기한 면역크로마토그래피 장치를 사용하여 다수 유형의 표적 물질을 측정하는 방법을 제공한다. 본 방법은, (A) 액체 샘플을 샘플 적용부에 도입하는 단계; (B) 측정부에서 다수 유형의 표적 물질과 각 유형의 표적 물질에 상응하는 제2 항체 및 제1 항체를 반응시켜 생성된 복합체의 색조, 투명도 또는 선명도 중 하나를 측정하는 단계; 및 (C) 단계 (B)에서 수득한 측정치를 기초로 하여 액체 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질 각각의 절대량 또는 다수 유형의 표적 물질의 양적 비율을 알아내는 단계를 포함한다.
따라서, 본원에서 기술된 발명은 두 가지 유형 이상의 표적 물질을 우수한 수준의 정량능으로 검출하거나 측정하기 위한 면역크로마토그래피 장치를 제공한다는 잇점을 지닐 수 있다.
수반된 도면을 참조하여 하기하는 상세한 설명을 숙독하고 이해한다면, 당업자에게 본 발명의 이러한 잇점과 또 다른 장점이 명백할 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 면역크로마토그래피 장치의 구조를 도시한 것이다.
도 2는 도 1에 도시한 면역크로마토그래피 장치에서 사용되는 IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체 및 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체의 흡광도 특성을 예시하는 그래프이다.
도 3은 글리코헤모글로빈-헤모글로빈 혼합 용액중 글리코헤모글로빈의 비율에 따른 흡광도를 예시하는 그래프이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 면역크로마토그래피 장치100을 도시한 것이다. 면역크로마토그래피 장치100은 액체 샘플중에 함유된 다수 유형(예를 들면, 두 가지 유형)의 표적 물질을 검출하거나 측정하는데 사용된다.
도 1에 도시한 바와 같이, 면역크로마토그래피 장치100은 모두 기판16상에 제공되는 샘플 적용부11, 측정부12및 모세관 유동부14를 포함한다. 샘플 적용부11, 측정부12및 모세관 유동부14는 샘플 적용부11에 도입된 액체 샘플이 모세관 유동부14를 통해 측정부12로 운반되도록 위치하고 있다. 참조 번호13은 물 흡수부를 나타낸다.
측정부12는 선형 고정부15를 갖는다. 고정부15는 다수 유형의 표적 물질 모두와 특이적으로 반응하는 한 가지 유형의 제1 항체, 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제1 항체를 포함한다. 한 가지 유형의 제1 항체 또는 다수 유형의 제1 항체는 측정부12의 영역상에 고정되어 있다.
샘플 적용부11또는 모세관 유동부14상에서, 다수 유형의 표적 물질 모두 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제2 항체는 용출시킬 수 있는 상태로 제공된다. 한 가지 유형 이상의 제2 항체는 다수 유형의 표적 물질중에서 한 가지 유형의 표적 물질과 특이적으로 반응한다. 다수 유형의 제2 항체는 상이한 표지 물질로 표지되어 있다.
이러한 구조에 기인하여, 다수의 항체-항원-항체 복합체가 고정부15에 생성된다. 각각의 항체-항원-항체 복합체는 한 가지 유형의 표적 물질과 표적 물질에 상응하는 제2 항체 및 제1 항체를 포함한다. 즉, 면역크로마토그래피 장치100은 다수 유형의 모든 표적 물질이 고정되어 있는 단일 고정부15를 포함한다. 따라서, 액체 샘플의 유동은 다수의 고정부를 포함하는 통상의 장치에서보다 훨씬 균일하다. 따라서, 각각의 표지 물질을 검출함으로써 높은 수준의 정량능으로 다수 유형의 표적 물질을 검출하거나 측정할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 액체 샘플의 예로는 타액, 혈액, 용혈된 혈액, 혈장, 혈청, 뇨, 땀 및 눈물과 같은 체액이 포함된다.
표적 물질의 예로는 세포, 단백질, 당단백질, 효소, 다당류, 세균 및 바이러스가 포함된다.
본 발명의 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질의 혼합물은 단백질과 글리코실화된 아미노 그룹 말단 부분을 갖는 단백질과의 혼합물일 수 있는데, 예를 들면, 알부민과 글리코알부민의 혼합물, 또는 헤모글로빈과 글리코헤모글로빈의 혼합물이 있다.
다수 유형의 표적 물질의 혼합물이 글리코헤모글로빈과 헤모글로빈의 혼합물인 경우, 제1 항체 및 다수 유형의 제2 항체는 하기하는 바와 같을 수 있다. 제1 항체는 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제1 항-헤모글로빈 모노클로날 항체일 수 있다. 다수 유형의 제2 항체는 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제2 항-헤모글로빈 모노클로날 항체, 및 글리코헤모글로빈과 특이적으로 반응하는 항-글리코헤모글로빈 모노클로날 항체일수 있다.
표지 물질로는 제2 항체를 표지할 수 있는 물질이면 어떤 물질이나 이용할 수 있다. 표지 물질의 예로는 광학 특성을 지닌 물질; 산화철, 산화알루미늄, 및 세균과 같은 자성 입자를 갖는 물질; 주석 및 풀레렌(fullerene)과 같은 초전도 입자를 갖는 물질; 및 방사능 물질이 포함된다. 광학 특성을 갖는 물질에는 특정 파장 영역내에서 흡광 파장을 지닌 물질, 특정 파장 영역내에서 형광 파장을 지닌 물질 및 특정 파장 영역내에서 인광 파장을 지닌 물질이 포함된다. 특정 파장 영역내에서 흡광 파장을 지닌 물질의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 테트라센, 루브렌, 피렌 및 안트라센과 같은 방향족 화합물; 작용기로 치환된 방향족 화합물; 금 콜로이드, 은 콜로이드, 셀레늄 콜로이드 및 발색 라텍스와 같은 입자 마커; 아조계, 퀴논계, 트리아릴계, 시아닌계, 프탈로시아닌계 또는 인디고계 골격 구조를 지닌 색소; 및 상기한 색소를 함유하는 입자가 포함된다. 특정 파장 영역내에서 형광 파장을 지닌 물질의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 테트라센, 루브렌 및 피렌과 같은 방향족 화합물; 단실과 같은 작용기로 치환된 방향족 화합물; 및 플루오레세인, 로다민 및 쿠마린과 같은 형광성 화합물 및 형광성 입자가 포함된다. 특정 파장 영역내에서 인광 파장을 지닌 물질의 예로는 벤조페논이 포함된다.
다수 유형의 제2 항체를 표지하기 위한 표지 화합물의 혼합물은 서로 상이한 흡광 파장을 지닌 물질의 임의의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 피렌과 안트라센의 혼합물을 이용할 수 있다. 표지 물질의 이러한 혼합물을 사용하여, 표지 물질 각각의 최대 흡광 파장에서의 흡광도, 반사 흡광도 또는 투과도를 단일 고정부 상에서 검출할 수 있다. 따라서, 다수 유형의 표적 물질을 단일 고정부 상에서 높은 수준의 정량능으로 검출하거나 측정할 수 있다.
다수 유형의 제2 항체를 표지하기 위한 표지 화합물의 혼합물은 서로 상이한 형광 파장을 지닌 물질의 임의의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 피렌과 단실의 혼합물을 이용할 수 있다. 표지 물질의 이러한 혼합물을 사용하면, 소정의 여기 파장과 관련하여 표지 물질 각각의 최대 형광 파장에서의 형광 강도, 형광 수명 또는 형광 양자 효율을 단일 고정부 상에서 검출할 수 있다. 달리, 다수 유형의 표지 물질의 상호작용에 의해 유발되는 퀀칭 효과(quenching effect)를 검출할 수도 있다. 따라서, 다수 유형의 표적 물질을 단일 고정부 상에서 높은 수준의 정량능으로 검출하거나 측정할 수 있다.
다수 유형의 제2 항체를 표지하기 위한 표지 물질의 혼합물은 서로 상이한 인광 파장을 지닌 물질의 임의의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 다수 유형의 표적 물질은 다음과 같이 액체 샘플로부터 검출된다. 액체 샘플을 샘플 적용부11상에 적가하고, 다수 유형의 제2 항체를 용출시키면서 이를 전개시켜, 고정부15에서 제1 항체(항체들)와의 반응을 유발시킨다. 고정부15에서의 표지 물질의 시그날을 기초로 하여 액체 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질을 검출한다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 표적 물질을 측정하는 예시적인 방법은 하기 단계 A, B 및 C를 포함한다. 본 실시예에서는, 가시광선 파장 영역내에서 서로 상이한 흡광 파장을 지닌 다수의 표지 물질을 사용한다.
단계 A에서는, 액체 샘플을 샘플 적용부11에 도입한다.
단계 B에서는, 측정부12에서 다수 유형의 표적 물질과 표적 물질에 상응하는 제2 항체 및 제1 항체(항체들)를 반응시켜 생성된 복합체의 색조, 투명도 또는 선명도를 측정한다.
단계 C에서는, 단계 B에서 수득한 측정치를 기초로 하여 액체 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질 각각의 절대량 또는 다수 유형의 표적 물질의 양적 비율을 알아낸다.
표지 물질의 혼합물은 가시광선 파장 영역내에서 서로 상이한 흡광 파장을 지닌 물질의 임의의 혼합물일 수 있다. 특히, 적색 색소와 청색 색소의 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방법에 따르면, 단계 B에서, CCD 카메라 등을 사용하여 복합체의 색조, 투명도 또는 선명도를 수치로서 수득한다. 단계 C에서는, 컴퓨터 처리를 통해 이러한 수치를 절대량 또는 양적 비율에 상응하는 물리량으로 전환시킨다.
본원에서, 가시광선 파장 영역은 350㎚ 내지 750㎚를 의미한다.
적색 색소의 예에는 하기 화학식 1의 시아닌계 적색 색소가 포함된다. 청색 색소의 예에는 하기 화학식 2의 시아닌계 청색 색소가 포함된다.
상기식에서,
R1및 R2는 각각 수소 또는 알킬 그룹이고,
X는 할로겐이고,
M은 수소 또는 알칼리 금속이며,
n은 1 내지 4의 정수이다.
반응식 1은 화학식 1의 시아닌계 적색 색소의 합성예를 나타낸 것이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 하이드라지노벤젠설폰산(10) 및 이소프로필메틸케톤을 산성 용매에 용해시키고 가열하여 인돌레늄 설포네이트(11)를 제조한다.인돌레늄 설포네이트(11)의 알콜성 용액을 메틸 하이드록사이드-포화된 알콜성 용액과 합하여 인돌레늄 설포네이트의 금속염(12)을 생성시킨다.
그런 다음, 금속염(12)의 유기 용매 용액을 할로겐화 알킬산과 합하고, 생성된 물질을 가열하여 카복시알킬인돌레늄 설포네이트(13)의 금속염을 생성시킨다. 할로겐화 알킬산의 탄소수는 이의 수용성을 고려하여 1 내지 4인 것이 바람직하다.
이어서, 금속염(13) 및 에틸 오르토포르메이트를 염기성 유기 용매에 용해시키고 가열하여 카복실산 유도체(14)를 생성시킨다. 그런 다음, 카복실산 유도체(14)의 유기 용매 용액을 축합제로서 하이드록시석신산 이미드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 합하고, 수득한 물질을 교반하여 화학식 1의 시아닌계 적색 색소를 생성시킨다.
화학식 2의 시아닌계 청색 색소를 합성하기 위해서는, 에틸 오르토포르메이트 대신에 글루타콘알데히드테트라메틸아세탈을 사용하는 것을 제외하고는 상기한 방법을 사용한다.
화학식 1, 화학식 2, 화학식 13 및 화학식 14의 화합물에 함유된 할로겐의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 화학식 1, 화학식 2, 화학식 12, 화학식 13 및 화학식 14의 화합물에 함유된 금속의 예에는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 있다.
제1 및 제2 항체로서, 표적 물질(물질들)과 특이적으로 반응하는 어떤 항체도 사용할 수 있다. 항체의 예에는 항-세포 항체, 항-단백질 항체, 항-당단백질 항체, 항-효소 항체, 항-다당류 항체, 항-세균 항체, 및 항-바이러스 항체가 포함된다. 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체 둘다 사용할 수 있다.
한 가지의 동일 유형의 표적 물질과 특이적으로 반응하는 제1 및 제2 항체로서, 표적 물질의 상이한 항원 결정기를 인식하는 항체의 어떤 혼합물도 사용할 수 있다.
샘플 적용부11, 모세관 유동부14및 측정부12는 적절한 속도로 액체 샘플을 전개할 수 있는 임의 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 샘플 적용부11, 측정부12및 모세관 유동부14는 니트로셀룰로오스 또는 유리 섬유와 같은 다공성 캐리어로부터 형성될 수 있다.
고정부15는 선으로 형성되어 측정부12상에 제공되는 것이 바람직하다.
실시예
이후에서는, 본 발명의 특정한 실시예를 기술할 것이다. 본 발명이 하기의 특정 실시예로 제한되지는 않는다.
표적 물질로서, 헤로글로빈 및 글리코헤모글로빈이 사용되었다. 표지 물질로서, 적색 색소인 인돌레닌 메로-시아닌(이후, "IMC"라 한다) 및 청색 색소인 인돌레닌 시아닌(이후, "IC"라 한다)을 사용하였다. IMC는, X가 요오드이고, M이 칼륨이며 n(탄소수)가 2인 화학식 1의 화합물이다. IC는, X가 요오드이고, M이 칼륨이며 n(탄소수)가 2인 화학식 2의 화합물이다.
제1 항체로서, 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는제1 항-헤모글로빈 항체를 사용하였다. 제2 항체로서, 글리코헤모글로빈과 특이적으로 반응하는 항-글리코헤모글로빈 항체, 및 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제2 항-헤모글로빈 항체를 사용하였다. 제1 항-헤모글로빈 항체 및 제2 항-헤모글로빈 항체 모두는 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하지만, 상이한 항원 결정기를 인식한다.
본 발명에 따른 면역크로마토그래피 장치100(도 1)은 다음과 같이 제조하였다.
먼저, IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체 용액을 다음과 같이 제조하였다. 제2 항체 중 하나인 제2 항-헤모글로빈 항체를 인산염 완충액(이후, "PBS"라 한다)에 용해시켜 이의 농도를 조정하였다. 생성된 용액(pH 7.4)을 IMC 용액(PBS, pH 7.4)과 합하고 24시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 소 혈청 알부민(이후, "BSA"라 한다) 용액(pH 9.0)을 여기에 가하였다. IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체를 함유하는 생성된 반응 혼합물 용액을 겔-여과시켜 비반응된 항체 및 BSA를 이로부터 제거하였다. 정제된 IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체를 PBS에 현탁시키고, 0.8㎛ 필터로 여과시킨 다음 4℃에 보관하였다.
그런 다음, IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체 용액을 다음과 같이 제조하였다. 제2 항체 중 하나인 항-글리코헤모글로빈 항체 용액(PBS, pH 7.4)을 IC 용액(PBS, pH 7.4)과 합하고 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, BSA 용액(pH 9.0)을 여기에 가하였다. IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체를 함유하는 생성된 반응 혼합물 용액을 겔-여과시켜 비반응된 항체 및 BSA를 이로부터 제거하였다. 정제되고 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체를 PBS에 현탁시키고, 0.8㎛ 필터로 여과시킨 다음 4℃에 저장하였다.
IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체 및 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체의 흡광도 특성은 반사 흡광도 분광계(CS9300; 제조원: Shimadzu Corporation)로 측정하였다. 결과는 도 2에 나타내었다. 곡선 a는 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체로부터 수득된 결과를 나타낸 것이다. 곡선 b는 IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체와 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체의 1:1: 혼합 용액으로부터 수득된 결과를 나타낸 것이다. 곡선 c는 IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체와 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체의 2:1 혼합 용액으로부터 수득된 결과를 나타낸 것이다. 곡선 d는 IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체로부터 수득된 결과를 나타낸 것이다. 도 2로부터 인지할 수 있는 것처럼, IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체는 563㎚에서 최대 흡광도를 나타내고, IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체는 646㎚에서 최대 흡광도를 나타낸다.
제1 항-헤모글로빈 항체를 PBS에 용해시켜 이의 농도를 조정하였다. 생성된 항체 용액은 용액 주입 장치에 의해 니트로셀룰로오스 막의 중앙 영역에 선형으로 적용하고 건조시켰다. 이어서, 고정부15를 형성시켰다. 그런 다음, 니트로셀룰로오스 막을 1% 탈지유를 함유한 트리스-HCl 완충액에 침지시키고 30분 동안 진탕시켰다. 이어서, 니트로셀룰로오스 막을 트리스-HCl 완충액(pH 8.2)에 침지시키고 10분 동안 진탕시켰다. 생성된 니트로셀룰로오스 막은 실온에서 건조시켰다.
IMC-표지된 제2 항-헤모글로빈 항체와 IC-표지된 항-글리코헤모글로빈 항체의 1:1 혼합 용액을 용액 주입 장치에 의해, 생성된 니트로셀룰로오스 막의 고정부15로부터 먼 영역에 적용하였다. 그런 다음, 모세관 유동부14를 형성시켰다.
고정부15및 모세관 유동부14를 지닌 니트로셀룰로오스 막, 니트로셀룰로오스 막으로 형성된 샘플 적용부11및 물 흡수부13은, 백색 PET로 성형되어 있으며 두께가 0.5㎜인 기판16에 결합시켰다. 생성된 조립체는 각각 5㎜의 폭을 지닌 긴 조각으로 절단하였다. 이로써, 면역크로마토그래피 장치100이 제조되었다.
액체 샘플로서, 글리코헤모글로빈의 비율이 4%, 5%, 6% 및 7%인 글리코헤모글로빈-헤모글로빈 혼합 용액을 생성시켰다. 이러한 글리코헤모글로빈-헤모글로빈 혼합 용액은 공지된 농도의 헤모글로빈 용액과 글리코헤모글로빈 용액을 혼합하여 생성시켰다.
액체 샘플의 반사 흡광도는 다음과 같이 측정하였다. 글리코헤모글로빈-헤모글로빈 혼합 용액을 각각 4배 희석시키고, 각각의 희석된 용액 40㎕를 면역크로마토그래피 장치100의 샘플 적용부11에 적용하였다. 적용한 지 15분 후, 563㎚ 및 646㎚에서 고정부의 발색을 반사 흡광도 분광계(CS9300; 제조원: Shimadzu Corporation)로 측정하였다. 도 3은 이의 결과를 나타낸 것이다. 상기 결과로부터, 563㎚ 및 646㎚에서의 반사 흡광도 비율과 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈의 양적 비율 사이에는 우수한 상관관계가 있음을 알 수 있었다.
상기에서 인지할 수 있는 바와 같이, 글리코헤모글로빈-헤모글로빈 혼합 용액중 글리코헤모글로빈의 농도 및 헤모글로빈의 농도는, 공지된 농도의 헤모글로빈만을 포함하는 샘플 및 공지된 농도의 글리코헤모글로빈만을 포함하는 샘플의농도-반사 흡광도 보정 곡선을 미리 확인함으로써, 본 발명에 따른 면역크로마토그래피 장치를 사용하여 우수한 수준의 정확도로 측정할 수 있었다.
본 발명의 다양한 다른 변형은, 본 발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않으면서 당업자에게 명백하며 당업자가 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 따라서, 이후에 첨부되는 특허청구범위는 본원에 제시된 기술 내용으로 제한되는 것이 아니며, 오히려 광범위하게 해석될 수 있을 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 높은 수준의 정량능으로 두 가지 유형 이상의 표적 물질을 검출하거나 측정하기 위한 면역크로마토그래피 장치를 제공한다.

Claims (6)

  1. 샘플 적용부에 도입된 액체 샘플이 모세관 유동부를 통해 측정부로 운반되도록 위치한 샘플 적용부, 측정부 및 모세관 유동부를 포함하고,
    측정부가 다수 유형의 표적 물질 모두와 특이적으로 반응하는 한 가지 유형의 제1 항체 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는 다수 유형의 제1 항체를 고정된 상태로 포함하는 고정부를 지니고,
    샘플 적용부 또는 모세관 유동부가 다수 유형의 표적 물질 모두 또는 상응하는 유형의 표적 물질과 각각 특이적으로 반응하는, 용출될 수 있는 다수 유형의 제2 항체를 포함하고,
    한 가지 유형 이상의 제2 항체가 다수 유형의 표적 물질중 한가지 유형의 표적 물질과 특이적으로 반응하며,
    다수 유형의 제2 항체가 상이한 표지 물질로 표지되어 있음을 특징으로 하는, 액체 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질을 검출하거나 측정하기 위한 면역크로마토그래피 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    다수의 표적 물질이 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈이고,
    한 가지 유형의 제1 항체가 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제1 항-헤모글로빈 모노클로날 항체이고,
    다수 유형의 제2 항체가 글리코헤모글로빈 및 헤모글로빈 모두와 특이적으로 반응하는 제2 항-헤모글로빈 모노클로날 항체, 및 글리코헤모글로빈과 특이적으로 반응하는 항-글리코헤모글로빈 모노클로날 항체를 포함함을 특징으로 하는, 면역크로마토그래피 장치.
  3. 제1항에 있어서, 표지 물질이 서로 상이한 흡광 파장을 지님을 특징으로 하는, 면역크로마토그래피 장치.
  4. 제1항에 있어서, 표지 물질이 서로 상이한 형광 파장을 지님을 특징으로 하는, 면역크로마토그래피 장치.
  5. 제1항에 있어서, 표지 물질이 서로 상이한 인광 파장을 지님을 특징으로 하는, 면역크로마토그래피 장치.
  6. (A) 액체 샘플을 샘플 적용부에 도입하는 단계;
    (B) 측정부에서 다수 유형의 표적 물질과 표적 물질의 각각의 유형에 상응하는 제2 항체 및 제1 항체를 반응시켜 생성된 복합체의 색조, 투명도 또는 선명도 중 하나를 측정하는 단계; 및
    (C) 단계 (B)에서 수득한 측정치를 기본으로 하여, 액체 샘플중에 함유된 다수 유형의 표적 물질 각각의 절대량 또는 다수 유형의 표적 물질의 양적 비율을 알아내는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제3항에 따른 면역크로마토그래피 장치를 사용하여 다수 유형의 표적 물질을 측정하는 방법.
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