KR20020000216A - 조혈세포의 이식 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 손상된 뇌의 치료를 위하여 조혈세포를 이식하는 방법에 관한 것이다. 조혈 간세포를 뇌의 내부에 이식하는 것은 기능을 회복할 수 있게 하고, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 및 크루즈펠드-야콥 병의 치료에 적합한 방법이다.
Description
감각, 운동, 및/또는 인지 결함은 많은 병에 의하여 유발되고, 뇌가 손상된 경우에 유발되기도 한다. 예를 들어, 운동 장애는 파킨슨병의 한 증상이다. 아직까지는, 대부분의 경우 만족할만한 치료법이 없다.
Bjornson 등의 Science(1999) 23:534-537에는 골수세포, 임파세포, 및 조혈세포를 포함하는 다양한 혈액세포형을 제조하는 간세포(stem cell)의 작용을 개시하고 있다. 신경 간세포는 혈액 간세포를 정상적으로 자극하는 신호에 대응하는, 그렇지 않은 경우라면 무증후성인 유전자 정보를 표현하기 위하여 요구되는 적절한 기작을 포함한다고 믿어진다. 상기 실험은 성인 혈액 시스템이 신경 간세포를 "활성화"시키는 강력한 신호를 함유한다는 것을 나타낸다.
조혈세포는 백혈구 및 적혈구를 포함하는 혈액세포 모두의 근원 세포이다. 국제공개 WO 92/11355에는 겸상 적혈구 빈혈증 및 혈우병을 포함하는 조혈적 이상과 관련하여 이러한 세포의 이식이 제안되어 있다. 국제공개 WO 92/11355 및 WO 93/18137에는 조혈 간세포를 배양하고 유전적으로 개선하는 방법이 개시되어 있다.
본 발명은 세포를 뇌 내부에 이식함으로써 감각, 운동, 및/또는 인지 결함을 교정하는 방법, 상기 세포, 및 이를 위한 약제에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 손상되거나 병든 뇌에 이식될 때, 그렇지 않을 경우 손상 또는 질병을 이끌게 되는 기능적 결함을 보상하거나 교체될 수 있는 표현형을 나타냄으로써 손상되거나 병든 뇌로부터의 신호에 반응하여 조혈 간세포가 나타난다는 관찰에 일부 기초한 것이다.
본 발명을 사용하기 위하여, 조혈 간세포는 뇌의 표적 영역에 병이나 손상을 보상하거나 회복시키기 위하여 적절한 세포로 분화될 수 있어야 한다. 이식을 위한 세포가 신경 세포의 모든 형이나 표현형으로 분화될 수 있을 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
치료는 모든 포유류에서 실시될 수 있지만, 본 발명은 특히 인간의 치료, 특히 인간 세포의 치료 및 인간 세포와 세포 라인에 관련이 있다.
인간 뇌의 손상 부위에 이식될 때 본 발명의 세포는 감각, 운동, 및/또는 인지 결함을 교정할 수 있다. 여기 사용된 "손상(damage)"이라는 용어는 기능의 감소 또는 손실을 포함한다. 이 용어는 또한 세포 손실도 포함한다. 손상은 물리적 외상, 저산소증(산소의 부족), 화학약품, 예를 들면 약물 남용에 의하여 유발되는 손상, 및 질병을 포함하는 다양한 수단에 의하여 유발된다. 하기의 병과 병리학적 조건은 본 발명에 따라 치료될 수 있는 감각적, 운동적, 및/또는 인지적 결함을 일으키는 병이나 상태의 예이다: 외상적 뇌손상, 발작(stroke), 뇌마비·알츠하이머 병·피크 병 및 이와 관련하여 미치게되는 신경퇴화 병을 포함하는 주산기의 국소빈혈, 다-경색성 치매, 파킨슨 및 파킨슨 타입의 병, 헌팅턴 병, 코사코프병, 및 크루즈펠드-야콥병. 빈혈, 특히 심장 정지 또는 관상동맥 경유 수술 등에 이어지는 일시적인 전체적 허혈도 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
또한, 상기 세포는 세포가 손상을 나타내는 것으로부터 반대쪽 영역에서 투여될 수 있는 것과 같이 손상된 실제 부위로부터 떨어진 곳에 투여될 수 있다.
본 발명은 감각, 운동, 및/또는 인지 결함을 치료하기 위한 약제의 제조에서 조혈 간세포의 용도를 제공하기 위한 것으로, 선택적으로 분리된 형태일 수 있다. 투여되는 약제는 조혈 간세포로 이루어진다.
본 발명은 또한 감각, 운동, 및/또는 인지 결함을 위한 약제의 제조에서 조건부로 영구적인 조혈 간세포의 용도를 제공하기 위한 것이다. 투약되는 약제는 조건부로 영구적인 조혈 간세포로 이루어진다.
본 발명에 따른, 그리고 본 발명에서 사용되는 조건부로 영구적인 세포는 클론성 세포 라인으로부터 나올 수도 있고, 혼합종이 될 수도 있다. 클론성 세포 라인으로부터 나온 세포가 더 바람직하다. 단일 세포 라인으로부터 나온 세포가 사용될 수 있고, 또는 둘 또는 그 이상의 세포 라인의 세포 혼합물이 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 세포 및 약제학적으로 수용가능한 담체로 이루어지는 약제학적 조제품을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 조혈 간세포가 손상된 뇌 내부에 이식될 때 세포가 손상을 회복하고 기능을 향상시킬 수 있는 세포 형태로 분화된다는 놀라운 사실에 기초한 것이다. 분화된 세포의 표현형은 손상되거나 손실된 세포의 표현형과 같을 수 있지만, 분화된 세포는 다른 표현형 또는 다수의 표현형이 될 수 있다. 어떤 경우이든, 상기 세포는 손상되거나 손실된 세포를 보상하고 기능적으로 통합할 수 있는 표현형을 나타낸다. 이것은 우리가 발견해 낸, 손상된 조직을 찾아서 이동하는 세포의 경향에 의하여 뒷받침된다.
간세포의 용도는 하나의 클론성 세포 라인을 가지고 뇌의 수많은 다른 영역에 손상을 회복하는 것이 가능하다는 것을 의미한다. 이는 또한 하나 이상의 특정 세포형이 주어진 영역에서 손상을 회복하는데 요구된다면, 단일 세포 라인이 요구되는 세포의 다른 형태로 분화될 수 있을 것이라는 것을 의미한다.
조건부 영구적 세포는 어떤 특정한 허용조건에서는 영구적이지만 그 이외의 조건에서는 영구적이지 않다. 이 경우, 이것은 허용조건 하에서 이들을 유지하고 간세포를 조건부로 영속하게 함으로써 간세포의 발전이 선택된 단계에서 정지되고 장기간 동안 증식될 수 있다는 것을 의미한다. 조건부 영구성의 용도는 실험실 수준에서 쉽게 확대될 수 있는 클론성 라인의 성장을 가능하게 한다. 세포가 유지되는 조건이 허용되지 않는 조건으로 바뀐다면, 상기 세포의 성장이 계속되게 된다. 만약 올바른 조건만 주어진다면, 세포는 계속 성장하여 분화될 것이다.
일반적으로 영구화된 세포는 종양 유전자를 세포 내로 형질 도입함으로써 제조될 것이다. 따라서, 장기간 종양 형성의 위험이 있고 따라서, 이러한 세포는 본 발명에 사용되기에 바람직하지 않다.
조건부로 영구적인 세포는 성장 중 원하는 단계에서 "고정된(frozen)" 상태로서, 허용 조건하일때 쉽게 유지되고 증식된다는 점에서 영구 세포의 장점을 가지지만, 이들이 이식되는 환경이 허용조건이 아니라면 이식체 내에 사용될 수도 있다. 본 발명의 세포의 경우, 조건부 영구성을 주기 위하여 사용되는 유전자는 뇌에 존재하는 조건이 비허용 조건에 해당되게 하기 위하여 선택되어야 한다.
적절한 조건부 영구적 종양 유전자의 예는 비-DNA 결합, 온도-특이적 T 항원을 발현하는 것이고; 이에 대한 설명은 미국특허-A-5,688,692 또는 국제공개 WO 97/10329호에서 발견할 수 있다. 상기 종양 유전자는 35℃를 넘는 온도에서는 발현되지 않는 온도-특이적 종양 유전자일 수 있으며, 또한 종양 유전자는 SV40 T-항원을 발현하는 것을 포함한다.
만약 비-영구적인 세포가 사용된다면, 이들은 국제공개 WO 92/11355 및 WO 93/18137에 개시된 성장 인자의 첨가와 함께 배양액 내에서 실험실 수준으로 유지될 수 있다.
조건부 영구성을 주기 위하여 사용되는 유전자는 동물의 뼈 골수로부터 추출된 후 세포 내로 삽입될 수 있다.
사람의 치료에 사용되는 세포는 면역 거부와 함께 문제를 줄이기 위하여 사람 세포로부터 유도되는 것이 바람직하다. 이를 위하여 사람의 뼈 골수로부터 세포를 추출할 필요가 있다.
그러나, 세포들은 반드시 조건부 영구적일 필요는 없으며, 치료받는 환자로부터 직접 얻어질 수 있다.
환자를 치료하기 위하여 뇌의 손상 부위를 아는 것이 도움이 될 것이다. 손상이 일단 생기면, 이것이 하나의 독립된 영역이든 여러 곳이든 손상된 부위로 세포를 이식함으로써 치료가 실시될 수 있다. 그러나, 많은 경우 손상된 조직의 위치 및/또는 형태는 잘 알려지지 않거나 약간만이 알려지게 될 것이다. 예를 들어, 신경퇴행성 질병은 여러 다른 형태의 세포에 광범위한 손상을 일으킬 수 있다. 이러한 손상의 치료는 여전히 가능하고, 일단 이식되어 광범위하게 이동할 수 있고, 손상된 세포를 찾아낼 수 있는 조혈 간세포의 능력에 의하여 도움을 받을 것이다. 간세포는 단일 부위, 또는 바람직하게는 다중 부위에 이식될 수 있고, 손상 부위(들)로 이동할 수 있고, 거기서 기능을 회복하고 향상시키기 위하여 필요한 표현형 또는 표현형들로 국지적 미세 환경에 반응하여 분화될 수 있다.
치료후, 환자의 진행은 감각, 운동, 및/또는 인지 시험 및/또는, 원한다면, 뇌의 선택된 영역에서 뇌의 활동을 감시하는 시험을 사용하여 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 인지 기능을 위한 시험은 이식 전 및 후에 수행될 수 있다.
바람직하게, 치료는 감각, 운동, 및/또는 인지 결함(행동적 및/또는 정신적 결함)을 실질적으로 교정할 것이다. 그러나, 이것이 항상 가능한 것은 아니다. 본 발명에 따라, 본 발명의 세포, 약제, 및 약리적 조제품을 가지고 하는 치료는 완전한 교정없이 기능을 향상시킬 수 있다. 이러한 향상이 의미있고 가치있을 것이다.
사용되는 세포의 수는 손상 조직의 성질 및 정도에 따라 다양할 것이다. 전형적으로, 이식에 사용되는 세포의 수는 십만개 내지 수백만 개의 범위내가 될 것이다. 치료는 단일 이식에 제한될 필요는 없다. 부가적인 이식은 기능을 더 향상하기 위하여 실시될 수 있다.
동물 모델에서의 이식을 연구하기 위하여, Hodges 등의 Pharmacology, Biochemistry and Behavior(1997) 56(4): 763-780에 개시된 시험이 사용될 수 있다. 한 시험은 쥐를 이용하여 인간의 심장마비를 모의 실험하는 4-용기 폐색(4-vessel occlusion: 4 VO)을 위한 기술은 수영장에서 잠겨진 보이지 않는 플랫폼에 있는 어려움과 같이 인지 결함 확대와 함께 척추 해마상 융기의 CA1 피라미드 세포에 비교적 제한되는 특정한 손상을 유발한다. 이것은 예를 들어, 심장 정지 동안 일어날 수 있는 뇌에 대한 혈액 공급의 일시적 손실과 같은 뇌 손상의 일반형의 결과로서 일어나는 인지 장애의 모델을 제공한다.
인간이나 동물로 세포를 이식하는 방법은 해당 기술분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 기술문헌에도 개시되어 있다. 여기서 사용되는 "이식(transplantation)"이라는 용어는 실험실 내에서 성장되고, 유전적으로 변형된 세포의 이식, 뿐만 아니라, 다른 기관으로부터 추출된 물질의 이식을 포함한다. 세포는 주입 부위 근처에서 일반적으로 분산되는 표적 지역에 세포의 알려진 양을 마이크로시린지로 주입함에 의하여 이식될 수 있다. 이들은 또한 뇌실 공간으로 이식될 수도 있다. 만약 신생아에 이식된다면, 이들은 전체 뇌에 걸쳐 퍼질 수 있다.
여기서 사용된 "뇌 내부 이식(intracerebral transplantation)"이라는 용어는 뇌의 모든 부분 안으로의 이식을 포함한다. 이식은 뇌의 전반 커다란 부분에 제한되지 않는다.
본 발명의 사용은 Chopp 등의 Society for Neuroscience(1999), Vol.25,Abstract No. 528.2에 독립적으로 보고되어 왔다. 이 요약서는 본 출원의 우선일 후에 발행되었으며, 생쥐에 조혈 간세포의 뇌 내부 이식에 대하여 상술한다.
상기 요약서에 개시된 바와 같이, 어른 쥐는 중간뇌 동맥 폐색(MCAo)이 되기 쉽고, (성장 인자에 융합되는) 배양된 조혈 간세포가 국소 빈혈 줄무늬체로 이식되었다(MCAo 후 4일). 세포형 특이적 표지는 이식할 때 공여체 세포의 동정을 위하여 사용되었다. 결과는 공여체 세포가 이식에 살아남고, 신경적 및 성상 세포의 표현형을 나타내는 국소빈혈 줄무늬체에서 형태적으로 감지될 수 있다는 것을 나타내었다.
적절한 부형제, 희석제, 및 담체는 당업자에게 명백할 것이며, 또한, 뇌 내부 이식에 적합한 조제품이 명백할 것이다.
본 발명의 간세포는 이종의 유전자 생성물을 발현하기 위하여 유전자적으로 전환될 수 있다. 특히, 치료적 유전자 제품은 손상 부위에서 그 효과를 나타낸다. 적절한 유전자 제품의 예는 미국특허-A-5,958,767호에 개시되어 있다.
Claims (9)
- 감각, 운동 및/또는 인지 결함 치료용 약제 제조를 위한 조혈 간세포의 용도.
- 제1항에 있어서, 손상된 뇌 안의 뇌 내부 이식을 위한 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 코사코프 병, 또는 크루즈펠드-야콥 병을 위한 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조혈 간세포가 조건부 영구적인 용도.
- 제4항에 있어서, 상기 세포는 35℃를 넘는 온도에서는 발현되지 않는 온도 특이적 종양 유전자로 이루어지는 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 종양 유전자는 SV40 T-항원을 발현하는 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조혈 간세포는 치료적 이종의 유전자 생성물을 발현하기 위하여 유전자적으로 전환되는 것인 용도.
- 조혈 간세포를 뇌 내부에 이식하는 것으로 이루어지는 감각, 운동 및/또는 인지 결함을 치료하기 위한 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 세포는 제4항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 세포인 방법.
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