KR20010087412A - 사르코시스티스, 네오스포라 및 톡소플라즈마에 의한 질병치료용 트리아진온 화합물 - Google Patents
사르코시스티스, 네오스포라 및 톡소플라즈마에 의한 질병치료용 트리아진온 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 트리아진온 화합물로 치료될 수 있는 사르코시스티스 (Sarcocystis), 네오스포라(Neospora) 또는 톡소플라즈마(Toxoplasma)에 기인한 기생충성 신경학적 또는 발육부전성 질환을 앓고 있는 감염된 동물 또는 이에 감수성을 나타내는 감염된 동물에게 단일 고 용량으로 치료하는 것을 포함하여 약제학적으로 유효한 양의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 상기 동물을 치료적으로 또는 메타방어적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 발육부전성(abortigenic) 또는 신경학적(neurologic) 질환을 야기하는 기생충으로 감염된 동물을 치료하기 위한 트리아진온 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 발육부전성 또는 신경학적 질환을 야기하는 콕시디아 (coccidia)와 같은 기생성 원생동물을 치료하는데 유용한 트리아진온 화합물에 관한 것이다.
트리아진디온, 예를 들어 디클라주릴 화합물 및 트리아진트리온, 예를 들어 톨트라주릴 화합물과 같은 트리아진온 화합물은 광범위 원생동물에 의해 야기되는 질병으로부터 각종 포유동물, 곤충 및 어류를 치료 및 보호하고자 사용되어 왔다(참조: 미국 특허 제 4,933,341 호; 4,935,423 호; 5,114,938 호; 5,141,938 호; 5,188,832 호; 5,196,562 호; 5,256,631 호 및 5,464,837 호). 이러한 화합물에 감수성을 나타내는 원생동물은 조류, 포유동물 및 곤충을 감염시켜 설사, 쇠약증, 메스꺼움 및 구토를 일으킨다. 일반적으로, 트리아진온의 작용 양태는 창자 및 장의 벽세포에서 발견되는 중간 기생충 단계를 공격하여 기생충의 형질내세망, 핵주위 공간 및 미토콘드리아를 팽윤시키는 것이다. 이는 쉬존트(shizont) 및 마이크로가몬트(microgamont)를 야기하는 핵분열능을 방해하여 각각 소량의 메로조이트(merozoit) 및 소생식체만이 형성되도록 하는 것으로 알려져 있다. 최종 결과는 상기 기생충의 후자 단계가 새로운 포유동물 세포로 침투하는 능력이 상실되어 숙주에서 기생충의 복제가 사실상 정지되는 것으로 보고되었다.
본 원에서 특히 관심을 두는 것은 1970년대 이래로 동물에게서 신경학적 및/또는 발육부전성 질환을 일으키는 것으로 여겨지고 있는 특정의 원생동물이다. 이들 원생동물중 일부를 성공적으로 분리하여 시험관내에서 배양하는 것은 어려운 것으로 판명되었다. 예를 들어, 이들은 1980년 말까지 뇌 또는 뇌척수액으로부터 성공적으로 분리되지 못했다. 신경학적 질환이 뇌를 감염시키는 특정 기생충에 의해 유발될 수 있고 발육부전성 질환이 태아를 감염시키는 특정 기생충에 의해 유발될 수 있는 것으로 밝혀진 이상, 유해한 부작용없이 혈액-뇌 관문 및 태반관문을 통과할 수 있는 효과적인 항-원생동물 약제가 반드시 요망된다. 혈액-뇌 관문 및/또는 태반관문을 통과하여 뇌의 기생충 감염을 효과적으로 치료할 수 있는 당업계에 공지된 많은 약제는 불리한 부작용을 갖기 때문에 큰 위험의 감수없이는 사용될 수 없다. 현재까지, 그 자체로서 상기 신경학적 또는 발육부전성 질환의 효과적 치료제로서 유효한 약제로 승인받은 것은 없다. 이후, 기생충성 질환에 대해 간략히 설명하겠다.
말의 원생동물성 뇌척수염(EPM)은 스트레스를 겪고 있는 망아지(예를 들어 순혈종 경주용 말 및 순혈종 일 말)와 특히 연관이 있는 말의 신경학적 질환으로서, 말 산업에 재정적으로 심각한 타격을 주는 질환이다. EPM은 1970년대에 최초로 질병으로서 인식되었고, EPM을 갖는 말로부터 배양되었으며, 1991년까지 사르코시스티스 뉴로나(Sarcocystis neurona)라는 이름으로 불리웠다. 1997년에, 네오스포라 종(Neospora spp.)(현재 네오스포라 휴게시(Neospora hugesi)로 명명)이 EPM을 갖는 말의 뇌로부터 분리되었다. 따라서, 현재 EPM은 이와 같이 새로이 인식된 유기체 단독에 의해, 사르코시스티스 뉴로나 단독에 의해 또는 이둘의 결합에 의해 야기될 수 있는 것으로 제안되었다. EPM은 가장 흔히 비대칭 협조불능(운동실조), 쇠약증 및 경직성을 일으킨다. 이들 질병은 거의 모든 신경학적 증상을 모사할 수 있다. 이것은 과급성 또는 만성 증상으로 발생할 수 있다. 만성 형태는 종종 발병 시초에 잠행성이고, 질병 과정의 말기까지 진단이 어려워 결국 사망에 이를 수 있다. 증상이 가벼운 경우, 유일한 임상적 징후는 불명확한 골반 사지 절룩거림 또는 약한 호흡 곤란일 수 있다. 가장 중증인 경우, 말은 삼키지 못하거나, 서있지 못한다. 현재, 가장 중증인 경우는, 기생충, 예를 들어 사르코시스티스 뉴로나가 뇌를 감염시켜 이를 상당히 손상시키는 것으로 알려져 있다. EPM의 임상적 증후는 기생충에 의한 신경세포(뇌 및 척수)의 직접적인 손상에 의해서 뿐만 아니라 중추신경계(CNS)의 메로조이트 및 메론트와 관련하여 염증 세포의 침윤, 부종 및 신경세포사로 발생하는 뇌손상에 의해 야기된다. 현재, EPM을 구제하기에 효과적인 치료제 또는 예방제로서 승인된 것은 없다. 의약품인 트리메토프림-설폰아미드 배합물이 사용되고 있다. 그러나, 이 치료제는 비용이 많이 들고, 상당한 반복 투여를 필요로 한다.
또 다른 콕시디아 기생충인 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii)가 이후알려졌으며, 최초 고양이의 장 및 근조직으로부터 분리되었다. 이 기생충에 대한 최종 숙주는 유기체가 장기간 잠복할 수 있는 고양이이며, 이동안 난모세포가 소, 양, 돼지 및 인간을 포함한 다른 동물들에 까지 확산된다. 양, 소 및 인간의 감염은 발육부전 및 선천성 질환을 수반하며, 주로 중추 신경계에 영향을 미친다. 이것은 또한 최근들어, 임신중 감염전에 혈청반응 음성이었던 감염된 암코양이에게서 태어난 어린 고양이에 대해 발육부전 및 기형을 동반하였다. 소, 양, 돼지 및 인간과 같은 고양이 이외의 숙주는 난모세포를 생성하지 않지만 발육은 시키고, 따라서 임상적 질병 증후 - 신경학적 증상 및 태아결함에 의한 발육부전을 일으키는 타키조이트(tachyzoite) 및 브라디조이트(bradyzoite)가 근육 및 뇌를 침입함으로써 고통받을 수 있다. 고양이의 60%가 톡소플라즈마 곤디에 혈청학적으로 양성인 것으로 보고되었다. 다시 한 번, 톡소플라즈마증(toxoplasmosis)용 치료제 또는 예방제로서 승인된 것은 없다.
또 다른 콕시디아 기생충인 네오스포라 카니눔(Neospora caninum)은 동물에게서 신경학적 및 발육부전성 질환 모두를 일으킨다. 이것은 1988년에 개로부터 최초로 분리되었고, 이전에 톡소플라즈마 콘디와 혼동되었었다. 이러한 기생충에 의해 야기된 질환은 경태반적으로 감염된 강아지에게서 가장 극심하게 일어나며 강아지, 특히 강아지 뒷다리의 진행성 상행성 마비를 특징으로 하고; 다발성근염 및 간염이 또한 발생될 수 있다. 이러한 질환은 더욱 최근들어 새로 태어난 송아지에 있어서 발육부전 및 신경학적에 의한 다리 결함의 주 원인인 것으로 인식되고 있다. 발육부전성 태아의 비-화농성 뇌염 및 심근염의 현미경적 병변이 뇌, 척수및 심장에서 발견될 수 있다. 최근, 네오스포라 카니눔에 대한 최종 숙주는 개인 것으로 확인되었다. 이번 경우에도 역시 개의 네오스포라 카니눔 및 말의 네오스포라 휴게시에 대한 치료제 또는 예방제로서 승인된 것은 없다.
상기 인용된 참조문헌을 포함하여 당업계에 공지된 참조문헌에서는 콕시디아, 또는 더욱 구체적으로 발육부전성 또는 신경학적 질환을 일으키는 사르코시스티다에(Sarcocystidae) 패밀리의 콕시디아로 감염된 동물을 과도한 부작용없이 치료하기 위해 톨트라주릴 또는 톨트라주릴 설폰(최근 "폰아주릴"로 재명명)과 같은 트리아진온 화합물을 사용하는 것에 대해 제안하거나 개시하지 않았다. 따라서, 신경학적 또는 발육부전성 질환을 특징으로 하는 기생충성 질환으로 고통받는 동물을 안전하고 개선된 방법으로 치료하는 것이 요망된다.
상술된 바에 따라, 본 발명은 트리아진온 화합물로 치료시 감수성을 나타내는 기생충성 신경학적 또는 발육부전성 질환을 앓고 있는 동물을 치료적으로 치료하는 방법을 포함하며, 단 이때 질병이 사르코시스티스 뉴로나인 경우, 화합물은 디클라주릴 또는 톨트라주릴이 아니다. 상기 방법은 동물에게 약제학적으로 유효한 양의 상기 화합물을 투여함을 특징으로 한다. 본 원에 사용된 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 투여되는 트리아진온의 양이 기생성 원생동물, 대표적으로 신경학적 질환 및/또는 발육부전을 일으키는 콕시디아의 성장을 생체내 또는 시험관내에서 억제할 만큼 충분히 높다는 것을 의미한다. 약제학적으로 유효한 양은 감염 조직에서 기생충을 구제하며, 따라서 동물의 건강이 증진된다.
또한, 본 발명은 트리아진온 화합물로 치료시 감수성을 나타내는 신경학적또는 발육부전성 질환을 일으킬 수 있는 기생충으로 감염된 동물을 메타방어적 (metaphylactically)으로 치료하는 방법을 포함한다. 메타방어적 치료는 메타방어적으로 유효한 섭생을 이용하여 동물에게 트리아진온 화합물을 투여하는 것을 특징으로 한다. 용어 "메타방어적으로 유효한 섭생"은 트리아진온 화합물의 설정된 간헐적 용량을 동물이 보호 면역 반응을 나타내거나 기생충을 박멸함으로써 기생충의 침범을 구제할 때까지 장기간동안 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 상기 섭생은 기생충을 효과적으로 구제하고, 질병의 임상적 증후를 예방한다. 특히, 기생충의 구제가 어려운 경우에는, 또한 메타방어적으로 유효한 용량이 5년 이하의 장기간동안 또는 동물의 일생동안 투여될 수 있다. 메타방어적인 치료에 있어서, 바람직한 트리아진온 화합물은 톨트라주릴 및 폰아주릴을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 트리아진트리온이다.
또한, 본 발명은 동물을 단일 고 용량으로 처리하는 것을 포함한다. 이 방법은 트리아진온으로 치료시 감수성을 나타내는 기생충성 신경학적 또는 발육부전성 질환을 앓고 있는 동물에게 약제학적으로 유효한 양의 트리아진온 화합물을 고 용량으로 단일 투여하는 것을 포함한다. 용어 "단일 고 용량"은 단 1회 투여되는 양을 의미한다. 이 양은 치료 또는 메타방어적 치료에 사용되는 용량보다 상당히 높고; 질병을 일으키는 기생충을 구제하는데 유효하며; 그 자체로서 독성과 같은 불리한 효과를 일으키지 않는다. 따라서, 트리아진온의 단일 고 용량은 10 ㎎/㎏ 보다 많다. 본 발명의 상기 및 다른 측면이 이후 더욱 상세히 설명된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 트리아진온 화합물로 치료시 감수성을 나타내는 신경학적 또는 발육부전성 질환을 특징으로 하는 기생충성 질환을 앓고 있는 감염되었거나 병에 걸린 동물에게 약제학적으로 유효한 양의 트리아진온 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 질환을 앓고 있는 감염되었거나 병에 걸린 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 동물의 예로는 말, 소, 고양이, 개, 돼지, 양, 새, 곤충 및 인간이 포함되지만, 이들로만 제한되지 않는다. 질병을 감염시키거나 유발하는 기생충은 신경학적 또는 발육부전성 질환으로서 나타날 수 있는 사르코시스티다에 패밀리의 콕시디아이다. 이의 예는 사르코시스티스 종, 네오스포라 종 및 톡소플라즈마 종으로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있으나, 이들로만 제한되지 않는다. 사르코시스티다에는 대표적으로 사르코시스티스 뉴로나, 네오스포라 휴게시, 네오스포라 카니눔 및 톡소플라즈마 곤디로 구성된 그룹중에서 선택된다. 원생동물성 감염 또는 질병으로는 EPM, 네오스포로시스 및 톡소플라즈마증이 포함되지만, 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명의 수행시, 본 원에 기재된 원생동물에 의해 야기되는 기생충성 감염 또는 질병을 치료함으로써 신경학적 및 발육부전성 질환의 증상을 경감시킬 수 있다. 일반적으로, 이들 증상으로는 절둑거림, 운동실조, 마비, 발육부전, 허약한 신생아 및 기타 관련 질환이 포함된다. 치료적인 치료의 경우, 섭생은 질병의 중증도 및 질병-유발 기생충의 유형과 같은 요인에 따라 1일 1회, 1일 2회 이상, 격일에 1회 또는 1주당 1회일 수 있다. 그러나 일부의 경우, 치료 섭생은 간혹 동물의 여생동안 무한정 지속될 수 있다. 예를 들어, 동물이 보다 더 내성인 종의 기생충으로 감염된 경우, 치료는 질병의 증후가 보이지 않을 때까지 장기간동안 연장될 수 있다. 전형적으로, 치료기간은 약 28 내지 90일 및 바람직하게는 약 28 내지 60일이다. 가장 바람직한 치료는 약 28일동안 1일 1회이다.
메타방어적 치료의 경우, 감염된 동물은 질병의 임상적 특징으로부터 이들 동물을 보호하고자 치료된다. 이러한 치료는 결국 트리아진온 화합물을 추가로 투여할 필요없이 앞으로의 감염으로부터 보호하기에 효과적인 면역 반응을 확립함으로써 동물에게 기생충을 구제할 능력을 부여하게 된다. 본 발명에 따라 메타방어적 활성은 트리아진온 화합물을 설정된 간헐적 치료 섭생(메타방어적으로 유효한 섭생)으로 사용하여 기존 치료후부터 동물을 감염시킬 수 있는 원생동물을 구제하는 것을 의미한다. 따라서, 메타방어적으로 유효한 섭생은 원생동물을 죽이거나 그의 수를 감소시킴으로써 질병을 일으킬 그의 가능성을 감소시키기 위해 투여된다. 본질적으로, 메타방어적으로 유효한 섭생은 동물의 평생에 걸쳐 또는 고유적인 제거 메카니즘, 예를 들어 효과적인 면역 반응이 동물에게 전개되어 앞으로의 감염으로부터 보호될 때까지 2회 이상, 전형적으로 한달에 약 1회씩 투여될 수 있다. 후자는 5년 이내에 일어날 수 있다. 알 수 있는 바와 같이, 메타방어적 치료는 동물을 본 원에 기술된 원생동물로 감염시켰을 때, 이들이 상당한 시간이 경과(예를 들어 감염후 2 내지 6 개월)할 때까지 신경학적 증후 또는 발육부전과 같은 임상적 증후를 나타내지 않는다는 인식에 근거를 둔다. 이와 대조적으로, 장내 원생동물 감염은 감염 직후 자신을 발현한다. 본 발명에 따라, 메타방어적 치료는 기생충이 스스로 정착하여 임상적 질병을 일으키는 것을 방지한다. 치료 섭생은 한달에 약 1회, 두달에 1회 또는 두주에 1회 간헐적인 스케줄로 투여하는 것이다.
치료적 및 메타방어적으로 치료하는 경우, 약 1.0 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1.0 내지 25 ㎎/㎏ 및 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 10 ㎎/㎏에 상당하는 투여량이 사용될 수 있다. 높은 범위는 특히 내성인 경우(예를 들어 동물이 내성종으로 감염된 경우)에 필요하다. 필요한 용량 수준 및 치료 기간은 당업계의 숙련자들이 알고 있다. EPM을 갖는 말 또는 네오스포로시스를 갖는 소에 바람직한 치료 섭생량은 28일 간격으로 트리아진트리온 약 1.0 내지 25 ㎎/㎏이며, 더욱 바람직한 범위는 약 2.5 내지 10 ㎎/㎏이다.
단일 고 용량 치료의 경우, 트리아진온은 10 ㎎/㎏을 초과하고 약 100 ㎎/㎏ 이하인 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물이 비독성이고 따라서 고 용량 수준으로 투여될 수 있다는 것은 본 발명의 차별화되는 특징이다. 고 용량 투여의 이점은 반복적인 용량이 필요치 않다는 점이다. 단일 고 용량 치료의 경우, 폰아주릴은 100 ㎎/체중㎏ 정도로 높은 용량에서도 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌다. 관련 선행 화합물과 달리, 폰아주릴에 상당하는 트리아진온 화합물이 매우 고 용량 수준으로 투여되는 경우에도 불리한 부작용을 유발하지 않는다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 어떤 특정한 이론에 구애됨이 없이, 본 원에 기재된 치료의 예기치 않았던 성공은 트리아진온 화합물이 혈액-뇌 관문 또는 태반관문을 통과할 수 있는 능력에 의한 것으로 판단된다. 본 발명의 화합물은 혈액-뇌 관문을 용이하게 통과하고, 또한 태반관문을 통과할 수 있음으로 해서 뇌 및 뇌척수액/척수내의그 위치에서 원생동물을 구제할 것으로 판단된다. 또한, 이러한 계통의 화합물은 본 원에 기재된 단일 고 용량 치료 섭생에 필요한 고 용량에서 조차도 비독성이고 비돌연변이 유발성인 것으로 밝혀졌다.
지금까지, 동물에게서 독성 또는 돌연변이 유발과 같은 허용되지 않는 부작용을 일으킴이 없이 상기 질병들을 효과적으로 치료 및 보호하기 위한 비용 효율적이고 투여가 용이한 약제는 시판되지 않았다. 이후, 트리아진온 화합물에 대한 설명은 특히 톨트라주릴 화합물에 대한 것이지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 설명 및 청구된 발명은 또한 톨트라주릴 화합물의 방식에 유용한 다른 트리아진온 화합물도 포함한다. 본 원에 유용한 톨트라주릴 화합물은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐을 나타내고,
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬머캅토, 할로겐, 할로게노알킬, 또는 디알킬 설파모일 래디칼과 같은 임의로 치환된 설파모일을 나타내며,
R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고,
X 는 O 또는 S를 나타낸다.
또한, 특히 하기 일반식 (Ia)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이 본 원에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다:
상기 식에서,
RI은 할로게노알킬(C1-C4)-티오, 할로게노알킬(C1-C4)-설피닐 또는 할로게노알킬(C1-C4)-설포닐을 나타내고,
RII는 수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, 알콕시(C1-C4)알킬(C1-C4), 알킬(C1-C4)-머캅토, 디알킬(C1-C4)아미노설포닐 또는 할로게노알킬(C1-C4)을 나타내며,
RIII및 RIV는 동일하거나 상이하며 수소, 알킬(C1-C4) 또는 알케닐(C2-C4)를 나타내고,
X 는 O 또는 S를 나타낸다.
마지막으로, 본 발명에 따라
(a) 일반식 (I)의 1-(4-페녹시-페닐)-1,3,5-트리아진은 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 치환된 카보닐 이소시아네이트와 반응시키고, 임의로, 이 과정중에 형성된 하기 일반식 (IV)의 치환된 1,3,5-트리아진 유도체를 분리한 후, 이를 임의로 하기 일반식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 수득되거나,
(b) 일반식 (I)의 1-(4-페녹시-페닐)-1,3,5-트리아진 유도체는 하기 일반식 (II)의 화합물을, 임의로 산 수용체의 존재하에서 하기 일반식 (VI)의 비스-(클로로카보닐)-아민과 반응시킴으로써 수득되거나,
(c) R2, R3및 R4및 X 가 상기 언급된 의미를 갖고, R1이 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐을 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (VII)의 화합물을 적당량의 적합한 산화제와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 X 는 상기 언급된 의미를 가지며,
R5는 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 아릴옥시 그룹을 나타내고,
A 는 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며,
Z 는 할로겐을 나타내고,
R6는 알킬을 나타내며,
R1'는 할로게노알킬티오를 나타낸다.
N-[3-클로로-4-(4'-트리플루오로메틸티오-페녹시)-페닐]-N'-메틸우레아 및 클로로카보닐 이소시아네이트가 방법 (a)에 사용되는 경우, 반응 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
N-[3-에톡시-4-(4'-트리플루오로메틸티오-페녹시)-페닐]-티오우레아 및 N-메틸-비스-(클로로카보닐)아민이 방법 (b)에서 출발물질로 사용되는 경우, 반응 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
방법 (a) 또는 (b)에 따라 수득된 일반식 (I)의 화합물(여기에서, R1은 할로게노알킬티오이고, X 는 O이다)은 방법 (c)에 따라 상응하는 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐 유도체로 산화될 수 있다. 과산화수소가 산화제로 사용된 경우, 반응 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
일반식 (I), (II), (IV), (V), (VI) 및 (VII)에서, R2, R3, R4, R6또는 A에 정의된 알킬은 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 이들의 예로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, 및 n-, i- 및 t-부틸이 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II), (IV), (V) 및 (VII)에서, R3, R4또는 A에 정의된 알케닐은 바람직하게는 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐이다. 이들의 예로 임의로 치환된 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일 및 부텐-3-일이 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II), (IV), (V) 및 (VII)에서, R3, R4또는 A에 정의된 알키닐은 바람직하게는 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알키닐이다. 이들의 예로 임의로 치환된 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 및 부틴-3-일이 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II), (III), (IV) 및 (VII)에서, R2또는 R5에 정의된 알콕시는 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다. 이들의 예로 임의로 치환된 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로폭시, 및 n- 및 i-부톡시가 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VII)에서, R2, R5또는 Z에 정의된 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 염소 및 브롬이다.
일반식 (I), (II), (IV) 및 (VII)에서, R1에 정의된 할로게노알킬티오는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소원자 및 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬티오이고, 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 특히 불소 및 염소이다. 이들의 예로 트리플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 브로모메틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 및 펜타플루오로에틸티오가 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II) 및 (IV)에서, R1에 정의된 할로게노알킬설피닐은 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소원자 및 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬설피닐이고, 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬 및 요오드, 특히 불소 및 염소이다. 이들의 예로 트리플루오로메틸설퍼릴, 클로로디플루오로메틸설퍼릴, 브로모메틸설피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설피닐 및 펜타플루오로에틸설피닐이 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II) 및 (IV)에서, R1에 정의된 할로게노알킬설포닐은 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소원자 및 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬설포닐이고, 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 특히 불소 및 염소이다. 이들의 예로 트리플루오로메틸설포닐, 클로로디플루오로메틸설포닐, 브로모메틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐 및 펜타플루오로에틸설포닐이 언급될 수 있다.
일반식 (I), (II) 및 (IV)에서, R2에 정의된 임의로 치환된 설파모일은 바람직하게는 하기 래디칼중의 하나이다:
일반식 (III)에서, R5에 정의된 아릴옥시는 바람직하게는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴옥시 또는 비사이클릭 카보사이클릭 아릴옥시, 특히 페녹시이다.
일반식 (III)에서, 아릴옥시 R5는 바람직하게는 페녹시이다.
출발물질로서 사용된 일반식 (II)의 치환된 우레아 또는 티오우레아의 대부분은 아직 공지되지 않았지만, 이들은 (a) 치환된 4-아미노디페닐 에테르를 불활성 용매중, 0 내지 100 ℃의 온도에서 상응하는 치환된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키거나, 또는 순서를 역으로 해서, (b) 암모니아 또는 치환된 아민 및 상응하는 치환된 이소시아네이토 또는 4-이소티오시아네이토-디페닐 에테르를 동일한 조건하에서 서로 반응시키거나, (c) 치환된 4-하이드록시페닐-우레아 또는 -티오우레아를 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산 트리아미드중에서, 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 z.a.m.의 존재하에 20 내지 150 ℃의 온도에서 활성화 할로게노방향족 화합물과 축합반응시킴으로써 그 자체가 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
용매의 양을 적절히 선택하게 되면, 반응 생성물은 일반적으로 용액의 냉각시 침전된다. 아민 및 이소시아네이트로부터 우레아를 제조하는 또 다른 방법이 문헌 [Methoden der Org. Chemie (Methods of Organic Chemistry)(Houben-Weyl), IVth edition, Volume VIII, page 157-158]에 기재되어 있다.
방법 (b)에서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 일반식 (VI)의 비스-(클로로카보닐)-아민의 일부는 이미 공지되어 있으며(참조: Synthesis 1970, page 542-543), 아직 공지되지 않은 경우, 이는 사이클릭 디아실디설파이드로부터 유사한 방법으로불활성 유기용매, 바람직하게는 사염화탄소중에서 염소화시켜 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 우레아 또는 티오우레아와 일반식 (III)의 카보닐 이소시아네이트(방법 a) 및 일반식 (VI)의 비스(클로로카보닐)-아민(방법 b)의 반응, 또한 일반식 (IV)의 1,3,5-트리아진 유도체와 일반식 A-Z의 화합물의 반응에 가능한 희석제는 이러한 반응에 불활성인 모든 유기용매이다.
이들로는 피리딘 이외에도, 바람직하게는 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 할로겐화 방향족 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠 및 디클로로벤젠, 및 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 포함된다.
반응동안 형성될 수 있는 염산은 가스로서 방출될 수 있거나, 유기 또는 무기산 수용체와 결합될 수 있다. 산 수용체로는 바람직하게는 삼급 유기 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-헤테로 모노- 또는 비-사이클릭 방향족 아민, 예를 들어 피리딘, 모노- 또는 비-사이클릭인 아자-사이클로 알킬아민, 예를 들어 디아자비사이클로노넨, 디아자비사이클로운데센 등 또는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 카보네이트, 옥사이드 또는 하이드록사이드, 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 옥사이드 또는 하이드록사이드가 포함된다.
상기 언급된 반응단계의 반응온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로 반응은 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100 ℃에서 수행된다.
상기 언급된 반응단계에서, 반응은 상압 또는 승압하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 상압하에서 수행된다.
방법 (c)에 따라, Y가 산소를 나타내는 일반식 (I)의 트리플루오로메틸티오 화합물을 상응하는 설피닐 또는 설포닐 화합물로 전환시키는데 가능한 산화제는 적합하게는 H2O2/빙초산; H2O2/아세트산 무수물; H2O2/메탄올; 과산, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산 및 크롬산; 과망간산칼륨; 과요오드산나트륨, 세리스(cerise) 질산암모늄; 및 질산이다.
생성된 화합물을, 예를 들어 무기염기 또는 유기염기와 반응시켜 상응하는 부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 수행시, 트리아진온 화합물은 편리한 방식으로 동물 투여용 조성물 또는 재제로 제형화될 수 있다. 본 발명에 바람직한 경구 투여용으로 적합한 제형은 현탁제, 정제, 캅셀제, 젤, 페이스트, 거환제, 또는 산제, 과립제 또는 펠렛 형태의 제제이다. 경구 투여하기에 바람직한 제형은 페이스트 또는 음식물 첨가제이다. 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 비경구적, 국소적, 근육내 및 점막내 투여형태, 또는 당 업계에 공지된 다른 경로가 포함된다. 점적 형태의 국소 투여가 또한 바람직하다.
전형적으로, 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제가 제제에 사용된다. 이의 예는 카보폴(Carbopol), 무기 농후화제(thickener), 예를 들어 실리케이트, 벤토나이트 또는 콜로이드성 실리카 및 유기 농후화제, 예를 들어 지방 알콜 또는 지방산 에스테르로 구성된 그룹중에서 선택된 농후화제, 및 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 라우릴 설페이트로 구성된 그룹중에서 선택된 습윤제일 수 있으며, 본 원에바람직한 페이스트 제형에 있어서 카보폴, 더욱 구체적으로 카보폴 974P가 가장 바람직한 농후화제이다. 본 원에는 또한 파라벤, 알콜 및 알데하이드로 구성된 그룹중에서 선택된 방부제가 사용될 수 있다. 이들은 불활성이거나 의약적으로 허용되며 활성성분과 상용성이 있는(compatible) 액체, 고체 또는 기체 물질일 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 페이스트는 트리아진온, 특히 톨트라주릴 및 폰아주릴을 혈액-뇌 또는 태반 관문을 통해 전달하는데 효과적이고, 이미 임신한 동물의 태아를 감염시켰거나 뇌를 침범한 기생충을 공격한다. 편의상, 본 원에서는 본 원에 바람직한 페이스트의 특정 구체예 및 이의 제조방법이 제공된다. 본 발명에 따른 바람직한 페이스트는 트리아진트리온(예를 들어 폰아주릴), 프로필렌 글리콜, 카보폴과 같은 농후화제, 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 방부제 및 물의 미소화 현탁액을 함유한다. 이는 물, 전형적으로 정제수를 프로필렌 글리콜과 배합하여 배합물을 약 70 ℃로 가열한 후, 이 온도에서 방부제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 카보폴, 바람직하게는 카보폴 974P를 첨가한다. 마지막으로, 트리아진트리온을 첨가한다. 혼합을 완료한 후, 수산화나트륨으로 pH를 약 6.0으로 조정한다. 가장 바람직한 페이스트는 폰아주릴 15%w/w, 프로필렌 글리콜 20%w/w, 카보폴 974P 0.5%w/w, 메틸파라벤 0.14%w/w, 프로필파라벤 0.02%w/w, 수산화나트륨 0.1%w/w를 포함하며, 나머지는 정제수이다. 맛을 개선시키기 위해 덱스트로즈, 수크로즈, 락토즈, 프럭토즈, 소르비톨, 자일리톨, 인공 감미료 및 당밀을 포함한 감미료가 첨가될 수 있다. 또한, 동일한 목적으로 이스트 또는 간장 향미제가 첨가될 수 있다.
본 발명이 이후 실시예로 더욱 상세히 설명되지만, 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
실시예
실시예 1 :
말에게 톨트라주릴을 단일 투여한 후 다양한 시간대에서 톨트라주릴, 폰아주릴 및 톨트라주릴 설폭사이드의 혈중 농도를 비교하여 약력학적 조사를 실시하였다. 모든 말에게 10 ㎎/㎏의 단일 용량을 현탁액으로 경구투여하였다. 처리시(0) 및 처리후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 및 72 시간에 혈액 샘플을 취하였다. 샘플링 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 톨트라주릴이 투여된 말에게서 폰아주릴의 혈청 농도가 상대적으로 높다는 것은 놀라운 일이다. 또한, 상당한 수준의 톨트라주릴 설폭사이드가 혈류에서 발견되었다. 이것은 사르코시스티스 뉴로나(Sarcocystis neurona), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii), 네오스포라 카니눔(Neospora caninum)및 네오스포라 휴게시(Neospora hugesi)에 기인한 질병과 같은 신경학적 질병을 치료하기 위해 요구되는 특성으로서 혈액-뇌 관문을 통과함으로써 폰아주릴이 단독으로 만족할만한 혈중 수준에 도달하였음을 나타내는 것이다.
표 1
말에 있어서 톨트라주릴을 단일 투여한 후 약력학
표 1 - 계속
실시예 2 :
대표적인 트리아진트리온인 폰아주릴, 1-메틸-3-[4-p-(트리플루오로메틸)설포닐페녹시]-m-톨릴]-s-트리아진-2,4,6-(1H,3H,5H)-트리온을 말에 투여하기 위한 페이스트로 제형화하였다. 다음과 같이 제형을 제조하는데 있어 하기 표 2에 기재된 성분들이 사용되었다.
표 2
폰아주릴 말 페이스트의 성분
| 성분 | 이론적인 양 | 실질적인 양(%w/w) |
| 미소화된 폰아주릴프로필렌 글리콜카보폴 974P메틸파라벤, NF프로필파라벤, NF수산화나트륨, NF정제수 | 22.5 ㎏30.0 ㎏0.750 ㎏0.210 ㎏0.030 ㎏0.150 ㎏96.365 ㎏ | 15.020.00.50.140.020.1064.24 |
방법 (A) 및 (B)를 이용하여 제형을 다음과 같이 제조하였다:
제 1 방법 (A)는 다음과 같다: 1) 일부의 물을 프로필렌 글리콜과 혼합하고; 2) 방부제(메틸파라벤 및 프로필파라벤)를 첨가한 후; 3) 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 카보폴 974p를 천천히 첨가하고; 4) 폰아주릴을 미소화된 형태로 첨가한 다음; 5) 현탁액의 pH가 약 6.0이 되도록 수산화나트륨을 첨가하고; 6) 나머지 물을 충분한 부피가 되도록 첨가하였다. 최종 현탁액은 말에게 경구적으로 전달될 수 있는 페이스트 형태이다.
제 2 방법 (B)는 다음과 같다: 1) 일부의 물을 프로필렌 글리콜과 혼합하여;2) 70 ℃로 가열한 후; 3) 용액을 70 ℃로 유지하면서 방부제(메틸파라벤 및 프로필파라벤)를 첨가하고; 4) 용액을 실온으로 냉각한 다음; 5) 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 카보폴 974p를 천천히 첨가하고; 6) 폰아주릴을 미소화된 형태로 첨가하고; 7) 현탁액의 pH가 약 6.0이 되도록 수산화나트륨을 첨가하고; 8) 나머지 물을 충분한 부피가 되도록 첨가하였다. 최종 현탁액은 말에게 경구적으로 전달될 수 있는 페이스트 형태이다.
수득한 현탁액을 말에게 투여하였더니 감칠맛나게 잘 먹었다.
실시예 3 :
대표적인 트리아진트리온인 폰아주릴, 1-메틸-3-[4-p-(트리플루오로메틸)설포닐페녹시]-m-톨릴]-s-트리아진-2,4,6-(1H,3H,5H)-트리온에 대해 말의 원생동물성 뇌척수염(EPM) 증후를 이미 갖고 있는 것으로 입증된 말을 치료할 능력이 있는지 시험하였다. 폰아주릴을 실시예 1에 기재된 15% 활성성분으로 사용하여 화합물을 페이스트로 제형화하였다. 이것을 EPM으로 이미 판명된 말에게 2.5 내지 10 ㎎/㎏의 투여 비율로 28 일동안 1일 1회 투여하였다.
EPM의 자연 발생적인 임상적 케이스는 인상서 및 검사실 진단으로 이미 특성화되었다. 상기 실험에 EPM-양성 말을 도입하기 위해 사용된 진단법은 다음과 같다: 표준화된 신경학적 검사에 의해 결정된 것으로서 다음을 포함한 확실한 비대칭적인 신경학적 결함: EPM을 나타내는 방사선사진; 사르코시스티스 뉴로나 lgG에 대한 양성 웨스턴 블롯; 500 세포/㎖ 이하의 적혈구 세포수; CSF 인덱스 - 총 단백질 <90, lgG 인덱스 >0.3, AQ 비율 <2.2.
추가의 조건은 말이 EPM 이외의 질병을 앓고있지 않는다는 것이다. 따라서, 이들은 다음과 같은 기준을 만족해야 한다: EHV-1에 대한 음성적 CSF(<1:4); 비타민 E의 정상적 혈청치(.2.0㎍/㎖); 졸중 질환이 없슴; 행동장애 없슴.
진단된 말을 무작위별로 그룹으로 나누었다. 제 1 그룹 말에게 페이스트 제제를 1일 5 ㎎/㎏의 투여량으로 투여하고; 제 2 그룹 말에게는 페이스트 제제를 1일 10 ㎎/㎏의 투여량으로 투여하였다. 치료량은 체중을 기준으로 하였다. 말에 대한 치료가 효과적인지를 알아보기 위하여 90 일(치료 중단후 약 60 일)동안 평가하였다. 치료에 대한 반응을 하기 시스템에 따라 점수로 매겼다:
1) 0 = 완전 성공 - CSF가 음성으로서 임상적으로 정상; 2) 1 = 정상적인 걸음걸이에서 약간의 결함 관찰; 3) 2 = 뒷걸음질, 선회, 동요, 턱 요부압 및 목 확장이 과도하며 결함이 쉽게 관찰; 4) 3 = 걸음걸이, 안면 선회, 요부압 또는 목 확장이 매우 과도한 결함; 5) 4 = 무의식적으로 비틀거리고, 걸음걸이가 빨라지고, 넘어진다; 6) 5 = 모로 누워서 일어나지 못한다. 상기 점수에서 하나(1)의 단위의 개선은 상당한 개선으로 받아들여 진다.
상기 실험의 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 28 일동안 치료받은 10 ㎎/㎏ 그룹의 말은 전부(100%) 폰아주릴로 치료(0 일)후부터 90 일까지 임상적 점수에서 상당한 개선을 나타내었다. 5 ㎎/㎏의 투여량으로 치료받은 말의 9 마리중 8 마리(88.9%)는 만족할만한 개선을 나타내었다. 각 처리일에 대해 각 그룹의 점수를 모든 합하면 총 점수가 얻어진다. 제 1 그룹 및 제 2 그룹 둘다에 의해 입증된 총 점수의 개선은 거의 동등하다. 따라서, 폰아주릴을 5 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏으로 투여하는 것은 말에게서 EPM을 적극적으로 치료하는데 효과적인 것으로 결론지을 수 있다.
표 3: 톨트라주릴 설폰으로 치료시 EPM에 감염된 말의 반응
실시예 4 :
폰아주릴에 의해 제공되는 보호 범위를 알아보기 위하여 시험관내 시험을 수행하였다. 하기 기생충 스트레인에 대해 상기 폰아주릴 화합물에 대한 감수성을 평가하였다: 사르코시스티스 뉴로나의 SN3 스트레인; 사르코시스티스 팔카툴라 (Sarcocystis falcatula)의 SF1 스트레인; 톡소플라즈마 곤디의 RH 스트레인; 및 네오스포라 카니눔의 NC-1 스트레인. 폰아주릴을 두 농도(1 ㎍/㎖ 및 10 ㎍/㎖)에서 시험하였다.
모든 시험관내 시험에 대해 소 비갑개(Bovine turbinate)(BT) 세포를 사용하였다. 세포를 25 ㎠ 플라스크중에 10%v/v 소 태아 혈청(FBS), 100 단위 페니실린 (g/㎖), 스트렙토마이신 100 ㎎/㎖ 및 5 ×10-2mM의 2-머캅토에탄올이 보충된 RMPI 1640 배지에서 융합되도록 증식시켰다. 세포 융합물을 수득한 후, 세포를 FBS가 감소된(2%v/v) 것을 제외하고는 동일한 배지에서 유지시켰다. 세포 배양물을 5% 이산화탄소 및 95% 공기를 함유하는 습한 대기중, 37 ℃에서 배양하였다.
기생충을 성장시키기 위해 BT 세포 단층을 기생충으로 감염시키고, 병변의 전개(세포변성 효과, "CPE") 또는 다수의 세포외 메로조이트의 존재여부를 인버트(inverted) 현미경으로 조사하였다. 병변이 관찰되거나, 다수의 세포외 기생충이 존재하면, 단층을 5 ㎖ 피펫의 팁으로 긁어 모으고, 메로조이트를 함유하는 유체 1 내지 3 적을 새로운 BT 세포를 갖는 두 플라스크에 도입하였다. 사르코시스티스 뉴로나 및 사르코시스티스 팔카툴라의 메로조이트를 5 내지 10 일마다 동일한 방식으로 통과시키고, 톡소플라즈마 곤디 및 네오스포라 카니눔의 타키조이트는 3 내지 4 일마다 통과시켰다.
폰아주릴의 유효성을 알아보기 위하여 사용된 분석은 마이크로타이터 단층 파괴 분석(MMDA)이다. 이 분석은 기생충 또는 화합물이 BT 세포에 대해 독성이 있는가를 알아보기 위하여 이용되었다. 바닥이 평평한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 BT 세포를 접종하고, 생성된 단층을 사용하여 CPE(플라크 형성)에 의해 측정되는 것으로서 메로조이트 생산에 대한 톨트라주릴 및 폰아주릴의 효과를 알아보았다. 단층을 기생충으로 접종하였다(사르코시스티스 뉴로나 또는 사르코시스티스 팔카툴라는 50,000/웰, 톡소플라즈마 곤디는 10,000/웰 및 네오스포라 카니눔은 20,000/웰의 수준으로). 접종 2 시간후, 모든 웰을 시험 화합물로 접종하였다. 비처리 및 비감염 단층 웰을 기생충 대조군으로 제공하고, 비감염제로 처리된 BT 세포를 독성 대조군으로 제공하였다. 각 처리물을 6 레플리케이트 (replicate)로 시험하였다. 각 웰을 매일 육안 관찰하고, 비처리된 메로조이트 감염 세포의 90 내지 100%가 용해되면(90 내지 100% CPE) 시험을 중단하였다. 플레이트의 모든 웰을 포스페이트 완충 염수(PBS)로 헹구고, 100% 메탄올에서 5 분동안 고정시킨 후, 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하였다. 독성으로 인한 BT 세포사 또는 메로조이트에 의한 파괴 영역은 크리스탈 바이올렛을 흡수하지 않는다. ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 크리스탈 바이올렛의 흡수량을 정량하고, 이들 데이터를 이용하여 파괴를 50%까지 억제하는 폰아주릴의 농도(억제 농도50또는IC50)를 결정하였다. 억제를 입증하는 데이터를 하기 표 4에 나타내었다. 이로부터 1 ㎍/㎖ 정도로 소량인 폰아주릴로 네오스포라 카니눔, 톡소플라즈마 곤디 및 사르코시스티스 팔카툴라에 의한 세포 파괴를 100% 억제할 수 있는 반면, 사르코시스티스 뉴로나에 의한 세포 파괴를 100% 억제하기 위해서는 폰아주릴이 10 ㎍/㎖ 필요함을 알 수 있다. 이는 톨트라주릴 및 폰아주릴과 같은 트리아진온이 사르코시스티스 뉴로나, 네오스포라 카니눔, 네오스포라 휴게시 및 톡소플라즈마 곤디에 의해 야기된 질병을 포함하여 신경학적 및 발육부전성 질병을 수반하는 것으로 알려진 콕시디아에 의한 질환을 치료하는데 효과적임을 나타낸다. 또한, 폰아주릴은 BT 세포에 대해 비독성이다.
표 4:
폰아주릴에 대한 시험관내 데이터
실시예 5 :
톨트라주릴과 같은 트리아진온이 혈액-뇌 관문을 통과할 수 있는지를 알아보기 위하여 본 실험을 실시하였다. 정상적인 말을 그룹당 세 마리로 하여 세 그룹으로 나누었다. 제 1 그룹 말에게는 톨트라주릴을 5% 현탁액으로서 2.5 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였다. 제 2 그룹 말에게는 톨트라주릴을 5% 현탁액으로서 5.0 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였다. 제 3 그룹 말에게는 톨트라주릴을 5% 현탁액으로서 7.5 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였다. 투여를 10 일동안 매일 반복하였다. 48, 96 및 240 시간째 혈액 샘플을 취해 혈청중의 톨트라주릴, 톨트라주릴 설폭사이드 및 폰아주릴의 농도를 측정하였다. 치료개시후 10 일째(10 일), 각각의 말로부터 뇌척수액 샘플을 취해 이들 샘플에서 톨트라주릴, 톨트라주릴 설폭사이드 및 폰아주릴의 농도를 재측정하였다. 혈청 및 뇌척수액중의 톨트라주릴, 톨트라주릴 설폭사이드 및 폰아주릴의 농도를 하기 표 5a 및 5b에 나타내었다. 말을 톨트라주릴로 처리한 후 뇌척수액중의 폰아주릴의 농도가 본질적으로 톨트라주릴 자신의 농도와 동등하다는 점에서, 말을 톨트라주릴로 처리한 후 혈액 및 뇌척수액중의 폰아주릴의 농도는 상당한 수준이다. 이것은 톨트라주릴 및 폰아주릴 둘 모두가 혈액-뇌 관문을 효과적으로 통과하며, 폰아주릴이 톨트라주릴 보다 혈액-뇌 관문을 더 효과적으로 통과한다는 것을 입증한다. 이 데이터는 또한 당업계의 숙련자들에게 트리아진온이 태반 관문을 효과적으로 통과할 수 있음을 시사한다.
표 5a: 말에게 톨트라주릴을 반복 투여한 후 약물 수준
표 5b: 말에게 톨트라주릴을 반복 투여한 후 약물 수준
본 발명이 설명을 목적으로 상기에 상세히 기술되었더라도, 이는 단지 설명만을 목적으로 하는 것이며 청구범위에 의해 제한될 수 있는 것을 제외하고 당 업계의 숙련자들에 의해 본 발명의 정신 및 영역을 벗어나지 않는 범위내에서 변형될 수 있다.
Claims (25)
- 트리아진온 화합물로 치료시 감수성을 나타내는 기생충성 신경학적 (neurologic) 또는 발육부전성(abortigenic) 질환을 앓고 있는 동물에게 약제학적으로 유효한 양의 트리아진온 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 질환을 앓고 있는 동물을 치료적으로 치료하는 방법으로서, 단 질환이 사르코시스티스 뉴로나(Sarcocystis neurona)인 경우, 화합물이 디클라주릴 또는 톨트라주릴인 경우는 제외되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 기생충성 질환이 콕시디아(Coccidia)에 의한 것인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 콕시디아가 사르코시스티다에(Sarcocystidae) 패밀리의 멤버인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 사르코시스티다에 패밀리의 멤버가 사르코시스티스 (Sarcocystis), 네오스포라(Neospora) 및 톡소플라즈마(Toxoplasma)로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 사르코시스티스가 사르코시스티스 종(Sarcocystis spp.)으로 구성된 그룹중에서 선택되고, 네오스포라가 네오스포라 종(Neospora spp.)으로 구성된 그룹중에서 선택되며, 톡소플라즈마가 톡소플라즈마 종(Toxoplasma spp.)으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 사르코시스티스 종이 사르코시스티스 뉴로나(Sarcocystis neurona)이고, 네오스포라 종이 네오스포라 카니눔(Neospora caninum) 또는 네오스포라 휴게시(Neospora hugesi)이며, 톡소플라즈마 종이 톡소플라즈마 곤디 (Toxoplasma gondii)인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 사르코시스티스가 말의 원생동물성 뇌척수염(Equine Protozoal Myeloncephylitis)을 유발하는 사르코시스티스 뉴로나인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 네오스포라가 소 또는 개 네오스포로시스(Neosporosis)를 유발하는 네오스포라 카니눔인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 톡소플라즈마가 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii)인 방법.
- 트리아진온 화합물로 치료시 감수성을 나타내는 신경학적 또는 발육부전성 질환의 유발 요인인 기생충으로 감염된 동물에게 메타방어적으로 (metaphylactically) 유효한 섭생량의 트리아진온 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 질환의 유발 요인인 기생충으로 감염된 동물을 메타방어적으로 치료하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 톨트라주릴, 폰아주릴 및 디클라주릴로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 폰아주릴인 방법.
- 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 2 이상의 반복 투여량으로 투여되는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 반복 투여량이 1.0 내지 100 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 동물에게서 보호적인 면역성이 전개될 때까지 투여되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 트리아진온이 2.5 내지 10 ㎎/㎏의 양으로 투여되는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 트리아진온이 톨트라주릴 또는 폰아주릴인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 10 ㎎/㎏을 초과하는 단일 고 용량으로 투여되는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 면역학적 보호가 확립될 때까지 반복적인 정기적 용량으로 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 트리아진온 화합물이 28 일 기간동안 매일 2.5 내지 10 ㎎/㎏의 섭생량으로 투여되는 방법.
- (a) 트리아진온 화합물에 감수성을 나타내는 질환에 걸린 동물을 치료하기에 약제학적으로 유효한 양의 트리아진온 화합물, (b) 담체, 및 임의로 (c) 보조제를 함유하는 치료제 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 페이스트 형태인 조성물.
- 말의 원생동물성 뇌척수염(EPM)을 앓고 있는 것으로 예상되는 말에게 치료적으로 유효한 양의 하나이상의 트리아진디온을 투여함을 특징으로 하여 EPM을 치료하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 트리아진디온이 디클라주릴인 방법.
- 제 23 항에 있어서, 말이 호올스(horse)인 방법.
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