KR20020010923A

KR20020010923A - Tricyclic Analgesics

Info

Publication number: KR20020010923A
Application number: KR1020017015730A
Authority: KR
Inventors: 알랭 깔베뜨; 앙리 자꼬벨리; 조셀린느 뿌오드; 프랑소아 제이. 로망; 자끄 하몽; 아그네스 그로엘
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2000-06-07
Publication date: 2002-02-06
Also published as: TR200103531T2; NO20015966L; MXPA01012694A; AP2001002356A0; EA200101117A1; WO2000075116A2; MA26795A1; HRP20010913A2; IL146755A0; CA2376076A1; BR0011427A; CN1635998A; AU6428400A; EP1235808A2; SK17512001A3; BG106162A; HUP0203317A2; JP2003513006A; PL357340A1; WO2000075116A3

Abstract

하기 화학식 I의 트리시클릭 화합물 또는 그의 염이 여러 증상 중에서 특히 신경병성 통증 및 기타 중추신경계 장애의 치료에 유용하다.The tricyclic compounds of formula (I), or salts thereof, are useful in the treatment of neuropathic pain and other central nervous system disorders, among other symptoms.

<화학식 I>(I)

상기 식에서,In this formula,

R¹은 수소 또는 히드록시이고,R < ¹ > is hydrogen or hydroxy,

R²는 수소 또는 히드록시이거나, 또는R < ² ^> is hydrogen or hydroxy, or

R¹과 R²가 함께 산소이고,R ¹ and R ² together are oxygen,

A는 결합, CH₂, CHCH₃, CH₂CH₂또는 C(CH₃)₂이고,A is a bond, CH ₂ , CHCH ₃ , CH ₂ CH ₂ or C (CH ₃ ) ₂ ,

R³와 R⁴는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로,C₁-C₆알킬,C₁-C₄알콕시, 트리플루오로메틸, NO₂, COR⁶, COOR⁶또는 NR⁶R⁷이고, 이 때 R⁶와 R⁷은 동일하거나 상이하며, 수소, C₁-C₆알킬 또는 벤질이고,R ³ and R ⁴ are the same or different and are hydrogen, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trifluoromethyl, NO ₂ , COR ⁶ , COOR ⁶ or NR ⁶ R ⁷ , Wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl or benzyl,

R⁵는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-6시클로알킬, (O=C)-C_1-6알킬, (O=C)-C_2-6알케닐 또는 (O=C)-C_3-6시클로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐 및 시클로알킬기는 할로, C₃-C₆시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 치환될 수 있다.R ⁵ is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _3-6 cycloalkyl, (O = C) -C _1-6 alkyl, (O = C) -C _2-6 alkenyl, or (O = C) -C _3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl and cycloalkyl groups are optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from halo, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl .

Description

Tricyclic Analgesics < RTI ID = 0.0 >

만성 통증은 개체 집단에서 빈번한 증상이지만, 그의 병리생리학은 잘 알려져있지 않다. 하나의 가능성은 침해수용 척추 감각 뉴론이 외상 이후 부적절한 활성을 나타낸다는 것이다. 실험동물과 인간에서 척추 감각 뉴론은 외상 후, 과도-흥분되고 자발적 임펄스를 생산한다. 마츠너와 데보어(Matzner and Devor, 1992)는 만성 통증과 관련된 과도-흥분은 상처 부위에서 Na 채널 밀도가 증가하는데 기인하는 것으로 제시하였다. 또한, 신경 손상 이후, Na 전류의 동력학과 전압-의존 특성의 변화는 비정상적인 임펄스 발생과 척추 감각 뉴론의 과도-흥분에 기여한다고 가설화 되어 있다. 후근절(DRG) 뉴론은 빠른 테트로도톡신-민감(TTX-S) 전류와 느린 TTX-저항(TTX-R) 전류를 포함하는 Na 전류를 복잡하게 혼합하여 갖는다. 래트 DRG 뉴론에서, 생체내에서 통각과민을 생산하는 PEG₂, 아데노신 및 세로토닌의 세 가지 인자는 TTX-R 전류의 크기를 증가시키고, 그의 전도성/전압 관계를 고-극성 방향으로 이동시킨다(Gold et al., 1996 참조). 신경 손상 이후, TTX-R 전류는 DRG 뉴론에서 하향 조절되고, 동일 동물에서 TTX-S 전류는 상향 조절된다(Cummings and Waxman, 1997 참조). Na 채널 특이성 항체를 사용하여, 데보어 등의 문헌(Devor et al., 1993 참조)은 Na 채널이 신경절로부터 발생한 신경종에 축적됨을 증명하였다. 손상된 축색 팁(tip)에서 Na 채널의 축적은 비정상적인 채널 흥분과, 인간에서 말단 신경 손상을 종종 병발시키는, 고통과 감각이상을 설명할 수 있다.Chronic pain is a frequent symptom in an individual population, but his pathophysiology is not well known. One possibility is that the infiltrating spinal sensory neurons exhibit inadequate activity after trauma. In experimental animals and humans, vertebral sensory neurons produce post-traumatic, transient-exciting, spontaneous impulses. Matzner and Devor (1992) suggested that transient-excitation associated with chronic pain is due to increased Na channel density at the wound site. It is also hypothesized that changes in the dynamics and voltage-dependent characteristics of Na currents after nerve injury contribute to abnormal impulse generation and transient-excitation of spinal sensory neurons. (DRG) neurons have a complex mixture of Na currents, including fast tetrodotoxin-sensitive (TTX-S) currents and slow TTX-resistor (TTX-R) currents. In rat DRG neurons, three factors, PEG ₂ , adenosine and serotonin, which produce hyperalgesia in vivo, increase the magnitude of the TTX-R current and shift its conductivity / voltage relationship in the high-polarity direction (Gold et al., 1996). After nerve injury, the TTX-R current is down-regulated in the DRG neurons and the TTX-S current in the same animal is up-regulated (see Cummings and Waxman, 1997). Using the Na channel specific antibody, Devor et al. (See Devor et al., 1993) demonstrated that the Na channel accumulates in neurons originating from the ganglion. Accumulation of the Na channel in the damaged axon tip can account for abnormal channel excitement and pain and sensory disturbances, often accompanied by terminal nerve damage in humans.

척추 감각 뉴론의 엑손의 손상은 Na 전류를 변화시켜 실질적으로 그의 흥분성을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서, Na 채널의 선택적 차단제는 포유동물에서 만성 통증의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. Na 채널 차단제는 삼차신경통, 당뇨병성 신경병증, 편두통 예방 및 암 통증을 포함하는 만성 통증 증후군에 효과적인 것으로 알려져 있다[맥콰이 등의 문헌(McQuay et al., 1995 British Medical Journal, 1995, 311, 1047-1052)및 그에 인용된 문헌].Damage to the exon of the vertebrate sensory neuron seems to alter its excitability substantially by changing the Na current. Thus, selective blockers of the Na channel can be used for the prevention or treatment of chronic pain in mammals. Na channel blockers are known to be effective in chronic pain syndromes including trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, migraine prevention and cancer pain [McQuay et al., 1995 British Medical Journal, 1995, 311, 1047 -1052) and the literature cited therein.

그러나, 급성 또는 만성 신경 손상에 의한 통증은 치료가 어렵고 통상적인 진통제에 종종 내성을 가진다. 이와 같은 화합물은 일부 국소적 마취제 및 항경련제, 예를 들면, 리도카인, 에티도카인, 벤조카인, 테트라카인, 릴루졸, 페니토인 및 가바펜틴을 포함한다. 그들의 대부분은, 비록 Na 채널을 조절하는 기능을 가질지라도, 부작용의 높은 위험때문에 임상 사용이 제한되어 있다. 리도카인은 예를 들면 심혈관허탈과 이의 결과로 심정지를 일으킬 수 있다. 벤조카인은 호흡 곤란, 피부 발진, 홍반 및 부종을 유발할 수 있다. 발작성 장애에 대한 페니토인의 사용은 과혈당증을 유발할 수 있다.However, pain due to acute or chronic nerve damage is difficult to treat and is often resistant to conventional analgesics. Such compounds include some topical anesthetics and anticonvulsants such as lidocaine, etidocaine, benzocaine, tetracaine, riluzole, phenytoin and gabapentin. Most of them have limited clinical use because of the high risk of side effects, even if they have the ability to regulate Na channels. Lidocaine can cause cardiac arrest and cardiac arrest as a result, for example. Benzocaine can cause dyspnea, skin rash, erythema and edema. The use of phenytoin for paroxysmal disorders can lead to hyperglycemia.

만성 통증과 같은 신경병성 통증에 대한 화학 요법이 효과가 없고, 이와 같은 진통이 전형적으로 암 및 심각한 물리적 상해 및 당뇨병성 신경병증과 같은 질환과 관련되기 때문에, 심한 부작용의 발생없이 임상적으로 이용할 수 있는 화합물을 계속 찾을 필요성이 있다.Since chemotherapy for neuropathic pain such as chronic pain is ineffective and such pain is typically associated with diseases such as cancer and severe physical injury and diabetic neuropathy, it can be used clinically without severe side effects There is a need to continue to search for compounds that are present.

<본 발명의 요약><Summary of the Present Invention>

본 발명자는 뉴론의 Na채널의 유력한 길항제인 일련의 트리시클릭 화합물을 발견하였다. 화합물은 스피로 제3의 고리로 치환된 융합된 비시클릭 고리계임을 특징으로 한다.The present inventors have discovered a series of tricyclic compounds that are potent antagonists of the Na channel of neurons. The compound is characterized by being a fused bicyclic ring system substituted with a ring of spirocyclic acid.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 트리시클릭 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a tricyclic compound of formula I: < EMI ID = 2.1 >

상기 식에서,In this formula,

R¹은 수소 또는 히드록시이고,R < ¹ > is hydrogen or hydroxy,

R¹과 R²가 함께 산소이고,R ¹ and R ² together are oxygen,

R³와 R⁴는 동일하거나 상이하며 수소, 할로,C₁-C₆알킬,C₁-C₄알콕시, 트리플루오로메틸, NO₂, COR⁶, COOR⁶또는 NR⁶R⁷이고, 이 때 R⁶와 R⁷은 동일하거나 상이하며, 수소, C₁-C₆알킬 또는 벤질이고,R ³ and R ⁴ are the same or different and are hydrogen, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trifluoromethyl, NO ₂ , COR ⁶ , COOR ⁶ or NR ⁶ R ⁷ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl or benzyl,

본 발명의 화합물은 발작 장애 및 간질의 다양한 증상의 임상적 관리와 치료, 바람직하게는 뇌경색, 저산소증, 두부외상, 국소적 무감각증, 과민성 대장증후군(IBS), 바람직하게는 급성, 만성 신경병성, 내장 및 체성통과 같은 통증에 있어서의 신경보호, 및 약물 의존, 편두통 및 강박성 장애의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are useful for the clinical management and treatment of various symptoms of seizure disorders and epilepsy, preferably cerebral infarction, hypoxia, head trauma, localized asthma, irritable bowel syndrome (IBS), preferably acute, chronic neuropathic, And neuroprotection in pain such as body pass, and drug dependence, migraine and compulsive disorders.

바람직한 화합물은 R⁵가 수소, 또는 임의로 페닐 또는 C₃-C₆시클로알킬기로 치환된 C₁-C₆알킬인 화학식 I의 화합물이다.The preferred compounds R ⁵ is a compound of hydrogen, or optionally phenyl or a C ₃ C ₁ -C ₆ alkyl in formula I is substituted by -C ₆ cycloalkyl group.

달리 바람직한 화합물은 R⁵가 임의로 페닐 또는 C₃-C₆시클로알킬기로 치환된C₁-C₆알킬인 화학식 I의 화합물이다.In other preferred compounds are the compounds of formula I R ⁵ is optionally in the C ₁ -C ₆ alkyl substituted with phenyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl group.

달리 바람직한 화합물은 R⁵가 수소, 또는 임의로 페닐 또는 C₃-C₆시클로알킬기로 치환된 C₁-C₆알킬이고, R³가 수소 또는 C₁-C₄알콕시인 화학식 I의 화합물이다.In other preferred compounds R ⁵ is a compound of hydrogen, or optionally phenyl or C ₃ -C _6, and a C ₁ -C ₆ alkyl substituted with a cycloalkyl group, R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₄ alkoxy in formula I.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R¹과 R²가 함께 산소이고, A가 CH₂인 화학식 I의 화합물이다.The most preferred compounds are R ¹ and R ² together are the oxygen of the present invention, a compound of formula I A is a CH _2.

달리 가장 바람직한 화합물은 R⁵가 H, 또는 임의로 페닐 또는 C₃-C₆시클로알킬기로 치환되는 C₁-C₆알킬이고, R³가 수소 또는 C₁-C₄알콕시인 화학식 I의 화합물이다.In other most preferred compounds are the compounds of R ⁵ is H, or optionally phenyl or C ₃ -C ₆ and C ₁ -C ₆ alkyl which is substituted by a cycloalkyl group, R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₄ alkoxy in formula I.

본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하여 포함하는 약제학적 제제이다.Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical formulation comprising a mixture of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

본 발명의 추가 실시양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 가지며 치료를 필요로 하는 포유동물의 치료 방법이다.A further embodiment of the invention is a method of treating a mammal in need of treatment having pain, comprising administering an effective amount of a compound of formula < RTI ID = 0.0 > I. < / RTI >

본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물에서 발작성 장애 치료 방법이다.Another embodiment of this invention is a method of treating a paroxysmal disorder in a mammal in need thereof, comprising administering a compound of formula < RTI ID = 0.0 > I. < / RTI >

모든 추가의 증상의 치료 방법을 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 상기 내용에 나타내었다.Methods for the treatment of all additional symptoms are also shown in the above description which fall within the scope of the present invention.

본 발명은 스피로 질소-함유 제 3의 고리로 치환된, 융합된 비시클릭 고리계를 갖는 것을 특징으로 하는 유기 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 포유류에서 발작과 만성 통증을 치료하는데 효과적이다.The present invention relates to an organic compound characterized by having a fused bicyclic ring system substituted with a spiro nitrogen-containing third ring. The compounds of the present invention are effective in treating seizures and chronic pain in mammals.

본 명세서에서, 용어 "C₁-C₆알킬"이란 1 내지 6개 탄소 원자로 구성된 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. C₁-C₆알킬기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 및 n-헥실을 포함한다.As used herein, the term " C ₁ -C ₆ alkyl " means a straight or branched chain of carbon consisting of one to six carbon atoms. Examples of C ₁ -C ₆ alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and n-hexyl.

"C₁-C₆알콕시"는 산소를 통해 결합되는 상기 알킬기, 예를 들면 메톡시, 이소프로폭시 및 n-헥실옥시를 의미한다.&Quot; C ₁ -C ₆ alkoxy " means the above alkyl groups bonded through oxygen, such as methoxy, isopropoxy and n-hexyloxy.

"C₂-C₆알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자를 가지며, 연쇄에 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 예는 에테닐, 2-프로페닐, 1-메틸-3-펜테닐, 1-에틸-2-부테닐 및 5-헥세닐을 포함한다.&Quot; C ₂ -C ₆ alkenyl " means a straight or branched chain carbon having from 2 to 6 carbon atoms and having one carbon-carbon double bond in the chain. Examples include ethenyl, 2-propenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 1-ethyl-2-butenyl and 5-hexenyl.

"C₃-C₆시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 고리를 의미하며, 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.&Quot; C ₃ -C ₆ cycloalkyl " means a non-aromatic cyclic ring having 3 to 6 carbon atoms, examples being cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

상기 알킬, 알케닐 및 시클로알킬기는 할로, 비치환된 C₃-C₆시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 나타낸다. "치환된 페닐"은 할로, 히드록시, 니트로, 비치환된 C₁-C₆알킬, 비치환된 C₁-C₆알콕시 및 NH₂로 부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐기를 의미한다.The alkyl, alkenyl and cycloalkyl groups may be substituted with one, two or three groups selected from halo, unsubstituted C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl. &Quot; Halo " refers to chloro, bromo, fluoro, and iodo. "Substituted phenyl" means a phenyl group having 1, 2 or 3 substituents selected from halo, hydroxy, nitro, unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₆ alkoxy and NH ₂ it means.

시클로알킬로 치환된 C₁-C₆알킬기의 예는 시클로프로필메틸, 1-시클로부틸에틸, 3-시클로헥실부틸 및 3,3-디시클로헥실프로필을 포함한다. 할로로 치환된 알킬기는 클로로메틸, 1,2-디브로모에틸, 트리플루오로메틸 및 1-브로모-3-클로로-6-요오도헥실을 포함한다. 페닐로 치환된 또는 치환된 페닐을 갖는 알킬기는 벤질, 1-페닐프로필, 1-메틸-3-페닐-부틸, 3-클로로페닐메틸, 2,3-디메톡시벤질, 3-(2-메틸-5-플루오로-6-니트로페닐)-부틸 및 3,3-디페닐프로필을 포함한다.Examples of C ₁ -C ₆ alkyl groups substituted by cycloalkyl include cyclopropylmethyl, 1-cyclobutylethyl, 3-cyclohexylbutyl and 3,3-dicyclohexylpropyl. Alkyl groups substituted with halo include chloromethyl, 1,2-dibromoethyl, trifluoromethyl and 1-bromo-3-chloro-6-iodohexyl. The alkyl group with phenyl-substituted or substituted phenyl is preferably benzyl, 1-phenylpropyl, 1-methyl-3-phenyl-butyl, 3- chlorophenylmethyl, 2,3-dimethoxybenzyl, 3- 5-fluoro-6-nitrophenyl) -butyl and 3,3-diphenylpropyl.

치환된 C₂-C₆알케닐기의 예는 2-시클로부틸에테닐, 3-페닐-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-클로로-3-부테닐, 4,4-디페닐-3-부테닐, 2-(3-클로로페닐)-3-시클로부틸-4-헥세닐 및 1,2-디플루오로-3-(2-페닐시클로부틸)-4-펜테닐을 포함한다.Examples of substituted C ₂ -C ₆ alkenyl groups are 2-cyclobutylethenyl, 3-phenyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-chloro-3-butenyl, 3-butenyl, 2- (3-chlorophenyl) -3-cyclobutyl-4-hexenyl and 1,2-difluoro-3- (2-phenylcyclobutyl) -4-pentenyl.

치환된 C₃-C₆시클로알킬기의 예는 3-시클로펜틸시클로헥실, 2-페닐시클로부틸, 3-클로로시클로펜틸, 2,2-디브로모-3-니트로시클로헥실 및 2,2-디-(3-메톡시페닐)-시클로프로필을 포함한다.Examples of substituted C ₃ -C ₆ cycloalkyl groups are 3-cyclopentylcyclohexyl, 2-phenylcyclobutyl, 3-chlorocyclopentyl, 2,2-dibromo-3-nitrocyclohexyl and 2,2- - (3-methoxyphenyl) -cyclopropyl. &Lt; / RTI >

치환된 C₁-C₆알콕시기의 예는 트리클로로메톡시, 시클로프로필메톡시, 1-메틸-2-페닐프로폭시 및 2,3-디-(2,4-디니트로페닐)-헥실옥시를 포함한다.Examples of substituted C ₁ -C ₆ alkoxy groups are trichloromethoxy, cyclopropylmethoxy, 1-methyl-2-phenylpropoxy and 2,3-di- (2,4-dinitrophenyl) .

알킬, 알케닐 및 시클로알킬 치환기는 카르보닐 (O=C)기를 통해 결합할 수 있다. 이의 예는 아세틸, 피발로일, 1-옥소-3-펜테닐, 1-옥소시클로부틸메틸, 1-옥소-3-페닐-4-시클로헥실펜틸 및 1-옥소-(3-페닐시클로펜틸)-메틸을 포함한다.Alkyl, alkenyl, and cycloalkyl substituents may be attached through a carbonyl (O = C) group. Examples thereof are acetyl, pivaloyl, 1-oxo-3-pentenyl, 1-oxocyclobutylmethyl, 1-oxo- -Methyl. &Lt; / RTI >

화학식 I 중의 "-A-"는 결합, -CH₂-, -CH-CH₃, -CH-(CH₃)₂및 -CH₂CH₂-로 정의된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 일반적 구조를 가질 수 있다."-A-" in the formula (I) is defined as a bond, -CH ₂ -, -CH-CH ₃ , -CH- (CH ₃ ) ₂ and -CH ₂ CH ₂ -. Accordingly, the compounds of the present invention may have the general structure shown below.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:Preferred compounds of the present invention include the following compounds:

3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(11),4'-피페리딘];1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (11), 4'-piperidine];

1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-페닐에틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1'-phenylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-신나밀-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(H),4'-피페리딘];1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (H), 4'-piperidine];

1'-(3,3-디페닐프로필)-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (3,3-diphenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-5,7-디메틸-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5,7-dimethyl-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),-4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), -4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-7-니트로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-7-nitro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-7-아미노-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -7-amino-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-7-클로로-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -7-chloro-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

3,4-디히드로-1'-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);3,4-dihydro-1'-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-알릴-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-allyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-디히드로-1'-(2-메틸프로필)-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);3,4-dihydro-1 '- (2-methylpropyl) -1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로피오닐-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropionyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(H),4'-피페리딘)-1'(trans-2-페닐-메틸시클로프로필);3,4-Dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (H), 4'-piperidine) -1 '(trans-2-phenyl-methylcyclopropyl);

3,4-디히드로-1'-벤질-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);3,4-dihydro-1'-benzyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-디히드로-1'-(디-p-플루오로벤즈히드릴)-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);3,4-dihydro-1 '- (di-p-fluorobenzhydryl) -1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필메틸-1,3,4-트리히드로-1-히드록시-스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylmethyl-1,3,4-trihydro-1-hydroxy-spiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필메틸-1,2,3,4-테트라히드로-스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylmethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-spiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필메틸-1,3-디히드로-1-옥소스피로-[2H-인덴-2,4'-피페리딘];1'-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-1-oxospiro- [2H-indene-2,4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-8,9-디히드로스피로[6H-벤조시클로헵텐-6,4'-피페리딘]-5(7H)-온;1 '- (cyclopropylmethyl) -8,9-dihydrospiro [6H-benzocycloheptene-6,4'-piperidine] -5 (7H) -one;

1'-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-6-플루오로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-6-fluoro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(1-시클로프로필-1-에틸)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (1 -cyclopropyl-1-ethyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3-펜텐)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3-pentene) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-신나밀-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cinnamyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-신나밀-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cinnamyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3,3'디페닐프로필)-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3,3'디페닐프로필)-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-Cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-신나밀-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cinnamyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3,3'디페닐프로필)-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-신나밀-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1'-cinnamyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-(3,3'디페닐프로필)-3,4-디히드로-4-메틸-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-신나밀-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-(2-페닐에틸)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);6-chloro-1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-클로로-1'-(3,3'디페닐프로필)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘); 및6-chloro-1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine); And

3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(H),4'-피페리딘].3,4-Dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (H), 4'-piperidine].

본 발명의 더 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:More preferred compounds of the invention include the following compounds:

1'-신나밀-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘];1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-(시클로프로필메틸)-8,9-디히드로스피로[6H-벤조시클로헵텐-6,4'-피페리딘]5(7H)-온;1 '- (cyclopropylmethyl) -8,9-dihydro-py [6H-benzocycloheptene-6,4'-piperidine] 5 (7H) -one;

1'(3-펜텐)-3,4-디히드로-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘);1 '(3-pentene) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘].3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine].

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:The most preferred compounds of the present invention include the following compounds:

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로(나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘); 및1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine); And

화학식 I의 화합물은 치환기로 스피로 고리를 갖는 비시클릭 고리임을 특징으로 한다. 스피로 고리는 R⁵가 예를 들면 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬인 경우 염기성이 될 수 있는 질소 원자(즉, N-R⁵)를 함유한다. 이와 같은 염기성 화합물은 통상의 무기 및 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 염을 즉시 형성할 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염 형성을 위해 사용되는 전형적인 산은 염산, 황산, 술팜산, 인산, 시트르산, 숙신산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 옥살산 및 살리시클산을 포함한다. 이 염은 스피로 염기를 적절한 산과 일반적으로 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중에 간단하게 접촉시켜 제조된다. 염은 일반적으로 고도로 결정질이고, 즉시 침전하며 여과로 수득된다. 이들은 추가로 원한다면 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 테트라히드로푸란과 같은 통상의 용매로부터 재결정화시켜 정제할 수 있다.The compounds of formula (I) are characterized by being a bicyclic ring having a spiro ring as a substituent. The spiro ring contains a nitrogen atom (i.e., NR ⁵ ) which may be basic when R ⁵ is, for example, alkyl, alkenyl or cycloalkyl. Such basic compounds can be reacted with conventional inorganic and organic acids to readily form pharmaceutically acceptable salts. Typical acids used for the formation of pharmaceutically acceptable salts of the present invention include those derived from hydrochloric, sulfuric, sulfamic, phosphoric, citric, succinic, glutamic, maleic, lactic, tartaric, p- toluenesulfonic, benzoic, oxalic, . This salt is prepared by simply contacting the spiro base with a suitable acid and generally in a solvent such as methanol or diethyl ether. Salts are generally highly crystalline, readily precipitate and are obtained by filtration. They may be further purified if desired by recrystallization from conventional solvents such as methanol, ethyl acetate, acetone and tetrahydrofuran.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 유기화학 업계에 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조된다. 바람직하게는 먼저, R⁵이 수소인 화합물을 제조하고, 이어서 이 화합물을 R⁵-알킬화 또는 -아실화제와 반응시켜 제조한다. 이와 같은 반응을 하기 반응식 1에 나타낸다.The compounds of formula (I) of the present invention are readily prepared by methods well known in the art of organic chemistry. Preferably by first preparing a compound wherein R < ⁵ > is hydrogen, and then reacting the compound with an R < ⁵ > -alkylation or -acylation agent. This reaction is shown in Scheme 1 below.

상기 식에서,In this formula,

R¹, R², R³, R⁴및 A는 상기와 같고, "L"은 통상의 이탈기(예, 클로로 또는 브로모와 같은 할로이거나 트리메틸실릴과 같은 실릴 유도체임)이다.R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and A are as defined above, and "L" is a common leaving group (eg, halo such as chloro or bromo or a silyl derivative such as trimethylsilyl).

상기 반응은 대략 등몰량의 스피로 아민을 알킬화제 또는 아실화제(즉, L-R⁵)와 일반적으로 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비반응성 유기 용매 중에서 화합하여 수행한다. 트리에틸아민 또는 NaHCO₃와 같은 염기를, 원한다면 산 스캐빈저로 작용시키기 위해 사용할 수 있다. 약 25 내지 약 60℃에서 실행되는 경우, 반응은 전형적으로 약 2 내지 20시간 후에 실질적으로 완전히 이루어진다. 생성물을 반응 용매를 제거하여 용이하게 단리되고 추가의 정제는 원한다면 염 형성, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 일반적 방법으로 수행할 수 있다.The reaction is carried out by combining approximately equimolar amounts of spiroamine with an alkylating agent or acylating agent (i.e., LR ⁵ ), generally in a non-reactive organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or N, N-dimethylformamide. Base such as triethylamine or NaHCO ₃ can be used to act as an acid scavenger if desired. When carried out at about 25 to about 60 < 0 > C, the reaction is typically substantially complete after about 2 to 20 hours. The product is easily isolated by removing the reaction solvent, and further purification can be carried out by customary methods such as salt formation, crystallization and chromatography, if desired.

요구되는 출발 물질 즉, 스피로 아민은 용이하게 이용가능한 반응물로부터 몇 가지 방법 중의 하나를 사용하여 합성할 수 있다.The required starting material, i.e. spiroamine, can be synthesized from readily available reactants using one of several methods.

한 가지 방법에서, 유도된 디에틸아민의 N-보호 형태를 반응식 2에 따라 비시클릭 케톤과 반응시킨다.In one method, the N-protected form of the derived diethylamine is reacted with bicyclic ketone according to Scheme 2.

상기 반응식 2에서, P는 용이하게 제거되는 아민-보호기, 예를 들면 에톡시 카르보닐 또는 벤질기이다. 보호된 디에틸아민 유도체는 비시클릭 케톤과 NaH와 같은 강염기의 존재하에 용이하게 반응한다. 이 반응은 스피로 아민 유도체를 형성하여 통상적인 방법으로, 예를 들면 염산과 반응시켜 용이하게 보호기 제거한다.In Scheme 2 above, P is an amine-protecting group such as an ethoxycarbonyl or benzyl group that is easily removed. Protected diethylamine derivatives readily react in the presence of strong bases such as bicyclic ketones and NaH. This reaction forms a spiroamine derivative and easily removes the protecting group by reacting with, for example, hydrochloric acid in a conventional manner.

반응식 2는 케토 치환 출발 물질, 즉, R¹과 R²가 함께 옥소인 물질의 제조를 설명한다. 이와 같은 화합물은 NaBH₄와 같은 환원제와 일반적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 반응시켜 상응하는 알콜(R¹이 H이고, R²가 OH임)로 용이하게 전환시킬 수 있다.Scheme 2 illustrates the preparation of a keto-substituted starting material, i.e., a material in which R ¹ and R ² are oxo together. Such compounds can be readily converted into the corresponding alcohols (R ¹ is H and R ² is OH) by reaction with a reducing agent such as NaBH ₄ in a solvent such as methanol or ethanol.

알콜은 촉매 수소화, 예를 들면 탄소 상의 10% 팔라듐 존재하에 수소 가스와 반응시켜 추가로 환원시킬 수 있다. 이들 반응은 반응식 3에 도시되어 있다.The alcohol can be further reduced by reaction with hydrogen gas in the presence of catalytic hydrogenation, for example, 10% palladium on carbon. These reactions are shown in Scheme 3.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 다르게는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 적절하게 치환된 피레리딘 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다.Compounds of formula (I) of the present invention may alternatively be prepared starting from appropriately substituted pyrrolidine derivatives as shown in scheme (4).

고리화 반응은 치환된 피페리딘을 오염화인과 사염화티타늄과 같은 강한 탈수제와 일반적으로 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로포름과 같은 비반응성 유기 용매 중에서 반응시켜 수행한다. 반응은 30 내지 60℃에서 수행하는 경우 일반적으로 2시간 내에 완결된다.The cyclization reaction is carried out by reacting the substituted piperidine with a strong dehydrating agent such as contaminating phosphorus and titanium tetrachloride, generally in a non-reactive organic solvent such as benzene, toluene, xylene or chloroform. The reaction is usually complete within 2 hours if carried out at 30 to 60 < 0 > C.

고리화 생성물은 R¹과 R²가 함께 모두가 옥소인 화학식 I의 화합물이며, 상기 반응식 3에 기재된 바와 같이 상응하는 알콜 또는 알칸(R¹과 R²가 함께 수소임)으로환원될 수 있다.The cyclization product may be reduced to the R ¹ and R a ^bivalent compound of formula I wherein both oxo together, the corresponding alcohol or alkane (R ¹ and R ² can not together hydrogen), which, as described in Scheme 3.

상기 반응식에서 요구되는 치환된 피페리딘은 반응식 5에 나타난 바와 같이 용이하게 제조된다.The substituted piperidines required in the above reaction schemes are readily prepared as shown in Scheme 5.

반응식 5에서, 메틸 4-피페리딘 포르메이트는 아민-보호제(즉, P가 삽입됨)와 반응된다. 전형적인 아민-보호기는 tert-부톡시 카르보닐, 벤질 및 트리메틸실릴을 포함한다. 보호된 피페리딘 유도체는 이어서 페닐 알킬 할리드, 예를 들면 페닐에틸 브로마이드(여기서, A는 CH₂임), 2-페닐프로필 요오다이드(여기서, A는 CH-CH₃임) 또는 3-페닐프로필 요오다이드(여기서, A는 CH₂CH₂임)와, NaH 또는 리튬디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강염기 존재하에, 일반적으로 테트라히드로푸란 또는 벤젠과 같은 비반응성 용매 중에서 반응한다. 약 -20℃에서 수행되는 반응은 일반적으로 약 2 내지 4시간 후 실질적으로 완전히 이루어진다. 알킬화된 피페리딘은 이어서 보호기 제거화(L-보호기 제거)되고 PCl₅와 TiCl₄과 반응하여 고리화될 수 있거나, 먼저 고리화될 수 있고 L-보호기가 이어서 제거될 수 있다.In Scheme 5, methyl 4-piperidine formate is reacted with an amine-protecting agent (i. E., P is inserted). Typical amine-protecting groups include tert-butoxycarbonyl, benzyl, and trimethylsilyl. The protected piperidine derivatives are then reacted with a phenylalkyl halide, such as phenylethyl bromide, where A is CH ₂ , 2-phenylpropyl iodide, wherein A is CH-CH ₃ , or 3- In the presence of a strong base such as phenyl propyl iodide (where A is CH ₂ CH ₂ ) and NaH or lithium diisopropylamide (LDA), generally in a non-reactive solvent such as tetrahydrofuran or benzene. The reaction carried out at about -20 < 0 > C generally takes place substantially completely after about 2 to 4 hours. The alkylated piperidine can then be cyclized by first removing the protecting group (L-protecting group removed) and reacting with PCl ₅ and TiCl ₄ , or it can first be cyclized and the L-protecting group can then be removed.

하기 상세한 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 특정 화합물의 합성을 설명한다. 실시예는 단지 설명하려는 것이지, 이를 어느 의미에서든 제한하려는 의도는 아니다.The following detailed examples illustrate the synthesis of certain compounds provided by the present invention. The embodiments are illustrative only, and are not intended to be limiting in any way.

실시예 1Example 1

3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

단계 1: 비스(2-브로모에틸)아민 히드로브로마이드Step 1: Preparation of bis (2-bromoethyl) amine hydrobromide

157.5g(1.5mmol)의 디에탄올아민과 이어서 교반과 함께, 1.35L의 48% HBr(발열 반응)을 환류기 또는 증류기로 설비될 수 있는 2L 삼목플라스크에 도입하였다. 용액을 180 내지 200℃의 욕조에서, 122℃의 증기 온도에서 350ml 부피를 증류하기 위해 가열하였다. 장치를 환류 위치로 조정하고 1시간 동안 유지하였다. 추가의 증류는 상기와 같이 증류액 465ml을 수거하기 위해 수행해냈다. 장치를 다시 환류로 3.75시간 동안 수행하고 이이서 400ml을 증류하였다. 혼합물을 냉각하고 300ml의 에틸 아세테이트를 잔사에 가하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 침전물을 여과해내고 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 367g의 백색 결정질 생성물을 수득하였다. Yd=78.5%, M.p.(℃)=130-135℃With subsequent stirring with 157.5 g (1.5 mmol) of diethanolamine, 1.35 L of 48% HBr (exothermic reaction) was introduced into a 2 L three-necked flask which could be equipped with reflux or distillation. The solution was heated in a bath at 180-200 [deg.] C to distill 350 ml volumes at a vapor temperature of 122 [deg.] C. The device was adjusted to the reflux position and held for 1 hour. Additional distillation was carried out to collect 465 ml of distillate as above. The device was refluxed for 3.75 hours and 400 ml was distilled. The mixture was cooled and 300 ml of ethyl acetate was added to the residue. The suspension was stirred in an ice bath for 1 hour. The precipitate was filtered off and subsequently washed with ethyl acetate. 367 g of a white crystalline product were obtained. Yd = 78.5%, M.p. (占 폚) = 130-135 占 폚

단계 2: 에틸 비스(2-브로모에틸)카르바메이트Step 2: Ethyl bis (2-bromoethyl) carbamate

상기 단계에서 수득한 367g(1.17mol)의 생성물과 이어서 108ml(즉, 122.6g, 1.13mol)의 에틸 클로로포르메이트를 교반하면서 1.8L의 물/얼음 혼합물을 함유한 4L 반응조에 가하였다. 약 1.3L의 2N 수산화나트륨 용액을 지속적인 pH 11을 가지기 위해 5분 넘게 용액에 가하면서 5℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 이어서 농축 HCl로 pH1로 산성화하였다. 추출을 1L의 에틸 에테르로 3회에 걸쳐 수행하였다. 유기상을 500ml의 탈염수로 3회에 걸쳐 세척하고 이어서 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂로 용출하는 크로마토그래피를 행하였다. 208.5g의 생성물을 수득하였다. Yd=58%, TLC(CH₂Cl₂):R_f=0.6,367 g (1.17 mol) of the product obtained in the preceding step and 108 ml (i.e., 122.6 g, 1.13 mol) of ethyl chloroformate were then added to a 4 L reaction vessel containing 1.8 L water / ice mixture with stirring. About 1.3 L of 2N sodium hydroxide solution was kept below 5 DEG C while being added to the solution over 5 minutes to have a constant pH of 11. The mixture was stirred for 5 minutes and then acidified to pH 1 with concentrated HCl. Extraction was carried out three times with 1 L of ethyl ether. The organic phase was washed with demineralized water of 500ml three times and was then dried over Na ₂ SO _4. The solvent was evaporated. The residue was subjected to chromatography eluting with CH ₂ Cl ₂ . 208.5 g of product were obtained. Yd = 58%, TLC (CH 2 Cl 2): R f = 0.6,

단계 3: 에틸 3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2-(1H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트.Step 3: Ethyl 3, 4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2- (lH), 4 ' -piperidine] -l ' -carboxylate.

미리 분자체 상에서 건조시킨, 69g(0.472mol)의 1-테트랄론 및 234ml의 DMF를 습기로 부터 보호되고 불활성 대기하에 있는 반응조에 도입하였다. 용액을 -15℃로 드라이아이스/아세톤 욕조로 냉각하고, 미네랄 오일 중의 분산액로서 34.6g(1.15mol)의 80% 수소화나트륨을 그에 가하였다. 온도가 약 20 내지 25℃로 상승하도록 방치하였다(발열 반응). 반응 혼합물을 1.5시간 동안 30℃ 미만에서 교반하였다.69 g (0.472 mol) of 1-tetralone and 234 ml of DMF which had been previously dried on the molecular sieve were introduced into the reactor which was protected from moisture and which was in an inert atmosphere. The solution was cooled to -15 캜 in a dry ice / acetone bath and 34.6 g (1.15 mol) of 80% sodium hydride as a dispersion in mineral oil was added thereto. The temperature was allowed to rise to about 20 to 25 DEG C (exothermic reaction). The reaction mixture was stirred for 1.5 hours at less than 30 < 0 > C.

동시에, 234ml의 DMF(분자체 상에서 미리 건조됨)중의 208g(0.69mol)의 에틸 비스(2-브로모에틸)카르바메이트 용액을 습기로부터 보호되고 불활성 대기하에 있는 반응조에서 -25℃로 드라이 아이스/아세톤 욕조로 냉각하였다. 동시에 제조한 반응 액체를 질소하로 옮기고 10분 넘게 -25℃에서 가하였다. 온도를 상승하도록 방치하였다(45℃로 상승하는 발열 반응). 반응 혼합물을 약 30℃로 유지하기 위해 이어서 냉각하였다. 이어서 2시간 동안 50℃로 유지하고 용매를 50℃에서 1mm Hg 미만의 진공하에 증발시켰다. 잔사를 1.2L의 얼음-냉각 물 중에 용해하고 600ml의 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 500ml의 탈염수로 3회 세척하고 이어서 Na₂SO₄상에 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, CH₂Cl₂에서 아세톤으로 증가하는 구배로 용출하는 속성 크로마토그래피로 정제하여 암갈색 오일성 잔사를 수득하였다. 57.7g(0.2mol)의 생성물을 수득하였다.(Yd=42.5%), TLC(97/3 CH₂Cl₂/아세톤): R_f=0.45.At the same time, a solution of 208 g (0.69 mol) of ethyl bis (2-bromoethyl) carbamate in 234 ml of DMF (pre-dried on molecular sieves) was added to dry ice / Acetone < / RTI > bath. The reaction liquid prepared at the same time was transferred to nitrogen and added at -25 [deg.] C over 10 minutes. The temperature was allowed to rise (exothermic reaction rising to 45 캜). The reaction mixture was then cooled to maintain about 30 < 0 > C. Lt; RTI ID = 0.0 > 50 C < / RTI > and evaporated at 50 C under vacuum of less than 1 mm Hg. The residue was dissolved in 1.2 L of ice-cooling and extracted three times with 600 ml of ether. The organic phase was washed three times with demineralized water of 500ml, and was then dried over Na ₂ SO _4. Evaporation of the solvent followed by purification by flash chromatography eluting with a gradient increasing from CH ₂ Cl ₂ to acetone afforded a dark brown oily residue. (Yd = 42.5%), TLC (97/3 CH ₂ Cl ₂ / acetone): R _f = 0.45.

단계 4: 3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]Step 4: 3,4-Dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

57.7g(0.2mol)의 에틸 3,4-디히드로-1-옥소스피로-[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 및 이어서 1.6L의 6N HCl을 반응조에 도입하였다. 혼합물을 교반하고 14시간 동안 환류하였다. 혼합물을 이어서 냉각하고 500ml의 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수상을 냉각동안 NaOH로 염기성화하고 500ml의 에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 CH₂Cl₂에서 10% NH₄OH를 함유한 메탄올로 증가하는 구배로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다.1-oxospiro- [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine] -1'-carboxylate and then 1.6 L of 6N HCl were added to a solution of 57.7 g (0.2 mol) And introduced into the reaction tank. The mixture was stirred and refluxed for 14 hours. The mixture was then cooled and extracted twice with 500 ml of ethyl ether. The aqueous phase was basified with NaOH during cooling and extracted three times with 500 ml of ethyl ether. The organic phase was washed and dried over Na ₂ SO _4. After evaporation of the solvent, the residue was purified by chromatography eluting with a gradient increasing from methanol to 10% NH ₄ OH in CH ₂ Cl ₂ .

질량: 31g, Yd=72%, TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.2-0.35.Mass: 31 g, Yd = 72%, TLC (MeOH containing 90/10 CH ₂ Cl ₂ /10% NH ₄ OH): R _f = 0.2-0.35.

염산염을 약 5N 에테르성 염산을 CH₂Cl₂중의 생성물 용액에 가하여 제조하였다. 혼합물을 건조하여 농축하고 이어서 생성물을 메탄올/에테르 혼합물로부터 결정화하였다.Hydrochloride was prepared by adding approximately 5N ethereal hydrochloric acid to the product solution in CH ₂ Cl ₂ . The mixture was dried and concentrated and the product was then crystallized from a methanol / ether mixture.

백색 분말, M.p.=235℃, TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.35.White powder, Mp = 235 캜, TLC (MeOH containing 90/10 CH ₂ Cl ₂ /10% NH ₄ OH): R _f = 0.35.

분석 결과는 C₁₄H₁₈ClNO에 일치한다.The analysis results are consistent with C ₁₄ H ₁₈ ClNO.

실시예 2Example 2

1'-시클로프로필메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

10g(46.4mmol)의 3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘], 80ml의 DMF 및 36.2ml의 THF를 삼목플라스크에 도입하였다. 6.89g(51mmol)의 (브로모메틸)시클로프로판과 7.8g(92.8mmol)의 NaHCO₃을 가하였다. 현탁액을 환류하에 두고 이어서 1.5시간 동안 유지하였다. 용매를 50℃에서 1mm Hg 미만의 진공하에 증발시켰다. 잔사를 200ml의 물 중에 용해하고 100ml의 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 상을 100ml의 1N HCl로 추출하고 이어서 50ml의 물로 2회 추출하였다. 수상을 냉각 동안 농축 NaOH로 염기성화하고 100ml의 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에 건조하였다. 용매를 1회 증발시켜서 12g의 오일성 잔사를 수득하였다. 약 5N 에테르성 염산을 CH₂Cl₂중의 조생성물 용액에 가하여 염산염을 제조하였다. 혼합물을 건조하여 농축하고, 이어서 생성물을 20ml의 에테르를 생성물의 메탄올성 용액에 가하여 결정화되고 결정화는 밤새 20 내지 25℃에서 일어나도록 방치한 후, 생성물을 여과해내고 물로 세척하였다. 건조 후, 8.4g의 생성물을 수득하였다.10 g (46.4 mmol) of 3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'- piperidine], 80 ml of DMF and 36.2 ml of THF were introduced into the cedar flask. NaHCO ₃ was added in 6.89g (51mmol) of (bromomethyl) cyclopropane and 7.8g (92.8mmol). The suspension was placed under reflux and then held for 1.5 hours. The solvent was evaporated at 50 < 0 > C under vacuum below 1 mm Hg. The residue was dissolved in 200 ml of water and extracted three times with 100 ml of ether. The ether phase was extracted with 100 ml of 1N HCl and then extracted twice with 50 ml of water. The aqueous phase was basified with concentrated NaOH during cooling and extracted three times with 100 ml of ether. The organic phase was washed with NaCl solution and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated once to give 12 g of an oily residue. About 5 N ethereal hydrochloric acid was added to the crude product solution in CH ₂ Cl ₂ to prepare the hydrochloride salt. The mixture was dried and concentrated, then the product was crystallized by adding 20 ml of ether to the methanolic solution of the product and the crystallization was allowed to take place at 20-25 ° C overnight, then the product was filtered and washed with water. After drying, 8.4 g of product were obtained.

백색 분말, M.p.=243℃, TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.55.White powder, Mp = 243 캜, TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.55.

분석 결과는 C₁₈H₂₄ClNO에 일치한다.The analytical results are consistent with C ₁₈ H ₂₄ ClNO.

상응하는 요오도메틸레이트를 또한 수득하였다. MP:162℃The corresponding iodomethylate was also obtained. MP: 162 ° C

실시예 3Example 3

1'-시클로부틸메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'-Cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

시클로부틸메틸 브로마이드를 사용하는 실시예 2에 대해 기재된 방법으로 염산염 형태인 생성물을 얻었다. 베이지색 분말, M.p.=235℃.The product in the hydrochloride form was obtained by the method described for Example 2 using cyclobutyl methyl bromide. Beige powder, M.p. = 235 [deg.] C.

TLC(92/8 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.7. 분석 결과는 C₁₉H₂₆ClNO와 일치한다.TLC (92/8 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.7. The results are consistent with C ₁₉ H ₂₆ ClNO.

실시예 4Example 4

1'-시클로헥실메틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

시클로헥실메틸 브로마이드를 사용하는 실시예 2에 대해 기재된 방법으로 염산염 형태인 생성물을 얻었다. 베이지색 분말, M.p,=265℃The product in hydrochloride form was obtained by the procedure described for Example 2 using cyclohexylmethyl bromide. Beige powder, M.p. = 265 DEG C

TLC(93/7 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.8. 분석 결과는 C₂₁H₃₀ClNO와 일치한다.TLC (93/7 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.8. The analysis results are consistent with C ₂₁ H ₃₀ ClNO.

실시예 5Example 5

1'-페닐에틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'-phenylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

펜에틸 브로마이드를 사용하는 실시예 2에 대해 기재된 방법으로 염산염 형태인 생성물을 얻었다. 베이지색 분말, M.p,=〉275℃, Yd=55%The product in the hydrochloride form was obtained by the method described for Example 2 using phenethyl bromide. Beige powder, M.p. = > 275 deg. C, Yd = 55%

TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.85. 분석 결과는 C₂₂H₂₆ClNO와 일치한다.TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.85. The analysis results are consistent with C ₂₂ H ₂₆ ClNO.

실시예 6Example 6

1'-시클로프로필에틸-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

0.94g(4.36mmol)의 3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]과 10ml의 DMF를 삼목플라스크 내로 도입하였다. 1.3g(8.7mmol)의 2ml의 DMF중의 (브로모에틸)시클로프로판과 0.73g(8.7mmol)의 NaHCO₃을 획득한 용액에 가하였다. 현탁액을 환류로 옮기고 이어서 1.5시간 동안 유지하였다. 용매를 50℃에서 1mm Hg 미만의 진공하에 제거하였다. 잔사를 50ml의 물에 용해하고 50ml의 에테르로 3회 추출하였다. 에테르성 상을 100ml의 1N HCl로 추출하고 50ml의 물로 2회 추출하였다. 수상을 냉각 동안 농축 NaOH로 염기성화하고 50ml의 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 용매를 제거하였다. 오일성 잔사를 메탄올이 많은 CH₂Cl₂로 용출하는 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 약 5N 에테르성 염산을 CH₂Cl₂중의 조생성물의 용액에 가하여 제조한 염산염 0.6g을 수득하였다. 혼합물을 건조하여 농축하고 이어서 30ml의 에테르를 5ml의 이소프로판올 중의 생성물의 용액에 가하여 결정화시켰다. 결정화는 14시간 동안 20 내지 25℃에서 일어나도록 방치하고 이어서 생성물을 여과해낸 후, 에테르로 세척하였다. 건조한 후, 0.5g의 백색 분말을 수득하였다. M.p.=244℃, TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.35. 분석 결과는 C₁₉H₂₆ClNO와 일치한다.0.94 g (4.36 mmol) of 3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine] and 10 ml of DMF were introduced into a cedar flask. It was added to the solution obtained in a NaHCO ₃ 1.3g (8.7mmol) (bromoethyl) cyclopropane with 0.73g (8.7mmol) in DMF in 2ml of. The suspension was transferred to reflux and then held for 1.5 hours. The solvent was removed at 50 < 0 > C under vacuum of less than 1 mm Hg. The residue was dissolved in 50 ml of water and extracted three times with 50 ml of ether. The ether phase was extracted with 100 ml of 1N HCl and extracted twice with 50 ml of water. The aqueous phase was basified with concentrated NaOH during cooling and extracted three times with 50 ml of ether. The organic phase was washed with NaCl solution and dried over Na ₂ SO _4. The solvent was removed. The oily residue was purified by flash chromatography eluting with methanol-rich CH ₂ Cl ₂ . Approximately 5 N ethereal hydrochloric acid was added to a solution of the crude product in CH ₂ Cl ₂ to give 0.6 g of the hydrochloride prepared. The mixture was dried and concentrated and then 30 ml of ether was added to a solution of the product in 5 ml of isopropanol to crystallize. The crystallization was allowed to take place at 20 to 25 [deg.] C for 14 hours, after which the product was filtered off and washed with ether. After drying, 0.5 g of a white powder was obtained. Mp = 244 캜, TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.35. The results are consistent with C ₁₉ H ₂₆ ClNO.

실시예 7Example 7

1'-신나밀-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

신나밀 브로마이드를 사용하는 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조하고, 크로마토그래피로 정제한 후, 염산염으로 결정화하였다. 백색 분말, M.p,=228℃, TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.55. 분석 결과는 C₂₃H₂₆ClNO와 일치한다.The title compound was prepared according to the method described in Example 2 using cinnamylbromide, which was purified by chromatography and then crystallized with hydrochloric acid. White powder, Mp, = 228 캜, TLC (MeOH containing 95/5 CH ₂ Cl ₂ /10% NH ₄ OH): R _f = 0.55. The analysis results are consistent with C ₂₃ H ₂₆ ClNO.

실시예 8Example 8

1'-(3,3-디페닐프로필)-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1 '- (3,3-diphenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

3,3-디페닐프로필 브로마이드를 사용하는 실시예 6에 기재된 방법과 염산염 제조 방법에 따라 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다. M.p,=257℃, TLC(95/5 CH₂Cl₂/MeOH): R_f=0.35. 분석 결과는 C₂₉H₃₂ClNO와 일치한다.Prepared according to the method described in Example 6 using 3,3-diphenylpropyl bromide and the hydrochloride salt preparation method. A white powder was obtained. Mp, = 257 캜, TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH): R _f = 0.35. The analysis results are consistent with C ₂₉ H ₃₂ ClNO.

실시예 9Example 9

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-5,7-디메틸-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5,7-dimethyl-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

3,4-디히드로-5,7-디메틸-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]은 실시예 1의 합성에 대해 기재한 방법에 따라 제조하였다. "N" 알킬화는 실시예 6에 기재된 것과 동일하다. 염산염은 백색 분말의 형태로 수득하였다. M.p.〉260℃.Dihydro-5,7-dimethyl-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine] was prepared according to the method described for the synthesis of Example 1. The " N " alkylation is the same as described in Example 6. The hydrochloride was obtained in the form of a white powder. M.p.> 260 ° C.

TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.5. 분석 결과는 C₂₀H₂₈ClNO와 일치한다.TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.5. The analysis results are consistent with C ₂₀ H ₂₈ ClNO.

실시예 10Example 10

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

실시예 9의 방법에 의해 염산염을 수득하였다.The hydrochloride salt was obtained by the method of Example 9.

백색 분말, M.p.〉255℃.White powder, M.p. > 255 < 0 > C.

TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.35. 분석 결과는C₁₉H₂₆ClNO₂와 일치한다.TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.35. The analysis results are consistent with C ₁₉ H ₂₆ ClNO ₂ .

실시예 11Example 11

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-5-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

실시예 10과 동일한 방법으로 염산염을 수득하였다.Hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 10.

백색 분말, M.p.〉244℃.White powder, M.p. > 244 < 0 > C.

TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.75. 분석 결과는 C₁₉H₂₆ClNO₂와 일치한다.TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.75. The analysis results are consistent with C ₁₉ H ₂₆ ClNO ₂ .

실시예 12Example 12

1'-(메틸시클로-프로필)-3,4-디히드로-7-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1 '- (Methylcyclo-propyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

실시예 10과 동일한 방법을 사용하여 염산염을 수득하였다.The hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 10.

백색 분말, M.p.=235℃.White powder, M.p. = 235 [deg.] C.

TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.70-0.75. 분석 결과는 C₁₉H₂₆ClNO₂와 일치한다.TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.70-0.75. The analysis results are consistent with C ₁₉ H ₂₆ ClNO ₂ .

실시예 13Example 13

1'-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로-7-니트로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-7-nitro-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

단계 1: 실시예 1의 단계 3에 기재된 방법에 따라 제조한, 2.4g(8.35mmol)의 에틸 3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트와 35ml의 농축 황산을 삼목플라스크 내로 도입하였다. 0.79g(12.5mmol)의 발연 질산을 0℃로 냉각된 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 이어서 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 용액을 100ml의 물과 얼음으로부터 침전시키고 이어서 100ml의 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 유기상을 연속적으로 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, CH₂Cl₂에서 점진적으로 아세톤이 증가하는 구배 용출로 크로마토그래피하여 2.75g의 오일을 수득하였다. 1.5g의 에틸 3,4-디히드로-7-니트로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 결정화된 오일성 잔사의 형태로 수득하였다. Yd=54%, TLC(98/2 CH₂Cl₂/아세톤): R_f=0.3.Step 1: 2.4 g (8.35 mmol) of ethyl 3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine ] -1 ' -carboxylate and 35 ml of concentrated sulfuric acid were introduced into a cedar flask. 0.79 g (12.5 mmol) of fuming nitric acid was added to the solution cooled to 0 占 폚. The mixture was stirred at 0 < 0 > C for 1 hour and then at 20-25 [deg.] C for 2 hours. The solution was precipitated from 100 ml of water and ice and then extracted three times with 100 ml of CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was washed successively with water and saturated NaCl solution. Drying over Na ₂ SO ₄ and evaporation of the solvent followed by gradual chromatography of the acetone in CH ₂ Cl ₂ by gradient elution yielded 2.75 g of oil. 1.5 g of ethyl 3,4-dihydro-7-nitro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine] -1'- carboxylate was obtained in the form of a crystallized oily residue Respectively. Yd = 54%, TLC (98/2 CH ₂ Cl ₂ / acetone): R _f = 0.3.

단계 2: 1.5g의 전단계 생성물을 실시예 1의 단계 4에서 기재된 방법으로 가수분해하였다. CH₂Cl₂에서 점진적으로 10% NH₄OH를 함유한 메탄올로 증가하는 크로마토그래피하여 0.45g을 단리하였다. TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.1.Step 2: 1.5 g of the pre-stage product was hydrolyzed by the method described in Step 4 of Example 1. 0.45 g was isolated by chromatography on CH ₂ Cl ₂ increasing gradually to methanol containing 10% NH ₄ OH. TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.1.

단계 3: 전단계에서 수득한 0.22g(0.845mmol)의 3,4-디히드로-7-니트로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]을 3ml의 아세토니트릴 중에 현탁하였다. 0.5ml의 아세토니트릴 중에 0.343g(2.54mmol)의 시클로프로필메틸 브로마이드의 용액을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 환류로 옮기고 약 5시간 동안 유지하였다.Step 3: To a solution of 0.22 g (0.845 mmol) of 3,4-dihydro-7-nitro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine] obtained in the previous step in 3 ml of acetonitrile Lt; / RTI > A solution of 0.343 g (2.54 mmol) of cyclopropylmethyl bromide in 0.5 ml of acetonitrile was added with stirring. The reaction mixture was transferred to reflux and held for about 5 hours.

용매를 제거하고 잔사를 20ml의 CH₂Cl₂중에 용해하고 20ml의 N/1 HCl로 추출하였다. 산성 상을 냉각 동안 희석된 수산화나트륨 용액으로 pH12로 염기성화하고 20ml의 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 세척, 건조 및 용매 제거 후, 잔사를 CH₂Cl₂에서 점진적으로 10% NH₄OH를 함유한 메탄올로 증가하는 구배 용출하는 크로마토그래피하였다. 0.130g의 3,4-디히드로-1'-(시클로프로필메틸)-7-니트로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]을 수득하였다. TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.7.The solvent was removed and the residue was dissolved in 20 ml of CH ₂ Cl ₂ and extracted with 20 ml of N / 1 HCl. The acid phase was basified to pH 12 with dilute sodium hydroxide solution during cooling and extracted three times with 20 ml CH ₂ Cl ₂ . After washing, drying and solvent removal, the residue was chromatographed in CH ₂ Cl ₂ by gradient elution increasing gradually to methanol containing 10% NH ₄ OH. 0.130 g of 3,4-dihydro-1 '- (cyclopropylmethyl) -7-nitro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine] was obtained. TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.7.

염산염을 상기에 기재한 바와 같이 제조하였다. 백색 분말, M.p.=256℃.Hydrochloride was prepared as described above. White powder, M.p. = 256 [deg.] C.

TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.7.TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.7.

분석 결과는 C₁₈H₂₃ClNO₂O₃와 일치한다.The analysis results are consistent with C ₁₈ H ₂₃ ClNO ₂ O ₃ .

실시예 14Example 14

1'-(시클로프로필메틸)-7-아미노-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1'- (cyclopropylmethyl) -7-amino-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4'-piperidine]

실시예 13에 기재된 바와 같이 수득한, 60mg(0.19mmol)의 3,4-디히드로-1'-(메틸시클로-프로필)-7-니트로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]을 1ml의 THF에 용해하고 이어서, 교반하면서 0.21g의 염화주석 수화물을 도입하였다. 용액을 1시간 동안 환류하에 두었다. 반응액을 포화 NaHCO₃용액에 넣고 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 유기상을 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 CH₂Cl₂에서 점진적으로 10% NH₄OH를 함유한 메탄올로 증가하는 구배 용출하는 크로마토그래피하였다. 29mg의 생성물을 수득하였다.To a solution of 60 mg (0.19 mmol) of 3,4-dihydro-1 '- (methylcyclo-propyl) -7-nitro- 1- oxospiro [naphthalene- -Piperidine] was dissolved in 1 ml of THF and then 0.21 g of tin chloride chloride was introduced with stirring. The solution was allowed to reflux for 1 hour. The reaction solution was added to saturated NaHCO ₃ solution and extracted three times with CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was washed and dried over Na ₂ SO _4. The solvent was evaporated and the residue was chromatographed in CH ₂ Cl ₂ by gradient elution increasing gradually to methanol containing 10% NH ₄ OH. 29 mg of product were obtained.

염산염을 에테르로부터 결정화하였다. 25mg의 황색 분말을 수득하였다.The hydrochloride was crystallized from ether. 25 mg of a yellow powder was obtained.

M.p.=200℃, 분해. TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.45.Mp = 200 deg. C, decomposition. TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.45.

실시예 15Example 15

1'-(시클로프로필메틸)-7-클로로-3,4-디히드로-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]1 '- (cyclopropylmethyl) -7-chloro-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

단계 1: 피페리딘-1,4-디카르복실산,4-에틸 1-t-부틸 디에스테르Step 1: Preparation of piperidine-1,4-dicarboxylic acid, 4-ethyl 1-t-butyl diester

60g(0.381mol)의 에틸 이소니페코테이트와 400ml의 THF를 습기로부터 보호되고 불활성 대기하에 있는 삼목플라스크에 넣고 18.3g(0.458mmol)의 수산화나트륨펠렛을 가하였다. 170ml의 THF 중의 100g(0.458mol)의 디-t-부틸 디카르보네이트 용액을 1시간 넘게 현탁액에 교반하면서 가하였다. 온도를 45℃로 올렸다. 반응 혼합물을 14시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하면서 방치하고 이어서 2L의 물과 얼음상에 붓고 500ml의 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 250ml의 포화 NaCl 용액으로 3회 세척하고 Na₂SO₄상에 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 CH₂Cl₂에서 점진적으로 아세톤으로 증가하는 구배 용출하는 크로마토그래피하고 이어서 0.09 mm Hg의 진공하에 95 내지 102℃의 증기 온도에서 증류하였다. 82g을 수득하였다(Yd=83.6%). TLC(95/5 CH₂Cl₂/아세톤): R_f=0.60.60 g (0.381 mol) of ethyl isonipecotate and 400 ml of THF were placed in a cedar flask protected from moisture and placed under an inert atmosphere and 18.3 g (0.458 mmol) of sodium hydroxide pellets were added. 100 g (0.458 mol) of di-t-butyl dicarbonate solution in 170 ml of THF was added to the suspension with stirring over 1 hour. The temperature was raised to 45 占 폚. The reaction mixture was left stirring for 14 hours at 20 to 25 < 0 > C, then poured onto 2 L of water and ice and extracted three times with 500 ml of ether. The organic phase was washed three times with a saturated NaCl solution in 250ml and dried on Na ₂ SO _4, and concentrated. The residue was chromatographed by gradient elution increasing gradually to acetone in CH ₂ Cl ₂ and then distilled at a steam temperature of 95-102 ° C under vacuum of 0.09 mm Hg. (Yd = 83.6%). TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / acetone): R _f = 0.60.

단계 2: 4-(4-클로로펜에틸)피페리딘-1,4-디카르복실산, 4-에틸 1-t-부틸 디에스테르Step 2: Preparation of 4- (4-chlorophenethyl) piperidine-l, 4-dicarboxylic acid, 4-ethyl 1-t-butyl diester

분자체 상에서 건조된, 6.16g(60.9mmol)의 디이소프로필아민과 174ml의 THF를 질소 하에 옮겨서 습기로부터 보호되고 불활성 대기하에 있는 삼목플라스크로 도입하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고 헥산(60.9mmol)중의 24.3ml의 2.5N n-부틸리튬을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 -10℃에서 교반하고 -70℃에서 냉각한 후, 86ml의 THF중의 전 단계 1의 10.4g(40.6mmol)의 생성물의 용액을 약 20분 넘게 가하였다. 혼합물을 10분 동안 -70℃에서 교반하고 이어서 10.9g(60.9mmol)의 HMPT를 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 유지하고 86ml의 THF중의 4-클로로펜에틸 브로마이드(10.7g, 48.7mmol)의 용액을 20분 넘게 -70℃에서가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 14시간 동안 교반하고 350ml의 물 상에 부은 후, 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 N/1 HCl 용액으로 세척하고 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조와 농축 후, 17g의 오렌지색 오일을 수득하였다. CH₂Cl₂에서 점진적으로 헥산이 증가하며 이어서 아세톤으로 구배 용출하는 크로마토그래피하여11.8g을 수득하였다(Yd=80%). TLC(95/5 CH₂Cl₂/아세톤): R_f=0.70.6.16 g (60.9 mmol) of diisopropylamine and 174 ml of THF, dried over molecular sieves, were transferred under nitrogen and introduced into a cedar flask protected from moisture and under an inert atmosphere. The solution was cooled to -10 [deg.] C and 24.3 ml of 2.5 N n-butyllithium in hexane (60.9 mmol) was added. The mixture was stirred at -10 DEG C for 15 minutes and cooled at -70 DEG C before a solution of 10.4 g (40.6 mmol) of the product of previous step 1 in 86 mL of THF was added over about 20 minutes. The mixture was stirred for 10 min at -70 < 0 > C and then 10.9 g (60.9 mmol) of HMPT were added. The mixture was maintained at -70 < 0 > C with stirring for 1.5 hours and a solution of 4-chlorophenethyl bromide (10.7 g, 48.7 mmol) in 86 ml of THF was added at -70 [deg.] C over 20 minutes. The mixture was stirred at 20 to 25 < 0 > C for 14 hours, poured onto 350 ml of water and extracted three times with ether. The organic phase was washed with N / 1 HCl solution and then with saturated NaCl solution. After drying and concentration, 17 g of an orange oil were obtained. A gradual hexane increase in CH ₂ Cl ₂ followed by gradient elution with acetone gave 11.8 g (Yd = 80%). TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / acetone): R _f = 0.70.

단계 3: 에틸 4-(4-클로로펜에틸)피페리딘-4-카르복실레이트Step 3: Ethyl 4- (4-chlorophenethyl) piperidine-4-carboxylate

전 단계 2로부터의 10.8g의 생성물과 50ml의 CH₂Cl₂를 습기로부터 보호된 삼목플라스크 내로 도입하였다. 용액을 교반하고 25ml의 트리플루오로아세트산을 20 내지 25℃에서 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반을 유지하고 이어서 건조하여 농축한 후, 잔사를 에테르에 용해하였다. 유기상을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하고 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조와 농축 후, 9g의 오일을 수득하고 오일을 결정화시켰다. TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.45.10.8 g of the product from previous step 2 and 50 ml of CH ₂ Cl ₂ were introduced into a cedar flask protected from moisture. The solution was stirred and 25 ml of trifluoroacetic acid was added at 20-25 < 0 > C. The mixture was kept stirring for 30 minutes, then dried and concentrated, and the residue was dissolved in ether. The organic phase was washed with 10% sodium hydroxide solution and then with saturated NaCl solution. After drying and concentration, 9 g of oil were obtained and the oil was crystallized. TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.45.

단계 4: 에틸 1-(시클로프로필메틸)-4-(4-클로로펜에틸)피페리딘-4-카르복실레이트Step 4: Ethyl 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4-chlorophenethyl) piperidine-4-carboxylate

분자체 상에서 건조된 전 단계 3으로부터의 3.4g(11.5mmol)의 생성물, 85ml의 THF 및 이어서 교반과 함께 14.9ml의 트리에틸아민과 2.4ml(20.9mmol)의 85%(브로모메틸)시클로프로판을 습기로부터 보호되고 질소 하에 있는 둥근 바닥 플라스크에 연속적으로 도입하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류하에 두고 이어서 건조하여 농축하고 잔사를 물에 용해한 후, 에테르로 2회 추출하였다. 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조한 유기상을 농축하여 3g의 조생성물을 수득하였다. 이 생산물을 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂에서 점진적으로 10% NHOH를 함유한 메탄올로 증가함)하였다. 2.6g의 오일성 생성물을 수득하였다. Yd=65%. TLC(95/5 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.50.3.4 g (11.5 mmol) of the product from previous step 3, dried on molecular sieves, 85 ml of THF and then 14.9 ml of triethylamine and 2.4 ml (20.9 mmol) of 85% (bromomethyl) cyclopropane Was continuously introduced into a round bottom flask protected from moisture and under nitrogen. The mixture was refluxed for 14 hours, then dried and concentrated, and the residue was dissolved in water and extracted twice with ether. Washed with saturated NaCl solution and the dried organic phase was concentrated to give 3 g of crude product. This product was chromatographed (eluent: increasing gradually to methanol containing 10% NHOH in CH ₂ Cl ₂ ). 2.6 g of an oily product were obtained. Yd = 65%. TLC (95/5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.50.

단계 5: 1-(시클로프로필메틸)-4-(4-클로펜에틸)-피페리딘-4-카르복실산Step 5: 1- (Cyclopropylmethyl) -4- (4-chlorophenethyl) -piperidine-4-carboxylic acid

2.2g(6.28mmol)의 전 에스테르와 6.6ml의 무수 디메틸 술폭시드를 습기로부터 보호되고 질소하에 있는 둥근 바닥 플라스크로 도입하였다. 30ml의 디메틸 술폭시드 중에 포타슘 t-부톡시드(4.4g, 39mmol)의 용액을 교반과 함께 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하면서 방치하였다. 반응 혼합물을 200ml의 물에 넣고 이어서 에테르로 세척하였다. 수상을 10% HCl로 pH5 내지 7로산성화하였다. 침전물을 여과해내고 물로 세척하였다. 수득한 산을 CH₂Cl₂/메탄올 혼합물로부터 결정화시켰다. M.p.=250℃2.2 g (6.28 mmol) of the entire ester and 6.6 ml of anhydrous dimethylsulfoxide were introduced into a round-bottom flask protected from moisture and under nitrogen. A solution of potassium t-butoxide (4.4 g, 39 mmol) in 30 ml dimethylsulfoxide was added with stirring. The mixture was allowed to stir for 2 hours at 20 to 25 < 0 > C. The reaction mixture was poured into 200 ml of water and then washed with ether. The water phase was acidified to pH 5-7 with 10% HCl. The precipitate was filtered off and washed with water. The resulting acid was crystallized from a CH ₂ Cl ₂ / methanol mixture. Mp = 250 DEG C

단계 6: 7-클로로-3,4-디히드로-1'-(시클로프로필메틸)-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]Step 6: Preparation of 7-chloro-3,4-dihydro-1 '-( cyclopropylmethyl) -1- oxospiro [naphthalene-2 (lH), 4 ' -piperidine]

상기에서 수득한 0.3g(0.9mmol)의 산과 6ml의 벤젠을 습기로부터 보호되고 질소하에 있는 둥근 바닥 플라스크로 도입하였다. 0.24g의 PCl₅와 6ml의 CH₂Cl₂를 가하고 이어서 추가로 0.24g의 PCl₅를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 0.44ml의 사염화주석를 도입하여(풍부한 침전), 12ml의 CH₂Cl₂를 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지한 후, 이어서 20 내지 25℃에서 14시간 동안 유지하였다. 용매를 제거하고 잔사를 물 중에서 용해하였다. 수상을 에테르로 세척하고 이어서 NaOH로 pH12로 염기성화한 후, 에테르로 추출하였다. 유기상을 세척하고 건조한 후, 농축하였다. 조생성물을 CH₂Cl₂에서 점진적으로 10% NH₄OH를 함유한 메탄올로 구배 용출하는 크로마토그래피하였다. 수득한 22mg의 생성물을 CH₂Cl₂중의 용액에서 5N 에테르성 염산으로 처리하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 생성물을 여과해내고 50℃에서 진공하에 건조하였다.0.3 g (0.9 mmol) of the acid obtained above and 6 ml of benzene were introduced into a round bottom flask protected from moisture and under nitrogen. 0.24 g of PCl ₅ and 6 ml of CH ₂ Cl ₂ were added followed by an additional 0.24 g of PCl ₅ . The mixture was stirred at 20 to 25 [deg.] C for 2 hours. The mixture was cooled to 0 < 0 > C and 0.44 ml of tin tetrachloride was introduced (rich precipitation), 12 ml of CH ₂ Cl ₂ were added and the mixture was maintained at 0 ° C for 1 hour and then at 20-25 ° C for 14 hours . The solvent was removed and the residue was dissolved in water. The aqueous phase was washed with ether, then basified to pH 12 with NaOH and extracted with ether. The organic phase was washed, dried and concentrated. The crude product was chromatographed on CH ₂ Cl ₂ by gradual elution with methanol containing 10% NH ₄ OH. The resulting 22 mg of product was treated with 5 N ethereal hydrochloric acid in a solution of CH ₂ Cl ₂ . After crystallization from ethyl acetate, the product was filtered off and dried under vacuum at 50 < 0 > C.

백색 분말. TLC(90/10 CH₂Cl₂/10% NH₄OH를 함유한 MeOH): R_f=0.55.White powder. TLC (90/10 CH ₂ Cl ₂ / MeOH containing 10% NH ₄ OH): R _f = 0.55.

M.p.=263℃M.p. = 263 ° C

실시예 16-34Examples 16-34

상기 기재한 일반적인 방법에 따라, 하기 추가의 화합물 목록을 표 1에 나타내었다.According to the general method described above, the following list of additional compounds is shown in Table 1.

실시예 16 내지 34의 화합물에 대한 MP와 NMR 데이타는 하기에 나타낸다.MP and NMR data for the compounds of Examples 16 to 34 are shown below.

실시예 16Example 16

실시예 17Example 17

실시예 18Example 18

실시예 19Example 19

실시예 20Example 20

실시예 21Example 21

실시예 22Example 22

실시예 23Example 23

실시예 24Example 24

실시예 25Example 25

실시예 26Example 26

실시예 27Example 27

실시예 28Example 28

실시예 29Example 29

실시예 30Example 30

실시예 31Example 31

실시예 32Example 32

실시예 33Example 33

실시예 34Example 34

실시예 35-69Examples 35-69

당업계에 알려진 방법에 따라, 상기 기재된 일부 테트랄론을 알킬화시켜 표 2의 목록에 있는 하기 추가의 화합물을 수득하였다.According to methods known in the art, some of the above described tetralones were alkylated to yield the following additional compounds listed in Table 2:

실시예 70Example 70

3,4-디히드로-6-메톡시-1-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),4'-피페리딘]Dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

합성은 단계 3에서 1-테트랄론 대신에 6-메톡시테트랄론을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 합성과 유사하다.Synthesis is analogous to the synthesis described in Example 1 except that 6-methoxytetralone was used instead of 1-tetralone in Step 3. [

상기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 만성 통증과 발작(예, 간질)과 같은 기타 중추신경계 장애의 치료에 유용하다. 화합물은 단리된 포유류 Na 뉴론 채널을 차단하는 그의 능력과 프로스타글란딘(prostaglandin) E₂(PGE₂) 생산에 길항하는 그의 능력을 측정하기 위해 표준 분석으로 평가되었다. 두 가지 분석은 만성 통증과 기타 중추신경계 장애의 치료를 위한 화합물의 임상적 유용성을 검사하는데 통상적으로 사용된다(Tonelian at al., Anesthesiology, 24:949-951, 1991 참조).As described above, the compounds of formula (I) of the present invention are useful for the treatment of chronic pain and other central nervous system disorders such as seizures (e.g., epilepsy). Compounds were evaluated by standard assays to measure their ability to block isolated mammalian Na neuronal channels and their ability to antagonize prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) production. Two assays are routinely used to test the clinical utility of compounds for the treatment of chronic pain and other central nervous system disorders (Tonelian et al., Anesthesiology, 24: 949-951, 1991).

실시예 71Example 71

나트륨 채널 [³H] 바트라코톡신(BTX) 결합 분석Sodium channel [ ³ H] batracotoxin (BTX) binding assay

숫컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 대뇌피질을 10 부피의 빙냉각한 0.32M 수크로스, 5mM K₂HPO₄(4℃에서 pH7.4) 중에서 글래스-테플론(Teflon) 호모게나이저로 균질화하였다. 균질화된 물질을 1000g에서 10분 동안 원심분리하고 펠렛을 동일 부피의 수크로스에 재현탁시켜 재원심분리하였다. 펠렛을 폐기하고 2회의 원심분리로부터 생성된 두 개의 상등액을 모아서 20000g에서 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 50mM HEPES, 5.4mM KCl, 0.8mM MgSO₄, 5.5mM 글루코스 및 130mM 염화콜린(25℃에서 pH7.4)을 함유한 Na-무함유 분석 완충액에 재현탁시켰다. 150 내지 200㎍의 시냅토솜 단백질을 상이한 농도의 비-표지된 약물(최종 부피 250㎕)의 존재 또는 부재하에 25㎍ 전갈 독(레이루스 퀸퀘스트리아투스, Leirus quinquestriatus), 0.1% BSA 및 10nM [³H] 바트라코톡신(40Ci/mmol, NEN)을 함유한 분석 완충액에 가하여 결합 분석을 개시하였다. 비-특이적 결합을 0.3mM 베라트리딘(veratridine)의 존재하에 측정하였다. 반응물을 90분 동안 25℃에서 배양하고 결합한 리간드를 왓트만(Whatman) GF/B 필터을 통한 진공 여과로 리간드로부터 분리하였다. 상기 필터를 2x5ml 완충액(5mM HEPES, 1.8mM CaCl₂, 0.8mM MgSO₄, 130mM 염화콜린, 0.01% BSA, 25℃에서 pH7.4)으로 세척하고 결합된 리간드를 액체 신실레이션(scintillation) 분광법으로 측정하였다.The cerebral cortex of male Sprague-Dawley rats was inoculated into 10 volumes of ice-cold 0.32 M sucrose, 5 mM K ₂ HPO ₄ (pH 7.4 at 4 캜) with a Teflon homogenizer Homogenized. The homogenized material was centrifuged at 1000 g for 10 minutes and the pellet resuspended in an equal volume of sucrose for re-centrifugation. The pellet was discarded and the two supernatants produced from two centrifugations were pooled and centrifuged at 20000 g for 10 minutes. The resulting pellet 50mM HEPES, 5.4mM KCl, 0.8mM MgSO 4, 5.5mM glucose and resuspended in the Na--free assay buffer containing 130mM choline chloride (pH7.4 at 25 ℃). 150-200 μg of synaptosome protein was incubated with 25 μg scorpion poison (Leirus quinquestriatus), 0.1% BSA and 10 nM [10 μM] in the presence or absence of different concentrations of unlabelled drug (final volume 250 μl) ³ H] batracotoxin (40 Ci / mmol, NEN) to initiate binding assays. Non-specific binding was determined in the presence of 0.3 mM veratridine. The reaction was incubated for 90 minutes at 25 ° C and bound ligand was separated from the ligand by vacuum filtration through a Whatman GF / B filter. The filter was washed with ₂ x 5 ml of buffer (5 mM HEPES, 1.8 mM CaCl ₂ , 0.8 mM MgSO ₄ , 130 mM Choline chloride, 0.01% BSA, pH 7.4 at 25 ° C) and the bound ligand measured by liquid scintillation spectroscopy Respectively.

실시예 72Example 72

SK-N-SH 신경모세포종 세포 내로의²²Na⁺유입 ²² Na ⁺ influx into SK-N-SH neuroblastoma cells

Na⁺채널 활성의 특성화를 96-웰 배양 플레이트 중의 인간 SK-N-SH 세포를 사용하여 실행하였다. Na⁺채널을 통과하는 Na⁺유입에 시험된 화합물의 효과를 베르트리딘으로 자극한 상태하에 평가하였다.Characterization of Na ⁺ channel activity was performed using human SK-N-SH cells in 96-well culture plates. The effect of the compounds tested on Na ⁺ influx through the Na ⁺ channel was assessed under stimulated conditions with bertrandin.

SK-N-SH 세포를 15분 동안 37℃에서 5.4mM KCl, 0.8mM MgSO₄, 1.8mM CaCl₂, 5.5mM 글루코스, 0.1% BSA 및 140mM 염화콜린을 함유한 25mM hepes/Tris pH 7.5 완충액 중의 시험 화합물의 존재하에 전배양하였다.SK-N-SH cells were incubated for 15 min at 37 ° C in 25 mM hepes / Tris pH 7.5 buffer containing 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgSO ₄ , 1.8 mM CaCl ₂ , 5.5 mM glucose, 0.1% BSA and 140 mM choline chloride Lt; / RTI > in the presence of the compound.

Na⁺유입을 1μM 오우아바인(ouabaine), 10mM NaCl, 130mM 염화콜린 및²²Na⁺가 제공되는 배양 완충액 중의 시험 화합물과 베라트리딘 존재하에 10분 동안 37℃에서 SK-N-SH 세포를 배양하여 유도시켰다(Jacques, Y, Fosset, M. and Lazdunski, M., 1978, Molecular properties of the action potential Na⁺ionophore in neuroblastoma cells, J. Biol. Chem., 253, 7383-7392 참조).SK-N-SH cells were cultured for 10 minutes at 37 ° C in the presence of test compound and veratridine in culture buffer provided with Na ⁺ influx of 1 μM ouabaine, 10 mM NaCl, 130 mM choline chloride and ²² Na ⁺ (See Jacques, Y, Fosset, M. and Lazdunski, M., 1978, Molecular properties of the action potential Na ⁺ ionophore in neuroblastoma cells, J. Biol. Chem., 253, 7383-7392).

이²²Na⁺흡입 후, 세포를 0.1mM MgCl₂로 세척하였다. 신실레이션 액체(Microscint 40, Packcard)를 가한 후에 이어서 마이크로플레이트 판독기(Topcount, Packcard)로 방사능 활성을 측정하였다.After this ²² Na ⁺ inhalation, the cells were washed with 0.1 mM MgCl ₂ . The radioactivity was measured with a microplate reader (Topcount, Packcard) after application of cysticidal liquid (Microscint 40, Packcard).

표준 화합물은 10^-10M 내지 10^-7M의 7가지 농도 범위에서 IC₅₀값을 측정하기 위해 시험된 테트로도톡신이다.Standard compounds are tetrodotoxins tested to determine IC ₅₀ values in seven concentration ranges from 10 ^-10 M to 10 ^-7 M.

실시예 73Example 73

래트 내에서 PGE₂에 의해 유도되는 만성 통각과민에서의 진통 활성Analgesic activity in chronic hyperalgesia induced by PGE ₂ in rats

시험은 란달(Randall) 및 셀리토(Selitto) 시험으로 래트 내에서 시험 화합물의 진통 효과를 측정하는 것으로 구성되며, 나카무라-크레이그 등의 문헌(Nakamura-Craig et al., Pain, 63: 33-37, 1995 참조)으로부터 채택된 방법에 따라, 4일에 걸쳐 PGE₂를 다리에 발바닥내(intraplantar)로 주입하여 만성 통각과민을 유발시켰다.The test consists of measuring the analgesic effect of the test compound in rats with the Randall and Selitto tests and is described in Nakamura-Craig et al., Pain, 63: 33-37 , 1995), PGE ₂ was injected intraperitoneally into the legs over 4 days to induce chronic hyperalgesia.

연구는 100ng의 PGE₂를 100㎕ 부피로 발바닥내로의 경로를 통해 연속되는 4일 동안 하루에 두 번씩 투여하는 120 내지 140g의 스프라그-돌리 래트의 배치로 실행하였다. 이는 다리에 5일째 부터 최소 일 주일 동안 만성통각을 일으켰다. 시험하는 날, 오전 중, 통증 반응의 시초를 란달과 셀리토 시험으로 확인하고 통증 시초가 ψ100 단위로 정의된 동물을 선별하였다. 오후에, 측정을 시험 화합물의 용액을 피하 경로로 이전 투여한 후 다시 행하였다. 이 투여는 통증 시초를 측정하기 30분 이전에 수행하였다. 각각의 배치에 대하여, 진통효과(%)를 단지 비히클만 투여되는 대조군 동물과 비교하여 처리 전과 후에 측정된 통증 시초의 평균으로부터 계산하였다.The study was carried out with the placement of 120-140 g of Sprague-Dole rats in which 100 ng of PGE ₂ was administered twice a day for four consecutive days throughout the route of the foot into a 100 ul volume. This caused chronic pain in the leg for at least a week from the fifth day. On the day of the test, during the morning, the onset of the pain response was confirmed by the Randall and Celito tests and the animals defined by the pain threshold ψ100 units were selected. In the afternoon, measurements were taken again prior to previous administration of the test compound solution by subcutaneous route. This administration was performed 30 minutes before the onset of pain. For each batch, the analgesic effect (%) was calculated from the mean of the pain thresholds measured before and after treatment compared to the control animals that were only receiving vehicle only.

하기 표 3은 상기 분석에서 측정했을 때, 본 발명의 대표적 화합물의 Na 채널 결합과 진통 활성을 나타낸다.Table 3 below shows Na channel binding and analgesic activity of representative compounds of the present invention as measured by the above assay.

약물학적 활성Pharmacological activity 화합물의 실시예 번호Example No. of compound [³H] BTX 분석:Na⁺채널 결합Ki (nM)[ ³ H] BTX analysis: Na ⁺ channel binding Ki (nM) ²²Na 유입IC50(μM) ²² Na Inlet IC50 ([mu] M) PGE₂분석10mg/kg S.C.에서진통 활성(%)PGE ₂ analysis Analgesic activity (%) at 10 mg / kg SC 22 876876 10.710.7 4949 66 14351435 3.43.4 6767 77 366366 0.940.94 5757 88 397397 0.970.97 4747 1010 38903890 3030 100100 3333 291291 1.21.2 8181 3636 475475 3.43.4 5151 4242 NDND 4.34.3 4646 4343 NDND 66 3939 4747 NDND 0.60.6 6666 4949 21832183 7.67.6 3838 7070 NDND NDND 4646

상기 생물학적 데이타는 화학식 I의 화합물이 포유류에서 중추신경계 장애, 특히 신경병성 통증, 삼차신경통, 당뇨병성 신경병증, 좌골 신경병증 및 발작의 치료에 유용하다는 것을 확증한다. 화합물은 가장 일반적인 당뇨병을 동반하는 합병증인 당뇨병성 신경병증의 치료에 특히 매우 적합하다. 화합물은 또한 편두통의 예방과 치료에 유용하다.The biological data confirms that compounds of formula I are useful in the treatment of central nervous system disorders, particularly neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, schizophrenia, and seizures in mammals. The compounds are particularly well suited for the treatment of diabetic neuropathy, the most common complication with diabetes mellitus. The compounds are also useful for the prevention and treatment of migraine.

본 발명의 화합물은 만성 통증 증상 또는 발작 장애에 대한 치료가 필요한 인간에게 경구와 비경구 모두로, 예를 들면 정제 또는 캡슐, 또는 피하 또는 정맥내 주사로서 투여할 수 있다. 화합물은 발작 장애의 조절과 치료 또는 신경병성 진통 감각의 경감에 대해 유효한 양으로 투여될 것이다. 이와 같은 유효량은 일반적으로 약 0.1 내지 약 2000mg/포유류 체중의 kg이 될 것이다. 일반적으로 규정한투여량은 약 5 내지 약 500mg/kg이 될 것이다. 이와 같은 투여량은 신경병성 통증과 발작 장애의 경감을 위해 하루에 1 내지 4회로 성인에게 투여할 수 있다. 사용될 정확한 투여량은 사용되는 화학식 I의 특정 화합물과 치료 대상의 특정 증상에 따라 변하고 참석한 의사 또는 기타 의학 종사자에 의해 지시받을 것이다.The compounds of the present invention may be administered to a human in need of treatment for chronic pain symptoms or seizure disorders, both orally and parenterally, for example as tablets or capsules, or as subcutaneous or intravenous injection. The compound will be administered in an amount effective for the modulation and treatment of seizure disorders or for alleviating neuropathic pain sensation. Such effective amount will generally be from about 0.1 to about 2000 mg / kg of mammalian body weight. Generally, the prescribed dose will be from about 5 to about 500 mg / kg. Such doses can be administered to the adult one to four times a day to alleviate neuropathic pain and seizure disorders. The exact dose to be employed will vary depending upon the particular compound of formula I being used and the particular condition being treated and will be indicated by the attending physician or other medical practitioner.

화합물은 간편한 경구 또는 비경구 투여를 위해 일반적인 방법으로 제제화될 수 있다. 전형적인 경구용 형태는 정제, 캡슐, 트로키, 엘릭서, 시럽, 현탁액 및 예를 들면 삼투압력을 통해 조절되는 서방제형이다. 화합물은 복강내, 피하, 근육내, 혈관, 설하선 또는 정맥내로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 화합물을 약학계에서 일상적으로 사용하는 통상적인 희석제, 부형제, 담체 및 결합제를 사용하여 제제화한다. 예를 들면, 화합물을 전분, 셀루로우즈, PVP, 메틸셀룰로우즈, 당, 왁스 및 활석과 같은 담체, 희석제 및 부형제, 및 Mg 스테아레이트, MgO, CaCO₃, 메틸-p-히드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 n-프로필-p-히드로벤조에이트(프로필파라벤)와 같은 안정화제와 결합제와 배합할 수 있다.The compounds may be formulated in a conventional manner for convenient oral or parenteral administration. Typical oral forms are tablets, capsules, troches, elixirs, syrups, suspensions, and sustained release formulations, for example, controlled via osmotic pressure. The compounds may be formulated for intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, vascular, sublingual or intravenous administration. The compound is formulated using conventional diluents, excipients, carriers and binders routinely used in the pharmaceutical field. For example, the compounds may be formulated with carriers, diluents and excipients such as starch, cellulose, PVP, methylcellulose, sugar, waxes and talc, and excipients such as Mg stearate, MgO, CaCO ₃ , methyl- (Methyl paraben) and n-propyl-p-hydrobenzoate (propyl paraben).

하기 추가 실시예는 본 발명으로 제공되는 전형적인 약제학적 제제를 설명한다.The following additional examples illustrate typical pharmaceutical preparations provided by the present invention.

실시예 74Example 74

정제 제조Tablet manufacture

실시예 10의 화합물 25.0mg25.0 mg of the compound of Example 10

미세결정질 셀룰로우즈 50.0mg50.0 mg of microcrystalline cellulose

변형된 식품 옥수수 전분 50.0mgModified food Corn starch 50.0 mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mgMagnesium stearate 1.0 mg

상기 구성분을 균일하게 혼합하고 정제로 압착하였다. 이와 같은 정제를 하루에 1 내지 4회 비율로 만성 통증을 겪고 있는 인간에게 투여한다.The above components were homogeneously mixed and pressed with a tablet. Such tablets are administered to humans suffering from chronic pain at a rate of 1 to 4 times per day.

실시예 75Example 75

정맥주사제 제조Intravenous injection

실시예 2의 화합물 400mg400 mg of the compound of Example 2

아세테이트 완충액 20mlAcetate buffer 20 ml

희석된 수성 HCl 또는 NaOH pH6.5로Diluted aqueous HCl or NaOH < RTI ID = 0.0 >

살균된 등장성 생리식염수 qs 100mlSterilized isotonic saline qs 100ml

본 발명의 화합물을 아세테이트 완충액에 용해하고 pH를 6.5로 조정하였다. 등장성 생리식염수를 부피 1000ml에 가하였다. 용액으로 드립(drip) 튜브가 설치된 살균된 신축성 플라스틱 컨테이너를 채웠다. 용액을 당뇨성 신경병증을 겪는 환자에게 투여한다.The compounds of the invention were dissolved in acetate buffer and the pH was adjusted to 6.5. Isotonic saline was added to a volume of 1000 ml. The solution was filled with a sterile, stretchable plastic container provided with a drip tube. The solution is administered to a patient suffering from diabetic neuropathy.

Claims

A tricyclic compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(I)

In this formula,

R < ¹ > is hydrogen or hydroxy,

R < ² ^> is hydrogen or hydroxy, or

R ¹ and R ² together are oxygen,

A is a bond, CH ₂ , CHCH ₃ , CH ₂ CH ₂ or C (CH ₃ ) ₂ ,

R ³ and R ⁴ are the same or different and are hydrogen, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trifluoromethyl, NO ₂ , COR ⁶ , COOR ⁶ or NR ⁶ R ⁷ , Wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl or benzyl,

R ⁵ is hydrogen, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _3-6 cycloalkyl, (O = C) -C _1-6 alkyl, (O = C) -C _2-6 alkenyl, or (O = C) -C _3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl and cycloalkyl groups are optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from halo, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl .

The compound of claim 1, wherein R ⁵ , optionally substituted with phenyl or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, is C ₁ -C ₆ alkyl.

3. A method according to claim 1 or 2, wherein, R ³ is hydrogen, halogen or C _1-4 alkoxy.

Claim 1 to claim 3 of the process according to any one of the preceding, R ¹ is halo, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or C _1-6 alkyl optionally substituted selected one, two or three groups from substituted phenyl, C _2-6 alkenyl or C _3-6 cycloalkyl, and R ² is hydrogen.

5. The compound according to any one of claims 1 to ⁴ , wherein R < ⁴ > is hydrogen.

3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (11), 4'-piperidine];

1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-phenylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (H), 4'-piperidine];

1 '- (3,3-diphenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5,7-dimethyl-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), -4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-7-nitro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -7-amino-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -7-chloro-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

3,4-dihydro-1'-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-allyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-dihydro-1 '- (2-methylpropyl) -1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropionyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-Dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (H), 4'-piperidine) -1 '(trans-2-phenyl-methylcyclopropyl);

3,4-dihydro-1'-benzyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

3,4-dihydro-1 '- (di-p-fluorobenzhydryl) -1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylmethyl-1,3,4-trihydro-1-hydroxy-spiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylmethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-spiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-1-oxospiro- [2H-indene-2,4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -8,9-dihydrospiro [6H-benzocycloheptene-6,4'-piperidine] -5 (7H) -one;

1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-6-fluoro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (1 -cyclopropyl-1-ethyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3-pentene) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-Cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-4-methyl-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1'-cyclobutylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1'-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1 '- (2-phenylethyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1 '- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

6-chloro-1 '- (3,3'diphenylpropyl) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine); And

Dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (H), 4'-piperidine]

&Lt; / RTI >

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-1-oxospiro- [2H-indene-2,4'-piperidine];

1 '- (cyclopropylmethyl) -8,9-dihydro-py [6H-benzocycloheptene-6,4'-piperidine] 5 (7H) -one;

1 '(3-pentene) -3,4-dihydro-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

1 '- (3,3'-diphenylpropyl) -3,4-dihydro-5-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine);

Dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

&Lt; / RTI >

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cinnamyl-3,4-dihydro-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine];

1'-cyclopropylethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-oxospiro (naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine); And

Dihydro-6-methoxy-1-oxospiro [naphthalene-2 (1H), 4'-piperidine]

&Lt; / RTI >

9. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 8 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

A method of treating a mammal in need of such pain treatment comprising administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8.

11. The method according to claim 10, wherein the pain is neuropathic pain.

11. The method of claim 10, wherein the pain is diabetic neuropathy.

9. A method for treating a seizure disordered mammal comprising administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8.