CN1372472A - 胰岛素的经鼻吸收用制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了以多孔球状碳酸钙作为载体的含胰岛素制剂,其中多孔球状碳酸钙是柱状或针状微晶或者它们的平行连生结晶的集合体。该制剂可有利地用于治疗糖尿病。

Description

胰岛素的经鼻吸收用制剂
技术领域
本发明涉及胰岛素的经鼻吸收用制剂，更具体地说，涉及用制成特定形状的碳酸钙粒状物作为载体的上述制剂以及糖尿病的治疗方法。
背景技术
当前作为糖尿病治疗药的胰岛素以注射用制剂的形式被用于临床应用，主要以相对较简单的皮下注射用制剂的形式被用于自己注射。但是，从其注射用制剂的特性来看，患者一生当中，必须每天1-4次在饭前给自己注射，其麻烦等成为糖尿病治疗中的一个问题点。
另一方面，作为一般在短时间内使药物向血液中移动的投药途径，鼻腔内投药虽然已为人知，但是至今仍没有被实际应用的胰岛素鼻腔内投药或经鼻吸收用制剂。这是因为过去尝试的经鼻吸收用制剂，由于存在通常吸收性差、不稳定，或者当使用一定的吸收促进剂时，对鼻腔粘膜有刺激性等问题，还没有被实际应用。
不过，特开平8-27031号公报公开了一种组合物，该组合物作为以胰岛素、降钙素等生理活性肽为首的各种药物的经鼻吸收用组合物，是将药物均匀分散于多价金属化合物载体中，使其附着结合而形成的。该公开建议如果以例如平均粒径为30-60μm的羟基磷灰石、碳酸钙、乳酸钙、硬脂酸镁等作为载体，则可以取得药物在体内(或血液内)移动的良好效果。该公报中具体描述、并且进行体内试验的胰岛素制剂是以粒径为40-45μm的羟基磷灰石作载体的经鼻吸收用组合物。举例证明了所述组合物可以取得与皮下投药制剂相同模式的对血中葡萄糖(血糖值)的降低效果。
虽然特开平8-27031号公报中所记载的上述经鼻吸收用组合物达到了一定的目的，是非常有用的制剂，但是可能仍然存在对于进一步改良的(例如，提高了生物学利用率的)经鼻吸收用组合物的需要。
因此，本发明的目的是提供进一步提高了制剂中胰岛素的生物学利用率的胰岛素经鼻吸收用制剂。
发明的公开
本发明者为了实现上述目的，对将胰岛素与各种载体组合后向鼻腔内投药时药物向血液中的移动情况进行了研究，发现若使用特定形态的碳酸钙作为胰岛素的载体，则可以显著提高向血液中移动的胰岛素的浓度，并可以显著降低血糖值。
本发明是以此发现为基础的。
因此本发明提供：含有由胰岛素与作为其载体的多孔球状碳酸钙所构成的组合物的胰岛素经鼻吸收用制剂；含有由胰岛素及作为其载体的碳酸钙所构成的组合物的胰岛素经鼻吸收用制剂，其中所述碳酸钙由立方体型或三方晶系的结晶构成(更具体地说，来自药典品(局方品))，并且粒径在20-32μm范围。
作为其它形式的本发明，提供一种治疗糖尿病的方法，该方法包括将含有胰岛素和作为其载体的多孔球状碳酸钙的组合物以胰岛素的有效量经鼻投药给需要给予胰岛素的糖尿病患者。
作为其它形式的本发明，提供用于制备胰岛素经鼻吸收用制剂的、含胰岛素和作为其载体的多孔球状碳酸钙的组合物的使用。
附图简述
图1为可用作本发明制剂的载体的多孔性球状碳酸钙的显微镜照片；
图2是表示经各制剂的鼻腔内投药后食蟹猴血清中胰岛素浓度推移的图表；
图3是表示经各制剂的鼻腔内投药后食蟹猴血清中葡萄糖浓度推移的图表；
图4是表示经各制剂的投药后食蟹猴血清中胰岛素浓度推移的图表；
图5是表示经各制剂的投药后食蟹猴血清中葡萄糖浓度推移的图表。
实施本发明的最佳形式
本发明所述“胰岛素”，只要可用于治疗人类的糖尿病，则不论其起源，而且也包括进行了任何修饰或改变的胰岛素。因此，本发明所述“胰岛素”是指现在被临床使用的人胰岛素、猪精制胰岛素、半合成人胰岛素、人异胰岛素(ヒトイソインスリン)等，以及利用基因操作技术得到的人胰岛素和它的改变体，可以举出所有与人胰岛素具有相同活性的物质。
用作载体的碳酸钙，其形态至少是多孔球状，或者至少是实际上粒径为20-32μm的立方体型或三方晶系的晶体。
从作为多孔球状碳酸钙的一个例子的图1所示的显微镜照片可以理解，上述“多孔球状”是指柱状或针状的微晶或它们的平行连生结晶的集合，作为整体，实际上是指呈球状的形态。而且，平行连生结晶是指2个或以上的结晶固体与某个结晶轴平行，同时发展的生长状态。根据这些平行连生结晶和多个微晶集合在一起形成一体的一个球状粒子，推测该粒子会成为多孔物质。
可溶的多孔球状碳酸钙是粒径实际上在18-115μm范围内的物质。本说明书在说“实际上”时，是指能够表现出与理想粒子或全部粒子(100％)所表现的问题的特征或行为相一致的粒子的范围。例如，对于粒径，当使用“实际上”这一词时，是指相关粒子的至少70％，优选至少90％在所示粒径范围内。所述多孔球状碳酸钙的优选粒径实际上在20-32μm范围内，更优选100％的相关粒子的粒径为20-32μm。而且，特别优选粒径在上述范围内，中值粒径在等于或大于22μm、小于30μm的范围内。
此外，即使具有上述优选粒径的碳酸钙不是上述多孔球状，而是例如可以从药典品分级得到的由立方体型或三方晶系的晶体构成，主要是方解石型的物质，与具有40-45μm或更大粒径、并且具有相同结晶惯态的碳酸钙相比，作为优良的胰岛素的载体可以具有显著作用。
可用于本发明的多孔球状碳酸钙可以通过其本身已知的化学合成法进行制备，可以根据需要进行分级得到目标粒径范围的物质。在本发明的上下文中，轻质碳酸钙是指除天然出产的碳酸钙以外的化学合成品。这样，合成碳酸钙通常可以在将石灰石煅烧以后，通过气液反应再次使其碳酸化来制备。这样制备时，可以根据需要添加能促进或调整反应的物质，或者可以通过控制反应温度、搅拌条件等得到目标合成碳酸钙。通过上述制备步骤可以理解，本发明所述碳酸钙可以以例如满足药典品所需特性为前提，含有镁和碱金属等。
而且，下表1中所示为能够通过分级得到的、可用于本发明的多孔球状碳酸钙和具有特定粒径的颗粒的粒度分布的例子。
表1
  级分 粒径x(μm)     差分值
    1     171     0
    2     140     0
    3     114     0.20
    4     94     0.65
    5     77     1.95
    6     62     9.75
    7     50     35.50
    8     40     38.20
    9     35     10.95
    10     28     1.95
    11     23     0.62
    12     18     0.23
    13     15     0
    14     12     0
    15     10     0
可用于本发明的碳酸钙的比表面积(BET法)等于或大于1.5m2/g，与市场上出售的比表面积为0.1-0.3m2/g的普通轻质碳酸钙相比，前者具有拥有显著大的比表面积的特征。
作为载体的可溶碳酸钙或通过适当筛分得到的其分级品，只要可以将胰岛素以单层或多层的形式吸着或附载在其上，则可以将其与任意量的胰岛素组合，但是通常相应于由两者构成的组合物的总重量，可以混合的胰岛素为0.1-50％重量，优选为1-10％重量。可以通过用本技术领域内常用的揉捏装置，向胰岛素和碳酸钙中加入适量水进行紧密的揉捏，再冷冻干燥来制备该组合物。
所述可溶组合物本身可以形成本发明所述的胰岛素经鼻吸收用制剂，但是只要对本发明的制剂不产生不良影响，也可以在制备该组合物时或者制备之后，加入经粘膜吸收促进剂、稳定剂、保护剂等。本发明的制剂以其本身的形态或者密封在胶囊内的形态放置，储存方便。由此提供的本发明经鼻吸收用制剂在经鼻投药后，药物动力学特性(例如，最高血中浓度、血中浓度曲线下面积、生物学的利用率)得到了显著提高。经鼻投药可以使用其本身已知的经鼻投药用装置，例如鼻腔喷雾器等。
由于投药的最佳用量随患者所患疾病的症状、患者年龄、体重等变化，无法限定投药量，但是希望参考下述对食蟹猴所进行的药物动力学的参数等，针对各个患者由专门医生来作决定。
由上述得到的本发明经鼻吸收用制剂没有显示出超过ノボ·ノルデイスク社的人胰岛素(基因重组)皮下投药制剂ノボリン[Novolin(商标)]的毒性。
以下参照本发明胰岛素经鼻吸收用制剂的使用例，对本发明作进一步的说明，但本发明并不局限于此。此外，该例中所用的胰岛素从ノボ·ノルデイスク社得到，为人胰岛素(基因重组)。用食蟹猴进行的药物动力学和药理试验：
除特别指出外，将受验制剂对各组3-18只雄性食蟹猴(体重2-7kg)进行经鼻单次投药，分别测定随着时间的变化，各猴的血中胰岛素浓度和血清中葡萄糖浓度。
胰岛素和葡萄糖浓度的测定分别通过EIA法(酶免疫法)和Glck·G-6-PDH法进行。
制剂的投药方法是将各制剂装入胶囊内，用鼻腔内投药装置(ジエツトライザ一、株式会社ユニシァジエツクス)进行鼻腔内投药的方法。
(1)多孔球状碳酸钙[粒径：20-32μm(以下称为PSCaCO3 20-32μm)]、来自药典品的立方体型碳酸钙[粒径：20-32μm(以下称为CaCO320-32μm)]、作为对照的来自药典品的立方体型碳酸钙[粒径：10-180μm(以下称为CaCO310-180μm)]和Novolin(商标)R40(皮下投药)在食蟹猴体内的血清胰岛素的药物动力学参数(平均值±标准误差)的测定结果如表2所示。
而且，图2和3分别表示上述经鼻吸收用制剂的血清胰岛素浓度和葡萄糖浓度随时间的变化情况。
表2
制剂的种类    球型结晶碳酸钙制剂(PSCaCO3 20-32μm)     立方体型结晶碳酸钙制剂(CaCO3 20-32μm)    立方体型结晶碳酸钙制剂(CaCO310-180μm) NovolinR40
    动物数         6          10         12        12
    投药途径        经鼻         经鼻        经鼻        皮下
  投药量(IU/只)         16          16         16        0.5
  Cmax(IU/mL)   403.47±43.60     218.22±28.93     58.86±7.15   103.06±14.42
    tmax(h)     0.17±0.00       0.36±0.03     0.28±0.02     0.29±0.04
    t1/2(h)     1.02±0.18       0.68±0.04     2.18±0.92     0.98±0.13
    AUC0-4(μU·h/mL)   206.85±17.71     187.86±32.38     72.38±8.95    113.67±13.71
     MRT(h)     0.78±0.07       0.92±0.05     1.27±0.08     1.09±0.09
   相对的生物学利用率(％) 5.69 5.17 2.00 100.00
从表2可知，当对每只猴进行16IU的胰岛素鼻腔内投药时，与使用非本发明所述的多孔球型碳酸钙(粒径：10-180μm)作为载体的情况相比，PSCaCO320-32μm和CaCO320-32μm(本发明)显著提高了生物学利用率。而且与CaCO3 20-32μm相比，PSCaCO3 20-32μm的生物学利用率约为前者的1.1倍，Cmax约为1.8倍，进一步看出改善了生物学的利用率(利用能)(也参照图2)。图2所涉及的原始数据如表3-5所示。
(2)与上述一样，分别将以多孔球型碳酸钙[粒径18-115μm(以下称为PSCaCO318-115μm)、粒径20-38μm(以下称为PSCaCO320-38μm)、粒径20-32μm(以下称为PSCaCO3 20-32μm)、粒径25-32μm(以下称为PSCaCO3 25-32μm)]、来自药典品的立方体型碳酸钙[粒径20-32μm(以下称为CaCO3 20-32μm)、粒径10-180μm(以下称为CaCO3 10-180μm)]作为载体的制剂对食蟹猴进行鼻腔内投药(胰岛素16IU/只)之后，测定血清胰岛素浓度和葡萄糖浓度的变化。结果分别如表4和5所示。
表3：PSCaCO3 20-32μm的投药(胰岛素浓度随时间的变化)
动物编号                                   胰岛素(μU/mL)
    0   10分钟    20分钟    30分钟   40分钟    1小时    2小时   4小时
    123456平均标准偏差   36.231.722.359.531.458.839.9815.52   425.6494.4263.6321.8367.8547.6403.47106.81   229.7332.4164.4220.4124.5310.4230.3080.59    125.0156.182.2101.097.8102.1110.7026.12    73.2121.459.972.666.460.175.6023.17    33.656.737.760.729.328.541.0814.09    9.013.316.726.77.613.914.536.83    13.22.76.823.74.816.911.358.06
表4：CaCO3 20-32μm的投药(胰岛素浓度随时间的变化)
动物编号                                          胰岛素(μU/mL)
    0    10分钟   20分钟   30分钟   40分钟    1小时    2小时   4小时
    12345678910平均    13.329.213.713.420.813.79.019.231.16.516.998.09   181.2237.8175.7224.369.230.7134.739.0121.5163.7137.7872.79    275.6294.0236.8344.6145.167.6214.8125.4123.8327.2215.4995.88    224.5198.0156.6305.293.460.9115.482.671.7262.4157.0786.37   214.6123.684.6291.874.994.972.484.762.6160.1126.4274.83    115.247.272.220333.538.227.241.128.967.967.4454.67    27.28.711.328.98.55.94.313.84.223.313.619.44    6.73.54.64.34.41.32.95.34.17.14.421.71
表5：CaCO3 10-180μm的投药(胰岛素浓度随时间的变化)
  动物编号                                    胰岛素(μU/mL)
    0 10分钟 20分钟 30分钟 40分钟 1小时   2小时   4小时
    123456789101112平均标准偏差  21.021.721.934.07.85.629.94.816.52.115.87.715.7310.32   54.585.816.042.825.045.354.740.128.861.239.871.847.1519.85   65.2111.746.376.020.358.919.944.519.245.144.090.053.4328.75   45.168.227.046.613.746.533.834.018.232.532.966.438.7416.79   30.570.412.946.28.830.940.723.512.927.525.340.130.8117.08  28.437.821.624.36.119.232.015.19.714.628.923.021.739.33   37.515.86.16.62.95.927.66.121.54.46.84.412.1311.12   8.614.78.911.82.51.96.92.214.31.87.912.27.814.84
从各表和特别是图2和4，尤其是图4可以看出，与对照CaCO310-180μm相比，本发明的经鼻吸收用制剂、PSCaCO3 20-32μm、PSCaCO3 20-38μm、PSCaCO3 25-32μm、PSCaCO3 18-115μm和CaCO3 20-32μm显著提高了血清胰岛素浓度。
产业上的利用可能性
由于本发明的胰岛素经鼻吸收用制剂来伴有不能接受的刺激性，可以提高血清胰岛素浓度，对于必须进行胰岛素投药的糖尿病的治疗是有用的。因此，能够在医药制造业利用。

Claims (14)

1.一种胰岛素经鼻吸收用制剂，所述制剂含有由胰岛素和作为其载体的多孔球状碳酸钙所构成的组合物。
2.权利要求1的制剂，其中所述多孔球状碳酸钙为轻质碳酸钙的柱状或针状微晶或它们的平行连生结晶的集合体。
3.权利要求1或2的制剂，其中所述多孔球状碳酸钙实际上粒径在18-115μm范围内。
4.权利要求1或2的制剂，其中所述多孔球状碳酸钙实际上粒径在20-32μm范围内。
5.权利要求1或2的制剂，其中所述多孔球状碳酸钙实际上粒径在20-32μm范围内，并且中值粒径在等于或大于22μm、小于30μm范围内。
6.权利要求1或2的制剂，其中所述多孔球状碳酸钙的粒径在20-32μm范围内。
7.权利要求1-6中任一项的制剂，其中在所述由胰岛素和多孔球状碳酸钙所构成的组合物中，胰岛素的含有率以重量基准计为0.1-50％。
8.权利要求1-7中任一项的制剂，其中所述多孔球状碳酸钙的比表面积等于或大于1.5m2/g。
9.一种胰岛素经鼻吸收用制剂，所述制剂含有由胰岛素和作为其载体的碳酸钙所构成的组合物，其中所述碳酸钙实际上由立方体型或三方晶系的结晶构成，并且粒径在20-32μm范围内。
10.权利要求1-9中任一项的制剂，其中在所述由胰岛素和碳酸钙所构成的组合物中，胰岛素的含有率以重量基准计为0.1-50％。
11.一种糖尿病的治疗方法，所述方法包括将含有胰岛素和作为其载体的多孔球状碳酸钙的组合物以胰岛素的有效量经鼻投药给需要给予胰岛素的糖尿病患者。
12.权利要求11的治疗方法，其中所述碳酸钙实际上由立方体型或三方晶系的结晶构成，且粒径在20-32μm范围内，并且在所述由胰岛素和碳酸钙所构成的组合物中，胰岛素的含有率以重量基准计为0.1-50％。
13.含胰岛素和作为其载体的多孔球状碳酸钙的组合物在制备胰岛素经鼻吸收用制剂中的应用。
14.权利要求13的应用，其中所述碳酸钙实际上由立方体型或三方晶系的结晶构成，且粒径在20-32μm范围内，并且在所述由胰岛素和碳酸钙所构成的组合物中，胰岛素的含有率以重量基准计为0.1-50％。
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