WO2001082950A1 - Preparations d'insuline pouvant etre absorbees par voie pernasale - Google Patents

Preparations d'insuline pouvant etre absorbees par voie pernasale Download PDF

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WO2001082950A1
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Ryoichi Nagata
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation for intranasal absorption of insulin, and more particularly to a preparation using a specific form of calcium carbonate granules as a carrier, and a method for treating diabetes.
  • Insulin is currently used as a therapeutic agent for diabetes in injectable preparations in clinical practice, and relatively simple subcutaneous preparations are mainly used for self-injection.
  • relatively simple subcutaneous preparations are mainly used for self-injection.
  • patients due to its nature as an injectable preparation, patients must self-inject 1 to 4 times before meals for a lifetime, and onerousness is one of the problems in treating diabetes. I have.
  • intranasal administration is generally known as an administration route for transferring a drug into the blood in a short period of time, but there are no intranasal or intranasal preparations of insulin that have been practically used yet.
  • nasal absorption preparations that have been tried are generally poor in absorption and unstable, and those that use certain absorption enhancers may not be irritating to the nasal mucosa. Therefore, it did not reach practical use.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-27031 discloses that as a composition for nasal absorption of various drugs including physiologically active peptides such as insulin and calcitonin, the drug is used as a carrier for a polyvalent metal compound. It discloses a composition that is uniformly dispersed and adhered. According to this disclosure, for example, by using hydroxyapatite, calcium carbonate, calcium lactate, magnesium stearate, or the like having an average particle size of 30 to 60 ⁇ am as a carrier, the drug is transferred into the body (or into the blood). It is suggested that good results are obtained. In this publication, an insulin preparation is specifically described, and an in vivo test is conducted. The nasal absorption composition containing hydroxyapatite having a particle diameter of 40 to 45 m as a carrier is described. There are things. The compositions have been demonstrated to produce a similar pattern of blood glucose (blood sugar) reduction as subcutaneous formulations.
  • composition for nasal absorption described in JP-A-8-27031 is one of There is still a need for nasal compositions that achieve their stated purpose and are extremely useful, but which are further improved (eg, have increased bioavailability). There will be.
  • an object of the present invention is to provide a preparation for intranasal absorption of insulin, which further enhances the bioavailability of insulin in the preparation.
  • the present inventors have studied the combination of insulin and various carriers and the transfer of the drug into the blood when administered intranasally to achieve the above object. It has been found that the use of calcium can significantly increase the concentration of insulin transferred into the blood and can significantly lower the blood glucose level.
  • the present invention is based on such findings.
  • a preparation for nasal absorption of insulin comprising a composition comprising insulin and a porous spherical carbonated calcium carbonate as a carrier thereof, and a composition comprising insulin and calcium carbonate as a carrier thereof
  • a preparation for nasal absorption of insulin containing the substance comprising a composition comprising insulin and a porous spherical carbonated calcium carbonate as a carrier thereof, and a composition comprising insulin and calcium carbonate as a carrier thereof
  • a composition in which the carbonic acid ruthenium is composed of cubic or trigonal crystals (more specifically, derived from a pharmacopoeial product), and has a particle size in the range of 20 to 32 im.
  • a composition comprising insulin and porous spherical calcium carbonate as a carrier thereof is administered to a diabetic patient in need of administering insulin so that an effective amount of insulin is administered. Also provided is a method of treating diabetes comprising nasal administration.
  • the present invention provides a use of a composition comprising insulin and porous spherical calcium carbonate as a carrier for preparing a preparation for nasal absorption of insulin.
  • FIG. 1 is a micrograph of porous spherical calcium carbonate that can be used as a carrier of the preparation of the present invention
  • Figure 2 shows the serum insulin levels after intranasal administration of each preparation in the cynomolgus monkey. A graph showing the transition;
  • Figure 3 is a graph showing the change in serum glucose concentration after intranasal administration of each preparation in cynomolgus monkeys;
  • FIG. 4 is a graph showing the change in serum insulin concentration after administration of each preparation in a cynomolgus monkey.
  • FIG. 5 is a graph showing the change in serum glucose concentration after administration of each preparation in a cynomolgus monkey.
  • the “insulin” referred to in the present invention is not limited to its origin as long as it can be used for the treatment of diabetes in humans, and includes any modified or modified insulin. Therefore, the “insulin” referred to in the present invention can be obtained using human insulin, porcine purified insulin, semi-synthetic human insulin, human isoinsulin, etc. which are currently used clinically, and genetic engineering techniques. All human insulins and variants thereof having the same activity as human insulin can be mentioned.
  • the calcium carbonate used as a carrier is at least in the form of porous spheres or at least occupied by cubic or trigonal crystals with a particle size of substantially 20 to 32 ⁇ m. Things.
  • porous spherical can be understood from FIG. 1 showing a micrograph of an example of porous spherical calcium carbonate, but is a columnar or acicular crystallite or an aggregate of parallel intergrowths thereof. As a whole, it means a substantially spherical form.
  • a parallel intergrowth is a growth state in which two or more crystal solids have evolved together with a certain crystal axis being parallel, and these or a large number of crystallites are integrated into one. By forming two spherical particles, the particles are assumed to be porous.
  • Such porous spherical calcium carbonate has a particle size substantially in the range of 18 to 115 m.
  • the term “substantially” means a range in which all (100%) of ideal particles or particles can exhibit the same characteristics or behaviors of the problem. For example, when using the word “substantially” for particle size, This means that at least 70%, preferably at least 90%, of the associated particles fall within the indicated particle size range.
  • the preferred particle size of the porous spherical carbonated calcium is substantially in the range of 20 to 32 ⁇ m, more preferably 100% of the related particles has a particle size of 20 to 32 ⁇ m. ⁇ M. Further, those having a particle diameter within the above range and a median diameter of 22 jam or more and less than 30 m are particularly preferable.
  • the calcium carbonate having the above preferred particle size is not the above-mentioned porous spherical one, but is mainly composed of, for example, a cubic or trigonal crystal which can be obtained by classification from a local product. Even though they have a particle size of 40 to 45 ⁇ m or more, they can function as a significantly better carrier for insulin than calcium carbonate having the same crystal habit.
  • the porous spherical calcium carbonate that can be used in the present invention can be produced by a chemical synthesis method known per se and classified as required to obtain a desired particle size range.
  • light calcium carbonate means a chemically synthesized product other than those produced naturally.
  • such a synthetic calcium carbonate can be produced by calcining limestone and recarbonating it by a gas-liquid reaction.
  • an additive capable of accelerating or adjusting the reaction may be present as necessary, and the desired synthetic calcium carbonate can be obtained by controlling the reaction temperature, stirring conditions, and the like.
  • the calcium carbonate according to the present invention may contain, for example, magnesium and aluminum metal on the premise that the properties required for a local product are satisfied. Good.
  • Table 1 below shows an example of the particle size distribution of the porous spherical calcium carbonate usable in the present invention and those having a specific particle size that can be classified and obtained.
  • the calcium carbonate that can be used in the present invention has a specific surface area (BET method) of 1.5 m 2 Zg or more, and the specific surface area of commercially available light calcium carbonate is 0.1 to 0.3 m 2. It is characterized by having a significantly larger specific surface area than that of / g.
  • Such calcium carbonate as a carrier or its fraction obtained through a suitable sieve can be combined with any amount of insulin as long as the insulin can be adsorbed or carried thereon as a monolayer or multilayer, Generally, 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 10% by weight, of insulin based on the total weight of the composition comprising both can be incorporated.
  • the composition can be prepared by intimately kneading insulin and calcium carbonate with an appropriate amount of water using a kneading apparatus commonly used in the art, and freeze-drying the mixture.
  • Such a composition may itself be a preparation for nasal absorption of insulin according to the present invention, but may adversely affect the preparation of the present invention during or after the preparation of the composition.
  • Transmucosal absorption enhancers, stabilizers, protective agents, etc. may be added to the extent that they are not present.
  • the preparation of the present invention is conveniently stored as it is or in a sealed package in a capsule.
  • the nasal preparation of the present invention thus provided has significantly improved pharmacokinetic properties (eg, maximum blood concentration, area under the blood concentration curve, bioavailability) after nasal administration. .
  • nasal administration devices known per se for example, nasal spray and the like can be used.
  • the dose cannot be limited because the optimal dose varies depending on the disease state, age, body weight, etc. of the patient. However, referring to the pharmacokinetic parameters for cynomolgus monkeys described later, It is desirable to be determined.
  • the preparation for nasal absorption of the present invention obtained as described above is superior to the novolin [N0Vo1in (TM)] subcutaneous administration of human insulin (genetical recombination) by Novo Nordisk. No toxicity was shown.
  • the insulin used in this example was obtained from Novo Nordisk. It is human insulin (genetical recombination).
  • test compound 3 to 18 male cynomolgus monkeys (body weight 2 to 7 kg) in each group was performed, and the blood insulin concentration and serum glucose concentration over time were measured, respectively. It was measured.
  • Insulin and glucose concentrations were measured by the EIA method (enzyme immunoassay) and the G1ckG-6-PDH method, respectively.
  • the method of administration of the formulation was determined by filling each formulation into a capsule and administering the formulation intranasally using an intranasal administration device (Jitterizer-1; Uniciadiex Co., Ltd.).
  • Porous spherical type calcium carbonate in the force two Kuizaru [particle size: 20 to 32 m (hereinafter, referred PSCaC0 3 20 ⁇ 32 ⁇ M)], cubic carbonated calcium from station Method products [particle size: 20 to 32 m (hereinafter, CAC0 3 20 to 32 will leave m)], cubic calcium carbonate from the station method products as compared [particle size: 10 to 180 um (hereinafter, C aC0 3 10 ⁇ : 180 that m) the] and No vo 1 in (trademark) R40 result of determining the pharmacokinetic parameters of serum insulin (mean soil standard error) (sc) See Table 2 below.
  • FIGS. 2 and 3 show the changes over time in the serum insulin concentration and the darcos concentration of the preparation for nasal absorption described above, respectively.
  • the porous spherical type carbonate Karushiu arm [particle size from 18 to 115 111 (hereinafter, PS C aC0 3 18 ⁇ 115 / im ), particle size 20 ⁇ 38 ⁇ M ( below, PSCaC0 3 20 ⁇ 38 ⁇ M), particle size 20 to 32 / m (hereinafter, PSCaC0 3 20 ⁇ 32j m), particle size 25 to 32 m (hereinafter, P SC aC0 3 25 ⁇ 32 m) ], as well as cubic carbonate calcium ⁇ beam from station Method products [particle size 20-32 m (hereinafter, CaC0 3 20 ⁇ 32 / zm), particle size.
  • the intranasal insulin preparation according to the present invention can increase serum insulin concentration without unacceptable irritation, and is therefore useful for the treatment of diabetes requiring insulin administration. Therefore, it can be used in the pharmaceutical manufacturing industry.

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Description

明 細 書
ィンスリンの経鼻吸収用製剤
技術分野
本発明は、 インスリンの経鼻吸収用製剤に関し、 より具体的には、 担体として 特定の形態をした炭酸カルシウム粒状物を使用する該製剤、 ならびに糖尿病の治 療方法に関する。
背景技術
現在の糖尿病治療薬としてのィンスリンは、 注射用製剤が臨床で使用されてお り、 比較的簡便な皮下注射用製剤が主として自己注射に使用されている。 しかし、 その注射用製剤としての性格から、 患者は、 生涯、 1曰に 1〜4回、 食前に自己 注射をしなければ らず、 そのわずらわしさなどが糖尿病治療の問題点の 1つと なっている。
他方、 一般的に短時間で薬物を血中に移行させる投与経路として鼻腔内投与が 知られているが、 今まだ、 実用化されているインスリンの鼻腔内投与または経鼻 吸収用製剤は存在しない。 従来、 試みられてきた経鼻吸収用製剤では、 一般に吸 収性が悪く不安定であるか、 また、 一定の吸収促進剤を使用するものにあっては、 鼻腔粘膜に対する刺激性の存在などのために実用化には至らなかったからである。
ところで、 特開平 8— 2 7 0 3 1号公報は、 インスリン、 カルシトニン等の生 理活性べプチドを初めとする多種多様な薬物の経鼻吸収用組成物として、 薬物を 多価金属化合物キヤリヤーに均一に分散、 付着結合させた組成物を開示している。 この開示によると、 例えば、 平均粒子径 3 0〜6 0 ^a mのヒドロキシァパタイ ト、 炭酸カルシウム、 乳酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム等をキヤリヤーと することで、 薬物の体内 （または血中内） 移行に良好な結果がもたらされること が示唆される。 この公報に、 インスリン製剤として具体的に記載され、 そしてィ ン · ビボ試験が行われているものとしては、 粒子径 4 0〜 4 5 mのヒドロキシ ァパタイ トをキヤリャ一とする経鼻吸収用組成物がある。 該組成物は、 皮下投与 製剤と同様なパターンの血中グルコース （血糖値） の低下をもたらすことが例証 されている。
特開平 8— 2 7 0 3 1号公報に記載されている上記の経鼻吸収用組成物は、一 定の目的を達成しており、 極めて有用なものであるが、 しかし、 さらなる改良さ れた （例えば、 生物学的利用率が向上した） 経鼻吸収用組成物に対するニーズは、 依然として存在するであろう。
したがって、 本発明の目的は、 製剤におけるインスリンの生物学的利用率がさ らに高まったィンスリンの経鼻吸収用製剤を提供することにある。
発明の開示 ,
本発明者は、 上記目的を達成すべく、 インスリンと各種担体の組み合わせと、 それらを鼻腔内投与した場合の薬物の血中への移行について研究してきたところ、 インスリンの担体として特定の形態の炭酸カルシウムを使用すると、 血中へ移行 するィンスリン濃度を有意に高めることができ、 かつ、 血糖値を有意に低下でき ることを見出した。
本発明はこのような知見に基づくものである。
したがって本発明によれば、 インスリンとその担体としての多孔質球状炭酸力 ルシゥムとからなる組成物を含有するインスリンの経鼻吸収用製剤、 並びに、 ィ ンスリンとその担体としての炭酸カルシウムからなる組成物であって、 該炭酸力 ルシゥムが立方体型もしくは三方晶系の結晶からなり （より具体的には、 局方品 に由来する） 、 そして粒径が 2 0〜3 2 imの範囲内にある組成物を含有するィ ンスリンの経鼻吸収用製剤、 が提供される。
また別の態様の本発明として、 インスリンの投与を必要とする糖尿病患者にィ ンスリンとその担体としての多孔質球状炭酸カルシウムとを含んでなる組成物を、 インスリンの有効量が投与されるように経鼻投与することを含んでなる糖尿病の 治療方法も提供される。
またさらに別の態様の本発明として、 ィンスリンの経鼻吸収用製剤を調製する ためのィンスリンとその担体としての多孔質球状炭酸カルシウムとを含んでなる 組成物の使用も提供される。
図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の製剤の担体として使用できる多孔性球状炭酸カルシウムの顕 微鏡写真であり ；
図 2は力二クイザルにおける各製剤の鼻腔内投与後の血清中ィンスリン濃度の 推移を示すグラフであり ；
図 3は力二クイザルにおける各製剤の鼻腔内投与後の血清中グルコース濃度の 推移を示すグラフであり ；
図 4は力二クイザルにおける各製剤の投与後の血清中インスリン濃度の推移を 示すグラフであり ；そして
図 5は力二クイザルにおける各製剤の投与後の血清中グルコース濃度の推移を 示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明にいう 「インスリン」 は、 ヒトの糖尿病の治療に使用できるものであれ ば、 それらの起源を問うものではなく、 また、 いかなる修飾もしくは改変のなさ れたインスリンをも包含する。 したがって、 本発明にいう 「インスリン」 として は、 現在、 臨床的に使用されているヒトインスリン、 ブタ精製インスリン、 半合 成ヒトインスリン、 ヒ トイソインスリン、 等、 ならびに遺伝子操作技術を利用し て得られるヒトインスリンおよびその改変体であって、 ヒトインスリンと同様の 活性を有するもののすべてを挙げることができる。
担体として使用する炭酸カルシウムは、 その形態が、 少なくとも多孔質球状で あるか、 または少なくとも、 実質的に粒径 2 0〜3 2〃mの立方体型もしくは三 方晶系の結晶によって占められているものである。
上記の 「多孔質球状」 とは、 多孔質球状炭酸カルシウムの一例の顕微鏡写真を 示す図 1からも理解できるが、 柱状もしくは針状の結晶子もしくはそれらの平行 連晶の集合体であって、 全体として、 実質的に球状をしている形態を意味する。 なお、 平行連晶とは、 2個以上の結晶固体が、 ある結晶軸を平行にしてともに発 達している成長状態を 、い、 これらまたは多数の結晶子が集合して一体となって ある一つの球状粒子を形成することにより、 該粒子は多孔質となるものと推測さ れる。
かような多孔質球状炭酸カルシウムは、 粒径が実質的に 1 8〜1 1 5 «mの範 囲内にあるものである。 本明細書で「実質的に」 という場合、 理想粒子または粒 子のすべて （1 0 0 %) が示す問題の特徴または挙動と同一のものを示しうる範 囲を意味する。 例えば、 粒径について、 「実質的に」 の語を使用する場合に、 関 連する粒子の少なくとも 7 0 %、 好ましくは少なくとも 9 0 %が示されている粒 子径の範囲内に入ることを意味する。 該多孔質球状炭酸力ルシゥムの好ましい粒 径は、 実質的に 2 0〜3 2〃mの範囲内にあり、 より好ましくは、 関連する粒子 の 1 0 0 %の粒径が 2 0〜3 2〃mである。 さらに、 粒径が上記範囲内にあって、 メジアン径が 2 2 ja m以上で、 かつ 3 0 m未満の範囲内にあるものが特に好ま しい。
また、 上記好ましい粒径にある炭酸カルシウムは、 上述した多孔質球状のもの でなく、 例えば、 局方品から分級して得ることのできる立方体型もしくは三方晶 系の結晶からなる、 主としてカルサイト型のものであっても、 4 0〜4 5〃mも しくはそれ以上の粒径をもち、 そして同一の晶癖をもつ炭酸カルシウムに比し、 有意に優れたィンスリンの担体として機能しうる。
なお、 本発明で使用することのできる、 多孔質球状炭酸カルシウムは、 それ自 体公知の化学合成法によって製造し、 必要により分級することによって、 目的の 粒径範囲のものを得ることができる。 なお、 本発明の文脈上、 軽質炭酸カルシゥ ムとは、 天然で産出するもの以外の化学合成品を意味する。 このような、 合成炭 酸カルシウムは、 一般に、 石灰石を焼成した後、 気液反応によって再び炭酸化さ せて製造できる。 このような製造に際して、 必要により反応を促進もしくは調整 できる添加物を存在させてもよく、 また、 反応温度、 撹拌条件等を制御すること により、 目的の合成炭酸カルシウムを取得できる。 なお、 上記製造工程から理解 できるように、 本発明にいう炭酸カルシウムは、 例えば、 局方品に要求される性 質を満足することを前提に、 マグネシゥムおよびアル力リ金属等を含んでいても よい。
さらに、 本発明で使用できる多孔性球状炭酸カルシウムおよび特定の粒径をも つものを分級取得できるものの粒度分布の一例を下記表 1に示す。
Figure imgf000007_0001
なお、 本発明で使用することのできる炭酸カルシウムは、 比表面積 （BET法） が 1.5m2Zg以上であり、 市販されている一般的な軽質炭酸カルシウムの比表 面積が、 0.1〜0.3m2/gであるのに比し、 有意に大きい比表面積をもつこ とに特徴がある。
担体としてのかような炭酸カルシウムまたは適当なふるいを介して得られるそ の分級品は、 それらにィンスリンが単層または多層として吸着もしくは担持され うる限り、 任意の量のインスリンと組み合わせることができるが、 一般的には、 両者からなる組成物の総重量当たり、 0.1〜50重量％、 好ましくは 1〜10 重量％のィンスリンを配合することができる。 該組成物は、 当該技術分野で常用 されている練合装置を使用して、 インスリンと炭酸カルシウムに適量の水を加え て親密に練合し、 凍結乾燥することにより調製できる。
かような組成物は、 それ自体、 本発明にいうインスリンの経鼻吸収用製剤とな りうるが、 該組成物の調製時にまたは調製後に、 本発明の製剤に悪影響を及ぼさ ない範囲で、 経粘膜吸収促進剤、 安定化剤、 保護剤、 等を加えてもよい。 本発明 の製剤は、 そのまま、 またはカプセルに密閉包装しておくのが、 貯蔵上、 好都合 である。 こうして提供できる本発明の経鼻吸収用製剤は、 経鼻投与後の薬物動態 特性 （例えば、 最高血中濃度、 血中濃度曲線下面積、 生物学的利用率） が有意に 高まったものである。 経鼻投与には、 それ自体既知の経鼻投薬用デバイス、 例え ば、 鼻腔スプレー等を使用することができる。
投与量は、 患者における疾患の状態、 年齢、 体重等によって、最適量が変動す るので限定できないが、 後述する力二クイザルに対する薬物動態学的パラメータ —等を参考に、 各患者ごとに専門医によって決定されるのが望ましい。
なお、 上記で得られる本発明の経鼻吸収用製剤は、 ノボ ·ノルディスク社のヒ トインスリン （遺伝子組換え） 皮下投与剤ノボリン [N 0 V o 1 i n (商標） ] を上廻わるような毒性は示さなかつた。
以下、 本発明に従うィンスリンの経鼻吸収用製剤の使用例を参照しながら本発 明をさらに説明するが、 これらに本発明を限定することを意図するものでない。 なお、 本例で使用したィンスリンは、 ノボ ' ノルディスク社から入手した。 ヒト インスリン （遺伝子組換え） である。
力二クイザルによる薬物動態および薬理試験：
特記しないかぎり、 各群雄 3〜18匹の力二クイザル （体重 2〜7kg) に被 験製剤を経鼻単回投与し、 それぞれ経時的な、 血中インスリン濃度および血清中 のグルコ一ス濃度を測定した。
インスリンおよびグルコース濃度の測定は、 それぞれ、 E IA法 （酵素免疫法） および G 1 c k · G— 6-PDH法によった。
製剤の投与方法は、 各製剤をカプセルに充填し、 鼻腔内投与デバイス （ジ ッ トライザ一、 株式会社ュニシアジエックス） を用いて、 鼻腔内に投与する方法に よった o
(1) 力二クイザルにおける多孔質球型炭酸カルシウム [粒径： 20〜32 m (以下、 PSCaC03 20〜32〃mという） ] 、 局法品由来の立方体型炭 酸カルシウム [粒径： 20〜32 m (以下、 CaC03 20〜32 mとい う） ] 、 比較として局法品由来の立方体型炭酸カルシウム [粒径： 10〜180 um (以下、 C aC03 10〜： 180 mという） ] および No vo 1 i n (商 標） R40 (皮下投与） の血清インスリンの薬物動態学的パラメーター （平均値 土標準誤差） を決定した結果を下記表 2に示す。
さらに、 図 2および 3に、 それぞれ、 上記の経鼻吸収用製剤の血清インスリン 濃度およびダルコ一ス濃度の経時変化を示す。
表 2
Figure imgf000009_0001
表 2より、 一匹当たり 16 I Uのインスリンを鼻腔内投与した場合、 PSCa C03 20〜32〃1!1ぉょびじ &( 03 20〜32 m (本発明） は、 本発明 にいう多孔質球型でない炭酸カルシウム （粒径： 10〜180 ¾m) の担体を使 用した場合に比べて、 有意に生物学的利用率が高まり、 さらに、 PSC aC03 20〜32 mは、 CaC03 20〜 32〃mに比べて、 生物学利用率が約 1.1倍、 Cmax は約 1.8倍となり、 さらなる生物学的利用能の改善がみられる (図 2も参照のこと）。図 2に関する生データを表 3〜5に示す。
(2) 上記と同様に力二クイザルに対する、 それぞれ、 多孔質球型炭酸カルシゥ ム [粒径 18〜115 111 (以下、 PS C aC03 18〜115 /im) 、 粒径 20〜38〃m (以下、 PSCaC03 20〜38〃m) 、粒径 20〜32 / m (以下、 PSCaC03 20〜32j m) 、粒径 25〜32 m (以下、 P SC aC03 25〜32 m) ] 、 ならびに局法品由来の立方体型炭酸カルシ ゥム [粒径 20〜32 m (以下、 CaC03 20〜32/zm) 、 粒径 10〜 180 m (以下、 CaC03 10〜.180 m) ] を担体とした製剤の鼻腔 内への投与 （インスリン 16 I UZ匹） 後の、 血清ィンスリン濃度および血清グ ルコース濃度の変化を測定した。 結果を、 それぞれ、 図 4および 5に示す。 表 3 ： PSCaC03 20-32〃mの投与 （経時的インスリン濃度変化） 動物 ィンスリン（〃U/mL)
Figure imgf000010_0001
4 ： CaC03 20-32 ^mの投与 （経時的インスリン濃度変化） 動物 ィンスリン（ U/mL)
No. 0 10分 20分 30分 40分 1時間 2時間 4時間
1 13.3 181.2 275.6 224.5 214.6 115.2 27.2 6.7
2 29.2 237.8 294.0 198.0 123.6 47.2 8.7 3.5
3 13.7 175.7 236.8 156.6 84.6 72.2 11.3 4.6
4 13.4 224.3 344.6 305.2 291.8 203 28.9 4.3
5 20.8 69.2 145.1 93.4 74.9 33.5 8.5 4.4
6 13.7 30.7 67.6 60.9 94.9 38.2 5.9 1.3
7 9.0 134.7 214.8 115.4 72.4 27.2 4.3 2.9
8 19.2 39.0 125.4 82.6 84.7 41.1 13.8 5.3
9 31.1 121.5 123.8 71.7 62.6 28.9 4.2 4.1
10 6.5 163.7 327.2 262.4 160.1 67.9 23.3 7.1 平均 16.99 137.78 215.49 157.07 126.42 67.44 13.61 4.42 標準偏差 8.09 72.79 95.88 86.37 74.83 54.67 9.44 1.71 表 5 ： CaC0310- の投与 （経時的インスリン濃度変化）
Figure imgf000011_0001
各表、 および、 特に図 2および 4、特に図 4から明らかなように、 本発明に従 う経鼻吸収用製剤、 PSCaC03 20〜32//m、 PS C a C03 20〜3 8 m、 PSCaCO3 25〜32 ^m、 P S C a C 03 18〜115 /mお よび C aC03 20〜32//111は、 比較じ&。03 10〜 180 ^mに比べて 有意に血清ィンスリン濃度を高める。
産業上の利用可能性
本発明に従うインスリンの経鼻吸収製剤は、 許容しえないような刺激性を伴う ことなく、血清ィンスリン濃度を高め得るので、 ィンスリンの投与が必要な糖尿 病の治療に有用である。 したがって、 医薬製造業等で利用可能である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. インスリンとその担体としての多孔質球状炭酸カルシウムとからなる組成 物を含有するィンスリンの経鼻吸収用製剤。
2. 多孔質球状炭酸カルシウムが、 軽質炭酸カルシウムの柱状もしくは針状の 結晶子もしくはそれらの平行連晶の集合体である請求項 1記載の製剤。
3. 多孔質球状炭酸カルシウムが、 実質的に粒径 18〜115 «mの範囲内に ある請求項 1または 2記載の製剤。
4. 多孔質球状炭酸カルシウムが、 実質的に粒径 20〜32 zmの範囲内にあ る請求項 1または 2に記載の製剤。
5. 多孔質球状炭酸カルシウムが、 実質的に粒径 20〜32 zmの範囲内にあ り、 かつメジアン径が 22 //m以上で、 かつ 30 zm未満の範囲内にある請求項
1または 2に記載の製剤。
6. 多孔質球状炭酸カルシウムが、 粒径 20~32/zmの範囲内にある請求項
1または 2に記載の製剤。
7. インスリンと多孔質球状炭酸カルシウムとからなる組成物におけるインス リンの含有率が、 重量基準で、 0.1〜50%である請求項 1〜6のいずれかに 記載の製剤。
8. 多孔質球状炭酸カルシウムが、 比表面積 1.5m2Zg以上である請求項 1 〜 7のいずれかに記載の製剤。 ，
9. インスリンとその担体としての炭酸カルシウムとからなる組成物であって、 該炭酸カルシウムが、 実質的に立方体型もしくは三方晶系の結晶からなり、 そし て粒径が 20〜32 zmの範囲内にある組成物を含有するィンスリンの経鼻吸収 用製剤。
10. インスリンと炭酸カルシウムとからなる組成物におけるインスリンの含 有率が、 重量基準で、 0.；!〜 50%である請求項 1〜9のいずれかの一つに記 載の製剤。
11. インスリンの投与を必要とする糖尿病患者にィンスリンとその担体と しての多孔質球状炭酸カルシウムとを含んでなる組成物を、 ィンスリンの有効量 が投与されるように経鼻投与することを含んでなる糖尿病の治療方法。
1 2. 該炭酸カルシウムが、 実質的に立方体型もしくは三方晶系の結晶からな り、 そして粒径が 2 0〜3 2〃mの範囲内にあり、 そしてインスリンと炭酸カル シゥムとからなる組成物におけるインスリンの含有率が、 重量基準で、 0. 1〜 5 0 %である請求項 1 1記載の治療方法。
1 3. インスリンの経鼻吸収用製剤を調製するためのィンスリンとその担体と しての多孔質球状炭酸力ルシゥムとを含んでなる組成物の使用。
1 4. 該炭酸カルシウムが、 実質的に立方体型もしくは三方晶系の結晶からな り、 そして粒径が 2 0〜3 2 mの範囲内にあり、 そしてインスリンと炭酸カル シゥムとからなる組成物におけるインスリンの含有率が、 重量基準で、 0. 1〜 5 0 %である請求項 1 3記載の使用。
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