KR20020063175A - 니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료법, 특히 니코틴 전달의 감소와 관련된 질환의 치료를 위한 그의 용도가 개시된다. 본 발명의 화합물은 니코틴 수용체에서 작용물질의 효능을 향상시킨다.
<화학식 I>
식중, R1은 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 또는 (CH2)nAr을 나타내며; W는 C(O), C(O)O, C(O)NR6, 또는 결합을 나타내고; R2는 수소, Ar, 또는 (CH2)pCH[(CH2)qR7](CH2)tR8을 나타내거나; 또는 R2및 R6이 함께 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며; R3및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬을 나타내고; X는 산소, 또는 NH를 나타내며; R4는 수소, C1-C4알킬, (CH2)uAr, R9CO, 또는 R9SO2를 나타내고; R6은 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R2및 R6이함께 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며; R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -C≡CH, N3, CF3, NO2, Ar, OR10, NR10R11, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, SO2NR10R11, 또는 NR10SO2R11을 나타내고; R9는 C1-C4알킬, 또는 Ar을 나타내며; Ar은 페닐, 나프틸, 또는 0 내지 3의 질소, 0 내지 1의 황 및 0 내지 1의 산소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; Ar은 임의로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, (CH2)n아릴, CN, NO2, CF3, OR12, NR12R13및 COOR12에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며; R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R10및 R11및(또는) R12및 R13은 함께 독립적으로 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며; Y는 산소, 황, NR14, 또는 결합을 나타내고; j는 2 내지 4이며; k, m, n, p, q, t, 및 u는 독립적으로 0 내지 2이고; R14는 수소, C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.

Description

니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자 {Positive Modulators of Nicotinic Receptor Agonists}
콜린계 수용체는 일반적으로 내인성 신경전달물질 아세틸콜린 (ACh)에 결합하여, 이온 통로의 개방을 개시한다. 포유류 중추신경계에서의 ACh 수용체는 무스카린 및 니코틴의 작용물질 활성을 기준으로 각각 무스카린계 (mAChR) 및 니코틴계 (NAChR)로 분류될 수 있다. 니코틴 아세틸콜린 수용체는 5개의 서브유닛을 포함하는 리간드-개폐의 이온 통로이다 (검토: Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50 참조). nAChR 유전자 패밀리의 구성은 그 서열을 기준으로 두 군으로 분류되어, 한 군은 β 서브유닛으로 고려되며, 두 번째 군은 α 서브유닛으로 분류된다 (검토: Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev.Neurosci. 16, 403-443 참조). 세 개의 α 서브유닛 α7, α8 및 α9가 단독으로 발현되어 기능성 수용체를 형성하고, 따라서 동종올리고머 수용체를 형성하는 것으로 생각된다.
nAChR의 알로스테릭 전이 상태의 모델은 적어도 휴지 상태, 활성 상태 및 탈감작된 폐쇄된 통로 상태를 포함한다 (Williams et al., 상기 문헌; Karlin & Akabas, 상기 문헌). 따라서, 상이한 nAChR 리간드가 그들이 선호적으로 결합하는 배열 상태를 차별적으로 안정화할 수 있다. 예를 들면, 작용물질 ACh 및 (-)-니코틴은 활성 및 탈감작된 상태를 안정화한다.
니코틴 수용체 활성의 변화는 많은 질환에 관련된다. 이들 중 일부, 예를 들면 중증 근무력증 및 ADNFLE (상염색체 우성 야간 전두엽 간질) (Kuryatov et al. (1997) J. Neurosci. 17(23): 9035-47)이 수용체 수의 감소, 또는 수용체가 작용물질에 대하여 둔감해지는 과정인 탈감작을 통한 니코틴 전달의 활성 감소와 관련이 있다. 니코틴 수용체의 감소는 또한 알츠하이머병 및 정신 분열증과 같은 질환에서 발견되는 인지 결핍을 매개하는 것으로 가정되어 왔다 (Williams et al., 상기 문헌). 또한, 담배 유래의 니코틴의 영향은 니코틴 수용체에 의하여 매개된다. 니코틴 수용체의 증가된 활성은 흡연 욕구를 감소시킬 수 있다.
알츠하이머병, 인지 또는 주의력 장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 불안증, 우울증, 금단현상(cessation of smoking), 신경차단, 정신분열증, 통각상실증, 뚜렛 증후군, 및 파킨슨병과 같은 콜린계 기능의 감소가 관여하는 범위의 질환의 치료에서 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물의 용도가 문헌 (McDonald etal. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA: 및 Williams et al., 상기 문헌)에서 논의되었다.
그러나, ACh와 동일한 부위에 작용하는 니코틴 수용체 작용물질을 사용한 치료는 ACh가 수용체 활성을 활성화시킬뿐만 아니라 탈감작 (검토: Ochoa et al. (1989) Cellular and Molecular Neurobiology 9, 141-178 참조) 및 비경쟁적 차단 (개방-통로 차단) (Forman & Miller (1988) Biophysical Journal 54(1): 149-58)을 포함하는 과정을 통하여 차단하기 때문에 문제가 있다. 더욱이, 지연된 활성화가 장기간 불활성화를 유도하는 것으로 나타난다. 따라서, ACh의 작용물질이 활성을 감소시킬뿐만 아니라 활성을 강화하는 것으로 기대할 수 있다. 일반적으로, 니코틴 수용체, 특히 중요하게는 α7-니코틴 수용체에서, 탈감작은 작용물질 적용 기간을 제한한다.
본 발명은 신규한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 언급된 신규한 화합물은 니코틴 수용체 작용물질의 효능을 증가시킬 수 있는 능력을 갖는 니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자가다.
놀랍게도 특정의 화합물이 니코틴 수용체에서 작용물질의 효능을 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 유형의 작용 (이하, 본원에서 "양성 조절자"로 언급)을 갖는 화합물은 니코틴 전달의 감소와 관련된 질환의 치료에 특별히 유용할 것이라고 생각된다. 치료 환경에서 이러한 화합물은 활성화의 시간적 프로파일에 영향을 미치지 않으면서 정상적인 신경세포간 전달을 복구할 수 있다. 이외에, 이들은 작용물질의 지연된 적용이 일으킬 수 있는 장기간 불활성화를 생성하지않을 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이 니코틴 수용체에서 작용물질의 효능을 향상시킨다는 것을 발견하였다.
식중,
R1은 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 또는 (CH2)nAr을 나타내며;
W는 C(O), C(O)O, C(O)NR6, 또는 결합을 나타내고;
R2는 수소, Ar, 또는 (CH2)pCH[(CH2)qR7](CH2)tR8을 나타내거나; 또는 R2및 R6이 함께 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며;
R3및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
X는 산소, 또는 NH를 나타내며;
R4는 수소, C1-C4알킬, (CH2)uAr, R9CO, 또는 R9SO2를 나타내고;
R6은 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R2및 R6이 함께 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며;
R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -C≡CH, N3, CF3, NO2, Ar, OR10, NR10R11, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, SO2NR10R11, 또는 NR10SO2R11을 나타내고;
R9는 C1-C4알킬, 또는 Ar을 나타내며;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 0 내지 3의 질소, 0 내지 1의 황 및 0 내지 1의 산소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
Ar은 임의로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, (CH2)n아릴, CN, NO2, CF3, OR12, NR12R13및 COOR12에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R10와 R11및(또는) R12와 R13은 함께 독립적으로 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며;
Y는 산소, 황, NR14, 또는 결합을 나타내고;
j는 2 내지 4이며;
k, m, n, p, q, t, 및 u는 독립적으로 0 내지 2이고;
R14는 수소, C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R4가 수소, 메틸, 또는 벤질을 나타내고;
R1은 수소, 또는 메틸을 나타내며;
R3및 R5는 독립적으로 수소를 나타내고;
W는 결합을 나타내며;
X는 산소를 나타내고;
R2는 수소, 메틸, (4-벤질)옥사졸린-2-일, 또는 A를 나타내며;
A는 COOR15, 또는 CONR16R17을 나타내고;
R15는 수소, 또는 CH2CH3을 나타내며;
R16은 수소, 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R17은 C1-C4알킬, (CH2)n-페닐-Y, 또는 CHR18CHR19-Z을 나타내고;
Rl8은 수소, 페닐, 또는 벤질을 나타내며;
Rl9는 수소, 또는 벤질을 나타내고;
R20은 벤질을 나타내고;
Y는 수소, Cl, N (CH3)2, 또는 페닐을 나타내며;
Z은 Cl, OH, F, N3, 또는 NH2를 나타내고;
n은 0 내지 4인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기의 화합물이 포함된다.
에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트;
4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
N-펜에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-메틸-N-펜에틸 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-(4-디메틸아미노벤질) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-벤질 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-(4-페닐부틸) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-(3-페닐프로필) 4-히드록시-l-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-페닐 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-(4-클로로페닐) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-(3-비페닐) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
N-에틸 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
4-히드록시-1-메틸-2-(피롤리딘-1-일-카르보닐)-1H-인돌;
N-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
(S)-N-(2-아지도-1-벤질에틸)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-(2-플루오로에틸)-4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
(R)-N-(2-플루오로-3-페닐프로필)-4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드; 또는
그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 C1-C4알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, C3-C4알킬기도 또한 시클릭, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸일 수 있다.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 C2-C4알케닐기는 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유할 수 있으며, 예를 들면 에테닐, i-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 알릴, 1,3-부타디에닐일 수 있다.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 C2-C4알키닐기는 하나의 삼중결합을 함유할 수 있으며, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 1-또는 2-부티닐이다.
본원에서 언급된 할로겐은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드이다.
본원에서 언급된 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
본원에서 언급된 헤테로아릴은 0 내지 3의 질소, 0 내지 1의 황 및 0 내지 1의 산소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명의 화합물은 덜 독성이며, 더욱 효과적이며, 더욱 장기간 작용하며, 더욱 넓은 범위의 활성을 가지며, 더욱 효능이 있고, 부작용이 덜 생기고, 더욱 용이하게 흡수되거나 또는 다른 유용한 약물학적 특성을 가질 수 있는 이점을 갖는다.
<제조 방법>
반응식 및 설명에서, 다르게 나타내지 않는 한 하기 R1, R2, R3, R4, R5, W 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 것이다. 화학식 I의 화합물은 반응식 I, II 및 III에 개략된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 I은 화학식 Va (XR4가 OBn (Bn은 벤질을 의미)을 나타내고, W는 COO를 나타내며 R2는 수소를 나타냄)의 공통의 중간체로부터 XR4가 OH를 나타내고, W가 CONR6(화학식 IIa), COO (화학식 IXa) 또는 CO (화학식 XIIa)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 개략한다. 다른 치환체 R1, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 것이다.
화학식 IIa의 화합물은 XR4가 OBn을 나타내고, W가 CONR6을 나타내는 화학식I의 화합물인 화학식 IIIa의 화합물로부터 적합한 용매 중에서 적합한 수소 공급원을 사용하여 촉매적 수소화반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 촉매에는 팔라듐 블랙 및 챠콜상의 팔라듐이 포함된다. 적합한 수소 공급원에는 수소 기체 및 1,4-시클로헥사디엔이 포함된다. 적합한 용매에는 에탄올 (EtOH), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 물 및 테트라히드로푸란 (THF)가 포함된다. 반응은 바람직하게는 20 내지 50 ℃의 온도, 1 내지 4 대기압의 압력에서, 가장 바람직하게는 1,4-시클로헥사디엔을 사용하여 주위 온도 및 압력에서 또는 수소 기체를 사용하여 주위 온도 및 3 대기압의 압력에서 수행된다.
화학식 IIIa의 화합물은 XR4가 OBn을 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Va의 화합물로부터 적합한 용매 중에서 아미드 결합 형성제의 존재하에 R2및 R6이 화학식 I의 경우에 정의된 것인 화학식 IV의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 아미드 결합 형성제에는 (a) 디시클로헥실카르보디이미드 및 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, (b) 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 N-히드록시 숙신이미드 (HOSu)와 같은 첨가제를 갖는 카르보디이미드, (c) N,N-디이소프로피에틸아민 (DIEA) 또는 트리에틸아민 (TEA)와 같은 적합한 3급 아민 염기 존재하의 BOP, PyBOP, HBTU 및 TBTU (각각 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)와 같은 포스포늄 및 우로늄 염이 포함된다. 적합한 용매에는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 트리플루오로에탄올 (TFE), 아세토니트릴 (ACN), THF, 디클로로메탄 (DCM), 클로로포름 및 EtOAc가 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다. 별법으로, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 Va의 화합물로부터 적합한 염기 및 용매의 존재하에서 염화티오닐 (SOCl2)와 같은 산 염화물 형성제와의 반응에 이어, 화학식 IV의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 Va의 화합물로부터 (1) 상기 두 문단에서 설명된 방법에 의한 벤질기의 환원적 절단, (2) 상기 문단에서 설명된 바와 같이 아미드 결합 형성제 a 또는 b를 사용하여 5 내지 30분에 걸친 카르복실 활성화, 및 (3) 화학식 IV의 화합물을 사용한 아미드화 반응에 의해 연속적으로 제조될 수 있다. 반응 조건은 앞선 두 문단에서 설명된 것에 따른다.
화학식 Va의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 XR4가 OBn을 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 메틸 또는 에틸인 R을 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 VIa의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기에는 수산화나트륨 (NaOH), 수산화칼륨 (KOH), 수산화리튬 (LiOH) 및 수산화세슘 (CsOH)이 포함된다. 적합한 용매에는 수성 MeOH, 수성 EtOH 및 수성 THF가 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다.
화학식 VIa의 화합물은 XR4가 OBn을 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 메틸 또는 에틸인 R을 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 VIIIa의 화합물로부터 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용한 반응에 이어, R1은 화학식 1에서 정의된 것이고 L은 적합한 이탈기인 화학식 VII의 화합물의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기에는 수소화나트륨 (NaH), 수소화칼륨 (KH), 3급 부톡시화 칼륨 (KOtBu), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 헥사메틸디실아지드 (LHMDA) 및 나트륨 아미드 (NaNH2)가 포함된다. 적합한 이탈기에는 할로겐, 트리플레이트 (TfO), 메탄술포네이트 (MsO) 및 p-톨루엔술포네이트 (pTsO)가 포함된다. 반응에 적합한 용매에는 DMF, NMP, ACN, 및 THF가 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다. 화학식 VII 및 VIIIa의 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 IXa의 화합물은 화학식 IIa의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 XR4가 OBn을 나타내고, W가 COO를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Xa의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 Xa의 화합물은 XR4가 OBn을 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Va의 화합물로부터 적합한 염기 및 용매의 존재하에서 SOCl2와 같은 산 염화물 형성제와의 반응에 이어 R2가 화학식 I의 경우에 정의된 것인 화학식 XI의 알콜과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기에는 DIEA, TEA, 피리딘, 중탄산나트륨 (NaHCO3) 및 탄산나트륨 (Na2CO3)가 포함된다. 적합한 용매에는 THF, DCM, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 및 EtOAc가 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 수행되며 앞선 산 염화물 형성 단계는 바람직하게는 벤젠, 클로로포름 또는 순수 SOCl2와 같은 환류 용매에서 수행된다. 화학식 XI의 알콜은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 XIIa의 화합물은 화학식 IIa의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 XR4가 OBn을 나타내고, W가 CO를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 XIIIa의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XIIIa의 화합물은 XR4가 OBn을 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Va의 화합물로부터 적합한 용매 중에서 R2가 화학식 1의 경우에 정의된 것이고 M은 마그네슘 또는 바람직하게는 리튬과 같은 금속을 나타내는 화학식 XIV의 유기금속 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매에는 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 및 1,4-디옥산이 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 25 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다. 화학식 XIV의 유기금속 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
반응식 II는 화학식 Vb (XR4가 NO2를 나타내고, W는 COO를 나타내며, R2는 수소를 나타냄)의 공통의 중간체로부터 XR4가 NH2를 나타내고, W가 CONR6(화학식 IIb), COO (화학식 IXb) 또는 CO (화학식 XIIb)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 개략한다. 다른 치환체 R1, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 것이다.
화학식 IIb의 화합물은 XR4가 NO2를 나타내고, W가 CONR6을 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 IIIb의 화합물로부터 적합한 용매중에서 적합한 환원제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 환원제에는 챠콜상 팔라듐과 함께의 수소 기체, 아세트산 (HOAc) 또는 염산 (HCl)과 함께의 아연 분말, 또는 HOAc와 함께의 철 분말이 포함된다. 적합한 용매 및 조용매에는 EtOH, HOAc 및 물이 포함된다. 반응은 바람직하게는 25 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 IIIb의 화합물은 XR4가 NO2를 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Vb의 화합물로부터 화학식 IIIa의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 R2및 R6이 화학식 1의 경우에 정의된 것인 화학식 IV와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Vb의 화합물은 화학식 Va의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 XR4가 NO2를 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 메틸 또는 에틸인 R을 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 VIb의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VIb의 화합물은 R1이 수소를 나타내고, XR4가 NO2를 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 메틸 또는 에틸인 R을 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 VIIIb의 화합물로부터 화학식 VIa의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 적합한 용매 중에서 적합한 염기와의 반응에 이어, R1은 화학식 1에서 정의된 것이고 L은 적합한 이탈기인 화학식 VII의 화합물의 처리에 의해 제조될 수 있다. 화학식 VIIIb의 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 IXb의 화합물은 화학식 IIb의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 XR4가 NO2를 나타내고, W가 COO를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Xb의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 Xb의 화합물은 XR4가 NO2를 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Vb의 화합물로부터 화학식 Xa의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 SOCl2와 같은 산 염화물 형성제와의 반응에 이어 R2가 화학식 1의 경우에 정의된 것인 화학식 XI의 알콜과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XIIb의 화합물은 화학식 IIb의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 XR4가 NO2를 나타내고, W가 CO를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 XIIIb의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XIIIb의 화합물은 XR4가 NO2를 나타내고, W가 COO를 나타내며, R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 Vb의 화합물로부터 화학식 XIIIa의 화합물의 제조에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 적합한 용매 중에서 R2가 화학식 1의 경우에 정의된 것이고 M은 마그네슘 또는 바람직하게는 리튬과 같은 금속을 나타내는 화학식 XIV의 유기금속 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 III는 화학식 XV (XR4가 NH2를 나타냄)의 공통의 중간체로부터 X가 NH를 나타내고, R4가 R9SO2(화학식 XVII), R9CO (화학식 XIX) 또는 R4(화학식 XXI)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 개략한다. 다른 치환체 R1, W, R2, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 것이다. 화학식 XV의 화합물은 반응식 II에서 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 XR4가 NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 XV의 화합물로부터 적합한 염기 및 용매의 존재하에서 R9가 화학식 I에서 정의된 것인 화학식 XVI의 술포닐 염화물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기에는 DIEA, TEA, 피리딘, NaHCO3및 Na2CO3이 포함된다. 적합한 용매에는 THF, DCM,클로로포름, 벤젠, 톨루엔 및 EtOAc가 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 25 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다. 화학식 XVI의 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 XIX의 화합물은 XR4가 NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 XV의 화합물로부터 적합한 염기 및 용매의 존재하에서 R9가 화학식 I에서 정의된 것인 화학식 XVIII의 산 염화물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기에는 DIEA, TEA, 피리딘, NaHCO3및 Na2CO3이 포함된다. 적합한 용매에는 THF, DCM, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 및 EtOAc가 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다. 화학식 XVIII의 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물은 XR4가 NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물인 화학식 XV의 화합물로부터 적합한 환원제 및 용매의 존재하에서 R이 C1-C3알킬, Ar 또는 CH2Ar을 나타내는 화학식 XX의 알데하이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 환원제에는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 아연 및 HCl, 및 수소 및 적합한 촉매가 포함된다. 적합한 촉매에는 백금 산화물 또는 라니 니켈이 포함된다. 적합한 용매에는 EtOH, 수성 EtOH, 물 및 THF가 포함된다. 반응은 바람직하게는 20 내지 100 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다. 화학식 XX의 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
필요한 경우, 히드록시, 아미노 또는 다른 반응성 기가 표준 문헌 ("Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd Editiion, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 1999, J Wiley & Sons, Inc.)에서 설명된 바와 같이 보호기를 사용하여 보호될 수 있다.
상기 설명된 반응은 다르게 나타내지 않는 한 일반적으로 약 1 내지 약 3 대기압의 압력, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 대기압)에서 수행된다.
다르게 설명되지 않는 한, 상기 설명된 반응은 불활성 분위기, 바람직하게는 질소 분위기하에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염에는 무기산의 염, 예를 들면 염산염 및 브롬화수소산염; 및 포르메이트, 아세테이트, 말레이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염과 같은 유기산으로 형성된 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 그의 유리 염기 또는 염, 거울상이성질체 또는 보호된 유도체와 1 당량 이상의 적절한 산과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매의 혼합물에서 수행될 수 있으며, 이들은 진공 또는 동결건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 치환적 공정이거나 또는 이온교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다. 통상적인 기술, 예를 들면 분별 결정 또는 키랄성 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미체 혼합물을 분리함으로써 각종의 광학 이성질체가 단리될 수 있다. 이외에, 개별적인 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 반응 조건하에서 적절한 광학 활성의 출발물질의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염이 단독으로, 또는 장용 또는 비경구용 투여를 위한 적절한 의료 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 관점에 따라, 바람직하게는 불활성의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 80 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 50 중량% 미만의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제 및 담체의 예는 하기이다.
- 정제 및 당의정의 경우: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산; 캡슐의 경우: 타르타르산 또는 락토스;
- 주사용 용액: 물, 알콜, 글리세린, 식물성 오일; 좌약용: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.
또한, 상기 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약상 허용되는 담체와 함께 니코틴 수용체 작용물질의 효능을 증가시킬 수 있는 능력을 갖는 상기 수용체 작용 물질의 양성 조절자를 포함하는 제약 조성물이 이해될 것이다. 본 발명의 목적상, 용어 "양성 조절자" 또는 "니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자"는 니코틴 수용체 작용물질의 최대 효능을 증가시킬 수 있는 능력을 갖는 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명은 유일한 활성 성분으로서 양성 조절자를 포함하여 아세틸콜린 또는 콜린과 같은 내인성 니코틴 수용체 작용물질의 활성을 조절하는, 또는 니코틴 수용체 작용물질과의 배합물로 양성 조절자를 포함하는 조성물을 포함한다. 따라서, 니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자를 함유하는 상기 제약 조성물은 니코틴 수용체 작용물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 상기 니코틴 수용체 작용물질은 α7-니코틴 수용체 작용물질이다. α7-니코틴 수용체 작용물질의 예는 (-)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2.]옥탄-3,5*-옥사졸리딘]-2*-온이다. 여러 α7-니코틴 수용체 작용물질이 당 분야에, 예를 들면 WO96/06098, WO97/30998 및 WO99/03859에 공지되어 있다.
본 발명의 추가의 관점은 니코틴 수용체 작용물질의 효능을 증가시킬 수 있는 능력을 갖는 니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자의 의학적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 감소된 니코틴 전달과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 방법은 유일한 활성 성분으로서 양성 조절자를 포함하여 아세틸콜린 또는 콜린과 같은 내인성 니코틴 수용체 작용물질의 활성을 조절하거나, 또는 니코틴 수용체 작용물질과 함께 양성 조절자를 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서, 상기 치료 방법은 α7-니코틴 수용체 작용물질인 니코틴 수용체 작용물질을 포함한다. α7-니코틴 수용체 작용물질의 예는 (-)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2.]옥탄-3,5*-옥사졸리딘]-2*-온이다. 여러 α7-니코틴 수용체 작용물질이 당 분야에 예를 들면 WO96/06098, WO97/30998 및 WO99/03859에 공지되어 있다.
용도
본 발명의 추가의 관점은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기 언급되는 질병 또는 질환 중 하나일 수 있는 니코틴 수용체 전달의 감소와 관련된 질환 또는 니코틴 밀도의 감소와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
상기 용도는 유일한 활성 성분으로서 양성 조절자를 포함하여 내인성 니코틴 수용체 작용물질의 활성을 조절하는, 또는 니코틴 수용체 작용물질의 배합물로 양성 조절자를 포함하는 조성물을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자를 함유하는 제약 조성물의 상기 용도는 니코틴 수용체 작용물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 상기 니코틴 수용체 작용물질의 용도는 α7-니코틴 수용체 작용물질로 대표된다. α7-니코틴 수용체 작용물질의 예는 (-)-스피로[1-아자비시클로[2.2.2.]옥탄-3,5*-옥사졸리딘]-2*-온이다. 여러 α7-니코틴 수용체 작용물질이 당 분야에 예를 들면 WO96/06098, WO97/30998 및 WO99/03859에 공지되어 있다.
질병 또는 질환의 예에는 정신분열증, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 손상, 루이 소체 치매, 주의력결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 시차피로, 및 니코틴 중독 (니코틴 함유 제품에 대한 노출로부터 초래되는 것 포함)이 포함된다.
상기 양성 조절자는 내인성 니코틴 수용체 작용물질에 작용할 목적으로 또는 외인성 니코틴 수용체 작용물질과 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 관점은 포유류, 바람직하게는 인간에게서 니코틴 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능장애로부터 제기되는 상기 예시된 것과 같은 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 유일한 활성 성분으로서 양성 조절자를 포함하여 내인성 니코틴 수용체 작용물질의 활성을 조절하거나 또는 니코틴 수용체 작용물질과 배합한 양성 조절자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 따라서, 니코틴 수용체 작용물질의 양성 조절자를 함유하는 제약 조성물의 상기 용도는 이외에 이러한 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기에 효과적인 니코틴 수용체 작용물질 및 불활성의 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
실험 방법
본 발명의 화합물의 활성은 하기 기재된 실험에서 측정될 수 있다.
(a)제노퍼스(Xenopus) 난모세포 전류 기록
제노퍼스난모세포는 리간드-개폐 이온 통로의 서브유닛일 것으로 생각되는 단백질 기능을 평가하는 유력한 수단을 제공하였다. 적절한 수용체 서브유닛을 코딩하는 cDNA 클론으로부터 전사된 RNA의 주입, 또는 코딩 서열이 프로모터의 하류에 위치하는 cDNA의 주입은 난모세포의 표면상에 기능성 리간드-개폐 이온 통로의 출현을 초래한다 (예를 들면, Boulter et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7763-7767 참조).
따라서, 니코틴 효능의 강화를 평가하기 위한 한 편리한 기술은 cRNA로부터 α7-니코틴 수용체를 발현하는제노퍼스난모세포로부터의 두-전극 전압-클램프 기록이다.
제노퍼스 라애비스(Xenopus laevis) 개구리 (미국 미시간주 칼라마주의 Xenopus I)를 0.15% 트리카인을 사용하여 마취하였다. 난모세포를 OR2 용액 (82 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 5 mM HEPES, 1.5 mM NaH2PO4, 1 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA; pH 7.4)에 분리하였다. 난모세포를 1 Hz로 진동하는 플랫폼 상에서 0.2% 콜라게나제 1A (시그마)를 함유하는 25 mL OR2에서 60분 동안 2회 배양하여 난포를 제거하고 라이보비쯔 L-15 매질 (50 ㎍/mL 젠토마이신, 10 Units/mL 페니실린, 및 10 ㎍/mL 스트렙토마이신)에 보관하였다. 다음날 대략 50 ng의 cRNA를 각 난모세포에 주입하였다. 메시지 기계 (아비온으로부터 구입)를 사용하여 cDNA로부터 cRNA를 합성하였다.
외부 기록 용액은 90 mM NaCl, 1 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM BaCl2, 5 mM HEPES; pH 7.4로 구성되었다. 두-전극 전압-클램프 기록은 난모세포 클램프 증폭기 (OC 725C; 미국 커넥티커트주 함덴의 와너 인스트루먼트)를 사용하여 수행되었다. 3M KCl로 충진하였을 때 1 내지 2 ㏁ 팁 저항을 갖는 두 전극을 사용하여 난모세포를 고정하였다. 막 전위가 -20 mV로 음 전위에서 안정하게 될 때 기록을 시작하였다 (휴지 막 전위는 세척 용액에서 Ba++가 Ca++를 대체하였을 때 덜 음성임). 막 전위를 -80 mV에서 클램핑하였다. ACh는 시그마로에서 구입하였다. 난모세포를 계속해서 ACh와 함께 또는 없이 기록 용액으로 관류 (5 ml/분)하였다.
기저선으로부터 피크까지의 전류 진폭을 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, 미국 캘리포니아주 샌디에고의 그래프패드 소프트웨어, 인크사)를 사용하는 로그 방정식에 대입하여 EC50값, 최대 효과, 및 힐 기울기를 계산하였다.
양성 조절자에 의해 도출되는 작용물질 효능의 증가는 두가지 방식으로 계산될 수 있다.
(1) 100(Im-Ic) (여기서, Im은 조절자 존재하의 전류 진폭이고 Ic는 조절자 부재하의 전류임)으로 정의되는 전류 진폭의 백분율 전위
(2) 시간에 따른 순 전류의 적분값인 작용물질 영향의 "곡선하 면적"의 백분율 전위. 곡선하 면적은 통로를 통한 총 이온 플럭스의 공통적인 대표값이다.
(b) Ca2+플럭스 화상
세포주에서 일시적으로 발현되는 nAChR α7 수용체를 통한 Ca2+플럭스 화상은 조절자 활성을 분석하는 또 다른 수단이다.
α7 수용체를 발현하는 세포 (예를 들면, HEK-293 세포 또는 세포 배양된 뉴우런)을 96웰 플레이트에서 융합 배양시키고, fluo-3, 형광 칼슘 표지자를 부과하였다. α7-조절자 활성을 스크리닝하기 위하여, 96웰 플레이트를 형광 화상 플레이트 해독기 (FLIPR)에 두고 α7 작용물질과 함께 실험 화합물을 동시에 모든 웰에 적용하였다. 수용체 활성은 각 웰에서의 형광 강도의 증가에 의해 정량화되고 동시에 FLIPR에 의해 기록되는 세포로의 칼슘 유입에 의해 측정한다. 조절 효과는 작용물질 단독의 경우에 비한 형광의 증가에 의하여 결정된다. 유사하게, nAChR α7 작용물질 활성의 경우를 실험하기 위하여, α7 조절자와 함께 실험 화합물을 동시에 모든 웰에 적용한다. 수용체 활성은 각 웰에서의 형광 강도의 증가에 의해 정량화되고 동시에 FLIPR에 의해 기록되는 세포로의 칼슘 유입에 의해 측정한다. 작용물질 효과는 조절자 단독의 경우에 비한 형광의 증가에 의하여 결정된다.
하기 방법에 따라 세포 배양된 뉴우런을 제조한다. 18일된 스프라그-도울리 쥐 태아 (E-18)를 임신한 암컷으로부터 무균적으로 분리하고, 희생시키고, 뇌의 전두엽 피질을 분리하고, 뇌막을 박리하고, 세정된 피질을 차가운 HBSS에 두었다. 해마가 요구되는 경우, 피질로부터 해마를 절개하고, 차가운 HBSS에 두었다. 조직을 기계적으로 분산시키고, HBSS로 1회 세척하고 (4 ℃에서 200g로 30분간), 글루타민, 항생물질, 염화칼륨, 인슐린, 트렌스페린, 셀레늄 및 5% 가열 불활성화된 소태아 혈청 (FBS: 엔도톡신 무함유)이 보충된 변형 사토 배지에 재현탁하고, 24웰 플레이트 (폴리-L-리신이 피복된) 각각에 플레이팅하였다. 상기 웰은 또한 PLL이 피복된 유리 커버슬립을 포함할 수 있다. 플레이트를 37 ℃로 CO2배양기에서 반응시켰다. 24 시간 후 배지를 제거하고, 새로운 배지를 첨가하고, 세포를 추가 11일 이상 동안 필요에 따라 급식하면서 성장시켰다.
본 발명의 화합물은 저농도의 아세틸콜린 (30 μM)에서 기저선 대 피크로 측정하였을 때 기저선 전류 (상기 설명됨)의 100% 전위 (2배 증가)를 초래하는 화합물로, 이는 이들이 유용한 치료 활성을 가질 것으로 기대됨을 가리킨다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 설명된 Ca2+플럭스 화상 분석에 적용하였을 때 Ca2+플럭스를 증가시키는 화합물이다. 작용 물질 단독에 의해 초래되는 Ca2+플럭스와 비교할 때 본 발명의 화합물에 의해 초래되는 Ca2+플럭스의 모든 증가 (형광 강도 단위에서 측정됨)는 이들이 유용한 치료적 활성을 가질 것으로 기대됨을 가리킨다.
본 발명의 화합물의 용도는 이들이 덜 독성일 수 있으며, 더욱 효과적이고, 더욱 장기간 작용하며, 더욱 넓은 범위의 활성을 가지며, 더욱 효능있고, 부작용을 거의 나타내지 않으며, 더욱 쉽게 흡수되거나 또는 다른 유용한 약물학적 특성을 가질 수 있다는 이점이 있다.
일반 실험 절차
시판되는 시약을 추가의 정제없이 사용하였다. 매스 스펙트럼은 화학적 이온화 (MS CI) 또는 전기분무 (MS ES) 이온화 방법에 따라 기록하였으며, 양자화된 양이온성 모분자 이온 (M++H) 또는 탈양자화된 음이온성 모분자 이온 (M+-H)에 대하여 m/z으로 기록한다. 실온은 20 내지 25 ℃로 간주한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 관점을 구현하는 바람직한 비제한적인 예이다.
중간체 실시예
<실시예 1>
에틸 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
실온에서 질소하에 DMF (50 ml) 중의 수소화나트륨 (0.27 g, 무기 오일 중의 60% 분산액)의 교반 현탁액에 에틸 4-벤질옥시인돌-2-카르복실레이트 (1.59 g)을 부가하였다. 10분 후 요오드화메틸 (0.5 ml)을 부가하였다. 2 시간 후, 아세트산 (0.4 ml)을 사용하여 과량의 수소화나트륨을 켄칭하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 증발시켜 오일을 얻고, 이를 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물의 침전물 1.45 g을 얻었다. M.P. 89-90.5 ℃.
<실시예 2>
4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
THF (200 ml) 중의 에틸 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.09 g)의 교반 용액에 물 (200 ml) 중의 LiOH·H2O (1.26 g)을 부가하고, 생성된 두 상 용액을 질소하에 밤새 45 ℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발하여 THF를 제거하고, 나머지 수용액을 NaHSO4로 산성화하여 표제 화합물을 침전시켜, 이를 모으고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 2.87 g을 얻었다. M.P. 216.6-216.8 ℃.
<실시예 3>
4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드
벤젠 (5 ml) 중의 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.75 g)의 교반 현탁액에 벤젠 (5 ml) 중의 염화티오닐 (2.8 ml)을 부가하고, 이어서 45 분동안 80 ℃로 가열하여 투명한 오렌지색 용액을 얻었다. 증발 건조하여 오렌지색 고형물로서 0.80 g의 표제 화합물을 얻었고, 추가의 정제없이 사용하였다.
<실시예 4>
1-플루오로메틸-2-페닐에틸 메탄술포네이트
질소하 0 ℃에서 DCM (30 ml) 중의 1-플루오로메틸-2-페닐에탄올 (1.0 g, Bergmann, et al., J. Chem. Soc., 1961, 3448-3452)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.36 ml)을 부가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.6 ml)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하여, 1.3 g의 표제 화합물을 얻었다. MS CI (M++H) = 233, (M++H - CH3SO3H) = 138.
<실시예 5>
(2-아지도-3-플루오로-프로필)벤젠
질소하에 무수 DMF (15 ml) 중의 1-플루오로메틸-2-페닐에틸 메탄술포네이트 (1.1 g)의 교반 용액에 나트륨 아지드 (0.53 g)을 부가하고, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 동량의 물 및 염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 오일로 농축하고, 이를 EtOAc와 헥산의 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.70 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H - N2) = 151.
<실시예 6>
1-플루오로메틸-2-페닐에틸아민
MeOH (50 ml) 중의 (2-아지도-3-플루오로-프로필)벤젠 (0.6 g)의 용액에 10% Pd/C 촉매를 부가하고, 현탁액을 3 대기압에서 2 시간 동안 수소화하였다. 여과된 반응 혼합물 및 MeOH 세척물을 오일로 농축하고, 이를 MeOH/에테르(1:9)의 암모니아화된 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.38 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 154.
<실시예 7>
(R)-N-(2-플루오로-3-페닐프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
질소하 0 ℃에서 수소 플루오라이드-피리딘 (13 ml)의 교반 용액에 (S)-(+)-2-벤질-1-(p-톨릴술포닐)아지리딘 (2 g)을 한번에 부가하였다. 반응이 발열이 될 때까지 냉각조를 짧게 제거한 후 다시 되돌렸다. 추가 5 분 후에, 반응 혼합물을 100 ml의 분쇄 얼음에 부었다. 생성물을 에테르로 추출하고, 포화 NaHCO3로 주의 깊게 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 증발하여, 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 모아 에테르/헥산으로 세척하여 1.7 g의 표제 화합물을 얻었다. M.P. 130-133 ℃; MS ES (M++H) = 308.
<실시예 8>
(R)-플루오로-3-페닐프로필아민
무수 빙냉 냉각기가 장착된 2구 플라스크에 (R)-N-(2-플루오로-3-페닐프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (1.0 g) 및 암모니아 기체를 첨가하여 약 25 ml의 액체로 축합하였다. 암오렌지색이 5분 동안 유지될 때까지 작은 조각의 나트륨을 교반 용액에 부가하였다. 메탄올을 부가하여 반응을 켄칭하였다. 암모니아의 증발 후 생성물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 MeOH/에테르(1:9)의 암모니화 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여 오일로서 0.14 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H - NH3) = 136.
화합물 실시예
<실시예 9>
에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
EtOH (250 ml) 중의 10% Pd/C (0.13 g)에 에틸 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.33 g)을 부가하고, 현탁액을 실온에서 3 대기압의 수소 압력하에서 밤새 진탕하였다. 여과된 반응 혼합물의 증발시 남은 잔류물을 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.43 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 220.
<실시예 10>
4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
THF (20 ml) 중의 에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.20 g)의 용액에 물 (20 ml) 중의 LiOH·H2O (0.1 g)을 부가하고, 생성된 두 상 용액을 질소하에 4시간 동안 실온으로 가열하였다. 반응 혼합물을 KHSO4로 산성화하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.12 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 192.
<실시예 11>
N-펜에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
DMF (10 ml) 중의 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.20 g)의 용액에 TBTU (0.23 g), HOBt (0.11 g) 및 DIEA (0.27 ml)을 부가하였다. 5분 후, 펜에틸아민 (0.11 ml)을 부가하고, 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. DMF 증발 후 남아있는 잔류물을 EtAOc에 용해하고, 희석 HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에서 농축하여 중간체 산물 N-펜에틸 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (0.18 g)을 얻었고, 추가의 정제없이 사용하였다. 실시예 9에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 이 생성물의 수소화반응으로 0.14 g의 표제 화합물을 얻었다. MS CI (M++H) = 295.
<실시예 12>
N-메틸-N-펜에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 N-메틸펜에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 309.
<실시예 13>
N-(4-디메틸아미노벤질) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
DMF (10 ml) 중의 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예 10, 0.12 g)의 용액에 TBTU (0.20 g), HOBt (0.10 g) 및 DIEA (0.35 ml)을 부가하였다. 5분 후, 4-(디메틸아미노)벤질아민 디히드로클로라이드 (0.14 g)을 부가하고, 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. DMF 증발후 남아있는 잔류물을 트리플루오로아세트산 (0.025%)로 산성화된 아세토니트릴 물 구배를 사용하여 C18실리카 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.14 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 324.
<실시예 14>
N-(4-클로로벤질) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 4-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 315 및 317.
<실시예 15>
N-벤질 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 281.
<실시예 16>
N-(4-페닐부틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 4-페닐부틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 323.
<실시예 17>
N-(3-페닐프로필) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 3-페닐프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 309.
<실시예 18>
N-페닐 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 267.
<실시예 19>
N-(4-클로로페닐) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 4-클로로아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 301 및 303.
<실시예 20>
N-(3-비페닐) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 3-아미노비페닐로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) =343.
<실시예 21>
N-에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 에틸 아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 219.
<실시예 22>
4-히드록시-1-메틸-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-인돌
실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 245.
<실시예 23>
N-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
질소하 0 ℃에서 DCM (5 ml) 중의 1-플루오로메틸-2-페닐에틸아민 (0.38 g)의 용액에 DCM (5 ml) 중의 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 (0.37 g)을 첨가하고, 이어서 2 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 절반의 부피로 농축하고, EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 중간체 화합물 N-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸) 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 0.32 g을 얻었다. M.P. 172-173 ℃; MS ES (M++H) = 417. 실시예 9에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 이 중간체의 수소화반응으로 0.12 g의 표제 화합물을 얻었다. M.P. 163.5-165.5 ℃; MS ES (M++H) = 327.
<실시예 24>
(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (R)-2-히드록시-1-페닐에틸아민 및 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 311.
<실시예 25>
(S)-N-(2-아지도-1-벤질에틸)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (S)-2-아지도-1-벤질에틸아민 (Horwell, et al., J. Med. Chem., 1991, 404-414에서 설명된 바와 같이 제조) 및 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 350.
<실시예 26>
N-(2-플루오로에틸)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 2-플루오로에틸아민 및 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.MS ES (M+-H) = 235.
<실시예 27>
(R)-N-(2-플루오로-3-페닐프로필)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (R)-2-플루오로-3-페닐프로필아민 및 4 벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 327.
<실시예 28>
실시예 23의 분해
(-)-N-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
ChiralPak (등록상표) AD 컬럼 (키랄 테크놀로지스, 인크, 5×50 cm, 20 μ) 상에서 40 ml/분의 이소프로필 알콜/헥산/디에틸아민 (40:59:1)로 UV (238 nM)로 모니터링하는 실시예 23 (40 mg)의 키랄성 크로마토그래피로부터 두 개의 피크를 얻었다. 더 빨리 용출되는 피크를 단리하여 백색 고형물로서 12 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 327; M.P. 161-162 ℃; [α]D= -158.6°(MeOH, C=1; 키랄 HPLC에 의한 99.6% ee).
<실시예 29>
실시예 23의 분해
(+)-N-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 28로부터 더 늦게 용출되는 피크를 단리하여 12 mg의 물질을 얻었고, 이를 EtOAc/헥산 (1:4)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 8.8 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 327; M.P. 157-158 ℃; [α]D= +141°(MeOH, C=1; 키랄 HPLC에 의한 96.2% ee).
<실시예 30>
(R)-N-(2-아지도-1-벤질에틸)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 13에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (R)-2-아지도-1-벤질에틸아민 (Horwell, et al., J. Med. Chem., 1991, 404-414에서 설명된 바와 같이 제조) 및 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 350; [α]D= +94.8°(MeOH, C=1).
<실시예 31>
(S)-N-(2-시아노-1-벤질에틸)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 13에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (S)-2-시아노-1-벤질에틸아민 (Caputo, et al., Tetrahedron, 1995, 12337-12350에서 설명된 방법을 채택하여 제조) 및 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 334; [α]D= -110.8°(MeOH, C=1).
<실시예 32>
메틸 (S)-2-{[(4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노}-3-페닐프로파노에이트
실시예 13에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 및 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 353.
<실시예 33>
N-(1-페닐-3-부티닐)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 13에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 1-페닐-3-부틴-1-아민 (Leboutet, et al., J Organomet Chem, 1991, 155-161) 및 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 319.
<실시예 34>
(S)-N-[2-아지도-1-(4-메톡시벤질)에틸]-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 13에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (S)-1-아지도-3-(4-메톡시페닐)-2-프로판아민 [문헌 (Sutherland, et al., J Org Chem, 1998, 7764-7769)에서 설명된 방법을 채택하여 제조된 O-메틸-L-리토신으로부터 문헌 (Horwell, et al., J. Med. Chem., 1991, 404-414)에서 설명된 방법을 채택하여 제조] 및 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) =380.
<실시예 35>
(S)-N-[1-벤질-2-히드록시에틸]-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 및 4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드로부터 중간체 화합물 (S)-N-[1-벤질-2-히드록시에틸]-4-벤질옥시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드를 제조하였다. MS ES (M++H) = 415. 실시예 9에서 설명된 것과 유사한 방법에 의한 이 중간체의 수소화반응으로 표제 화합물을 얻었다. MS ES (M++H) = 325.
<실시예 36>
2-[(4S)-4-벤질-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]-1-메틸-1H-인돌-4-올
벤젠 (25 ml) 중의 (S)-N-[1-벤질-2-히드록시에틸]-4-(벤질옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (0.6 g)의 빙냉의 용액에 벤젠 (5 ml) 중의 염화티오닐 용액 (1 ml)을 서서히 부가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이를 차가운 벤젠으로 세척하고, 건조하여 0.35 g의 중간체 2-[(4S)-4-벤질-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]-4-(벤질옥시)-1-메틸-1H-인돌 히드로클로라이드를 수득하였다. MS ES (M++H) = 397. 이 중간체의 유리 염기를 실시예 9에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 수소화반응시켜 0.25 g의 표제 화합물을 얻었다. MS ES(M++H) = 307.
<실시예 37>
2-[(4R)-4-벤질-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일]-1-메틸-1H-인돌-4-올
실시예 36에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 (R)-N-[1-벤질-2-히드록시에틸]-4-벤질옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS ES (M++H) = 307.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식중,
    R1은 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 또는 (CH2)nAr을 나타내며;
    W는 C(O), C(O)O, C(O)NR6, 또는 결합을 나타내고;
    R2는 수소, Ar, 또는 (CH2)pCH[(CH2)qR7](CH2)tR8을 나타내거나; 또는 R2및 R6이 함께 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며;
    R3및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
    X는 산소, 또는 NH를 나타내며;
    R4는 수소, C1-C4알킬, (CH2)uAr, R9CO, 또는 R9SO2를 나타내고;
    R6은 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R2와 R6이 함께 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며;
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -C≡CH, N3, CF3, NO2, Ar, OR10, NR10R11, C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, SO2NR10R11, 또는 NR10SO2R11을 나타내고;
    R9는 C1-C4알킬, 또는 Ar을 나타내며;
    Ar은 페닐, 나프틸, 또는 0 내지 3의 질소, 0 내지 1의 황 및 0 내지 1의 산소를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    Ar은 임의로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, (CH2)n아릴, CN, NO2, CF3, OR12, NR12R13및 COOR12에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 R10와 R11및(또는) R12와 R13은 함께 독립적으로 (CH2)jY(CH2)k를 나타내며;
    Y는 산소, 황, NR14, 또는 결합을 나타내고;
    j는 2 내지 4이며;
    k, m, n, p, q, t, 및 u는 독립적으로 0 내지 2이고;
    R14는 수소, C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4가 수소, 메틸, 또는 벤질을 나타내고;
    R1은 수소, 또는 메틸을 나타내며;
    R3및 R5는 독립적으로 수소를 나타내고;
    W는 결합을 나타내며;
    X는 산소를 나타내고;
    R2는 수소, 메틸, (4-벤질)옥사졸린-2-일, 또는 A를 나타내며;
    A는 COOR15, 또는 CONR16R17을 나타내고;
    R15는 수소, 또는 CH2CH3을 나타내며;
    R16은 수소, 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
    R17은 C1-C4알킬, (CH2)n-페닐-Y, 또는 CHR18CHR19-Z을 나타내고;
    Rl8은 수소, 페닐, 또는 벤질을 나타내며;
    Rl9는 수소, 또는 벤질을 나타내고;
    R20은 벤질을 나타내고;
    Y는 수소, Cl, N (CH3)2, 또는 페닐을 나타내며;
    Z은 Cl, OH, F, N3, 또는 NH2를 나타내고;
    n은 0 내지 4인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트;
    4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
    N-펜에틸 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-메틸-N-펜에틸 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-디메틸아미노벤질) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-벤질 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-페닐부틸) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(3-페닐프로필) 4-히드록시-l-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-페닐 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-클로로페닐) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(3-비페닐) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    N-에틸 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    4-히드록시-1-메틸-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-인돌;
    N-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸) 4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-아지도-1-벤질에틸)-4-히드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로에틸)-4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-플루오로-3-페닐프로필)-4-히드록시-1-메틸-lH-인돌-2-카르복스아미드; 또는
    그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 불활성의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 니코틴 수용체 작용물질을 더 포함하는 제약 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화합물이 니코틴 수용체 작용물질의 효능을 증가시킬 수 있는 능력을 갖는, 인간 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 정신 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, α7-니코틴 수용체의 활성화가 이로운 인간 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 손상, 주의력결핍 과다활동 장애, 루이 소체 치매, 불안증, 정신분열증, 조증 및 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린계 시냅스의 손상이 있는 신경퇴행성 장애, 시차피로, 금단 현상, 니코틴 함유 제품에 대한 노출로부터 초래되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 루이 소체 치매, 기억 손상 또는 주의력결핍 과다활동 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 불안증, 정신분열증, 또는 조증 혹은 조울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린계 시냅스의 손상이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 시차피로, 니코틴 함유 제품에 대한 노출로부터 초래되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  16. 정신 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  17. α7-니코틴 수용체의 활성화가 이로운 인간 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  18. 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 손상, 주의력결핍 과다활동 장애, 루이 소체 치매, 불안증, 정신분열증, 조증 및 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린계 시냅스의 손상이 있는 신경퇴행성 장애, 시차피로, 금단 현상, 니코틴 함유 제품에 대한 노출로부터 초래되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 손상, 루이 소체 치매 또는 주의력결핍 과다활동 장애인 용도.
  20. 제18항에 있어서, 상기 장애가 불안증, 정신분열증, 또는 조증 혹은 조울증인 용도.
  21. 제18항에 있어서, 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린계 시냅스의 손상이 있는 신경퇴행성 장애인 용도.
  22. 제18항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 용도.
  23. 제18항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 시차피로, 니코틴 함유 제품에 대한 노출로부터 초래되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염인 용도.
  24. 니코틴 수용체 작용물질의 효능을 증가시키는 능력을 갖는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의학적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 니코틴 전달의 감소와 관련된 질환을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물이 니코틴 수용체 작용물질과 함께 투여되는 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 작용물질이 α7-니코틴 수용체 작용물질인 방법.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α7-니코틴 수용체의 활성화가 이로운 인간 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 손상, 주의력결핍 과다활동 장애, 루이 소체 치매, 불안증, 정신분열증, 조증 및 조울증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 콜린계 시냅스의 손상이 있는 신경퇴행성 장애, 시차피로, 금단 현상, 니코틴 함유 제품에 대한 노출로부터 초래되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 손상, 루이 소체 치매 또는 주의력결핍 과다활동 장애인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 장애가 파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 또는 콜린계 시냅스의 손상이 있는 신경퇴행성 장애인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 장애가 불안증, 정신분열증, 또는 조증 혹은 조울증인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 장애가 시차피로, 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병인 방법.
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