KR20020012116A - 항암제로서 유용한 이미다졸릴우레아 유도체 및 그의제조방법 - Google Patents

항암제로서 유용한 이미다졸릴우레아 유도체 및 그의제조방법 Download PDF

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윤병훈
황선경
오철민
박미선
송경옥
오성수
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주정호
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Abstract

본 발명은 항암제로서 유용한 하기 화학식 1의 이미다졸릴우레아 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서 X 및 Het는 각각 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항암제로서 유용한 이미다졸릴우레아 유도체 및 그의 제조방법 {Imidazolylurea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same}
본 발명은 항암제로서 유용한 하기 화학식 1의 이미다졸릴우레아 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
X 는 O 또는 S 를 나타내고,
Het 는 하기 구조식의 래디칼을 나타내며:
여기에서
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C2-C5-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리닐을 나타내고,
R5는 수소원자를 나타내거나, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내며,
R6및 R6'는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 하이드록시를 나타내고,
R7, R7', R8및 R8'는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 1 내지 5개의동일하거나 상이한 할로겐원자 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, C1-C4-알콕시카보닐을 나타낸다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
현재 항암제로는 시스플라틴, 독소루비신(아드리아마이신), 5-FU, 켐포테신, 택솔 등이 알려져 있고, 또한 임상적으로 사용되고 있다. 그러나, 시스플라틴과 같은 백금착물 항암제는 DNA 알킬화 반응기전에 따라 효과를 나타내고 있는데, 근본적으로 중금속에 의한 심각한 부작용과 독성을 배제할 수 없다. 또한, 독소루비신(아드리아마이신) 등의 인터캘레이션(intercalation) 항암기전을 갖는 물질은 약물의 선택성이 매우 낮기 때문에 역시 심각한 부작용과 독성을 배제할 수 없다. 한편, 최근에 개발되었으며 유방암, 난소암, 폐암 등에 항암효과를 보이고 있는 택솔유도체는 난용성 문제로 인해 특별한 제형을 요구하고 있는데, 이와 같은 제형화에 필요한 부형제 성분에 의한 심각한 부작용이 나타나고 있다.
따라서, 현재 임상적으로 사용되고 있는 상기 항암제들의 문제점(인체 고형암에 대한 선택적인 항암효과 미미, 물에 대한 난용성, 부작용, 독성)이 없으면서도 우수한 항암효과를 나타내는 새로운 항암물질의 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 기존 항암제들이 나타낸 문제점들을 극소화하고 인체고형암에 대해 강력하고 효과적인 항암활성을 나타내는 화합물을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 구조를 갖는 이미다졸릴우레아 유도체가 강력한 항암활성 및 저독성을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 상기 화학식 1의 이미다졸릴우레아 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 입체이성체를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하여 인체 고형암에 대해 생리활성도가 우수하고 독성이 낮은 항암제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명에 대해 좀더 상세히 설명한다.
본 발명은 우수한 항암활성 및 저독성을 나타내는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
X 는 O 또는 S 를 나타내고,
Het 는 하기 구조식의 래디칼을 나타내며:
여기에서
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C2-C5-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리닐을 나타내고,
R5는 수소원자를 나타내거나, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내며,
R6및 R6'는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 하이드록시를 나타내고,
R7, R7', R8및 R8'는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, C1-C4-알콕시카보닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 치환기에 대한 정의에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 "알콕시"와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소 래디칼을 의미하며, 용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등과 같이 이중결합을 포함하는 불포화탄화수소 래디칼을 의미하고, 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미하며, 용어 "알콕시카보닐"은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 의미하고, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
우수한 항암효과를 나타내는 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 X 는 O 또는 S이고, Het 는 하기 구조식의 래디칼이며:
여기에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C2-C5-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리닐이고, R5는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이며, R6및 R6'는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알콕시 또는 하이드록시이고, R7, R7', R8및 R8'는 각각 독립적으로 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, C1-C4-알콕시카보닐인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수도 있다. 이러한 산부가염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라긴산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 치환체의 종류에 따라 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미화합물, 부분입체이성체 혼합물, 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 입체이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 임의로 탈보호화, 알킬화 또는 에스테르화 공정을 추가로 수행함을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
H-Het
상기식에서 X 및 Het는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 방법을 반응식으로 도식화하여 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
상기 반응식에서, 화학식 2의 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸은 상업적으로 시판되는 화합물이고, 화학식 3의 출발물질은 문헌에 공지된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다(참조: J. Med. Chem., 35, 3792(1992);USP 4,011,319).
화학식 3의 화합물을 기준으로 하여 화학식 2의 화합물은 0.5 내지 2당량 범위의 양으로 사용한다.
용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 범위내에서 어떤 용매라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 특히 바람직하게는 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름아미드와 같이 극성이 비교적 강한 용매를 사용한다.
염기로는 일반적인 유기염기 또는 무기염기를 사용할 수 있으며, 무기염기로는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘을 바람직하게 사용하고, 유기염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, DBU, DBN을 바람직하게 사용한다. 염기는 화학식 3의 화합물을 기준으로 하여 1 내지 3당량의 범위로 사용한다.
반응은 20 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 통상 0.5 내지 48시간의 범위에서 선택된다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 이미 언급한 바와 같이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체이성체를 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 1mg 내지 1000㎎의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합, 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 또는 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액, 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제, 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 하나 이상의 불활성 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는데 사용가능한 약제학적으로 허용되는 담체로는 분산제, 습윤제, 현탁제, 윤활제, 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제,방향제 등을 들 수 있고, 구체적으로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 전분, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글리신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로오스, 소듐카복실메틸셀룰로오스, 아가, 마그네슘 스테아레이트, 알긴산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 엣센스, 딸기엣센스, 바닐라 향등을 들 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법 및 약리학적 효과에 대해 하기 실시예 및 실험예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(81mg, 0.53mmol) 및 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진 (105mg, 0.53mmol)을 무수 THF(10㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(80㎕, 0.53mmol)를 적가하였다. 상온에서 6시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=2:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 69mg(수율 48.3%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.90(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.52(m, 3H), 3.75, 3.22(2m, 8H), 2.26(s, 6H)
실시예 2: 1-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진의 합성
1,1'-티오카보닐디이미다졸(51.4mg, 0.29mmol) 및 1-(3,5-디메틸페닐)피페라진(54.9mg, 0.29mmol)을 무수 THF(10㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(43㎕, 0.29 mmol)를 적가하였다. 상온에서 6시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=2:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 59.5mg(수율 68.6%)을 수득하였다.
융점 : 103-105℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.90(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.56(m, 3H), 4.07, 3.29(2m, 8H), 2.29(s, 6H)
실시예 3: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1에서 수득한 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진(39.8mg, 0.13mmol)을 무수 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹인 후 HCl 기체를 0℃에서 2시간동안 포화시켰다. 포화된 용액을 4℃에서 2일간 방치한 후 생성된 노란색의 고체를 여과하여 표제화합물 35mg(수율 78.7%)을 수득하였다.
융점 : 170-172℃
1H NMR(500MHz, DMSO): δppm 9.70(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.12(s, 2H), 6.86(s, 1H), 3.90(s, 4H), 3.55(s, 4H), 2.31(6H, Me)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3+DMSO): δppm 147.14, 138.76, 138.68, 136.51, 120.85, 120.22, 116.37, 50.47, 44.51, 21.10, 21.03
EI MS, m/e = 320
실시예 4: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(41mg, 0.25mmol) 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 (55.5 mg, 0.25mmol)을 무수 THF(10㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(48㎕, 0.32mmol)를 적가하였다. 상온에서 3시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 46mg(수율 58.2%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.96(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.08(m, 3H), 3.75(s, 6H), 3.73, 3.23(2m, 8H)
실시예 5: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(4,6-비스-알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(25.5mg, 0.16mmol) 및 1-(4,6-비스-알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진(43.3mg, 0.16mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(23.9㎕, 0.16mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=4:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 37.1mg(수율 63.9%)을 수득하였다.
융점 : 78-82℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.91(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.84-5.97(m, 2H), 5.21(dd, 2H, J=17.1Hz, J=1.47Hz), 5.10-5.13(s, 2H), 5.11 (dd, 2H, J=10.26Hz, J=1.47Hz), 4.00(s, 4H), 3.87(s, 4H), 3.63(t, 4H)
실시예 6: 1-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-4-(4,6-비스-알릴아미노 -[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진의 합성
1,1'-티오카보닐디이미다졸(36.2mg, 0.20mmol) 및 1-(4,6-비스-알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진(55.9mg, 0.20mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(30.3㎕, 0.20mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=4:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 35.6mg(수율 45.5%)을 수득하였다.
융점 : 124-127℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.90(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.11(s, 1H), 5.84-5.96(m, 2H), 5.09-5.24(m, 2H), 5.20(dd, 2H, J=17.13Hz, J=1.29Hz), 5.11 (dd, 2H, J=10.17Hz, J=1.29Hz), 3.92-4.00(m, 12H)
실시예 7: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(4,6-비스-디알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(34.0mg, 0.23mmol) 및 1-(4,6-비스-디알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진(74.6mg, 0.21mmol)을 무수 THF(2㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(34.5㎕, 0.23mmol)를 적가하였다. 상온에서 29시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다.감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=1:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 74.5mg(수율 79%)을 수득하였다.
융점 : 94-95℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.89(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.11(s, 1H), 5.75-5.88(m, 4H), 5.13(dd, 4H, J=8.43Hz, J=1.47Hz), 5.09(s, 4H), 4.13(d, 8H, J=5.67Hz), 3.86(t, 4H), 3.61(t, 4H)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3): δppm 165.49, 165.26, 151.07, 136.93, 134.42, 129.88, 117.90, 116.29, 48.38, 46.43, 42.93
EI MS, m/e = 449
실시예 8: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(4,6-비스-사이클로프로필메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(35.3mg, 0.22mmol) 및 1-(4,6-비스-사이클로프로필메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진(60mg, 0.2mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(29.6㎕, 0.20mmol)를 적가하였다. 상온에서 16시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=9:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 59.6mg(수율 75.0%)을 수득하였다.
융점 : 132-133℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.90(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.87(s, 4H), 3.21(dd, 4H), 0.93-1.06(m, 2H), 0.50(dt, 4H), 0.23(dt, 4H)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3): δppm 166.10, 165.22, 151.03, 136.94, 129.90, 117.92, 46.44, 45.69, 42.77, 10.99, 3.36
EI MS, m/e = 397
실시예 9: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-{4,6-비스-[에틸-(2-메틸알릴)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(35.9mg, 0.24mmol) 및 1-{4,6-비스-[에틸-(2-메틸알릴)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}피페라진(79.5mg, 0.22mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(33.1㎕, 0.22mmol)를 적가하였다. 상온에서 15.5시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=1:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 84.9mg(수율 84.7%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.90(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.11(s, 1H),4.79(d, 4H), 4.11(s, 4H), 3.86(s, 4H), 3.63(s, 4H), 3.49(s, 4H), 1.68(s, 6H), 0.90(t, 6H)
실시예 10: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-[4,6-비스-(알릴-사이클로헥실-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(20.9mg, 0.13mmol) 및 1-[4,6-비스-(알릴-사이클로헥실-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]피페라진(51.5mg, 0.12mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(17.5㎕, 0.12mmol)를 적가하였다. 상온에서 15시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산 =2:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 50.5mg(수율 80.8%)을 수득하였다.
융점 : 132-135℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.90(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.87(m, 2H), 5.12(d, 2H, J=17.4Hz), 5.02(d, 2H, J=10.08Hz), 4.44(s, 2H), 4.06(d, 4H), 3.84(s, 4H), 3.62(s, 4H), 1.09-1.78(m, 10H)
실시예 11: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-{4,6-비스-(2,5-디하이드로피롤-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-일}피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(30.6mg, 0.19mmol) 및 1-{4,6-비스-(2,5-디하이드로피롤-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-일}피페라진(51.4mg, 0.17mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(25.7㎕, 0.17mmol)를 적가하였다. 상온에서 18시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산 =2:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 64.0mg(수율 94.8%)을 수득하였다.
융점 : 160-162℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.91(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.87(t, 4H), 4.29(d, 8H, J=2.73Hz), 3.91(t, 4H), 3.64(t, 4H)
실시예 12: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(1.75g, 10.8mmol) 및 7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(3.06g, 10.8mmol)을 무수 THF(40㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(1.8㎖, 11.9mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(100㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=10:1,v/v)를 수행하여 표제화합물 3.01g(수율 73.8%)을 수득하였다.
융점 : 132-133℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.63(s, 1H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.02-7.03(m, 4H), 6.66(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.62(s, 1H), 4.08-4.13(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.75-3.78(m, 1H), 3.76(s,3H), 3.60(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.86(d, 1H)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3): δppm 151.85, 148.03, 147.71, 136.75, 131.80, 129.52, 128.86, 127.72, 126.95, 117.88, 114.56, 113.62, 56.00, 55.91, 51.37, 50.53, 49.62, 34.01
EI MS, m/e = 377
실시예 13: 3-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-티오카보닐디이미다졸(50.3mg, 0.28mmol) 및 7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(80mg, 0.28mmol)을 무수 THF(10㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(42㎕, 0.28mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=1:9, v/v)를 수행하여 표제화합물 75.5mg(수율 68.5%)을 수득하였다.
융점 : 124-125℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.55(s, 1H), 7.22-7.33(m, 4H), 6.97-7.02(m, 4H), 6.63(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.20(dd, 1H, J=13.7Hz), 3.67-3.88(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.31(s, 1H), 2.88(s, 1H)
실시예 14: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-(R)-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(133.9mg, 0.56mmol) 및 (R)-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(153.7mg, 0.56mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(84.3㎕, 0.56mmol)를 적가하였다. 상온에서 18시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=10:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 170mg(수율 79.8%)을 수득하였다.
융점 : 112-114℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.63(s, 1H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.02-7.03(m, 4H), 6.66(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.62(s, 1H), 4.08-4.13(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.75-3.78(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.86(d, 1H)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3): δppm 151.85, 148.03, 147.71, 136.75, 131.80, 129.52, 128.86, 127.72, 126.95, 117.88, 114.56, 113.62, 56.00, 55.91, 51.37, 50.53, 49.62, 34.01
EI MS, m/e = 377
실시예 15: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-(S)-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(48.1mg, 0.20mmol) 및 (S)-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(55.2mg, 0.20mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(30.3㎕, 0.20mmol)를 적가하였다. 상온에서 20시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=10:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 52.3mg(수율 69.3%)을 수득하였다.
융점 : 131-132℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.63(s, 1H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.02-7.03(m, 4H), 6.66(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.62(s, 1H), 4.08-4.13(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.75-3.78(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.86(d, 1H)
실시예 16: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(27.1mg, 0.17mmol) 및 7,8-디메톡시-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(50.3mg, 0.17mmol)을 무수 THF(2㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(25㎕, 0.17mmol)를 적가하였다. 상온에서 22시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 35.1mg(수율 53.2%)을 수득하였다.
융점 : 145-147℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.68(s, 1H), 6.98-7.05(m, 6H), 6.65(s, 1H), 6.52(s, 1H), 4.60(t, 1H), 4.04-4.13(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.62(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.84(m, 1H)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3): δppm 162.60, 160.85, 151.77, 148.02, 147.71, 137.90, 136.87, 131.56, 129.56, 129.23, 129.17, 117.83, 115.72, 115.55, 114.34, 113.57, 55.93, 55.86, 50.89, 49.75, 49.58, 33.95
EI MS, m/e = 395
실시예 17: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(30.2mg, 0.19mmol) 및 7,8-디메톡시-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(59.1mg, 0.19mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(27.8㎕, 0.19mmol)를 적가하였다. 상온에서 16시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 49mg(수율 64.0%)을 수득하였다.
융점 : 147-149℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.68(s, 1H), 6.96-7.28(m, 6H), 6.65(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.61(t, 1H), 4.07(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.77(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.83(m, 1H)
13C NMR(125.8MHz, CDCl3): δppm 151.67, 147.96, 147.68, 136.60, 132.62, 131.09, 129.46, 128.96, 128.82, 117.76, 114.27, 113.51, 55.84, 55.80, 50.89, 49.76, 49.58, 33.81
EI MS, m/e = 411
실시예 18: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(105.7mg, 0.65mmol) 및 8-메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(150.1mg, 0.59mmol)을 무수 THF(4㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(88.6㎕, 0.59mmol)를 적가하였다. 상온에서 18시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=9:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 173.1mg(수율 84.5%)을 수득하였다.
융점 : 65-68℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.63(s, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.02-7.10(m, 5H), 6.76(d, 1H), 6.59(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.73(m, 4H), 3.59(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.91(m, 1H)
EI MS, m/e = 347
실시예 19: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-메톡시-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(60.6mg, 0.37mmol) 및 8-메톡시-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(92.6mg, 0.34mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(50.8㎕, 0.34mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=4:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 79.6mg(수율 63.9%)을 수득하였다.
융점 : 65-69℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.67(s, 1H), 6.99-7.10(m, 7H), 6.76(d, 1H), 6.56(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.07(m, 2H), 3.74(m, 4H), 3.59(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.01(m, 1H)
실시예 20: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-메톡시-1-(4-클로로)페닐 -2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(99.6mg, 0.61mmol) 및 8-메톡시-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(176.8mg, 0.61mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(91.8㎕, 0.61mmol)를 적가하였다. 상온에서 16시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=9:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 170mg(수율 79.8%)을 수득하였다.
융점 : 66-70℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.68(t, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 6.98-7.10(m, 5H), 6.76(dd, 1H, J=2.68Hz, J=8.24Hz), 6.56(d, 1H, J=2.68Hz), 4.60(t, 1H), 4.07(m, 2H), 3.74(m, 4H), 3.60(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.90(m, 1H)
실시예 21: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(79.1mg, 0.49mmol) 및 1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(109.0mg, 0.49mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(73㎕, 0.49mmol)를 적가하였다. 상온에서 21시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=9:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 150.9mg(수율 97.1%)을 수득하였다.
융점 : 98-99℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.62(s, 1H), 7.18-7.32(m, 6H), 7.01-7.03(m, 5H), 4.67(t, 1H), 4.06-4.20(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.96(m, 1H)
실시예 22: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(82.4mg, 0.51mmol) 및 1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(112mg, 0.46mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(69㎕, 0.46mmol)를 적가하였다. 상온에서 17시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=9:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 147.7mg(수율 95.5%)을 수득하였다.
융점 : 65-68℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.65(s, 1H), 7.19-7.26(m, 3H), 7.00-7.04(m, 7H), 4.65(s, 1H), 4.09(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.95(m, 1H)
실시예 23: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(47.9mg, 0.30mmol) 및 1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(76.1mg, 0.30mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(44㎕, 0.30mmol)를 적가하였다. 상온에서 19시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 89.5mg(수율 86.2%)을 수득하였다.
융점 : 60-64℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.66(s, 1H), 6.96-7.28(m, 10H), 4.65(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.94(m, 1H)
실시예 24: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디하이드록시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
실시예 12에서 수득한 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(200mg, 0.53mmol)이 녹아있는 무수 메틸렌클로라이드(1.8㎖) 용액을 BBr3(0.25㎖, 2.65mmol)가 첨가된 무수 메틸렌클로라이드 (0.8㎖) 용액에 15℃를 유지하면서 천천히 적가하였다. 25℃에서 3시간동안 교반한 후, 반응물의 온도를 -30℃로 낮추고 메탄올(1.6㎖)을 첨가하였다. 유기용액을 감압 농축하고 남은 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=10:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 177.6mg(수율 96%)을 수득하였다.
융점 : 148-150℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.62(s, 1H), 7.21-7.26(m, 3H), 6.99-7.03(m, 4H), 6.67(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.52(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.66(2H, OH), 3.56(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.78(m, 1H)
실시예 25: 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디에톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀의 합성
실시예 24에서 수득한 3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디하이드록시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀(90mg, 0.26mmol) 및 에틸요오다이드 (43.3㎕, 0.54mmol)를 무수 DMF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 NaH(60%, 21.7mg, 0.54mmol)를 적가하였다. 상온에서 4.5시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트 (50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=9:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 62.2mg(수율 59.0%)을 수득하였다.
융점 : 59-60℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.62(s, 1H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.00-7.03(m, 4H), 6.67(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.09(m, 4H), 3.95(q, 2H), 3.72(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.45(t, 3H), 1.36(t, 3H)
EI MS, m/e = 405
실시예 26: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4,4-디페닐-피페리딘의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(40mg, 0.25mmol) 및 4,4-디페닐-피페리딘(49mg, 0.25mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(84.3㎕, 0.56mmol)를 적가하였다. 상온에서 4시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=1:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 48mg(수율 58%)을 수득하였다.
융점 : 179-182℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.86(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.09-7.34(m, 11H), 3.67(t, 3H, J=5.49Hz), 2.50(t, 3H, J=5.49Hz)
실시예 27: 1-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-4,4-디페닐-피페리딘의 합성
1,1'-티오카보닐디이미다졸(45mg, 0.25mmol) 및 4,4-디페닐-피페리딘(49mg, 0.25mmol)을 무수 THF(3㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(84.3㎕, 0.56mmol)를 적가하였다. 상온에서 4시간동안 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트:헥산=1:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 56mg(수율 64.5%)을 수득하였다.
융점 : 161-165℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.84(s, 1H), 7.08-7.35(m, 12H), 3.97(s, 3H), 2.50(s, 3H)
실시예 28: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-에톡시카보닐-4-페닐-피페리딘의 합성
1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-하이드록시카보닐-4-페닐-피페리딘(50mg, 0.17mmol)과 95% 황산(10㎕, 0.17mmol)을 무수 에탄올(5㎖)중에서 혼합한 후, 5시간동안 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=30:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 12.2mg(수율 21.9%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.87(s, 1H), 7.27-7.37(m, 5H), 7.19(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.17(q, 2H), 4.05(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.18(t, 3H)
실시예 29: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-[(메톡시카보닐)-(4-메톡시페닐)-메틸]-피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(20mg, 0.13mmol) 및 4-[(메톡시카보닐)-(4-메톡시페닐)-메틸]-피페라진(35mg, 0.13mmol)을 무수 THF(5㎖)중에서 혼합한 후, 반응액에 DBU(32㎕, 0.21mmol)를 적가하였다. 상온에서 12시간동안 교반한 후, 메틸렌클로라이드(30㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=30:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 37mg(수율 79.2%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.85, 7.18, 7.09(3s, 3H), 7.24, 6.87(2d, 4H, J=9Hz), 3.79, 3.65(2s, 6H), 3.79, 3.58, 3.19, 2.64, 2.58(5m, 9H)
실시예 30: 1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(디페닐메틸)피페라진의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(41mg, 0.25mmol)과 1-(디페닐메틸)피페라진(64mg, 0.25 mmol)을 무수 THF(10㎖)중에서 혼합한 후, DBU(48㎕, 0.32mmol)를 반응액에 적가하였다. 상온에서 2시간 교반한 후, 에틸아세테이트(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 65mg(수율 75.1%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.83, 7.22, 7.11(3s, 3H), 7.40-7.27(m, 10H), 4.28(s, 1H), 3.60, 2.46(2m, 8H)
실시예 31: 5-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-10,11-디하이드로-5H-디벤즈아제핀의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸(415mg, 2.5mmol)과 10,11-디하이드로-5H-디벤즈아제핀(500 mg, 2.5mmol)을 무수 THF(10㎖)중에서 혼합한 후, 95% NaH(415mg, 2.5mmol)을 반응액에 적가하였다. 80℃에서 19시간 동안 환류교반한 후, 디에틸에테르(100㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=5:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 22mg(수율 3.0%)을 수득하였다.
융점 : 189-190℃
1H NMR(300MHz, CDCl3): δppm 7.64(s, 1H), 7.19-7.28(m, 8H), 6.95(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.54(br-m, 2H), 3.03(br-m, 2H)
실시예 32: 4-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[1,4]디아제핀의 합성
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[1,4]디아제핀(238.7mg, 1.6mmol)과 95% NaH (44.8mg, 1.77mmol)을 무수 THF(8㎖)중에서 혼합한 후, 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 1,1'-카보닐디이미다졸(259.2mg, 1.6mmol)을 적가하고, 상온에서 2.5시간동안 교반한 후, 디에틸에테르(50㎖x3)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=100:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 65.8mg(수율 17.0%)을 수득하였다.
융점 : 98-101℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 6.64-7.15(m, 7H), 4.34(s, 2H), 4.29(m, 2H), 3.43(m, 2H)
실시예 33: 6-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티에노[2,3]아제핀의 합성
8-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티에노[2,3]아제핀(46.1mg, 0.2mmol)과 95% NaH(14.4mg, 0.6mmol)을 무수 THF(1㎖)중에서 혼합한 후, 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 1,1'-카보닐디이미다졸(32.6mg, 0.2mmol)을 적가하고, 상온에서 1시간동안 교반한 후, 메틸렌클로라이드(50㎖x4)를 이용하여 목적물을 추출하였다. 유기용액을 소금물과 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 유기용액내의 물을 탈수시켰다. 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 메틸렌클로라이드:메탄올=30:1, v/v)를 수행하여 표제화합물 30.7mg(수율 47.5%)을 수득하였다.
융점 : 152-154℃
1H NMR(500MHz, CDCl3): δppm 7.54(s, 1H), 6.82-7.29(m, 9H), 4.58(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=14.1, J=7.32Hz), 4.06(dd, 1H, J=14.1, J=3.48Hz), 3.79(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.05(m, 1H)
실험예 1: 항암활성
본 발명에 따른 화합물의 항암활성 및 독성은 시험관내 실험에 의하여 A549(폐암)세포주, SUN638(위암)세포주, HCT116(직장암)세포주, 및 A431(자궁암)세포주를 사용하여 각각 조사되었다. 상기 4개의 세포주는 서울대 암센터로부터 구입하여 사용하였다. 시험화합물로는 본 발명에 따른 실시예 화합물을 사용하였고 대조화합물로는 공지의 시스플라틴을 선정하였다. 실험은 기본적으로 문헌(참조: Monks, A., et al, Journal of National Cancer Institute. 83: 757-766 (1991))에 기재된 바와 동일하게 진행되었으며, 실험결과는 하기 표 2 및 3에 나타낸 바와 같다.
화합물 A549 세포주(㎍/㎖) SUN638 세포주(㎍/㎖)
GI50 TGI50 LC50 GI50 TGI50 LC50
1 1.77 25.70 >100 1.09 6.91 >100
2 2.04 12.30 >100 1.34 6.62 >100
3 1.77 15.13 >100 1.69 6.91 >100
4 2.75 100 >100 2.39 7.76 >100
7 6.02 32.35 >100 2.95 6.91 >100
8 0.48 42.65 >100 0.61 28.18 >100
9 2.23 4.89 >100 1.81 5.12 >100
12 0.38 54.95 >100 0.21 1.73 >100
13 0.66 17.78 >100 1.51 8.12 >100
14 0.23 100 >100 0.22 97.72 >100
15 0.36 97.72 >100 0.13 3.63 >100
16 1.12 100 >100 1.78 7.24 >100
17 4.78 93.32 >100 2.63 9.12 >100
18 2.23 100 >100 1.44 7.24 >100
26 1.38 100 >100 1.62 5.88 >100
시스플라틴 3.8 47.3 >100 1.7 13.3 >100
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 A549(폐암) 및 SUN638(위암) 세포주에서 대조약물에 비해 매우 우수한 항암 효과를 나타내었다. 먼저 A549 세포주에서 본 발명에 따른 화합물은 대조약물에 비해 전반적으로 동등하거나 최고 10배 정도 우수한 항암 효과를 나타내었고, 특히 실시예 8, 12, 13, 14, 15의 화합물은 폐암세포주에 대해 대조약물보다 10배 정도 우수한 항암 효과를 보였다. 또한, SUN638 세포주에 있어서는 대부분의 화합물이 시스플라틴과 동등하거나 10배 정도의 항암효과를 보이고 있으며, 특히 실시예 8, 12, 14, 15의 화합물이 우수한 항암 효과를 나타내었다.
화합물 A431 세포주(㎍/㎖) HCT116 세포주(㎍/㎖)
GI50 TGI50 LC50 GI50 TGI50 LC50
1 1.38 67.60 >100 2.08 13.48 >100
2 1.31 28.84 >100 1.47 6.02 >100
3 1.51 8.31 >100 1.34 4.89 >100
4 - - - 0.66 12.88 >100
8 - - - 0.38 19.05 >100
9 - - - 1.77 4.78 >100
12 0.28 100 >100 0.19 7.76 >100
13 0.70 30.19 >100 0.23 13.48 >100
14 - - - 0.24 10.96 >100
15 - - - 0.13 10.71 >100
16 - - - 1.31 23.98 >100
17 - - - 2.69 14.12 >100
18 - - - 0.10 9.42 >100
20 - - - 1.44 7.24 >100
26 - - - 1.47 16.88 >100
시스플라틴 3.2 28.7 >100 2.9 32.77 >100
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 HCT116(직장암)세포주 및 A431(자궁암) 세포주에 대해서도 대조약물에 비해 매우 우수한 항암 효과를 나타내었다. 먼저 HCT116 세포주에서 본 발명에 따른 화합물은 대조약물에 비해 동등하거나 최고 30배 정도 우수한 항암효과를 나타내었고, 특히 실시예 4, 8, 12, 13, 14, 15 및 18의 화합물은 대조약물보다 4 내지 30배 우수한 항암 효과를 보였다. 또한, A431 세포주에서는 본 발명에 따른 대부분의 화합물이 시스플라틴에 비해 3배이상 우수한 항암효과를 나타내었으며, 실시예 12 및 13의 화합물은 5배에서 11배 정도 우수한 항암 효과를 보였다.
실험예 2: 급성독성실험
급성독성시험은 식품의약품안전청 고시 제1999-61호의 '의약품 등의 독성시험기준'과 식품의약품안전청 고시 제1998-17호의 '의약품안전성시험관리기준'에 준하여 다음과 같이 실시하였다.
1. 시험계
(1) 사용동물의 종 및 계통: 특정병원체부재 ICR 마우스
(2) 사용동물의 주령: 입수시 4주령, 투여개시시 5주령
(3) 사용동물의 성 및 수: 암수 각각 18마리(암수 각 6개군, 군당 3마리)
(4) 사육환경: 온도 22±3℃, 상대습도 ±10%, 조도 150-300 Lux
(5) 투여방법: 1회 경구투여
(6) 관찰항목: 일반증상 및 사망동물의 관찰, 체중, 부검소견
(7) 시험물질: 실시예 3, 7, 8, 12, 16의 화합물
(8) 매체: 0.5% 트윈 80
2. 시험결과
시험물질을 투여한 후 7일간 관찰한 결과 사망동물은 어떠한 시험군에서도 관찰되지 않았다. 따라서 마우스에 대한 1회 경구투여 최소치사량(minimal lethal dose)은 암수 공히 354.3㎎/㎏ 에서 2000㎎/㎏을 상회하는 것으로 나타났다(표 4 참조). 이러한 수치는 일반적으로 임상에 사용되고 있는 여러 약물에 비하여 매우 높은 수치로서 본 발명에 따른 화합물이 매우 안전한 물질임이 입증되었다.
시험 화합물 LD50(㎎/㎏)
시스플라틴카보플라틴독소루비신 9.715021.1
실시예 3의 화합물 1156.5(암수)
실시예 7의 화합물 2331.7(수컷)1143(암컷)
실시예 8의 화합물 354.3(수컷)465.5(암컷)
실시예 12의 화합물 1921(수컷)2000(암컷)
실시예 16의 화합물 2000(암수)

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서
    X 는 O 또는 S 를 나타내고,
    Het 는 하기 구조식의 래디칼을 나타내며:
    여기에서
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C2-C5-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리닐을 나타내고,
    R5는 수소원자를 나타내거나, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내며,
    R6및 R6'는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 하이드록시를 나타내고,
    R7, R7', R8및 R8'는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, C1-C4-알콕시카보닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X 는 O 또는 S이고, Het 는 하기 구조식의 래디칼이며:
    여기에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C2-C5-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리닐이고, R5는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이며, R6및 R6'는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알콕시 또는 하이드록시이고, R7, R7', R8및 R8'는 각각 독립적으로 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, C1-C4-알콕시카보닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메틸페닐)피페라진 하이드로클로라이드;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(4,6-비스-알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-4-(4,6-비스-알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(4,6-비스-디알릴아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(4,6-비스-사이클로프로필메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-{4,6-비스-[에틸-(2-메틸알릴)아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-[4,6-비스-(알릴-사이클로헥실-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-{4,6-비스-(2,5-디하이드로피롤-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-일}피페라진;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-(R)-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-(S)-7,8-디메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디메톡시-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-메톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-메톡시-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-메톡시-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1-(4-플루오로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1-(4-클로로)페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디하이드록시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    3-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-7,8-디에톡시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-3H-벤즈아제핀;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4,4-디페닐-피페리딘;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)티오카보닐]-4,4-디페닐-피페리딘;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-에톡시카보닐-4-페닐-피페리딘;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-[(메톡시카보닐)-(4-메톡시페닐)-메틸]-피페라진;
    1-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-4-(디페닐메틸)피페라진;
    5-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-10,11-디하이드로-5H-디벤즈아제핀;
    5-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[1,4]디아제핀; 및
    6-[(1H-이미다졸-1-일)카보닐]-8-페닐-4,5,7,8-테트라하이드로-6H-티에노[2,3]아제핀 중에서 선택된 화합물.
  4. 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 임의로 탈보호화, 알킬화 또는 에스테르화 공정을 추가로 수행함을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    H-Het
    상기식에서 X 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체이성체를 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물.
KR1020010033111A 2000-08-05 2001-06-13 항암제로서 유용한 이미다졸릴우레아 유도체 및 그의제조방법 KR20020012116A (ko)

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KR1020010033111A KR20020012116A (ko) 2000-08-05 2001-06-13 항암제로서 유용한 이미다졸릴우레아 유도체 및 그의제조방법

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3308131A (en) * 1962-12-06 1967-03-07 Du Pont Tertiary carbamyl triazoles
KR860008166A (ko) * 1985-04-01 1986-11-12 다데노 고자부로 카바모일이미다졸의 제조방법
KR880007520A (ko) * 1986-12-03 1988-08-27 하인리히 벡커, 베른하르트 베크 카바모일이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 살진균제로서의 이의 용도

Patent Citations (3)

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