KR20020012002A - 신규 제형 - Google Patents
신규 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020012002A KR20020012002A KR1020017016442A KR20017016442A KR20020012002A KR 20020012002 A KR20020012002 A KR 20020012002A KR 1020017016442 A KR1020017016442 A KR 1020017016442A KR 20017016442 A KR20017016442 A KR 20017016442A KR 20020012002 A KR20020012002 A KR 20020012002A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formulation
- core material
- weight
- omeprazole
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 35
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 27
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 15
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical group [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- -1 heat Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DRGRTELNRANVQJ-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl hydrogen sulfate;chloride Chemical compound [Na+].Cl.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DRGRTELNRANVQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
반투과성 멤브레인으로 코팅된 코어 물질을 포함하는 경구 투여 제형으로서, 상기 코어 물질은 오메프라졸, 그의 알칼리염, S-오메프라졸 및 그의 알칼리염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분과 함께 1종 이상의 알칼리성 첨가제, 1종 이상의 팽창제 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하며, 상기 제형은 장용 피복되지 않은 것인 제형.
Description
일반명 오메프라졸로 알려진 산 불안정성 H+, K+-ATPase 억제제는 EP-0005129에 개시되어 있다. 오메프라졸의 특정 염들은 EP-124495에, 오메프라졸의 마그네슘염은 WO 95/01977에 기재되어 있으며, 오메프라졸의 단일 거울상 이성질체 및 그의 특정 염들은 WO 94/27988에 기재되어 있다.
오메프라졸은 위산 분비 경로의 마지막 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 사람을 포함한 포유동물에서의 위산 분비 억제에 유용하고, 따라서 자극에 관계없이 기초적인 위산 분비 및 자극에 의한 위산 분비를 감소시킨다. 보다 일반적인 의미에서, 오메프라졸은 포유동물 및 사람에 있어서 예컨대 위산 식도 역류, 위염,십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)을 포함하는 위산 관련 질병들을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다. 나아가, 예컨대 NSAID 요법 중인 환자, 비궤양성 소화불량(Non Ulcer Dyspepsia) 환자 및 위식도 역류(GORD) 증상을 나타내는 환자와 같이 위산 억제 효과가 필요한 기타 위장관 질병의 치료에 사용할 수 있다. 또한 오메프라졸은 집중적인 보호 상황에 있는 환자들, 예컨대 급성 상부 위장관 출혈 환자, 수술 전 및 수술 후 위산 흡입 예방 및 스트레스 궤양의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 나아가, 오메프라졸은 건선의 치료뿐 아니라 헬리코박터(Helicobacter) 감염 및 이에 연관된 질병으로서 그 치료에 있어서 위산 분비의 치료상 억제가 중요한 질병들의 치료에 유용할 수 있다.
그러나 오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해 또는 변형될 수 있다. 또한 오메프라졸의 안정성은 수분, 열, 유기 용매에 의해 영향받고, 빛에 의해서도 어느 정도 영향을 받는다. 오메프라졸의 안정성과 관련하여, 경구용 고체 투여 제형은 산성인 위액과의 접촉으로부터 보호되어야 하며 오메프라졸은 pH가 거의 중성이고 신속한 흡수가 일어날 수 있는 위장관내 부분으로 손상되지 않은 형태로 전달되어야 한다는 것은 확립된 사실이다.
오메프라졸의 제약 투여 제형은 장용성 코팅층에 의해 산성 위액과의 접촉으로부터 가장 잘 보호될 수 있다. 예를 들면, US 4,786,505는 이러한 장용성 코팅 제형을 개시하고 있다. 이러한 제형들은 약물의 알칼리염을 포함하는 코어 또는 약물과 함께 알칼리성 반응 화합물을 포함하는 코어를 가지며, 여기에서 상기 코어는 수용성 또는 물 속에서 신속하게 붕괴되는 분리층 및 추가로 장용성 코팅층으로 피복된다. 여러 회사들로부터 출원된 다수의 공개 특허 출원들이 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제 화합물들을 포함하는 장용성 코팅 제형을 기재하고 있다.
WO 96/01623은 오메프라졸의 정제 제형을 기재하고 있으며, 여기에서는 장용성 코팅층을 갖는 펠릿을 다단위 정제 제형으로 압축한다. 이러한 정제 제형에서는 필수적으로 장용성 코팅이 압축력을 견딜 수 있어야 한다.
투여 약물의 지연된 방출을 제공하는, 선행 기술에 기재된 여러 가지 기술 및 제약 제형이 있다. 이러한 제형들은 예컨대 삼투압 차이, 느린 침식/용해층, 멤브레인을 통한 확산, 시간 제어 파열 시스템 또는 이들의 임의의 조합을 기초로 한다. 이하에 이 원리들의 일부가 예시되어 있다. 예컨대, US 4,871,549는 시간 제어 파열 시스템을 기재하고 있다. 문헌[Conte et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol. 15, pp. 2583-96]은 이부프로펜에 적합한 이중 펄스 시스템을 제공하는 3층 정제를 기술하고 있다. US 5,567,441은 서방성 펠릿의 일 부분과 지연 펄스 방출 멤브레인 코팅 펠릿의 또 다른 부분의 혼합물을 포함하는 딜티아젬(diltiazem)용 제형을 개시하고 있다. WO 97/02020은 판토프라졸과 항균성 물질의 조합 투여 제형을 기재하고 있으며 여기에서 판토프라졸 투여량의 일부는 시간 경과에 따라 연속적으로 방출되는 서방성 제형이다. US 5,178,867은 제형의 내부와 외부를 연결하는 출구 또는 구멍을 갖는 제형을 기재하고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 이전에 제시된 양성자 펌프 억제제 화합물용 경구 투여 제형과 대조적으로 장용성 코팅층을 갖지 않는 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 제형은 반투과성 멤브레인으로 코팅된 코어 물질을 포함한다. 상기 코어 물질은 오메프라졸, 그의 알칼리염, S-오메프라졸 또는 그의 알칼리염으로부터 선택되는 활성 성분, 1종 이상의 알칼리성 첨가제 및 1종 이상의 팽창제를 함유한다. 상기 반투과성 멤브레인은 예정된 시간 후에 파열되거나 그 투과성이 변화할 수 있다. 1종 이상의 팽창제는 코어 물질내에 위치하여 적절한 시간이 지난 다음 반투과성 멤브레인의 파열 또는 투과성 증가가 일어나게 한다. 임의로 삼투 작용제(osmotic agent)와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 코어 물질에 포함시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 제형은 장용성 코팅 없이 제조하며, 이러한 장용성 코팅은 이전에는 오메프라졸 또는 임의의 기타 양성자 펌프 억제제 화합물을 함유하는 제형에 대해서 거의 원칙과도 같은 것이었다. 또한 본 발명은 장용성 코팅층 하에서 장용성 코팅 중합체로부터 오메프라졸을 분리하기 위하여 필요했던 분리층을 사용하지 않을 수 있는 가능성을 제공한다. 오메프라졸의 변색 또는 분해 때문에 오메프라졸은 장용성 코팅과 접촉하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 코어 물질 상에 2중의 코팅층을 필요로 하던 이전의 제조 방법에 비해 보다 단순화된 방법을 제공한다. 예컨대 EP 247 983을 참조한다.
본 발명의 또 다른 일면에 따라, 제형은 바람직하게는 다단위 펠릿 시스템의 제형일 수 있다. 장용성 코팅 없이 반투과성 멤브레인으로 코팅된 작은 펠릿 형태의 코어 물질을 캡슐에 채우거나 또는 다단위 정제로 압축한다.
코어 물질은 알칼리화제를 포함하며, 이는 충분히 알칼리성이고 충분히 많은 양으로 존재한다. 또한 코어 물질은 수분과 접촉할때 팽창하기 시작하는 팽창제를 포함한다. 코팅된 펠릿이 위장을 통과할 때 적은 양의 위액이 반투과성 멤브레인을 통해 흡수된다. 코어 물질내의 알칼리화제가 흡수된 산성 유체를 중성화하고 활성 성분이 분해되는 것을 막게 된다. 동시에 팽창제는 침투된 유체 또는 수분에 노출되고 팽창하기 시작한다. 예정된 시간 간격이 경과한 후 이러한 팽창은 증가된 압력에 의해 위에 부가된 반투과성 멤브레인이 파열되게 하거나 또는 팽창하게 하여 멤브레인의 투과성을 증가시킨다. 시간 간격은 바로 그 순간 펠릿들이 위장을 통과하여 소장에 도달할 수 있는 시간을 갖도록 결정될 것이다. 이어서 활성 성분의 전체 투여량은 흡수가 일어날 수 있는 소장내로 방출되기 시작할 것이다.
본 발명은 활성 성분으로서 오메프라졸, 오메프라졸의 알칼리염, S-오메프라졸 또는 S-오메프라졸의 알칼리염을 포함하는 신규한 경구 투여 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 활성 성분의 코어 물질, 1종 이상의 알칼리성 첨가제 및 1종 이상의 팽창제를 포함하며, 상기 코어 물질은 장용성 코팅 없이 반투과성 멤브레인으로 피복된다. 또한, 본 발명은 상기 제형의 제조 및 의약으로서의 그 용도에 관한 것이다.
도 1 내지 4는 본 발명에 따른 제형의 구조 원리를 예시한다. 본 발명은 반투과성 멤브레인층을 갖는 코어 물질을 포함한다. 상기 코어 물질은 도면에 나타낸 바와 같이 4 이상의 상이한 원리에 따라 제조할 수 있다. 상기 도면들은 제형 또는 그 상이한 부분들의 크기 또는 상대적인 크기를 예시하고자 하는 것이 아니다.
본 발명은 반투과성 멤브레인으로 코팅된 펠릿 또는 작은 정제 형태의 코어 물질을 제공한다. 상기 코어 물질의 조성은 펠릿이 위장을 통과하는 동안 반투과성 코팅을 통해 침투한 위액으로부터 활성 성분을 보호한다. 이러한 펠릿 제형은일반적으로 2 내지 4시간 내에 위장으로부터 비워진다. 펠릿들이 위장을 떠나게 되면 각각의 펠릿들을 덮고 있던 반투과성 멤브레인이 파열되고(되거나) 소장내로 활성 성분을 방출하기 시작한다.
반투과성 멤브레인으로 코팅된 펠릿들을 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)로 제조한 캡슐에 채워 넣거나, 새시(sachet)에 채우거나 또는 정제 부형제와 혼합하여 신속히 붕괴되는 정제 또는 발포 정제로 압축할 수 있다.
코어 물질
코어 물질은 출발 핵(seed), 예컨대 Non-pareils™와 같은 당 구체로부터, 통상적인 기술 또는 원심 과립기/로토 과립기(roto granulator)를 사용하여 상기 핵 위에 활성 성분을 적층시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 코어 물질은 활성 성분 및 부형제의 균질한 분포를 갖고, 이는 예컨대 압출 및 구형화(spheronization), 또는 압축 방법으로 제조할 수 있다. 당 기술 분야에 알려진 기타 통상적인 기술들도 코어 물질을 제조하는데 적합하다.
코어 물질은 펠릿, 구체 또는 작은 정제 형태이다. 제형화된 코어 물질의 크기는 대략 0.1 내지 4 mm이고, 바람직하게는 코어 물질의 직경은 0.2 내지 2.5 mm 이다.
코어 물질은 활성 성분, 알칼리화제, 팽창제 및 임의로 바인더, 삼투 작용제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함한다.
활성 성분은 오메프라졸, 그의 알칼리염, S-오메프라졸 또는 그의 알칼리염으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 적합한 알칼리염은 Mg2+, Ca2+, Na+, K+염, 바람직하게는 고결정성 형태의 Mg2+염이다. X-선 분말 회절법으로 측정한 결정화도가 70％ 이상인 바람직한 오메프라졸 마그네슘염은 WO 95/01977에 기재되어 있으며, 상기 특허출원은 본 명세서에 참고로 도입한다.
핵에 활성 성분을 적층시키기 전에, 활성 성분을 추가의 성분들과 혼합하여 바람직한 취급성 및 가공 특성 및 최종 혼합물 중의 적합한 활성 성분 농도를 얻을 수 있다.
상기한 바와 같은 추가의 성분들은 바인더, 계면활성제, 충전재 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 성분들 단독 또는 혼합물일 수 있다. 바인더는 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르복시메틸-셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 당, 전분 또는 결합 성질을 갖는 기타 약학적으로 허용 가능한 물질과 같은 기타의 것들이다. 적합한 계면활성제는 약학적으로 허용 가능한 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80, 또는 이온성 계면활성제, 예컨대 소디움 라우릴 술페이트의 군 중에서 찾을 수 있다.
알칼리화제는 활성 성분 및(또는) 팽창제와 함께, 바람직하게는 활성 성분과 함께 코어 물질내로 도입된다. 알칼리화제는 임의의 출발 핵의 중량을 제외한 코어 물질의 중량을 기준으로, 코어 물질 중에 대략 5 내지 35 중량％, 바람직하게는 10 내지 35 중량％, 가장 바람직하게는 15 내지 35 중량％의 양으로 존재한다.
알칼리화제는 2 ％ w/w 수용액/분산액 중에서 pH 측정 전극으로 측정할 때의 pH가 8.5 이상이 되도록 하는 조건하에서, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 아르기닌 또는 활석 등과 같은 화합물들로부터 선택된다. 1종 이상의 알칼리화제를 코어 물질에 포함시켜야 하지만 알칼리화제의 임의의 조합을 사용할 수 있다.
팽창제는 약학적으로 허용 가능한 붕해제, 바람직하게는 가교 결합 폴리비닐 피롤리돈, 가교 결합 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 소디움 전분 글리콜레이트 또는 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 단독 또는 임의의 조합 중에서 선택된다. 팽창제의 양은 적절한 시간에 코어 물질의 용해가 시작되도록 미리 결정한다. 바람직하게는, 코어 물질은 임의의 출발 핵을 제외한 코어 물질의 중량을 기준으로 20 내지 60 중량％의 팽창제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 같은 방식으로 계산한 팽창제의 농도는 25 내지 55 중량％, 특히 30 내지 50 중량％이다.
별법으로, 팽창제 또는 팽창제의 일부를 임의로 별도의 층에 제조하여 포함시킬 수 있다. 이러한 별도 층은 코어 물질을 피복하고, 또한 바인더 및 임의로 알칼리화제 및(또는) 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함한다.
임의로, 삼투 작용제를 코어 물질에 포함시킬 수 있다. 이러한 삼투 작용제는 수용성이고 정제 중의 삼투압을 제공할 것이다. 삼투 작용제의 예로는 황산마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 염화칼륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 황산리튬, 중탄산칼슘, 황산나트륨, 유산칼슘, 우레아, 숙신산마그네슘, 수크로오스 또는 이들의 혼합물이 있다.
별법으로, 위에 정의한 임의의 성분들과 임의로 혼합될 수 있는 활성 성분을코어 물질로 제형화할 수 있다. 상기 코어 물질은 다양한 가공 장치를 사용하여 압출/구형화, 환약화(balling) 또는 압축하여 제조할 수 있다.
압출/구형화 공정의 경우, 미세결정성 셀룰로오스 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 코어 물질에 포함시키는 것이 바람직하다.
반투과성 멤브레인
상기 멤브레인은 수불용성 중합체 및 개질 첨가제 및 임의로 충전재, 착색제 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함한다. 상기 부형제는 산성 용액 중에서 불용성이거나 거의 용해되지 않거나 또는 멤브레인의 용해 성질에 영향을 미치지 않을 정도의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 및 A형 및 B형 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit RL, Eudragit RS) 등과 같은 반투과성 수불용성 중합체들 중에서 선택된다.
반투과성 멤브레인 중의 개질제는 활석 또는 퓸드 실리카(예컨대 Aerosil 또는 Cab-O-Sil)일 수 있다. 바람직하게는 활석과 같은 알칼리 반응성 개질제를 사용한다.
반투과성 멤브레인의 바람직한 조성은 개질제 대 수불용성 중합체의 중량 비율이 90:10 내지 50:50인 양으로 개질제를 포함한다. 바람직하게는 멤브레인 중의 개질제 대 수불용성 중합체의 중량비는 80:20 내지 60:40이다.
코어 물질에 충분한 양의 반투과성 멤브레인 조성물을 입혀 코어 물질을 피복하게 된다. 바람직하게는, 도포하는 반투과성 멤브레인의 양은 코어 물질 중량의 약 3-30 중량％이다. 바람직한 제형을 위한 반투과성 멤브레인의 양은 원하는 지연 시간 및 충분한 용해를 얻도록 조절한다.
최종 제형
반투과성 멤브레인으로 코팅하여 제조한 코어 물질은 캡슐(젤라틴 또는 HPMC 캡슐)에 채워 넣거나 또는 임의로 정제 부형제와 혼합하고 다단위 정제화 제형으로 압축한다. 다단위 정제를 일컫는 경우 "정제 부형제"라는 표현에는 발포 정제 부형제도 포함된다. 제조된 정제는 임의로 필름 형성제(들)로 코팅하여 매끄러운 정제 표면을 얻을 수 있고(있거나) 포장 및 이송 동안의 정제 안정성을 더욱 증대시킬 수 있다. 이러한 정제 코팅층은 추가로 부착방지제, 착색제 및 안료 또는 우수한 외관의 정제를 얻기 위한 기타 첨가제들을 포함할 수 있다.
청구된 제형은 경구 투여에 적합하다. 투여량은 치료할 질병의 성질 및 중한 정도에 의존할 것이다. 또한 투여량은 환자 개개인의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 수 있다. 장기간 치료중인 환자뿐 아니라 어린이 및 간 질환 환자들에게는 일반적으로 평균보다 다소 적은 투여량으로 투여할 것이다. 중증 상태의 치료에 있어서는 평균 보다 높은 투여량을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 예컨대 1-100 mg의 오메프라졸 또는 S-오메프라졸을 포함하는 제형은 1일에 한 번 투여될 것이다. 적합한 투여량은 바람직하게는 10-80 mg을 포함한다. 제형은 항균성 화합물(들), NSAID(들), 운동성 자극제 및(또는) 제산제와 같은 기타 적절한 약물들과 함께 투여할 수 있다.
이하의 실시예들로 본 발명을 더욱 자세하게 기재하지만 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
펠릿 형태의 코어 물질을 압출 및 구형화시켜 제조하였다.
이하의 조성을 사용하여 코어 물질을 제조하였다.
| 펠릿 A | 펠릿 B | 펠릿 C | ||||
| 화합물 | 양(g) | 건조 펠릿의 ％ | 양(g) | 건조 펠릿의 ％ | 양(g) | 건조 펠릿의 ％ |
| 오메프라졸 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | |||
| 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 | 82.0 | 20.6 | - | - | 84.0 | 21.0 |
| 가교결합 및 미세 분말화폴리비닐 피롤리돈 | - | - | 84.0 | 21.0 | - | - |
| 미세결정성 셀룰로오스 PH 101 | 58.0 | 60.2 | 78.4 | |||
| 만니톨 분말 | 136.0 | 115.0 | 136.5 | |||
| 염화나트륨(<0.20 mm) | 60.0 | 20.0 | 40.3 | |||
| 인산삼나트륨* | 20.0 | 4.8 | - | - | - | - |
| 인산수소이나트륨* | - | - | - | - | 20.0 | 5.0 |
| 아르기닌 | - | - | 80.0 | 20.0 | - | - |
| 소디움 라우릴 술페이트 | 2.0 | 0.8 | 0.8 | |||
| 정제수 | 170 | - | 151 | - | 199 | - |
| 건조 물질의 총 중량 | 418 | 400 | 400 |
* 이 실시예에 있어서 모든 인산염에 대한 양은 결정수가 없는 경우로 표시하였다.
분말들을 혼합한 다음 과립화 용액으로 적셨다. 필요한 여분의 물을 이후에 가하는 경우에는, 가해진 전체 물의 양이 위 표에 나타낸 값에 해당될 때까지 가했다. 젖은 상태의 덩어리를 직경 1.0 mm의 구멍이 있는 스크린에 통과시켜 압출하였다. 얻어진 줄 모양의 것들을 350 rpm으로 작동하는 구형화기(spheronizer)에서 펠릿으로 성형하였다. 투입 공기 온도가 50℃로 설정된 유동층 장치에서 펠릿들을 건조시켰다.
조성물 A에서 사용한 과립화 액체는 인산삼나트륨 2.72 g 및 모든 소디움라우릴 술페이트를 물 50 g에 용해시킨 것이다.
조성물 B에서 사용한 과립화 액체는 아르기닌 10.0 g 및 모든 소디움라우릴 술페이트를 물 100 g에 용해시킨 것이다.
조성물 C에서 사용한 과립화 액체는 인산수소이나트륨 8.06 g 및 모든 소디움라우릴 술페이트를 물 100 g에 용해시킨 것이다.
참고: 조성물 B의 일부만 압출기에 통과시킬 수 있었으나 추가의 실험을 위한 재료를 얻었다.
실시예 2
적층 방법(layering technique)으로 펠릿 형태의 코어 물질을 제조하였다.
이하의 조성에 따라 현탁액을 함유하는 약제를 제조하였다.
화합물
양
오메프라졸 219 g
HPMC, 6 cps 39.8 g
인산수소이나트륨 42.9 g
폴리소르베이트 80 4.8 g
정제수 919 g
우선 폴리소르베이트 80을 물에 용해시켰다. 이어서 포스페이트를 교반하면서 용해시켰다. 그 다음 HPMC를 용해시키고 얻은 용액에 약물을 현탁시켰다. 유동층 내에서 현탁액을 당 구체(sugar spheres) (Non-pareil) 150 g 상에 분무하였다. 얻은 제품의 중량은 355 g 이었고 오메프라졸 함량은 456 mg/g 이었다.
팽창 가능한 물질을 함유하는 현탁액은 이하의 조성에 따라 제조하였다.
| 미세 분말화 시킨 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈(Kollidon CL-M) | 187.8 g | 41％* |
| 히드록시프로필 셀룰로오스 L (Nisso로부터 입수한 HPC-L) | 46.9 g | |
| 활석 | 140.8 g | |
| EtOH (99.5 ％) | 1500 g |
* 출발 핵을 제외한 코어 물질의 ％ w/w
HPC-L을 교반하면서 에탄올 중에 용해시킨 다음 활석 및 팽창제 Kollidon CL-M을 가했다. 최종 코어 물질의 오메프라졸 함량이 130 mg/g이 될 때 까지 부르스터(Wurster)가 장착된 유동층 내에서 위에서 제조한 약물이 입혀진 구체 130g 위에 현탁액을 분무하였다. 얻어진 제품의 중량은 455 g이었다.
실시예 3
멤브레인 코팅된 펠릿
실시예2에서 제조한 코어 물질을 유동층 장치내에서 활석이 현탁된 에틸 셀룰로오스 용액으로 코팅하였다. 사용된 현탁액의 조성은 다음과 같다.
| 물질 | 양 | 건조 멤브레인의 ％ |
| 에틸 셀룰로오스 N-10 | 13.5 부 | 30％ |
| 에탄올 (99.5％) | 1455 부 | - |
| 활석 | 31.5 부 | 70％ |
| 합계 | 1500 부 | 100％ |
실시예 2의 코어 물질 80 g을 오메프라졸 함량이 107 mg/g이 될 때까지 이 현탁액으로 코팅하였다.
실시예 4
제조한 멤브레인 코팅 펠릿의 시험
제조한 멤브레인 코팅 코어 물질을 아래에 기재한 바와 같이 위산 저항성 및용해에 관해 시험하였다.
위산 저항성 시험
펠릿들을 0.1 M HCl에 2시간 동안 담가 두고 잔류 약물 분량을 측정함으로써 위산 저항성에 대해 시험하였다. 액체상(HCl)에 습윤제로서 소디움 라우릴 술페이트를 0.1 g/리터의 양으로 첨가하였다. 잔류 약물 분량은 96％였다.
용해 시험
우선 펠릿들을 위에 기재한 시험 액체에 2시간 동안 담가둔 다음 완충제 성분(포스페이트염)을 가해 pH를 6.8로 변경시켰다.
주어진 시간 간격으로 용해 매질의 시료를 취하여 HPLC로 분석하였다. 결과는 다음과 같다.
| 시간 (산성 매질 중에서 2시간의 예비 노출 후) | 용해 ％ |
| 0.5 | 3 |
| 1 | 18 |
| 2 | 60 |
| 3 | 73 |
Claims (24)
- 반투과성 멤브레인으로 코팅된 코어 물질을 포함하며, 상기 코어 물질은 오메프라졸, 그의 알칼리염, S-오메프라졸 및 그의 알칼리염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분과 함께 1종 이상의 알칼리성 첨가제, 1종 이상의 팽창제 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하고, 상기 제형은 장용 피복되지 않은 것인 경구 투여 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 반투과성 멤브레인은 파열될 수 있는 것인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 오메프라졸인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 X-선 분말 회절법으로 측정한 결정화도가 70％ 이상인 오메프라졸 마그네슘염인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 S-오메프라졸의 마그네슘염인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 코어 물질이 활성 성분, 1종 이상의 알칼리성 첨가제, 1종 이상의 팽창제 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제들의 현탁액 또는 용액으로 적층된 당 구체(sugar sphere)를 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 제형이 반투과성 멤브레인으로 코팅된 각각의 코어 물질 펠릿들을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 코어 물질이 삼투 작용제(osmotic agent) 형태의 추가 성분을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제는 2％ w/w 수용액/분산액 중에서 pH-측정 전극으로 측정한 pH가 8.5 이상인 화합물의 군으로부터 선택된 것인 제형.
- 제9항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제는 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 아르기닌 및 활석의 군으로부터 선택된 것인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제가 임의의 당 구체의 중량을 제외한 코어 물질의 중량에 대해 약 5 내지 35 중량％의 양으로 존재하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제가 임의의 당 구체의 중량을 제외한 코어 물질의 중량에 대해 15 내지 35 중량％의 양으로 존재하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 팽창제는 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교 결합된 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 전분 글리콜레이트 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)의 군으로부터 선택되는 것인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 팽창제가 임의의 당 구체의 중량을 제외한 코어 물질의 중량에 대해 약 20 내지 60 중량％의 양으로 존재하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 팽창제가 임의의 당 구체의 중량을 제외한 코어 물질의 중량에 대해 30 내지 50 중량％의 양으로 존재하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 반투과성 멤브레인이 활석 또는 퓸드 실리카와 같은 개질제 및 수불용성 중합체를 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 및 A형 및 B형 암모니오 메타크릴레이트 공중합체의 군으로부터 선택되는 것인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 코어 물질의 약 3-30 중량％의 양으로 존재하는 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 반투과성 멤브레인이 개질제 및 수불용성 중합체를90:10 내지 50:50의 비율로 포함하는 제형.
- 오메프라졸, 그의 알칼리염, S-오메프라졸 및 그의 알칼리염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분과 함께 1종 이상의 알칼리성 첨가제, 1종 이상의 팽창제 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 코어 물질을 형성하고, 상기 코어 물질을 장용 코팅없이 반투과성 멤브레인으로 코팅하는, 제1항에 정의된 제형의 제조방법.
- 개선된 위산 분비 억제 효과를 갖는 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약 제형의 용도.
- 위산 과다 분비와 연관된 위장관 질병의 치료에 있어서 개선된 치료 효과를 갖는 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약 제형의 용도.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 개선된 위산 분비 억제 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 경구용 제약 제형을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위산 과다 분비와 연관된 위장관 질병의 치료에 있어서의치료 효과 개선 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9902386-3 | 1999-06-22 | ||
| SE9902386A SE9902386D0 (sv) | 1999-06-22 | 1999-06-22 | New formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020012002A true KR20020012002A (ko) | 2002-02-09 |
| KR100717661B1 KR100717661B1 (ko) | 2007-05-14 |
Family
ID=20416209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017016442A KR100717661B1 (ko) | 1999-06-22 | 2000-06-20 | 신규 제형 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1191926B1 (ko) |
| JP (1) | JP2003502359A (ko) |
| KR (1) | KR100717661B1 (ko) |
| CN (1) | CN1243547C (ko) |
| AT (1) | ATE291901T1 (ko) |
| AU (1) | AU778158B2 (ko) |
| BR (1) | BR0011894A (ko) |
| CA (1) | CA2376226C (ko) |
| CZ (1) | CZ20014579A3 (ko) |
| DE (1) | DE60019116T2 (ko) |
| DK (1) | DK1191926T3 (ko) |
| EE (1) | EE200100693A (ko) |
| ES (1) | ES2235912T3 (ko) |
| HK (1) | HK1044480B (ko) |
| HU (1) | HUP0201489A3 (ko) |
| IL (2) | IL146818A0 (ko) |
| IS (1) | IS6209A (ko) |
| MX (1) | MXPA01012636A (ko) |
| NO (1) | NO20016346L (ko) |
| NZ (1) | NZ516186A (ko) |
| PL (1) | PL352873A1 (ko) |
| PT (1) | PT1191926E (ko) |
| RU (1) | RU2240110C2 (ko) |
| SE (1) | SE9902386D0 (ko) |
| SK (1) | SK285326B6 (ko) |
| TR (1) | TR200103693T2 (ko) |
| UA (1) | UA73302C2 (ko) |
| WO (1) | WO2000078293A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200109803B (ko) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| DE60325709D1 (de) | 2002-04-09 | 2009-02-26 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| SI21402A (sl) | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| EP1605919A1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-12-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005027876A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation |
| WO2005020954A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
| US7699964B2 (en) | 2004-02-09 | 2010-04-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Membrane suitable for use in an analyte sensor, analyte sensor, and associated method |
| US8165651B2 (en) | 2004-02-09 | 2012-04-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor, and associated system and method employing a catalytic agent |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005275594A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Synergy Pharmaceuticals Pte Ltd | Gastric therapies and compositions therefor |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
| RU2408368C2 (ru) | 2005-06-27 | 2011-01-10 | Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. | Препараты соли бупропиона с модифицированным высвобождением |
| ZA200805646B (en) * | 2005-12-28 | 2009-12-30 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release solid preparation |
| US7885698B2 (en) | 2006-02-28 | 2011-02-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors |
| PL2046334T3 (pl) | 2006-07-25 | 2015-02-27 | Vecta Ltd | Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI |
| WO2008044236A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Improved release of statins in the intestine |
| AU2009290712A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| WO2010151216A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| JP6121990B2 (ja) | 2011-05-13 | 2017-04-26 | イービー アイピー ハイブリタブス ビー．ブイ． | 薬物送達システム |
| EP2586429A1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-05-01 | Freund Pharmatec Ltd. | Multi-unit drug delivery device for pulsatile or sustained release |
| CA2860231A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| WO2013122554A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Mahmut Bilgic | Pellet formulations comprising esomeprazole |
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| EP3089666B1 (en) | 2013-12-31 | 2020-08-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Self-powered analyte sensor and devices using the same |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| RU2614730C1 (ru) * | 2016-02-05 | 2017-03-28 | Игорь Юрьевич Чичерин | Антибактериальное средство и способ лечения кишечного иерсиниоза, или псевдотуберкулеза, или эшерихиоза |
| WO2017145146A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| JP6462625B2 (ja) * | 2016-04-06 | 2019-01-30 | ニプロ株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する錠剤 |
| JP6426115B2 (ja) * | 2016-04-06 | 2018-11-21 | ニプロ株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物 |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CN109125282B (zh) * | 2018-09-05 | 2020-07-14 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| EP0941074B1 (en) * | 1996-11-06 | 2004-07-21 | Wockhardt Europe Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| JP4546643B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2010-09-15 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形 |
| ATE321538T1 (de) * | 1998-08-12 | 2006-04-15 | Altana Pharma Ag | Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole |
-
1999
- 1999-06-22 SE SE9902386A patent/SE9902386D0/xx unknown
-
2000
- 2000-06-20 WO PCT/SE2000/001310 patent/WO2000078293A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-20 PT PT00946614T patent/PT1191926E/pt unknown
- 2000-06-20 CA CA002376226A patent/CA2376226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 ES ES00946614T patent/ES2235912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 UA UA2001128420A patent/UA73302C2/uk unknown
- 2000-06-20 HU HU0201489A patent/HUP0201489A3/hu unknown
- 2000-06-20 MX MXPA01012636A patent/MXPA01012636A/es active IP Right Grant
- 2000-06-20 DE DE60019116T patent/DE60019116T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 NZ NZ516186A patent/NZ516186A/en unknown
- 2000-06-20 CN CNB008093369A patent/CN1243547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 RU RU2001132861/15A patent/RU2240110C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 JP JP2001504358A patent/JP2003502359A/ja active Pending
- 2000-06-20 EE EEP200100693A patent/EE200100693A/xx unknown
- 2000-06-20 DK DK00946614T patent/DK1191926T3/da active
- 2000-06-20 PL PL00352873A patent/PL352873A1/xx unknown
- 2000-06-20 EP EP00946614A patent/EP1191926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 TR TR2001/03693T patent/TR200103693T2/xx unknown
- 2000-06-20 KR KR1020017016442A patent/KR100717661B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 SK SK1825-2001A patent/SK285326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 IL IL14681800A patent/IL146818A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 BR BR0011894-0A patent/BR0011894A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 AU AU60344/00A patent/AU778158B2/en not_active Ceased
- 2000-06-20 AT AT00946614T patent/ATE291901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 CZ CZ20014579A patent/CZ20014579A3/cs unknown
-
2001
- 2001-11-28 ZA ZA200109803A patent/ZA200109803B/en unknown
- 2001-11-29 IL IL146818A patent/IL146818A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 IS IS6209A patent/IS6209A/is unknown
- 2001-12-21 NO NO20016346A patent/NO20016346L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106171.6A patent/HK1044480B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100717661B1 (ko) | 신규 제형 | |
| CA2290531C (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
| KR100616027B1 (ko) | 경구용 제약학적 펄스 방출형 투여 제형 | |
| AU774278B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
| AU777322B2 (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound | |
| JPH09502739A (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ | |
| KR19980702830A (ko) | 양성자 펌프 억제제를 함유하는 다수 단위 발포성 제형 | |
| KR20070083956A (ko) | 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 정제 제형 | |
| MXPA00005895A (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |