JP2002532545A - 肉胞子虫、早生胞子虫及びトキソプラズマの故の疾患の処置のためのトリアジンオン化合物 - Google Patents
肉胞子虫、早生胞子虫及びトキソプラズマの故の疾患の処置のためのトリアジンオン化合物Info
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Abstract
Description
るためのトリアジンオン化合物に関する。さらに特定的には、本発明は流産性も
しくは神経性疾患を引き起こすコクシジウム類のような寄生性原虫類の処置にお
いて有用なトリアジンオン化合物に関する。
ばトルトラズリル化合物のようなトリアジンオン化合物は、広範囲の原虫類によ
り引き起こされる疾患からの種々の哺乳類、昆虫及び魚類の処置及び保護におい
て用いられてきた。米国特許第4,933,341;4,935,423;5,
114,938;5,141,938;5,188,832、5,196,56
2、5,256,631及び5,464,837号を参照されたい。これらの化
合物に敏感な原虫類は鳥類、哺乳類及び昆虫に感染し、下痢、るいそう、吐気及
び嘔吐として現れる。一般にトリアジンオンの作用様式は、消化管及び腸壁細胞
に存在する中間寄生虫段階を攻撃し、寄生虫の小胞体、核膜腔及びミトコンドリ
アを膨潤させることである。これは核分裂に関する能力を撹乱し、シゾント及び
小生殖母細胞を小さいままとして、それぞれ少数のメロゾイト及び小配偶子しか
形成させないと思われる。最後の結果は、これらの後期の寄生虫の新しい哺乳類
細胞に侵入する能力を失わせ、宿主における寄生虫の複製を有効に休止させるこ
とであると報告されている。
産性疾患を引き起こすと思われているある種の原虫類である。これらの原虫類の
いくつかの単離及び試験管内培養に成功することは困難であることがわかった。
例えば脳又は脳脊髄液からの単離の成功は1980年代後期まで達成されなかっ
た。脳に感染するある種の寄生虫により神経性疾患が生じ得、胎児に感染するあ
る種の寄生虫により流産性疾患が生じ得ることが決定されると、有害な副作用を
生ずることなく血液−脳及び胎盤関門を横切ることができる有効な抗−寄生虫薬
に関する必要性が緊急となった。血液−脳関門及び/又は胎盤関門を横切って脳
の寄生虫感染を有効に処置することができる当該技術分野において既知の薬剤の
多くは有害な副作用を有しており、大きな危険なしでそれらを用いることはでき
ない。そのために、そのような神経性もしくは流産性疾患のための有効な処置を
与える、認可された有効な薬剤は今日までない。以下は寄生虫性疾患の簡単な説
明である。
純血種の競争馬及び純血種の曲馬(performance horses))
に偏ったウマの神経性疾患であり、かくして馬産業に有意な金銭的影響を有する
疾患である。1970年代に疾患として最初に認識されたEPMは、EPMにか
かったウマから培養され、1991年までサルコシスチス・ニューロナ(Sar
cocystis neurona)という名前を与えられた。1997年に現
在ネオスポラ・フゲシ(Neospora hugesi)と命名されている早
生胞子虫種(Neospora spp.)がEPMにかかったウマの脳から単
離された。従って現在、EPMはこの新しく認識された生物のみ、サルコシスチ
ス・ニューロナのみ、又は2つの組合わせにより引き起こされ得ることが提議さ
れている。EPMは最も多くの場合、非対称的共調運動不能(運動失調)、虚弱
及び痙性を生ずる。該疾患はほとんどいずれの神経状態をも模し得る。それは超
急性又は慢性状態として起こり得る。慢性の形態は多くの場合、開始時に潜伏性
であり、疾患の経過の後期まで診断が困難であり、死亡という結果になり得る。
最も穏やかな場合、唯一の臨床的兆候は、はっきりしない骨盤肢のびっこ又は小
さい呼吸雑音であり得る。最も重症の場合、ウマは嚥下すること、又は立ってい
ることができない。最も重症の場合には寄生虫、例えばS.ニューロナが脳に感
染し、そこで有意な損傷を生じていることが、現在知られている。EPMの臨床
的兆候は、寄生虫による直接の神経(脳及び脊髄)損傷ならびに中枢神経系(C
NS)における炎症細胞の浸潤、水腫ならびにメロゾイト及びメロントに伴う神
経死から生ずる脳損傷により引き起こされる。現在、EPMの抑制のための認可
された有効な処置又は予防はない。人間の薬であるトリメトプリム−スルホンア
ミドの組合わせが用いられてきた。しかしながら、処置は高価であり、多数回の
繰り返し投薬量が必要である。
sma gondii)はしばらく前から既知であり、ネコの腸及び筋肉組織か
ら最初に単離された。この寄生虫のための最終的宿主はネコであり、それは該生
物を長期間宿して接合子嚢をウシ、ヒツジ ブタ及びヒトを含む他の動物にまき
散らすことができる。ヒツジ、ウシ及びヒトの感染は流産及び先天性障害を伴い
、それは主に中枢神経系に影響を与える。近年にはそれは流産及び、妊娠の間に
感染する前は血清陰性であった感染した繁殖適齢期雌ネコに産まれた子ネコにお
ける奇形も伴った。ウシ、ヒツジ ブタ及びヒトのような非−ネコ宿主は接合子
嚢を生じず、疾患の臨床的兆候−神経的症状及び胎児欠陥を伴う流産を生ずるタ
キゾイト及びブラディゾイトによる筋肉及び脳の侵入を発現し、それに苦しみ得
る。ネコの60%がT.ゴンジイに対して血清学的に陽性であると報告されてい
る。この場合も、トキソプラズマ症のための認可された処置もしくは予防はない
。
ra caninum)は動物において神経性及び流産性疾患の両方を生ずる。
それは1988年にイヌから最初に単離され、以前にはトキソプラズマ・ゴンジ
イと混同されていた。この寄生虫により引き起こされる疾患は、経胎盤的に感染
した子イヌにおいて最も重症で起こり、子イヌにおいて、特に後肢の進行性上行
性麻痺により特徴付けられ;多発性筋炎及び肝炎も起こり得る。この疾患はもっ
と最近、流産及び産まれたばかりの子ウシにおける神経的に関連する肢の欠陥の
主な原因として認識された。流産した胎児における非−化膿性脳炎及び心筋炎の
顕微鏡的病巣を脳、脊髄及び心臓において見ることができる。ネオスポラ・カニ
ヌムのための最終的宿主は最近、イヌであると同定された。この時点に、イヌも
しくはウシのネオスポラ・カニヌム又はウマのネオスポラ・フゲシのいずれかの
ために、認可された処置もしくは予防はない。
性もしくは神経性疾患を引き起こすコクシジウム類、あるいはさらに特定的には
肉胞子虫科(the family Sarcocystidae)のコクシジ
ウム類に感染した動物を、許容され得ない副作用を引き起こすことなく処置する
ことにおける、トルトラズリル(Toltrazuril)又はトルトラズリル
スルホン(Toltrazuril Sulfone)(最近「ポナズリル」(
“Ponazuril”)と改名された)のようなトリアジンオン化合物の使用
を示唆もしくは記載していない。従って神経性もしくは流産性疾患として現れる
寄生虫性疾患に苦しむ動物のための改良され且つ安全な処置に対する要求がある
。
神経性もしくは流産性疾患に苦しむ病気の動物を治療的に処置する方法を包含し
、但し、疾患がサルコシスチス・ニューロナである場合、化合物はジクラズリル
(diclazuril)又はトルトラズリルではない。該方法は、製薬学的に
有効な量の該化合物を動物に投与することを含む。本明細書で用いられる「製薬
学的に有効な量」という用語は、投与されているトリアジンオンの量が、神経性
疾患及び/又は流産を生ずる寄生性原虫類、典型的にはコクシジウム類の生体内
もしくは試験官内生育を妨害するのに十分に多いことを意味する。製薬学的に有
効な量は感染した組織において寄生虫を抑制し、結果として動物の健康を向上さ
せる。
は流産性疾患を引き起こし得る寄生虫に感染した動物を二次感染防御的(met
aphylactically)に処置する方法を包含する。二次感染防御的処
置は、二次感染防御的に有効なレジメン(regimen)を用いてトリアジン
オン化合物を動物に投与することを含む。「二次感染防御的に有効なレジメン」
という用語により、該動物が例えば防御免疫応答を発現するか、又は他の方法で
寄生虫を取り除くことにより、侵入する寄生虫を克服するまで長期間、予定され
た断続的投薬量のトリアジンオン化合物を投与することを意味する。典型的には
、管理は寄生虫を有効に抑制し、疾患の臨床的兆候を予防するであろうようなも
のである。特に寄生虫の抑制が困難な場合、二次感染防御的に有効な投薬量を、
最高で5年又は動物の寿命までの長期間投与することもできる。二次感染防御的
処置のためには、好ましいトリアジンオン化合物はトリアジントリオンであり、
それはトルトラズリル及びポナズリルを含むがそれらに限られない。
ンオンを用いる処置に敏感な寄生虫性神経性もしくは流産性疾患に苦しむ病気の
動物に、製薬学的に有効な量のトリアジンオン化合物の1回の高投薬量を動物に
投与することを含む。「1回の高投薬量」という用語により、1回だけ投与され
る量を意味する。この量は治療的もしくは二次感染防御的処置で用いられる投薬
量より有意に高く;疾患を引き起こす寄生虫の抑制において有効であり、そのま
まで(as such)毒性のような有害な影響を生じない。従って、トリアジ
ンオンの1回の高投薬量は10mg/Kgより多い。本発明のこの側面及び他の
側面を以下においてさらに十分に記載する。
動物に投与することを含む、トリアジンオン化合物を用いる処置に敏感な神経性
もしくは流産性疾患として現れる寄生虫性疾患に苦しむ感染した、又は病気の動
物を処置する方法に関する。代表的だが制限ではない動物の例は、ウマ類、ウシ
、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、鳥類、昆虫及びヒトであることができる。感染す
るか又は病気を引き起こす寄生虫は肉胞子虫科のコクシジウム類であり、それは
神経性もしくは流産性疾患として現れ得る。代表的だが制限ではないその例は、
肉胞子虫種(Sarcocystis spp.)、早生胞子虫種(Neosp
ora spp.)及びトキソプラズマ種(Toxoplasma spp.)
より成る群から選ばれ得る。肉胞子虫類は典型的にS.ニューロナ、N.フゲシ
、N.カニヌム及びT.ゴンジイより成る群から選ばれる。原虫類感染もしくは
疾患はEPM、早生胞子虫症及びトキソプラズマ症を含むがこれらに限られない
。
生虫感染もしくは疾患の処置が神経性及び流産性疾患の症状の緩和を生ずる。一
般に症状には、びっこ、運動失調、麻痺、流産、虚弱新生児及び他の関連する障
害が含まれる。治療的処置のためには、レジメンは疾患の重度及び疾患を生じて
いる寄生虫の型のような因子に依存して1日1回、1日2回又はそれより多く、
隔日1回あるいは1週間に1回でさえあることができる。しかしながら、いくつ
かの場合には処置レジメンは無限に、時々は動物の残りの寿命の間続き得る。例
えば、寄生虫の比較的耐性の株による動物の感染の場合、処置は疾患の兆候が取
り除かれるまで、比較的長期間に及び得る。典型的には、処置の持続期間は約2
8日〜90日、好ましくは約28日〜60日である。最も好ましい処置は、約2
8日間、毎日1回である。
護するためにそれらを処置する。この処置は結局、例えば有効な免疫応答を確立
して将来の感染に対する保護を与えることにより、トリアジンオン化合物をさら
に投与する必要なく寄生虫を抑制する能力を動物に取得させる。本発明に従う二
次感染防御的活性は、前の処置から以後に動物に感染してしまったかも知れない
原虫類の抑制のために、予定された断続的処置レジメン(二次感染防御的に有効
なレジメン)でトリアジンオン化合物を使用することを指す。従って二次感染防
御的に有効なレジメンは、例えば、寄生虫を殺すか又はその数を減らすことによ
り、寄生虫が疾患を引き起こす能力を低下させるために施される。要するに、二
次感染防御的に有効な管理は2回もしくはそれより多く、典型的には1カ月に約
1回から動物の寿命に及ぶまで、あるいは生来のクリアランス機構、例えば有効
な免疫応答が動物内で現れてそれを将来の感染から保護するまで施され得る。後
者は5年以内又はそれ未満で起こり得る。わかる通り、二次感染防御的処置は、
動物が本明細書に記載する原虫類に感染した場合に、有意な時間が経過するまで
(例えば感染から2〜6カ月後)それらは神経学的兆候又は流産のような臨床的
兆候を示さないという認識に基づいている。対照的に、腸内原虫類感染は感染か
ら短期間で現れる。本発明に従うと、二次感染防御的処置は、寄生虫が定着し、
臨床的疾患を引き起こすのを予防する。処置管理は1カ月に約1回、2カ月に1
回又は2週間に1回の断続的スケジュールにおいて成される。
しくは約1.0〜25mg/Kg、より好ましくは約2.5〜10mg/Kgの
投薬量当量(dose equivalent)を用いることができる。高い範
囲は特に耐性の場合に(例えば動物が耐性株に感染した場合)必要であろう。必
要な投薬量レベル及び処置の持続期間は当該技術分野における通常の熟練者の範
囲内である。EPMにかかったウマ又は早生胞子虫症にかかったウシの場合の好
ましい処置管理は約1.0〜25mg/Kgであり、より好ましい範囲は28日
毎に約2.5〜10mg/Kgのトリアジントリオンである。
で約100mg/Kgである製薬学的に有効な量で投与される。本発明の化合物
が無毒性であり得、かくしてそれらを高投薬量レベルで投与できることは、本発
明の明瞭な特徴である。高投薬量の投与の利点は、繰り返しの投薬量が必要でな
いことにある。1回の高投薬量処置のために、ポナズリルは体重のKg当たり1
00mgのような高い投薬量で安全且つ有効であることが見いだされた。当該技
術分野に関連する化合物と異なり、ポナズリルと同等のトリアジンオン化合物は
、それらが非常に高い投薬量レベルで投与されても、有害な副作用を引き起こさ
ない点で好ましい。
処置の予想に反する成功は、トリアジンオン化合物が血液−脳関門又は胎盤関門
を横切ることができる能力から生ずると思われる。本発明の化合物は血液−脳関
門を容易に横切り、及びまた、胎盤に侵入することができ、脳及び脳脊髄液/脊
髄において原虫類をその場で殺すと思われる。さらに、この種類の化合物は、本
明細書に記載する1回の高投薬量処置管理に必要な高投薬量でも、無毒性且つ非
−突然変異原性であることが見いだされた。
を生ずることなく、これらの疾患に対して有効に処置及び保護するための、原価
効率が高く、容易に投与される薬剤は入手不可能であった。以下は、特定的には
トルトラズリル化合物だがそれに限られないトリアジンオン化合物の記述である
。これらの開示及び特許請求している本発明は、トルトラズリル化合物の方法で
有用である他のトリアジンオン化合物も包含する。本明細書で有用なトリトラズ
リル化合物は式(1):
ルキルスルホニルを示し、 R2は水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルメルカプト
、ハロゲン、ハロゲノアルキル又は場合により置換されていることができるスル
ファモイル、例えばジアルキルスルファモイル基を示し、 R3及びR4は同一もしくは異なることができ、水素、アルキル、アルケニル又は
アルキニルを示し、 XはO又はAである] の化合物、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩である。
本明細書において有用であり得ることが見いだされ:
スルフィニル又はハロゲノアルキル(C1−C4)−スルホニルを示し、 RIIは水素、アルキル(C1−C4)、アルコキシ(C1−C4)、ハロゲン、アル
コキシ(C1−C4)アルキル(C1−C4)、アルキル(C1−C4)−メルカプト
、ジアルキル(C1−C4)アミノスルホニル又はハロゲノアルキル(C1−C4)
を示し、 RIII及びRIVは同一もしくは異なることができ、水素、アルキル(C1−C4)
又はアルケニル(C2−C4)を示し、 XはO又はSである。最後に、 (a)式II
5−トリアジンが得られるか; あるいは (b)R1、R2、R3及びXが上記で示した意味を有する式IIの化合物を、場
合により酸受容体の存在下で式VI
ェノキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン誘導体が得られるか、あるいは
(c)置換基R2、R3及びR4ならびにXが上記で示した意味を有し、R1がハロ
ゲノアルキルスルフィニル又はハロゲノアルキルスルホニルを示す式Iの化合物
を得るために、式
−フェノキシ)−フェニル]−N’−メチル−尿素及びクロロカルボニルイソシ
アナートを用いると、反応の経路を以下の式により示すことができる:
ルオロメチルチオ−フェノキシ)−フェニル]−チオ尿素及びN−メチル−ビス
−(クロロカルボニル)アミンを用いると、反応の経路を以下の式により示すこ
とができる:
=Oである一般式Iの化合物を、変法(c)に従って対応するハロゲノアルキル
スルフィニル又はハロゲノアルキルスルホニル誘導体に酸化することができる。
酸化剤として過酸化水素を用いると、反応の経路を以下の式により示すことがで
きる:
で定義されるアルキルは、好ましくは1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルである。挙げることができる例は場合により
置換されていることができるメチル、エチル、n−及びi−プロピルならびにn
−、i−及びt−ブチルである。
ケニルは、好ましくは2〜6個、特に2〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状アルケニルである。挙げることができる例は、場合により置換されて
いることができるエテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル及びブテ
ン−3−イルである。
キニルは、好ましくは2〜6個、特に2〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキニルである。挙げることができる例は、場合により置換されて
いることができるエチニル、プロペン−1−イル、プロピン−2−イル及びブチ
ン−3−イルである。
コキシは、好ましくは1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシである。挙げることができる例は場合により置換されてい
ることができるメトキシ、エトキシ、n−及びi−プロポキシならびにn−及び
i−ブトキシである。
れるハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素及び臭素で
ある。
オは、好ましくは1〜4個、特に1もしくは2個の炭素原子、好ましくは1〜5
個、特に1〜3個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有し、ハロゲン原子が好
ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素及び塩素であるハロゲノアルキルチ
オである。挙げることができる例はトリフルオロメチルチオ、クロロ−ジ−フル
オロメチルチオ、ブロモメチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオ及び
ペンタフルオロエチルチオである。
ルは、好ましくは1〜4個、特に1もしくは2個の炭素原子ならびに好ましくは
1〜5個、特に1〜3個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有し、ハロゲン原
子が好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素及び塩素であるハロゲノアル
キルスルフィニルである。挙げることができる例はトリフルオロメチルスルフリ
ル、クロロ−ジ−フルオロメチルスルフリル、ブロモメチルスルフィニル、2,
2,2−トリフルオロエチルスルフィニル及びペンタフルオロエチルスルフィニ
ルである。
は、好ましくは1〜4個、特に1もしくは2個の炭素原子ならびに好ましくは1
〜5個、特に1〜3個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有し、ハロゲン原子
が好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特にフッ素及び塩素であるハロゲノアルキ
ルスルホニルである。挙げることができる例はトリフルオロメチルスルホニル、
クロロ−ジ−フルオロメチルスルホニル、ブロモメチル−スルホニル、2,2,
2−トリフルオロエチルスルホニル及びペンタフルオロエチルスルホニルである
。
とができるスルファモイルは、好ましくは以下の基: SO2NH2、SO2NH−CH3、SO2N(CH3)2、 SO2NH−C2H5、SO2−N(C2H5)2
素環式アリールオキシ又は二環式炭素環式アリールオキシ、特にフェノキシであ
る。
で未知であったが、それ自体既知の方法によって、(a)0℃〜100℃の温度
において不活性溶媒中で置換4−アミノジフェニルエーテルを対応する置換イソ
シアナートもしくはイソチオシアナートと反応させることによるか、あるいは順
序(sequence)を逆にして、(b)同じ条件下でアンモニア又は置換ア
ミンと対応する置換イソシアナートもしくは4−イソチオシアナート−ジフェニ
ルエーテルを互いに反応させるか、あるいは(c)置換4−ヒドロキシフェニル
−尿素又は−チオ尿素を非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド中で、水素化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウムなど(z.a.m.)のような塩基の存在下に、
20℃〜150℃の温度で活性化ハロゲノ芳香族化合物との縮合反応に供するこ
とにより、それらを容易に製造することができる。
アミン及びイソシアナートからの尿素の別の製造に関する文献は:Method
en der Org.Chemie(Methods of Organic
Chemistry)(Houben−Weyl),IVth editio
n,Volume VIII,page 157−158である。
カルボニル)−アミンのいくつかは既知であり(Synthesis 1970
,page 542−543中の文献を参照されたい)、それらがまだ未知であ
る場合には、不活性有機溶媒、好ましくは四塩化炭素中における環状ジアシルジ
スルフィドからの類似の方法及び塩素化でそれらを製造することができる。
反応(変法a)及び式VIのビス(クロロカルボニル)−アミンとの反応(変法
b)の両方、ならびに式IVの1,3,5−トリアジン誘導体の式A−Zの化合
物との反応のために可能な希釈剤は、これらの反応において不活性なすべての有
機溶媒である。
ルエン及びキシレン、ハロゲン化芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン及びジ
クロロベンゼンならびにエーテル類、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン
が含まれる。
酸受容体により結合され得る。酸受容体には好ましくは第3級有機塩基、例えば
トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、N−ヘテロ単−もしくは二−環
式芳香族アミン、例えば単−もしくは二−環式であるピリジンアザ−シクロアル
キルアミン、例えばジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン及び他の
多く、あるいは無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、酸化物又は水酸化物ある
いはアリカリ土類金属炭酸塩、酸化物又は水酸化物が含まれる。
約0℃〜約150℃、好ましくは約20℃〜約100℃において行われる。
に反応は常圧下で行われる。
の対応するスルフィニルもしくはスルホニル化合物への転換のための可能な酸化
剤は、適切には:H2O2/氷酢酸;H2O2/無水酢酸;H2O2/メタノール;過
酸、例えばm−クロロ過安息香酸及びクロム酸;過マンガン酸カリウム;過ヨウ
素酸ナトリウム、セライズアンモニウムナイトレート(cerise ammo
nium nitrate);及び硝酸である。
り、対応する付加塩に転換することができる。
動物に投与するための組成物もしくは調剤に調製することができる。本明細書に
おいて好ましい経口的投与に適した調剤は懸濁剤、錠剤、カプセル、ゲル、ペー
スト、ボーラス、あるいは粉末、顆粒もしくはペレットの形態の調剤であること
ができる。好ましい経口的に投与される調剤はペーストもしくは飼料添加物の形
態にある。用いられ得る他の投与様式には非経口的、局所的、筋肉内及び粘膜内
投与、あるいは当該技術分野における熟練者に既知の他の経路による投与が含ま
れる。ポア−オンの形態における局所的投与も好ましい。
れらの例は:Carbopol、無機増粘剤、例えば珪酸塩、ベントナイトもし
くはコロイドシリカ及び有機増粘剤、例えば脂肪族アルコールもしくは脂肪酸エ
ステルより成る群から選ばれる増粘剤であることができ、湿潤剤はポリエチレン
グリコール及びラウリル硫酸ナトリウムより成る群から選ばれ、Carbopo
ls、より特定的にはCarbopol 974Pが本明細書で好ましいペース
ト調剤のための最も好ましい増粘剤である。本明細書で、パラベン、アルコール
及びアルデヒドより成る群から選ばれる防腐剤も用いられ得る。これらは他の点
では不活性であるか、又は医学的に許容され得、活性成分と適合性である液体、
固体もしくは気体材料であることができる。
及びポナズリルを送達して血液−脳関門又は胎盤関門を横切らせ、すでに脳に侵
入した、又は妊娠している動物の胎児に感染した寄生虫を攻撃するのに有効であ
る。便宜的に、好ましいペーストの特定の態様及びその調製法の記述を本明細書
に提供する。本発明に従う好ましいペーストはトリアジントリオン(例えばポナ
ズリル)の超微粉懸濁液、プロピレングリコール、増粘剤、例えばCarbop
ol、防腐剤、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベンならびに水を含有す
る。水、典型的には精製水及びプロピレングリコールを合わせ、組合わせを約7
0℃に加熱し、この温度で防腐剤を加えることによりそれを作ることができる。
得られる混合物を室温に冷却し、その後、好ましくはCarbopol 974
Pの形態のCarbopolを加える。最後にトリアジントリオンを加える。完
全に混合した後、水酸化ナトリウムを用いてpHを約6.0に調節する。最も好
ましいペーストは15%w/wのポナズリル、20%w/wのプロピレングリコ
ール、0.5%w/wのCarbopol 974P、0.14%w/wのメチ
ルパラベン、0.02%w/wのプロピルパラベン、0.1%w/wの水酸化ナ
トリウムを含み、残りは精製水である。デキストロース、スクロース、ラクトー
ス、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、人工甘味料及び糖蜜を含む甘
味料を加え、より口に合うものとすることができる。さらに、同じ目的で酵母も
しくはレバー風味料を加えることができる。
ズリル及びトルトラズリルスルホキシドの血液量を比較し、ウマにおける薬物動
態学的研究を行った。すべてのウマは10mg/Kgの1回の投薬量を与えられ
、それは懸濁剤として経口的に投与された。血液試料は処置時(0)及び処置か
ら0.25、0.5、1、2、4、6、12、24、48及び72時間後に採取
された。サンプリングの結果を表1に挙げる。トルトラズリルを与えられたウマ
がそれらの血清中において比較的高いポナズリルの量を示すことに注目すること
は、驚くべきことである。さらに血流中に有意な量のトルトラズリルスルホキシ
ドが見いだされた。これは、サルコシスチス・ニューロナ、トキソプラズマ・ゴ
ンジイ、ネオスポラ・カニヌム及びネオスポラ・フゲシにより引き起こされる疾
患のような神経性疾患を処置するために必要な特徴である、血液−脳関門を通過
すると思われる許容され得る血液量をポナズリルが単独で与えるであろうことを
示していた。
トリフルオロメチル)スルホニルフェノキシ]−m−トリル]−s−トリアジン
−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオンをウマへの投与のためにペースト
に調製した。以下の通りの調剤の調製において、表2に挙げる成分を用いた。
)は:1)水の一部をプロピレングリコールと混合し;2)防腐剤(メチルパラ
ベン及びプロピルパラベンを加え;3)均一な懸濁液が調製されるまでゆっくり
Carbopol 974Pを加え;4)微粉砕された形態のポナズリルを加え
;5)水酸化ナトリウムを加えて懸濁液を約6.0のpHとし;6)容積に十分
な量の水の残りを加えることを含んだ。最終的懸濁液はペーストの形態にあり、
それを経口的にウマに送達することができる。
0℃に加熱し;3)溶液を70℃に保持しながら防腐剤(メチルパラベン及びプ
ロピルパラベンを加え;4)溶液を室温に冷却し;5)均一な懸濁液が調製され
るまでゆっくりCarbopol 974Pを加え;4)微粉砕された形態のポ
ナズリルを加え;5)水酸化ナトリウムを加えて懸濁液を約6.0のpHとし;
6)容積に十分な量の水の残りを加えることを含んだ。最終的懸濁液はやはりペ
ーストの形態にあり、それを経口的にウマに送達することができる。
いだした。
トリフルオロメチル)スルホニルフェノキシ]−m−トリル]−s−トリアジン
−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオンを、すでにウマ類原虫類脊髄脳炎
(EPM)の兆候を示しているウマを処置するその能力に関して調べた。実施例
1に示す通りに、15%活性成分(a.i.)としてポナズリルを用い、化合物
をペーストに調製した。それをEPMとすでに診断されたウマに1日1回、28
日間、2.5mg/Kg〜10mg/Kgの投薬率で投与した。
び実験室診断により十分に特性化された。この試験にEPM−陽性のウマを組み
入れるために用いた診断は以下の通りであった:ラジオグラフィーを含む標準化
神経学的試験により決定される、EPMを表す確定した非対称的神経学的欠損;
サルコシスチス・ニューロナ IgGに関する陽性のウェスターンブロット;5
00細胞/mL未満の赤血球細胞カウント;CSF指数−総タンパク質<90、
IgG指数>0.3、AQ指数<2.2。
従ってそれらは以下の基準を満たさねばならなかった:EHV−1に関して陰性
のCSF(<1:4);ビタミンEに関する正常な血清値(.2.0μg/mL
);痙攣障害がないこと;挙動障害がないこと。
で毎日ペースト調剤を与えられ、2群のウマは10mg/Kgの投薬率で毎日ペ
ースト調剤を与えられた。処置投薬量は体重に基づいた。処置が実際に有効であ
ることを決定するために、ウマを90日間評価した(処置の停止後、約60日)
。処置に対する応答を以下のシステムを用いて得点評価した: 1)0=完全な成功−陰性のCSFを有して臨床的に正常;2)1=正常な歩行
において欠損がわずかに(just)検出される;3)2=欠損が容易に検出さ
れ、後退、回転、ゆらぎ、顎腰圧(jaw loin pressure)及び
頸部伸長(neck extension)により誇張される;4)3=歩行、
顔の回転、腰圧又は頸部伸長時に欠損が非常に顕著;5)4=自然によろめき、
つまずき、倒れる;6)5=横たわり、起き上がることができない。得点におけ
る1(1)単位の向上は有意な向上と考えられた。
のすべて(100%)が、ポナズリルを用いる処置の開始(0日)後90日まで
に臨床的得点における有意な向上を示した。5mg/Kgの投薬量で処置された
9匹中の8匹(88.9%)のウマが許容され得る向上を示した。それぞれの処
置日数の場合に各群に関する得点のすべてを加えると、合計得点が得られる。1
群及び2群のウマの両方が示す合計得点における向上は大体同等である。かくし
て5mg/Kg又は10mg/KgのいずれにおけるポナズリルもウマのEPM
の活性な処置のために有効であると結論される。
った。寄生虫の以下の株をこの化合物に対するそれらの感度に関して評価した:
サルコシスチス・ニューロナの株SN3;サルコシスチス・ファルカツラ(Sa
rcocystis falcatula)の株SF1;トキソプラズマ・ゴン
ジイの株RH;及びネオスポラ・カニヌムのNC−1株。2種類の濃度(1μg
/mL及び10μg/mL)においてポナズリルを調べた。
cm2のフラスコにおいて、10%v/vの胎児ウシ血清(FBS)、100単
位のペニシリン(G/mL)、mL当たり100mgのストレプトマイシン及び
5x10-2mMの2−メルカプトエタノールが補足されたRMPI 1640培
地中で密集まで生育させた。細胞密集が得られた後、FBSを減少させた(2%
v/v)同じ培地中で細胞を保持した。細胞培養を5%の二酸化炭素及び95%
の空気を含有する加湿雰囲気中で37℃においてインキュベーションした。
変性効果、「CPE」)あるいは多くの細胞外メロゾイトの存在に関して倒立顕
微鏡を用いて調べた。病巣が観察されたら、あるいは多くの細胞外寄生虫が存在
したら、5mLのピペットの先を用いて単層を掻取り、1〜3滴のメロゾイト−
含有液を新しいBT細胞の2つのフラスコに移した。S.ニューロナ及びS.フ
ァルカツラのメロゾイトをこの方法で5〜10日毎に継代させ、T.ゴンジイ及
びN.カニヌムのタキゾイトを3〜4日毎に継代させた。
onolayer Disruption Assay(MMDA)であった。
このアッセイを用い、寄生虫又は化合物がBT細胞に関して毒性であるか否かを
決定した。平底96−ウェルミクロタイタープレートにBT細胞を接種し、得ら
れる単層を用い、CPE(プラーク形成)により測定されるメロゾイト生産への
トルトラズリル及びポナズリルの影響を決定した。単層に寄生虫を接種した(5
0,000/ウェルのカウントでS.ニューロナ又はS.ファルカツラ、10,
000/ウェルの量でT.ゴンジイ及び20,000/ウェルにおいてN.カニ
ヌム。感染から2時間後にすべてのウェルに試験化合物を接種した。未処置の、
及び感染していない単層のウェルは寄生虫標準として働き、感染しておらず、薬
剤処置されたBT細胞は毒性標準として働いた。各処置を6回の反復実験で(i
n replicates of 6)調べた。各ウェルを毎日視覚により監視
し、未処置のメロゾイト感染細胞の90〜100%が溶菌された時にアッセイを
停止した(90〜100%CPE)。プレートのすべてのウェルをリン酸塩緩衝
食塩水(PBS)中で濯ぎ、100%メタノール中で5分間固定し、その後にそ
れらをクリスタルバイオレット溶液中で染色した。メロゾイト−誘導破壊又は毒
性の故のBT細胞死の領域はクリスタルバイオレットを吸収しない。ELISA
プレートリーダーを用いてクリスタルバイオレット混入を定量し、これらのデー
タを用いて破壊を50%阻害するポナズリルの濃度(阻害濃度50又はIC50)を
決定した。阻害を示すデータを表4に提供する。S.ニューロナによる細胞破壊
の100%阻害を生ずるためには10μg/mLのポナズリルが必要であったが
、1μg/mLもの少量のポナズリルがN.カニヌム、T.ゴンジイ及びS.フ
ァルカツラによって生ずる細胞破壊の100%阻害を与えたことに気が付く。こ
れは、トルトラズリル及びポナズリルのようなトリアジンオンが、S.ニューロ
ナ、N.カニヌム、N.フゲシ及びT.ゴンジイにより引き起こされる疾患を含
む、神経性及び流産性疾患症候群を伴うことが知られている球虫類により起こる
疾患の処置に有効であることを示している。さらに、ポナズリルはBT細胞に対
して毒性でなかった。
決定するためにこの実験を行った。正常なウマを群当たり3頭のウマの3つの群
に分けた。1群のウマは2.5mg/Kgの投薬量レベルで5%懸濁液として経
口的に投与されるトルトラズリルを与えられた。2群のウマは5.0mg/Kg
の投薬量レベルで5%懸濁液として経口的に投与されるトルトラズリルを与えら
れた。3群のウマは7.5mg/Kgの投薬量レベルで5%懸濁液として経口的
に投与されるトルトラズリルを与えられた。投薬を10日間毎日繰り返した。血
液試料を48、96及び240時に採取し、血清中のトルトラズリル、トルトラ
ズリルスルホキシド及びポナズリルの濃度を測定した。処置の開始から10日後
(10日)、脳脊髄液の試料をそれぞれのウマから取り出し、これらの試料にお
いてトルトラズリル、トルトラズリルスルホキシド及びポナズリルの濃度を再び
測定した。血清中、及び脳脊髄液中のトルトラズリル、トルトラズリルスルホキ
シド及びポナズリルの濃度を表5a及び5bに報告する。トルトラズリルでウマ
を処置した後の血液及び脳脊髄液中のポナズリルの濃度は、トルトラズリルでウ
マを処置した後の脳脊髄液中のポナズリルの濃度が本質的にトルトラズリル自身
の濃度に等しい点で有意であった。これは、トルトラズリル及びポナズリルの両
方が血液−脳関門を有効に横切ること、ならびにポナズリルがトルトラズリルが
横切るより有効にこの関門を横切ることの証拠である。データは、トリアジンオ
ンが胎盤関門も有効に横切り得ることを当該技術分野における熟練者に示唆して
いる。
単にその目的のためであり、特許請求の範囲により変更が制限され得る場合を除
いて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当該技術分野における熟練
者がその中で変更を成し得ることが理解されるべきである。
Claims (25)
- 【請求項1】 製薬学的に有効な量のトリアジンオン化合物を動物に投与す
ることを含んでなり、但し疾患がサルコシスチス・ニューロナ(Sarcocy
stis neurona)である場合、化合物はジクラズリル又はトルトラズ
リルではない、トリアジンオン化合物を用いる処置に敏感な寄生虫性神経性もし
くは流産性疾患に苦しむ病気の動物の治療的処置方法。 - 【請求項2】 寄生虫性疾患がコクシジウム類により引き起こされる請求項
1の方法。 - 【請求項3】 コクシジウム類が肉胞子虫科のメンバーである請求項2の方
法。 - 【請求項4】 肉胞子虫科のメンバーが肉胞子虫、早生胞子虫及びトキソプ
ラズマより成る群から選ばれる請求項3の方法。 - 【請求項5】 肉胞子虫が肉胞子虫種(Sarcocystis spp)
より成る群から選ばれ、早生胞子虫が早生胞子虫種(Neospora spp
)より成る群から選ばれ、トキソプラズマがトキソプラズマ種(Toxopla
sma spp)より成る群から選ばれる請求項4の方法。 - 【請求項6】 肉胞子虫種がサルコシスチス・ニューロナであり、早生胞子
虫種がネオスポラ・カニヌム(Neospora caninum)又はネオス
ポラ・フゲシ(Neospora hugesi)であり、トキソプラズマ種が
トキソプラズマ・ゴンジイ(Toxoplasma gondii)である請求
項5の方法。 - 【請求項7】 肉胞子虫がウマ類原虫性脊髄脳炎を引き起こすサルコシスチ
ス・ニューロナである請求項4の方法。 - 【請求項8】 早生胞子虫がウシもしくはイヌ早生胞子虫症を引き起こすネ
オスポラ・カニヌムである請求項4の方法。 - 【請求項9】 トキソプラズマがトキソプラズマ・ゴンジイである請求項4
の方法。 - 【請求項10】 二次感染防御的に有効なレジメン(regimen)のト
リアジンオンを寄生虫に感染した動物に投与することを含んでなる、トリアジン
オン化合物を用いる処置に敏感な神経性もしくは流産性疾患に関する原因である
寄生虫に感染した動物の中期感染抵抗的処置方法。 - 【請求項11】 トリアジンオン化合物がトルトラズリル、ポナズリル及び
ジクラズリルより成る群から選ばれる請求項1又は10の方法。 - 【請求項12】 トリアジンオン化合物がポナズリルである請求項1又は1
0の方法。 - 【請求項13】 トリアジンオン化合物を2回もしくはそれより多い繰り返
し投薬量において投与する請求項1又は10の方法。 - 【請求項14】 繰り返し投薬量を1.0〜100mg/Kgの量で投与す
る請求項13の方法。 - 【請求項15】 動物が防御免疫を発現するまでトリアジンオン化合物を投
与する請求項10の方法。 - 【請求項16】 トリアジンオンを2.5mg/Kg〜10mg/Kgの量
で投与する請求項1又は10の方法。 - 【請求項17】 トリアジンオンがトルトラズリル又はポナズリルである請
求項16の方法。 - 【請求項18】 トリアジンオン化合物を10mg/Kgより多い1回の高
投薬量で投与する請求項1の方法。 - 【請求項19】 免疫学的防御が確立されるまで、トリアジンオン化合物を
繰り返しの周期的投薬量レジメンで投与する請求項8の方法。 - 【請求項20】 トリアジンオン化合物を28日間毎日、2.5mg/Kg
〜10mg/Kgのレジメンで投与する請求項1の方法。 - 【請求項21】 (a)トリアジンオンに対して敏感な病気の動物を処置す
るために製薬学的に有効な量におけるトリアジンオン化合物、(b)担体、及び
(c)場合により助剤を含んでなる治療用組成物。 - 【請求項22】 ペーストの形態にある請求項18の組成物。
- 【請求項23】 ウマ類原虫性脊髄脳炎(EPM)に苦しんでいると思われ
るウマ類に治療的に有効な量の1種もしくはそれより多いトリアジンジオンを投
与することを含んでなるEPMの処置方法。 - 【請求項24】 トリアジンジオンがジクラズリルである請求項23の方法
。 - 【請求項25】 ウマ類がウマである請求項23の方法。
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