KR20020023233A - 인슐린의 경비흡수용 제제 - Google Patents

인슐린의 경비흡수용 제제 Download PDF

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가부시키가이샤 디디에스 겡뀨쇼
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Abstract

본 발명은 주상 또는 침상의 결정자 또는 이들의 평행연정의 집합체인 다공질 구형 탄산칼슘을 담체로 하는 인슐린함유 제제에 관한 것으로, 이 제제는 당뇨병 치료에 유리하게 사용할 수 있다.

Description

인슐린의 경비흡수용 제제{PERNASALLY ABSORBABLE INSULIN PREPARATIONS}
현재의 당뇨병 치료약으로서의 인슐린은 주사용 제제가 임상에서 사용되고 있고, 비교적 간편한 피하 주사용 제제가 주로 자가주사에 사용되고 있다. 그러나, 그 주사용 제제로서의 성격으로부터 환자는 평생 1 일에 1 ~ 4 회, 식전에 자기주사를 맞지 않으면 안되는 이러한 번거로움 등이 당뇨병 치료의 문제점의 하나가 되고 있다.
또한, 일반적으로 단시간으로 약효를 혈중에 이행시키는 투여경로로서 비강내 투여가 알려져 있지만, 지금까지 실용화되어 있는 인슐린의 비강내 투여 또는 경비흡수용 제제는 존재하지 않는다. 종래 시도해온 경비흡수용 제제에서는 일반적으로 흡수성이 나쁘고 불안정하거나, 또 일정한 흡수촉진제를 사용하는 것으로는 비강점막에 대한 자극성의 존재 등 때문에 실용화에는 이르지 못했기 때문이다.
그런데, 일본 공개특허공보 평8-27031호에는 인슐린, 칼시토닌 등의 생리활성 펩티드를 시작으로하는 다종다양한 약물의 경비흡수용 조성물로서, 약물을 다가금속화합물 캐리어에 균일하게 분산, 부착 결합시킨 조성물을 개시하고 있다. 이 개시에 의하면, 예컨대 평균입경 30 ~ 60 ㎛ 의 하이드록시아파타이트, 탄산칼슘, 유산칼슘, 스테아르산 마그네슘 등을 캐리어로 하는 것으로, 약물이 체내 (또는 혈중내) 이행에 양호한 결과를 가져오게 되는 것이 시사되었다. 이 공보에, 인슐린 제제로서 구체적으로 기재되고, 그리고 생체내의 시험이 행해지고 있는 것으로는 입경 40 ~ 45 ㎛ 의 하이드록시아파타이트를 캐리어로 하는 경비흡수용 조성물이 있다. 이 조성물은 피하투여 제제와 동일한 패턴의 혈중 글루코오스 (혈당치) 의 저하를 초래하는 것이 예증되어 있다.
일본 공개특허공보 평8-27031호에 기재되어 있는 상기의 경비흡수용 조성물은 일정한 목적을 달성하고 있고, 매우 유용한 것이지만, 그러나 더욱 개량된 (예컨대, 생물학적 이용률이 향상하였음) 경비흡수용 조성물에 대한 요구는 여전히 존재하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 제제에서의 인슐린의 생물학적 이용률이 더욱 높아진 인슐린의 경비흡수용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 인슐린의 경비 (經鼻) 흡수용 제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 담체로서 특정한 형태를 한 탄산칼슘 입상물 (粒狀物) 을 사용하는 상기 제제, 및 당뇨병의 치료방법에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명의 제제의 담체로서 사용할 수 있는 다공성 구형 탄산칼슘의 현미경 사진이고;
도 2 는 게잡이원숭이에 있어서의 각 제제의 비강내 투여후의 혈청중 인슐린 농도의 추이를 나타내는 그래프이고;
도 3 은 게잡이원숭이에 있어서의 각 제제의 비강내 투여후의 혈청중 글루코오스 농도의 추이를 나타내는 그래프이고;
도 4 는 게잡이원숭이에 있어서의 각 제제의 투여후의 혈청중 인슐린 농도의 추이를 나타내는 그래프이고; 그리고
도 5 는 게잡이원숭이에 있어서의 각 제제의 투여후의 혈청중 글루코오스 농도의 추이를 나타내는 그래프이다.
(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)
본 발명에서 말하는 「인슐린」은 인간의 당뇨병의 치료에 사용할 수 있는 것이라면, 그들의 기원과는 관계없고, 또 소위 수식 (修飾) 또는 개변된 인슐린도 포함한다. 따라서, 본 발명에서 말하는 「인슐린」으로서는, 현재 임상적으로 사용되고 있는 인슐린, 돼지 정제 인슐린, 반합성 인간 인슐린, 인간 이소인슐린 등, 및 유전자 조작기술을 사용하여 수득한 인간 인슐린 및 그의 개변체로서, 인간 인슐린과 동일한 활성을 갖는 것의 전부를 들 수 있다.
담체로서 사용하는 탄산칼슘은 그 형태가 적어도 다공질 구형이거나, 또는 적어도 실질적으로 입경 20 ~ 32 ㎛ 의 입방체형 또는 삼방정계의 결정에 의해 점유되는 것이다.
상기의 「다공질 구형」이란, 다공질 구형 탄산칼슘의 일례인 현미경사진을 나타내는 도 1 로부터도 이해할 수 있지만, 주상 (柱狀) 또는 침상의 결정자 또는 그들의 평행연정 (平行連晶) 의 집합체로서, 전체로 실질적으로 구형을 하고 있는 형태를 의미한다. 또한 평행연정이란, 2 개 이상의 결정고체가 어떤 결정축을 평행으로 함과 동시에 발달하고 있는 성장상태를 말하고, 이들 또는 다수의 결정자가집합하여 일체로 되고, 어떤 하나의 구형입자를 형성함으로써, 이 입자는 다공질로 되는 것이라고 추측된다.
이러한 다공질 구형 탄산칼슘은, 입경이 실질적으로 18 ~ 115 ㎛ 의 범위내에 있는 것이다. 본 명세서에「실질적으로」라고 하는 경우, 이상적 입자 또는 입자의 전부 (100 %) 가 나타내는 문제의 특징 또는 거동과 동일함을 나타낼 수 있는 범위를 의미한다. 예컨대, 입경에 대해서「실질적으로」란 용어를 사용하는 경우에는, 관련되는 입자의 70 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상을 나타내고 있는 입경의 범위내에 들어가는 것을 의미한다. 이 다공질 구형 탄산칼슘의 바람직한 입경은 실질적으로 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내에 있고, 보다 바람직하게는 관련되는 입자의 100 % 의 입자가 20 ~ 32 ㎛ 이다. 또한, 입경이 상기 범위내로서, 메디안 직경이 22 ㎛ 이상이고, 30 ㎛ 미만인 범위내에 있는 것이 특히 바람직하다.
또, 상기 바람직한 입경에 있는 탄산칼슘은 상술한 다공질 구형의 것이 아니고, 예컨대 약국방품으로 분급하여 수득할 수 있는 입방체형 또는 삼방정계의 결정으로부터 이루어지는, 주로 칼사이트 형의 것이라도 40 ~ 45 ㎛ 또는 그것 이상의 입경을 갖고, 그리고 동일한 정벽 (晶癖) 을 갖는 탄산칼슘에 비하여, 유의적으로 우수한 인슐린의 담체로서 기능할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용할 수 있는 다공질 구형 탄산칼슘은, 그 자체 공지의 화학 합성법에 의해 제조되고, 필요에 의해 분급함으로써 목적의 입경 범위의 것을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 문맥상 경질 탄산칼슘이란, 천연에서 산출하는 것 이외의 화학 합성품을 의미한다. 이와 같은 합성 탄산칼슘은 일반적으로 석회석을 소성한 후, 기ㆍ액체 반응에 따라 다시 탄산화시켜 제조할 수 있다. 이와 같은 제조시에, 필요에 따라 반응을 촉진 또는 조정할 수 있는 첨가물을 첨가시켜도 되고, 또 반응온도, 교반조건 등을 제어함으로써, 목적의 합성탄산칼슘을 취득할 수 있다. 또한, 상기 제조공정으로부터 이해할 수 있도록 본 발명에서의 탄산칼슘은, 예컨대 약국방품으로 요구되는 성질을 만족시키는 것을 전제로, 마그네슘 및 알칼리금속 등을 함유하여도 된다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 다공성 구형 탄산칼슘 및 특정한 입경을 갖는 것을 분급 취득할 수 있는 것의 입도분포의 일례를 하기 표 1 에 나타내었다.
분획 입경(㎛) 분포차값(%)
1 171 0
2 140 0
3 114 0.20
4 94 0.65
5 77 1.95
6 62 9.75
7 50 35.50
8 40 38.20
9 35 10.95
10 28 1.95
11 23 0.62
12 18 0.23
13 15 0
14 12 0
15 10 0
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 탄산칼슘은, 비표면적 (BET 법) 이 1.5 ㎡/g 이상이고, 시판되고있는 일반적인 경질 탄산칼슘의 비표면적이 0.1 ~ 0.3 ㎡/g 인 것에 비해, 유의적으로 큰 비표면적을 갖는 것에 특징이 있다.
담체로서 이러한 탄산칼슘 또는 적당한 체를 통하여 수득되는 분급품은, 그들에 인슐린이 단층 또는 다층으로서 흡착 또는 담지될 수 있는 한, 임의의 양의인슐린과 조합할 수 있지만, 일반적으로는 양자로부터 이루어지는 조성물의 총 중량 당 0.1 ~ 50 중량%, 바람직하게는 1 ~ 10 중량% 의 인슐린을 배합할 수 있다. 이 조성물은 상기 기술분야에서 상용되고 있는 연합 (練合) 장치를 사용하고, 인슐린과 탄산칼슘에 적량의 물을 가하여 친밀하게 연합하여 동결 건조함으로써 제조할 수 있다.
이러한 조성물은 그 자체가, 본 발명에서의 인슐린의 경비흡수용 제제로 될 수 있지만, 이 조성물의 제조시 또는 제조후에 본 발명의 제제에 악영향을 미치지 않는 범위에서, 경점막 흡수촉진제, 안정화제, 보호제 등을 첨가하여도 된다. 본 발명의 제제는 그 자체, 또는 캡슐에 밀폐포장하여 두는 것이 저장상 바람직한 상태이다. 이렇게 하여 제공할 수 있는 본 발명의 경비흡수용 제제는 경비투여후의 약물동태특성 (예컨대, 최고 혈중농도, 혈중농도곡선의 아래면적, 생물학적 이용률) 이 유의적으로 높아진 것이다. 경비투여에는 그 자체 공지의 경비투약용 장치, 예컨대 비강 스프레이 등을 사용할 수 있다.
투여량은 환자에 있어서의 질환상태, 연령, 체중등에 따라서 최적량이 변동하므로 한정할 수 없지만, 후술하는 게잡이원숭이에 대하여 약물동태학적 파라미터 등을 참고하여 각각의 환자마다 전문의에 의해 결정되는 것이 바람직하다.
또한, 상기에서 수득되는 본 발명의 경비흡수용 제제는 노보ㆍ노르디스크사의 인간 인슐린 (유전자 재조합) 피하 투여제 노볼린 [Novolin (상표)] 을 상회하는 독성은 나타나지 않았다.
이하, 본 발명에 따른 인슐린의 경비흡수용 제제의 사용예를 참조하면서 본발명을 보다 상세하게 설명하지만, 이들로 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한, 비교예에서 사용한 인슐린은 노보ㆍ노르디스크사로부터 입수한 인간 인슐린 (유전자 재조합) 이다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해서 인슐린과 각종 담체의 조합과, 그들을 비강내 투여한 경우의 약물이 혈중에서의 이행 (移行) 에 대한 연구를 해온 결과, 인슐린의 담체로서 특정한 형태의 탄산칼슘을 사용하면, 혈중에 이행하는 인슐린 농도를 유의적으로 높일 수가 있고, 또한 혈당치를 유의적으로 저하할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은 이와 같은 지견에 의거하는 것이다.
따라서, 본 발명에 의하면 인슐린과 그의 담체인 다공질 구형 탄산칼슘으로부터 이루어지는 조성물을 함유하는 인슐린의 경비흡수용 제제, 및 인슐린과 그의 담체인 탄산칼슘으로부터 이루어지는 조성물로서, 이 탄산칼슘이 입방체형 또는 삼방정계의 결정으로부터 이루어지고 (보다 구체적으로는, 약국방품(局方品)에서 유래함), 그리고, 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내에 있는 조성물을 함유하는 인슐린의 경비흡수용 제제가 제공된다.
또 본 발명의 다른 양태로서, 인슐린의 투여를 필요로 하는 당뇨병 환자에 인슐린과 그의 담체인 다공질 구형 탄산칼슘을 함유하여 이루어진 조성물을 인슐린의 유효량이 투여되도록 경비투여 하는 것을 포함하여 이루어지는 당뇨병의 치료방법도 제공된다.
또한 본 발명의 다른 양태로서, 인슐린의 경비흡수용 제제를 제조하기 위한 인슐린과 그의 담체인 다공질 구형 탄산칼슘을 포함하여 이루어진 조성물의 사용도 제공된다.
게잡이원숭이에 의한 약물동태 및 약물시험:
특별히 기재하지 않는 한, 각군 수컷 3 ~ 18 마리의 게잡이원숭이 (체중 2 ~ 7 kg) 에 피험제제를 코를 통해 1 회 투여하고 각각 시간 경과적 혈중 인슐린 농도 및 혈청중의 글루코오스 농도를 측정하였다.
인슐린 및 글루코오스 농도의 측정은, 각각 EIA 법 (효소 면역법) 및 GlckㆍG-6-PDH 법에 의거하였다.
제제의 투여방법은 각 제제를 캡슐에 충전하고, 비강내 투여장치 (제트라이저, 주식회사 유니시아 젝스) 를 사용하여, 비강내에 투여하는 방법에 의거한다.
(1) 게잡이원숭이에 있어서의 다공질 구형탄산칼슘 [입경: 20 ~ 32 ㎛(이하, PSCaCO320 ~ 32 ㎛ 라고 함)], 약국방법품 (局法品) 유래의 입방체형 탄산칼슘 [입경: 20 ~ 32 ㎛(이하, CaCO320 ~ 32 ㎛ 라고 함)], 비교로서 약국방법품 유래의 입방체형 탄산칼슘 [입경: 10 ~ 180 ㎛(이하, CaCO310 ~ 180 ㎛ 라고 함)] 및 Novolin (상표) R40 (피하투여) 의 혈청 인슐린의 약물동태학적 파라미터 (평균치 ±표준오차) 를 결정한 결과를 하기 표 2 에 나타내었다.
또한, 도 2 및 도 3 에, 각각 상기의 경비흡수용 제제의 혈청 인슐린 농도및 글루코오스 농도의 시간경과에 따른 변화를 나타내었다.
제제의 종류 구형 결정탄산 칼슘 제제 (PSCaCO320-32㎛) 입방체형 결정탄산칼슘 제제 (CaCO320-32㎛) 입방체형 결정 탄산칼슘 제제 (CaCO310-180 ㎛) Novolin R40
동물수 6 10 12 12
투여경로 경비 경비 경비 피하
투여량(IU/body) 16 16 16 0.5
Cmax(IU/ml) 403.47 ±43.60 218.22 ±28.93 58.86 ±7.15 103.06 ±14.42
tmax(h) 0.17 ±0.00 0.36 ±0.03 0.28 ±0.02 0.29 ±0.04
t1/2(h) 1.02 ±0.18 0.68 ±0.04 2.18 ±0.92 0.98 ±0.13
AUC0-4(μUㆍh/ml) 206.85 ±17.71 187.86 ±32.38 72.38 ±8.95 113.67 ±13.71
MRT(h) 0.78 ±0.07 0.92 ±0.05 1.27 ±0.08 1.09 ±0.09
상대적 생물학적 이용률(%) 5.69 5.17 2.00 100.00
표 2 로부터, 1 마리 당 16 IU 의 인슐린을 비강내 투여한 경우, PSCaCO320 ~ 32 ㎛ 및 CaCO320 ~ 32 ㎛ (본 발명) 는 본 발명에서의 다공질 구형이 아닌 탄산칼슘 (입경: 10 ~ 180 ㎛) 의 담체를 사용한 경우에 비교하여, 유의적으로 생물학적 이용률이 높아지고, 또한 PSCaCO320 ~ 32 ㎛ 는, CaCO320 ~ 32 ㎛ 에 비하여, 생물학 이용률이 약 1.1 배, Cmax는 약 1.8 배로 되어 당연히 생물학적 이용능이 개선됨을 알 수 있다(도 2 도 참조). 도 2 에 관한 데이터를 표 3 ~ 5 에 나타내었다.
(2) 상기와 동일한 방법으로 게잡이원숭이에 대한, 각각의 다공질 구형 탄산칼슘 [입경 18 ~ 115 ㎛ (이하, PSCaCO318 ~ 115 ㎛), 입경 20 ~ 38 ㎛ (이하, PSCaCO320 ~ 38 ㎛), 입경 20 ~ 32 ㎛ (이하, PSCaCO320 ~ 32 ㎛), 입경 25 ~ 32㎛ (이하, PSCaCO325 ~ 32 ㎛)], 및 약국방법품 유래의 입방체형 탄산칼슘 [입경 20 ~ 32 ㎛ (이하, CaCO320 ~ 32 ㎛), 입경 10 ~ 180 ㎛ (이하, CaCO310 ~ 180 ㎛)] 을 담체로 한 제제의 비강내에의 투여 (인슐린 16 IU/마리) 후의 혈청 인슐린 농도 및 혈청 글루코오스 농도의 변화를 측정하였다. 결과를 각각 도 4 및 도 5 에 나타내었다.
PSCaCO320 ~ 32 ㎛ 의 투여 (시간 경과적 인슐린 농도변화)
동물 No. 인슐린 (μU/ml)
0 10 분 20 분 30 분 40 분 1 시간 2 시간 4 시간
123456평균표준편차 36.231.722.359.531.458.839.9815.52 425.6494.4263.6321.8367.8547.6403.47106.81 229.7332.4164.4220.4124.5310.4230.3080.59 125.0156.182.2101.097.8102.1110.7026.12 73.2121.459.972.666.460.175.6023.17 33.656.737.760.729.328.541.0814.09 9.013.316.726.77.613.914.536.83 13.22.76.823.74.816.911.358.06
CaCO320 ~ 32 ㎛ 의 투여 (시간 경과적 인슐린 농도변화)
동물 No. 인슐린 (μU/ml)
0 10 분 20 분 30 분 40 분 1 시간 2 시간 4 시간
12345678910평균표준편차 13.329.213.713.420.813.79.019.231.16.516.998.09 181.2237.8175.7224.369.230.7134.739.0121.5163.7137.7872.79 275.6294.0236.8344.6145.167.6214.8125.4123.8327.2215.4995.88 224.5198.0156.6305.293.460.9115.482.671.7262.4157.0786.37 214.6123.684.6291.874.994.972.484.762.6160.1126.4274.83 115.247.272.220333.538.227.241.128.967.967.4454.67 27.28.711.328.98.55.94.313.84.223.313.619.44 6.73.54.64.34.41.32.95.34.17.14.421.71
CaCO310 ~ 180 ㎛ 의 투여 (시간 경과적 인슐린 농도변화)
동물 No. 인슐린 (μU/ml)
0 10 분 20 분 30 분 40 분 1 시간 2 시간 4 시간
123456789101112평균표준편차 21.021.721.934.07.85.629.94.816.52.115.87.715.7310.32 54.585.816.042.825.045.354.740.128.861.239.871.847.1519.85 65.2111.746.376.020.358.919.944.519.245.144.090.053.4328.75 45.168.227.046.613.746.533.834.018.232.532.966.438.7416.79 30.570.412.946.28.830.940.723.512.927.525.340.130.8117.08 28.437.821.624.36.119.232.015.19.714.628.923.021.739.33 37.515.86.16.62.95.927.66.121.54.46.84.412.1311.12 8.614.78.911.82.51.96.92.214.31.87.912.27.814.84
각 표, 및 특히 도 2 및 도 4, 특히 도 4 에서 확인한 바와 같이, 본 발명에 따른 경비흡수용 제제, PSCaCO320 ~ 32 ㎛, PSCaCO320 ~ 38 ㎛, PSCaCO325 ~ 32 ㎛, PSCaCO318 ~ 115 ㎛ 및 CaCO320 ~ 32 ㎛ 는, 비교 CaCO310 ~ 180 ㎛ 에 비해 유의적으로 혈청 인슐린 농도를 높인다.
본 발명에 따른 인슐린의 경비흡수 제제는 허용될 수 없는 자극성을 동반하지 않고, 혈청 인슐린 농도를 높일 수 있으므로, 인슐린의 투여가 필요한 당뇨병의 치료에 유용하다. 따라서, 의약제조업 등에 이용 가능하다.

Claims (14)

  1. 인슐린과 그의 담체인 다공질 구형 탄산칼슘으로부터 이루어지는 조성물을 함유하는 인슐린의 경비 (經鼻) 흡수용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 다공질 구형 탄산칼슘이 경질 탄산칼슘의 주상 (柱狀) 또는 침상의 결정자 또는 그들의 평행연정 (平行連晶) 의 집합체인 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다공질 구형 탄산칼슘은 실질적으로 입경이 18 ~ 115 ㎛ 의 범위내인 제제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다공질 구형 탄산칼슘은 실질적으로 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내인 제제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다공질 구형 탄산칼슘은 실질적으로 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내이고, 또한 메디안 직경이 22 ㎛ 이상이고 30 ㎛ 미만의 범위내인 제제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다공질 구형 탄산칼슘은 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내인 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린과 다공질 구형 탄산칼슘으로 이루어지는 조성물에서의 인슐린의 함유율이 중량기준으로 0.1 ~ 50 % 인 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 다공질 구형 탄산칼슘은 비표면적이 1.5 ㎡/g 이상인 제제.
  9. 인슐린과 그의 담체인 탄산칼슘으로부터 이루어지는 조성물로서, 이 탄산칼슘이 실질적으로 입방체형 또는 삼방정계의 결정으로부터 이루어지고, 그리고 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내인 조성물을 함유하는 인슐린의 경비흡수용 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린과 탄산칼슘으로부터 이루어지는 조성물에서의 인슐린의 함유율이 중량기준으로 0.1 ~ 50 % 인 제제.
  11. 인슐린의 투여를 필요로 하는 당뇨병 환자에 인슐린과 그의 담체인 다공질 구형 탄산칼슘을 함유하여 이루어지는 조성물을 인슐린의 유효량이 투여되도록 경비 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 탄산칼슘이 실질적으로 입방체형 또는 삼방정계의결정으로부터 이루어지고, 그리고 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내이며, 인슐린과 탄산칼슘으로부터 이루어지는 조성물에서의 인슐린의 함유율이 중량기준으로 0.1 ~ 50 % 인 치료방법.
  13. 인슐린의 경비흡수용 제제를 조제하기 위한 인슐린과 그의 담체인 다공질 구형 탄산칼슘을 함유하여 이루어진 조성물의 사용.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 탄산칼슘이 실질적으로 입방체형 또는 삼방정계의 결정으로부터 이루어지고, 입경이 20 ~ 32 ㎛ 의 범위내이며, 인슐린과 탄산칼슘으로부터 이루어진 조성물에서의 인슐린의 함유율이 중량기준으로 0.1 ~ 50 % 인 사용.
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