JP2002537406A - 造血細胞の移植 - Google Patents
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Abstract
Description
, motor and/or cognitive deficit)の矯正、ならびにそのための細胞および医
薬に関する。
してまた脳が外傷を受けた場合に生じ得る。例えば、運動機能障害は、パーキン
ソン病の1つの症状である。今なお、ほとんどの場合において、満足な処置が得
られていない。
タイプ(骨髄性細胞、リンパ球様細胞および造血細胞を含む)を産生する能力を
記載する。神経幹細胞は、血液幹細胞を通常刺激するシグナルに応答するサイレ
ント遺伝子情報を別の方法で発現するために必要である適切な機構を含むと考え
られている。この実験は、成人血液系が神経幹細胞を「活性化する」強力なシグ
ナルを含むことを示唆する。
ある。このような細胞の移植が、例えばWO-A-92/11355において、鎌状赤血球性
貧血および血友病を含む造血障害と関連して提案されている。造血幹細胞を培養
しそして遺伝子的に改変するための方法が、WO-A-92/11355およびWO-A-93/18137
に開示されている。
れば損傷または疾患を導く機能障害を戻すまたは補償し得る表現型をとることに
よって、損傷脳または疾患脳からのシグナルに応答するようであるという観察に
一部基づいている。
は疾患を修復または補償するに適切な細胞へ分化し得るべきである。移植のため
の細胞が、全てのタイプまたは表現型の神経細胞への分化が可能である必要はな
いことが理解される。
の処置(特にヒト細胞を用いての処置)、ならびにヒト細胞およびヒト細胞株に
関連する。
は認知障害を矯正し得る。本明細書中で使用される用語「損傷」は、機能の縮小
または損失を含む。この用語は、細胞損失も含む。損傷は、身体的外傷、低酸素
症(酸素の欠乏)、化学薬剤(例えば、損傷は、薬物乱用によって引き起こされ
得る)および疾患を含む任意の種々の手段によって引き起こされ得る。以下の疾
患および病理学的状態は、本発明に従って処置され得る、感覚、運動および/ま
たは認知障害という結果をもたらす疾患または状態の例である:外傷性脳傷害、
発作(stroke)、周産期虚血(perinatal ischaemia)(脳性小児麻痺を含む)
、アルツハイマー病、ピック病および関連する痴呆傾向の(dementing)神経変
性疾患、多発梗塞性痴呆、パーキンソン病およびパーキンソン型疾患、ハンチン
トン病、コルサコフ病ならびにクロイツフェルト-ヤコブ病。特に心停止または
冠動脈バイパス形成手術の後のような一時的な全虚血に続く、健忘症がまた、本
発明に従って処置され得る。
、損傷を示す領域と反対側の領域に投与され得る。
いての造血幹細胞(必要に応じて単離形態で)の使用を提供する。投与される医
薬は、造血幹細胞を含む。
いての、条件的不死化(conditionally immortal)造血幹細胞の使用をさらに提供
する。投与される医薬は、条件的不死化造血幹細胞を含む。
細胞株由来であってもよく、または混合集団(mixed population)であってもよい
。クローン細胞株由来の細胞が好ましくあり得る。単一細胞株由来の細胞が使用
され得るか、または2以上の細胞株由来の混合細胞が使用され得る。
学的調製物を提供する。
を修復し得る細胞形態へ分化し、そして機能を改善するという認識に基づく。分
化した細胞の表現型は、損傷細胞または損失細胞の表現型と同一であり得るが、
分化した細胞は、1つの異なる表現型、または多数の表現型であってもよい。い
ずれの場合においても、細胞は、損傷細胞または損失細胞を機能的に統合しそし
て補償し得る表現型をとる。これは、損傷組織へ移入しそしてこれを探し出す細
胞の性質(これは本発明者らが発見した)によって支持される。
ける損傷を修復することが可能であることを意味する。これはまた、1を超える
特定の細胞タイプが所定の領域における損傷を修復するために必要とされる場合
、単一の細胞株が必要とされる異なるタイプの細胞へ分化し得ることを意味する
。
ない細胞である。本願の場合において、これは、幹細胞を条件的不死化し、そし
てこれらの許容条件下で維持することによって、幹細胞の成長(development)が
選択段階で停止され得、そしてこれらが長期間にわたって増殖され得ることを意
味する。条件的不死化の使用によって、クローン株の成長が可能となり、これは
インビトロで容易に拡大可能である。細胞が維持される条件が非許容条件に切り
替えられると、細胞の成長が連続することが可能になる。正しい条件が提供され
ると、細胞は成長し続け、そして分化する。
。従って、長期間にわたって腫瘍形成の危険性が存在し、このためこのような細
胞は本発明における使用に好ましくない。
され、そして許容条件下で良好に増殖するという点で不死化細胞の利益を有する
が、これらは、移植される環境が非許容条件を有する限り移植に使用され得る。
本発明の細胞の場合、条件的不死を与えるために使用する遺伝子は、脳に存在す
る条件が非許容条件に対応するように、選択されるべきである。
癌遺伝子であり;この説明は、US-A-5688692またはWO-A-97/10329に見出され得
る。
37に開示されるように、増殖因子を添加した培養培地中でインビトロで維持され
得る。
胞へ組み込まれ得る。
しくはヒト細胞から誘導されるべきである。これは、ヒトの骨髄からの細胞の抽
出を必要とする。
者から直接得られ得る。
となる。一旦損傷の存在が確認されると、それが1つの分離された領域であろう
といくつかの領域に存在しようと、細胞の損傷領域への移植による処置が実施さ
れ得る。しかし、多くの場合、損傷組織の位置および/またはタイプは、未知で
あり得るか、または不完全にしか特徴付けられ得ない。例えば、神経変性疾患は
、異なるタイプの細胞への広範囲に及ぶ損傷をもたらし得る。このような損傷の
処置は、それでもなお可能であり、そして一旦移植されると広範に移動し、そし
て損傷組織を見つけ出すという造血幹細胞の能力によって助けられている。幹細
胞は単一部位、または好ましくは複数部位に移植され得、損傷の部位(単数また
は複数)へ移動し得、そこで、局所微環境に応答して、機能を改善または回復す
るために必要な表現型(単数または複数)へ分化し得る。
らびに/または、所望ならば、脳の選択領域での脳活性をモニターするテストを
使用してモニターされ得る。例えば、認知機能についてのテストは、移植前後に
実施され得る。
害および/または心理学的障害)を矯正する。しかし、これは常には可能でない
かもしれない。本発明に従い、そして本発明の細胞、医薬および薬学的調製物を
用いる処置は、完全な矯正ではなく、機能の改善となり得る。このような改善は
、やりがいがあり、そして価値がある。
的に、移植に使用される細胞の数は、約十万〜数百万の範囲であろう。処置は、
単一移植に限定される必要はない。追加の移植が、更に機能を改善するために実
施され得る。
mistry and Behaviour (1997)56(4):763-780に記載されるテストが使用され得る
。1つのテストはラットを利用し、ここで、4血管閉塞(four-vessel occlusio
n)(4VO)の技術(ヒト心臓発作をシミュレートする)によって、背面の海馬
のCA1錐状細胞に比較的限定されてかつ特異的な損傷が引き起され、水泳プール
での沈められて目に見えないプラットフォームの位置決めをする際の困難性のよ
うに明白な認知障害を伴う。これは、脳損傷の一般的形態の結果、すなわち脳へ
の血液供給の一時的損失(例えば、心停止の間に生じ得るような)として生じる
認知機能障害のモデルを提供する。
の文献に記載されている。本明細書中で使用される用語「移植」は、インビトロ
で増殖させた細胞の移植を含み、そして遺伝子的に改変され得、別の生物から抽
出した材料の移植も含む。細胞は、標的領域での既知量の細胞のマイクロシリン
ジ注射による注入によって移植され得、ここで、細胞は、注射部位周りに普通は
分散する。細胞はまた、脳内の脳室へ移植され得る。新生児に移植されると、細
胞は脳全体にわたって分散し得る。
含む。移植は、脳の前部およびより広い部分に限定されない。
9)、第25巻、Abstract No.582.2に報告される。このAbstractは、本願の優先日
後に発行され、そしてマウスにおける造血幹細胞の脳内移植を詳述する。
れ、そして培養された造血幹細胞(増殖因子と共に注入される)を虚血線条(is
chaemic striatum)へ移植した(MCAoの4日後)。細胞型特異的マーカーを、移
植におけるドナー細胞の同定のために使用した。結果は、ドナー細胞が移植に耐
え、そして神経細胞および星状細胞の表現型を示して、虚血線条において形態学
的に検出可能であることを示した。
に適切な処方物がまた、明らかである。
。特に、損傷部位でその効果を発揮する治療学的遺伝子産物。適切な遺伝子産物
の例は、US-A-5958767に開示されている。
Claims (9)
- 【請求項1】 感覚、運動および/または認知障害の処置のための医薬の製
造における造血幹細胞の使用。 - 【請求項2】 損傷脳への脳内移植のための、請求項1に記載の使用。
- 【請求項3】 前記処置がアルツハイマー病、パーキンソン病、コルサコフ
病またはクロイツフェルト-ヤコブ病についてである、請求項1または2に記載
の使用。 - 【請求項4】 前記造血幹細胞が条件的不死である、前記請求項のいずれか
に記載の使用。 - 【請求項5】 前記細胞が35℃を超える温度で発現されない温度感受性癌
遺伝子を含む、請求項4に記載の使用。 - 【請求項6】 前記癌遺伝子がSV40 T抗原を発現する、請求項5に記載の使
用。 - 【請求項7】 前記造血幹細胞が遺伝子的に形質転換されて治療的異種遺伝
子産物を発現する、前記請求項のいずれかに記載の使用。 - 【請求項8】 造血幹細胞の脳内移植を包含する、感覚、運動および/また
は認知障害を処置するための方法。 - 【請求項9】 前記細胞が請求項4〜7のいずれかに定義される通りである
、請求項8に記載の方法。
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