KR20010075549A

KR20010075549A - 생물학적 유체 필터 및 시스템

Info

Publication number: KR20010075549A
Application number: KR1020017004202A
Authority: KR
Inventors: 보만토마스제이.; 델지아코제라드알.; 셀맨바이런
Original assignee: 와이너 길버트 피.; 폴 코포레이션
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1999-09-29
Publication date: 2001-08-09
Also published as: CA2345535A1; JP2002526172A; AU6166199A; EP1123123A1; AU763879B2; WO2000020053A1

Abstract

백혈구가 거의 없는 플라스마-강화 유체를 제조하기 위한 필터를 개시한다.

Description

생물학적 유체 필터 및 시스템{Biological fluid filter and system}

혈액은 다양한 종류의 흰색 혈구(백혈구)뿐만 아니라 플라스마, 혈소판, 적혈구 등의 많은 성분을 함유하고 있다. 혈액 성분은 다양한 용도, 특히 수혈용 산물로서 분리되고 다시 처리될 수 있다. 구체적으로는 적혈구(통상 충전적혈구로서 농축됨), 플라스마, 및 혈소판(통상 농축혈소판으로서 농축됨)을 분리하여 다른 환자에게 투여할 수 있다. 플라스마 및/또는 혈소판과 같은 일부 성분들은 투여전에 모아질 수 있으며, 플라스마는 예를 들어 다양한 용도를 위해 강화된 성분을 제공하도록 분획화되는 등 더 처리될 수 있다.

불행하게도 일부 물질은 수혈 산물내에 존재하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어 백혈구는 감염 매체와 싸우고, 침입하는 미생물 및 잔해를 빨아들여 소화시킬 수 있지만, 예를 들어 수혈을 받는 환자에게서 부작용(예를 들어 발열성 반응)을 유발할 수 있으므로 수혈 산물 내에 존재하는 백혈구는 해가 될 수 있다. 또한 수혈 산물에 존재하는 상당한 레벨의 적혈구(특히 수혈 산물이 모아진 경우라면)는 환자에 의해 유해 면역 응답을 유발할 수 있으므로 혈소판-함유 수혈 산물 및 플라스마-강화 수혈 산물은 적혈구가 실질적으로 없어야 한다.

그러나 일부 상업적으로 구입가능한 필터들은 많은 문제점을 가지고 있다. 예를 들어 일부 필터는 목적하는 레벨 및/또는 종류의 물질을 제거하지 못하고 지나치게 큰 체류 부피를 가지거나 처리 시간을 증가시킨다. 다른 방법으로 또는 부가적으로, 일부 필터를 사용하는 경우 많은 노동력과 시간을 필요로 한다.

따라서 혈액 및 혈액 성분과 같은 생물학적 유체와 함께 사용하기 위해, 특히 플라스마-강화 혈액 산물을 제조하기 위해 백혈구 및 적혈구에 의한 상기 플라스마-강화 혈액 산물의 오염을 최소화하는 필터에 대한 필요성이 종래기술에서는 존재한다. 본 발명의 이와 같은 장점 및 기타 장점은 하기 기재되는 상세한 설명에서 분명해질 것이다.

본 발명은 1998년 10월 2일 출원된 미국 가특허출원 제60/102,973호의 이익을 주장하며, 상기 출원건은 인용에 의해 본 명세서에 통합되어 있다.

본 발명은 생물학적 유체를 처리하기 위한 필터에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 백혈구-제거 생물학적 유체를 제공하는 필터에 관한 것이다. 상기 필터는 혈구가 실질적으로 없는 생물학적 유체를 제공하는 것이 바람직하다.

도 1은 제1 필터요소 및 제2 필터요소를 구비하는 필터의 단면도를 포함하는 본 발명에 따른 필터 장치의 구현예이다.

도 2는 본 발명에 따른 필터 장치를 포함하는 시스템의 구현예이다.

본 발명의 구현예에 따르면, 생물학적 유체 처리용 필터 장치는,

유입구 및 배출구를 구비하고, 상기 유입구 및 배출구 사이의 유체 플로우 경로를 한정하는 하우징;

적어도 약 70dyne/cm의 CWST를 가지는 다공성 섬유상 백혈구 제거 매질을 포함하는 제1 필터요소; 및

약 5마이크로미터 이하의 세공 크기를 갖는 다공성 멤브레인을 구비하는 제2 필터요소를 포함하며, 상기 제2 필터요소가 상기 제1 필터요소의 하부에 배치되고, 플라스마는 통과시키지만 백혈구는 실질적으로 통과시키지 않도록 배치되며, 상기 유체 플로우 경로를 가로질러 상기 하우징 내에 배치된 필터를 구비한다.

다른 구현예에 따르면, 생물학적 유체 처리용 필터 장치는,

유입구 및 배출구를 구비하고 상기 유입구 및 배출구 사이의 유체 플로우 경로를 한정하는 하우징;

적어도 약 70dynes/cm의 CWST를 갖는 다공성 섬유상 적혈구 장벽 및 백혈구 제거 매질을 포함하는 제1 필터요소; 및

5마이크로미터 이하의 세공 크기를 가지는 다공성 멤브레인을 구비하는 제2 필터요소를 포함하며, 상기 제2 필터요소는 상기 제1 필터요소의 하부에 배치되고, 플라스마는 통과시키지만 백혈구는 실질적으로 통과시키지 않도록 배치되며, 상기 유체 플로우 경로를 가로질러 상기 하우징 내에 배치된 필터를 구비한다.

바람직한 구현예에서, 상기 필터는 실질적 혈구-제거 플라스마-함유 유체를 제공하도록 배치된다.

본 발명의 구현예에 따른 생물학적 유체의 처리 방법은 섬유상 백혈구 제거 매질 및 멤브레인을 포함하는 필터를 구비하는 필터 장치를 통해 백혈구-함유 플라스마-강화 생물학적 유체를 통과시키는 단계, 및 실질적으로 백혈구가 없는 여과된 플라스마-강화 생물학적 유체를 수집하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 생물학적 유체의 처리방법은 섬유상 적혈구 장벽 매질 및 멤브레인을 포함하는 필터를 구비하는 필터장치를 통해 백혈구-함유 플라스마-강화 생물학적 유체를 통과시키는 단계, 및 실질적으로 백혈구가 없는 여과된 플라스마-강화 생물학적 유체를 수집하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구현예에서 제공된 생물학적 유체의 처리방법은 생물학적 유체를 처리하여 백혈구-함유 플라스마-강화 유체를 포함하는 상청층 및 적혈구-함유 유체를 포함하는 침강층을 제공하는 단계, 섬유상 백혈구 제거 매질 및 멤브레인을 포함하는 필터를 구비하는 필터 장치를 통해 상기 백혈구-함유 플라스마-강화 유체를 통과시키는 단계, 및 실질적으로 백혈구가 없는 여과된 플라스마-강화 유체를 수집하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따르는 방법의 바람직한 구현예는 생물학적 유체를 처리하여 실질적 혈구-제거 플라스마-함유 유체를 제공한다.

본 발명의 구현예에 따른 시스템은 플라스틱 혈액 주머니와 같은 적어도 2개의 용기 사이에 위치하고, 상기 용기와 유체 소통할 수 있는 필터장치를 포함한다. 바람직한 하나의 구현예에서, 상기 시스템은 폐쇄형 시스템을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 생물학적 유체는 살아 있는 유기체와 관련된 처리되거나 처리되지 않은 유체를 포함하고, 특히 전혈(whole blood), 따뜻하거나 차가운 혈액, 및 보존 또는 신선 혈액을 포함하는 혈액; 염수, 영양제 및/또는 응고방지제 용액을 포함하지만 그에 한정되지 않는 적어도 하나의 생리 용액으로 희석한 혈액과 같은 처리된 혈액; 농축혈소판(platelet concentrate, PC), 혈소판-강화 플라스마(platelet-rich plasma, PRP), 혈소판-결핍 플라스마( platelet-poor plasma, PPP), 혈소판-제거 플라스마(platelet-free plasma), 플라스마, 플라스마에서 얻어진 성분, 충전적혈구(packed red cells, PRC), 전이 영역 물질(transition zone material) 및 백혈구연층(buffy coat)과 같은 혈액성분; 혈액 또는 혈액성분에서 유도되거나 골수에서 유도된 혈액 산물; 플라스마에서 분리되고 생리적 유체 또는 동해방지 유체에서 재현탁된 적혈구; 및 플라스마에서 분리되고 생리적 유체 또는 동해방지 유체에서 재현탁된 혈소판을 포함한다. 상기 생물학적 유체는 본 발명에 따라 처리되기 전에 상기 백혈구중 일부를 제거하도록 처리될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 혈액 산물 또는 생물학적 유체는 상기 기술된 성분을 지칭하며, 다른 수단으로 얻어지고 유사한 성질을 갖는 비슷한 혈액 산물 또는 생물학적 유체를 지칭한다.

"유닛"이란 한 헌혈자에게서 얻거나 1 유닛의 전혈에서 유도된 생물학적 유체의 양이다. 또한 단일 헌혈 중에 얻어지는 양을 지칭할 수도 있다. 통상 유닛의 부피는 달라지며, 양은 헌혈마다 다르다. 일부 혈액 성분, 특히 혈소판 및 백혈구연층의 다중 유닛은 통상 4 이상의 유닛을 결합함으로써 수집되거나 결합될 수 있다.

본 명세서에 사용한 바와 같이, "폐쇄형"이라는 용어는 상기 시스템의 통합성을 훼손하지 않으면서 생물학적 유체, 예를 들어 헌혈자의 혈액, 혈액 샘플, 및/또는 혈액 성분의 수집 및 처리(및, 필요시 취급, 예를 들어 분획으로 분리, 성분으로 분리, 여과, 보관, 및 보존)를 가능하게 하는 시스템을 지칭한다. 폐쇄형 시스템은 처음부터 그와 같은 형태로 만들어질 수 있으며, "스테릴 도킹(sterile docking)" 장치로서 알려져 있는 것을 사용하여 시스템 성분을 연결함으로써 얻어질 수 있다. 구체적인 스테릴 도킹 장치는 미국 특허 제4,507,119호, 제4,737,214호 및 제4,913,756호에 개시되어 있다.

본 발명의 성분 각각을 하기에 더욱 상세하게 기술하는데, 동일한 성분은 동일한 부재번호를 갖는다.

도 1은 상기 필터장치(100)의 한 구현예를 나타내고, 상기 필터장치(100)는 유입구(20) 및 배출구(30)를 구비하고 상기 유입구 및 배출구 사이의 유체 플로우 경로를 한정하는 하우징, 및 제1 필터요소(1) 및 제2 필터요소(2)를 구비하고, 상기 유체 플로우 경로를 가로질러 배치되는 필터(10)를 포함한다.

본 발명에 따르면, 상기 필터(10)는 목적하는 양의 백혈구를 제거하도록 구성될 수 있다. 필터를 통과한 플라스마-강화 유체에서 약 90% 이상, 바람직하게는약 99% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 99.9% 이상의 백혈구를 제거하도록 상기 필터는 일반적으로 구성된다. 예를 들어 상기 필터는 약 1 X 10⁴이하의 백혈구를 갖는 여과된 유체를 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 필터는 약 1 X 10³이하의 백혈구를 갖는 여과된 유체를 제공하도록 구성될 수 있다.

여과될 유체가 혈소판-결핍-플라스마를 포함하는 하나의 구현예에서, 얻어지는 여과된 유체는 약 200 이하의 리터당 백혈구 수, 바람직하게는 약 100 이하의 리터당 백혈구 수를 가진다. 일부 구현예에서 상기 여과된 유체는 약 75 이하의 유닛당 백혈구 수(예를 들어 약 300ml의 부피를 갖는 유닛)을 갖는다.

상기 필터는 상당한 레벨의 적혈구가 통과하지 못하도록 구성되며, 실질적인 수의 혈소판이 통과하지 못하도록 구성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 필터의 하부에서 적혈구의 가시적인 지표가 없어야 한다(여과를 수행하는 기술자가 보기에). 예를 들어 상기 필터 장치의 배출구에서 하부의 용기까지 이어지는 튜브 내에서 적혈구의 가시적인 지표가 없어야 한다. 통상 상기 여과된 유체(예를 들어 상기 필터 하부의 용기내에서)는 약 5000 혈소판/μL 이하를 함유한다. 구체적인 구현예에서, 상기 여과된 유체의 결과적인 유닛은 약 1 X 10⁹이하의 혈소판 수를 갖는다. 바람직한 한 구현예에서, 여과된 유체의 결과적인 유닛은 약 1 X 10⁴이하의 혈소판 수를 갖는다.

상기 필터는 적절한 시간 내에 적절한 양의 유체를 여과하도록 구성된다. 예를 들어 상기 필터는 전체적인 처리 시간에 대해 최소한의 영향을 미치면서 약 200 내지 약 400ml의 유체를 여과할 수 있다. 구체적으로, 일부 구현예에서 상기 필터는 약 15분 이하, 예를 들어 약 10분 내에 약 250 내지 약 350ml의 유체를 여과할 수 있다.

일부 다른 구현예에서, 상기 필터는 약 25분 이하, 바람직하게는 약 20분 이내에 약 500 내지 약 1000ml의 유체를 여과할 수 있다. 한 구현예에서, 상기 필터는 약 18분 이내에 약 600 내지 약 850ml의 유체(예를 들어 한 유닛의 성분채집된(apheresed) 플라스마)를 여과할 수 있다.

바람직하게는, 뎁쓰(depth) 필터를 포함하는 상기 필터(10)의 제1 요소(1)는 백혈구 제거 매질 또는 결합된 백혈구 제거 및 적혈구 장벽 매질을 포함하며, 상기 백혈구중 적어도 일부는 흡착에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 요소는 여과에 의해서도 상기 백혈구의 적어도 일부를 제거한다.

통상, 멤브레인, 더욱 바람직하게는 미세공 멤브레인을 포함하는 상기 필터(10)의 제2 요소(2)는 혈구, 예를 들어 백혈구 및/또는 적혈구를 실질적으로 통과하지 못하게 하는 세공 크기를 갖는다.

합성 폴리머 물질을 포함하는 다양한 물질을 사용해서 본 발명에 따른 제1 및 제2 필터 요소의 다공성 매질, 즉 백혈구 제거 매질, 적혈구 장벽 매질, 결합된 백혈구 제거 적혈구 장벽 매질 및 멤브레인을 제조할 수 있다. 적절한 합성 폴리머 물질은 예를 들어 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 나일론 6, 나일론 66, 나일론 6T, 나일론 612, 나일론 11, 및 나일론 6 코폴리머를 들 수 있다.

백혈구 제거 매질, 적혈구 장벽 매질, 및 결합된 백혈구 제거 적혈구 장벽 매질 중 적어도 하나를 포함하는 제1 요소(1)는 섬유상 매질, 바람직하게는 합성 폴리머 다공성 섬유상 매질을 포함하며, 통상적으로 미국특허 제4,880,548호; 제4,925,572호, 제5,152,905호, 제5,443,743호, 제5,472,621호, 제5,582,907호 및 제5,670,060호에 개시된 바와 같은 취입성형(melt-blown) 섬유에서 제조된 매질을 포함한다. 예비성형체를 포함할 수 있는 상기 요소는 복수개의 층 및/또는 매질을 포함할 수 있다.

제1 요소(1) 및/또는 제2 요소(2)는 생물학적 유체 처리시 효율을 증가시키도록 처리될 수 있다. 예를 들어 제1 요소 및/또는 제2 요소는, 예를 들어 상기 나열한 미국 특허에 개시된 바와 같은 임계 습윤 표면 장력(Critical Wetting Surface Tension, CWST)에 영향을 미치도록 표면을 개질할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 구현예에 따른 상기 제1 요소(1), 예를 들어 백혈구 제거 매질, 적혈구 장벽 매질, 또는 결합된 백혈구 제거 적혈구 장벽 매질은 약 70 dynes/cm 이상, 바람직하게는 72 dynes 이상의 CWST를 갖는다. 예를 들어 상기 매질은 약 75 dynes/cm 내지 약 115 dynes/cm 범위, 예를 들어 약 80 내지 약 100 dynes/cm 범위의 CWST를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 매질은 약 85 dynes/cm 이상, 예를 들어 약 90 내지 약 105 dynes/cm 범위, 또는 약 85 dynes/cm 내지 약 98 dynes/cm 범위의 CWST를 갖는다.

제1 요소 및/또는 제2 요소의 표면 특성은 예를 들어 습윤 또는 건조 산화를 포함하는 화학적 반응, 표면상에 폴리머를 코팅 또는 도포(deposit), 또는 그래프팅 반응에 의해 개질될 수 있다(예를 들어 상기 CWST에 영향을 미치도록, 아미드기 함유 물질에 대한 낮은 친화도를 제공하도록, 표면 전하, 예를 들어 양전하 또는 음전하를 포함하도록, 및/또는 표면의 극성 또는 친수성을 변경하도록). 개질은 예를 들어 방사선 조사, 극성 또는 전하를 갖는 모노머, 전하를 갖는 폴리머로 표면을 코팅 및/또는 경화하는 것, 및 화학적 개질을 수행하여 표면에 작용기를 결합시키는 것을 포함한다. 그래프팅 반응은 가스 플라스마, 열, 밴데어 기전기(Van der Graff generator), 자외선 빛, 전자선, 또는 다양한 다른 형태의 방사선에 노출시키거나 플라스마 처리를 사용하여 표면 에칭 또는 도포(deposit)하여 활성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 요소는 예를 들어 상기 나열된 미국 특허에 개시된 바와 같이 개질될 수 있다.

통상 제1 요소(1)는 생리학적 pH(예를 들어 약 7 내지 약 7.4의 pH)에서 음성 제타 포텐셜(예를 들어 약 -3 내지 약 -30 밀리볼트의 범위, 일부 구현예에서 약 -7 내지 약 -20 밀리볼트 범위에서)을 갖는다.

본 발명에 따르면, 제1 요소(1)는 목적하는 양의 백혈구를 제거하도록 구성될 수 있다. 통상 상기 요소는 약 90% 이상, 바람직하게는 약 99% 이상, 또는 약 99.9% 이상의 백혈구를 상기 필터를 통과하는 유체에서 제거하도록 구성될 수 있다.

약 1 유닛 내 생물학적 유체에서 상기 플라스마를 통과하기 위한(예를 들어혈소판-결핍-플라스마와 같은 플라스마-강화 유체를 통과하기 위한) 적절한 백혈구 제거 매질의 한 구현예는 예를 들어 약 0.08 내지 약 1.4M²/g의 섬유 표면적을 가지며, 일부 구현예에서는 약 0.1 내지 약 0.9M²/g의 섬유 표면적을 갖는다. 상대적인 공극률의 구체적인 범위의 한 구현예는 약 50% 내지 약 92%, 예를 들어 약 60% 내지 약 89%이다.

일부 구현예에서, 제1 요소는 적혈구 장벽 매질, 적혈구 장벽 매질 및 백혈구 제거 매질, 또는 더욱 바람직하게는 결합된 적혈구 장벽 매질 백혈구 제거 매질을 포함한다. 본 발명에 따른 적혈구 장벽 매질은 적혈구-함유 생물학적 유체로부터 플라스마와 같은 비-적혈구-함유 생물학적 유체의 분리, 또는 혈소판 및 플라스마의 현탁을 가능하게 하는 다공성 매질을 포함한다. 상기 적혈구 장벽 매질은 상당한 레벨의 적혈구-함유 생물학적 유체가 상기 장벽 매질의 하부에서 보조 주머니(satellite bag) 또는 수용 용기(receiving container)와 같은 용기로 들어가지 못하도록 억제한다. 상기 적혈구 장벽 매질은 적혈구-비함유 유체를 통과시키지만 상기 적혈구-함유 유체가 상기 장벽 매질에 접근함에 따라 상기 생물학적 유체의 플로우를 현저하게 느리게 하거나 효과적으로 중단시킨다. 예를 들어 상기 적혈구 장벽 매질은 플라스마-강화 유체를 통과시키지만, 적혈구가 매질을 차단하는 경우 갑자기 플로우를 중단시킨다.

생물학적 유체의 플로우를 느리게 함으로써, 상기 장벽 매질은 오퍼레이터가 수동으로 상기 플로우를 중단시킬 수 있게 하며, 그 결과 예를 들어 상당한 레벨의적혈구가 상기 장벽 매질을 통과하기 전에 상기 장벽 매질의 하부에 있는 보조 주머니 또는 수용 용기와 같은 용기로 상기 적혈구-함유 생물학적 유체가 들어가지 못하게 방지한다. 본 발명의 이와 같은 구현예는 오퍼레이터가 상기 플로우에 개입하거나 중단시키는데 더 많은 여유를 갖도록 한다. 예를 들어 상청의 플라스마-강화 유체는 초기 속도 15ml/분로 상기 적혈구 장벽 매질을 통해 흐를 수 있지만, 침강 적혈구-함유 유체가 상기 매질에 접근함에 따라 상기 플로우는 약 5ml/분으로 감소될 수 있다. 플로우의 감소, 예를 들어 33%의 감소는 적절한 시기에 상기 플로우를 중단시키는데 필요한 충분한 시간을 오퍼레이터에게 제공한다. 일부 상황에서, 예를 들어 플라스마-강화 유체가 복수개의 분리 용기로부터 대략 동일한 시간에 배출된다면 상기와 같은 플로우의 감소는 오퍼레이터가 보다 많은 수의 용기를 보다 효율적으로 처리하게 해준다.

상기 적혈구 장벽 매질의 주요한 기능은 적혈구-비함유 분획으로부터 생물학적 유체의 적혈구-함유 분획을 분리하는 것이다. 상기 적혈구 장벽 매질은 적혈구-함유 생물학적 유체의 플로우를 늦추거나 심지어 중단시킴으로써 자동적인 "밸브"로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 자동 밸브 기능은 빠르게 또는 순간적으로 상기 적혈구-함유 생물학적 유체의 플로우를 중단시킴으로써 오퍼레이터가 이와 같은 공정을 감시할 필요성을 제거시켜 준다.

한 구현예에서, 약 1 유닛의 생물학적 유체에서 상기 플라스마를 통과시키는데 적절한 적혈구 장벽 매질은 예를 들어 약 0.04 내지 약 3.0M²/g의 섬유 표면적을갖는 것이 바람직하며, 일부 구현예에서는 약 0.06 내지 약 2.0M²/g을 갖는다. 상대적인 공극률에 대한 적절한 범위의 한 예는 약 71% 내지 약 93%, 예를 들어 약 73% 내지 약 90%이다.

약 1 유닛의 생물학적 유체에서 상기 플라스마를 통과하는데 적합한 결합된 백혈구 제거 적혈구 장벽 매질의 한 구현예는 약 0.3 내지 약 2.0M²/g 예를 들어 0.25 내지 1.5M²/g, 또는 약 0.35 내지 약 1.4M²/g 예를 들어 약 0.4 내지 1.2M²/g의 섬유 표면적을 갖는다. 상대적인 공극률에 대한 범위의 예는 약 71% 내지 약 93% 예를 들어 약 72% 내지 약 91%, 또는 약 75% 내지 약 89% 예를 들어 73 내지 87%이다.

이와 같은 특성 및 범위는 필요에 따라, 예를 들어 다른 양의 생물학적 유체를 포함하는 상기 구현예들에 대해 조정되거나 변경될 수 있다. 구체적으로, 상기 개시된 백혈구 제거 매질, 적혈구 장벽, 및 적혈구 장벽/백혈구 제거 매질을 위해 사용되는 섬유 표면적 및/또는 공극률은 필요에 따라 조정될 수 있다.

예시한 백혈구 제거 매질, 적혈구 장벽 매질 및 적혈구 장벽/백혈구 제거 매질은 예를 들어 미국 특허 제4,880,548호, 제5,100,564호, 제5,152,905호, 제5,443,743호, 제5,472,621호 및 제5,670,060호에 개시되어 있다.

제2 요소(2)는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하며, 일부 구현예에서는 단지 하나의 멤브레인을 포함한다. 바람직하게는, 상기 제2 요소는 미세공 폴리머 멤브레인을 포함한다. 통상, 제2 요소는 친수성 미세공 폴리머 멤브레인을 포함한다.

다양한 멤브레인이 본 발명에 따라서 사용하기에 적절하며, 다양한 폴리머 물질이 이와 같은 멤브레인을 제조하기에 적절하다.

구체적으로 적절한 멤브레인은 전술한 바와 같은 폴리머 물질, 예를 들어 나일론 멤브레인(나일론 6, 6T, 11, 46, 66, 및 610을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다)과 같은 폴리아미드 멤브레인, 폴리아릴설폰, 폴리설폰, 폴리에테르설폰 및 폴리아릴설폰 멤브레인과 같은 폴리설폰 멤브레인에서 얻어진 멤브레인을 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 멤브레인은 예를 들어 폴리아크릴레이트, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리프로필렌, 셀룰로스 아세테이트 및 니트로셀룰로오스에서 얻어진 멤브레인을 포함한다.

적절한 멤브레인은 예를 들어 미국특허 제4,340,479호, 제4,702,840호, 제4,707,266호, 제4,900,449호, 제4,906,374호, 제4,964,989호, 제4,964,990호, 제5,108,607호, 제5,277,812호 및 제5,531,893호, 및 국제특허공개공보 제WO 98/21588호에 개시된 멤브레인을 포함한다.

다양한 종류의 상업적으로 구입가능한 멤브레인이 또한 본 발명을 수행하는데 적합하다. 적절한 멤브레인은 폴 코퍼레이션(Pall Corporation)의 등록상표명 BIODYNEPLUS, BIODYNEA, BIODYNEB, BIODYNEC, POSIDYNE, LOPRODYNELP, SUPOR, SUPOR30Q, SUPOR30 PLUS, 및 PREDATOR으로 구입가능한 것들을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.

상기 멤브레인 및/또는 폴리머 물질은 개질되지 않거나, 상기 개시된 바와 같은, 예를 들어 CWST에 영향을 미치도록, 아미드기-함유 물질에 대한 낮은 친화도를 제공하도록, 및/또는 표면 전하를 포함하도록 개질될 수 있다.

바람직하게는, 상기 제2 요소는 목적하지 않는 물질, 예를 들어 거대 입자 물질, 미세응집괴 및/또는 혈구의 통과를 실질적으로 억제하는 세공 구조를 갖는다. 예를 들어 상기 제2 요소는 최소 레벨의 목적하지 않는 물질이 제1 요소를 통과하도록 체로 걸러낸다. 따라서 적어도 하나의 멤브레인은 통상 약 5 마이크로미터 이하, 예를 들어 약 0.3 내지 4 마이크로미터의 세공 크기를 갖는다. 바람직한 한 구현예에서, 상기 멤브레인은 약 3 마이크로미터 이하의 세공 크기를 갖는다.

전술한 바와 같이, 상기 제2 요소는 생물학적 유체 처리시 효율을 강화하도록 처리될 수 있다. 구체적으로, 바람직한 한 구현예에서, 상기 제2 요소는 표면 개질되어, 예를 들어 미국특허 제4,906,374호, 제5,019,260호, 제4,886,836호 및 제4,964,989호에 개시된 바와 같이 단백질계 물질과 같은 아미드기-함유 물질에 대한 낮은 친화도를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 제2 요소는 소 혈청알부민(BSA) 흡착 테스트로 측정하여 평방센티미터당 100마이크로그램 이하의 단백질계 물질을 흡착한다. 구체적으로, 상기 제2 요소는 상기 BSA 흡착 테스트로 측정하여 평방센티미터당 약 50마이크로그램 이하, 일부 구현예에서는 약 35마이크로그램/cm²이하의 단백질계 물질을 흡착할 수 있다.

상기 제2 요소는 적절한 어느 두께든 가질 수 있다. 예를 들어 구체적인 한 구현예에서, 상기 제2 요소는 약 0.002인치 내지 약 0.010인치의 범위, 바람직하게는 약 0.005인치 내지 약 0.0075인치 범위의 두께를 갖는다.

상기 필터(10)는 다른 구조 및/또는 기능을 가질 수 있는 부가 요소, 층 또는 성분, 예를 들어 예비여과기, 지지체, 배수구, 공간형성부 및 완충부중 하나를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 필터는 또한 메쉬 및/또는 스크린과 같은 적어도 하나의 부가 요소를 포함할 수 있다.

제1 및 제2 요소를 포함하는 상기 필터는 통상 하우징(25) 내에 위치하여 필터 어셈블리 또는 필터 장치(100)를 형성한다. 상기 필터장치는 살균 가능한 것이 바람직하다. 유입구 및 배출구를 제공하기에 적절한 형태의 어떤 하우징이든 채용될 수 있다. 상기 하우징은 유체 처리시 문제를 일으키지 않고, 임의의 불투과성 열가소성 물질을 포함하는 적절히 단단하고 불투과성인 물질로 제조할 수 있다. 상기 하우징은 하나 이상의 채널, 그루브, 도관, 통로, 립(rib) 등의 장치를 포함할 수 있으며, 이들은 구불구불하거나, 평행, 곡면, 원형 또는 다른 다양한 구조를 가질 수 있다.

상기 하우징의 적절한 예는 미국특허 제5,100,564호, 제5,152,905호, 제4,923,620호, 제4,880,548호, 제4,925,572호 및 제5,660,731호, 및 국제특허공개공보 제WO 91/04088호에 개시되어 있다. 이것은 본 발명이 상기 하우징의 종류, 형태 또는 구조에 한정되지 않음을 뜻한다.

통상, 본 발명에 따른 상기 필터 장치 또는 필터 어셈블리(100)는 생물학적 유체 처리 시스템, 예를 들어 복수개의 도관 및 용기, 바람직하게는 혈액 주머니와 같은 유연한 용기를 포함하는 시스템에 포함된다. 바람직한 한 구현예에서, 본 발명에 따른 시스템은 상기 필터 장치를 포함하는 폐쇄형 시스템을 포함한다.

도 2는 상기 필터장치(100), 복수개의 용기(50-53), 및 복수개의 커넥터(3)를 포함하는 생물학적 유체 처리 시스템(1000)의 구현예를 나타내고, 상기 시스템의 구성 성분들은 복수개의 도관을 통해 서로와 유체 소통한다. 이와 같은 구체적인 구현예에서, 상기 시스템(1000)은 또한 정맥절개술용(phlebotomy) 바늘(501)(덮개 있음), 정맥절개술용 바늘 보호부(500), 샘플링 장치(600), 샘플링 장치 바늘 또는 캐뉼라(601)(덮개 있음), 부가 필터 장치, 백혈구 필터 장치(200), 및 복수개의 플로우 제어 장치(15)(하나 이상의 밸브, 클램프 등과 같은)를 포함한다.

샘플링 장치(600)를 포함하는 이와 같은 구현예에서, 상기 장치는 수집된 유체의 제1 샘플이 수집 용기(50) 이외의 위치로 통과되어 상기 수집된 생물학적 유체의 오염을 최소화하도록 배치되며, 예를 들어 제1 샘플은 정맥절개술용 바늘(501)로부터 샘플링장치(600) 및 샘플링 장치 바늘(601)을 통해, 베큐테이너(vacutainer) 등의 진공처리된 스토퍼 용기와 같은 샘플링 기구(미도시)로 통과된다.

상기 시스템 내의 하나 이상의 용기는 예를 들어 혈액 성분 및/또는 부가물(예를 들어 영양제, 보관 용액 및/또는 불활성화제)을 유지하는데 적합할 수 있다. 상기 시스템은 예를 들어 백혈구 제거 필터 장치를 포함하는 부가 필터 장치와 같은 부가 성분을 포함할 수 있다(필터 바이패스 루프를 구비하고 있거나 구비하고 있지 않은). 부가적으로 또는 다른 방법으로는, 상기 시스템은 하기 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 하나 이상의 기체 유입구, 하나 이상의 기체 배출구와 같은, 기체를 포함하는 유체 처리 장치(예를 들어 미국특허 제5,451,321호 및 국제 특허공개공보 제WO 91/17809호에 개시된 바와 같은), 기체 수집 및 치환 장치(예를 들어 미국특허 제5,472,621호 및 국제 특허공개공보 제WO 93/25295호에 개시된 바와 같은 액체 장벽 매질 및/또는 기체 수집 및 치환 용기를 포함하는). 일부 구현예에서, 상기 시스템은 하기 중 적어도 하나를 포함한다: 샘플링 장치로서(예를 들어 국제 특허공개공보 제WO 98/28057호에 개시된 바와 같은) 하나 이상의 바늘 및/또는 캐뉼라, 및 정맥절개술용 바늘 보호부.

도 2에 나타낸 상기 시스템(1000)의 구현예에서, 상기 시스템은 예를 들어 1유닛의 생물학적 유체에서 백혈구의 레벨을 감소시킨 후 상기 유체를 더 처리하거나 상기 유체중 적어도 하나 이상의 성분을 더 처리하는 백혈구 필터 장치(200)를 포함한다.

예를 들어, 상기 기술한 시스템을 사용하는 하나의 구현예에 따르면, 필요에 따라 플로우를 통과시키거나 억제하는 플로우 제어 장치(15)를 사용하는 경우 1 유닛의 생물학적 유체, 예를 들어 1 유닛의 전혈은 정맥 절개술용 바늘(501)로부터 수집 주머니(50)를 통과한 후 백혈구 제거 필터 장치(200)(상기 혈액으로부터 혈소판을 또한 제거할 수 있는)를 통해 제1 용기 또는 제1 보조 주머니(51)로 통과된다. 필요하다면, 전혈 유닛을 처리하는 단계는 상기 필터 장치(200)의 상부 및 하부에서 적어도 하나의 배기구를 통과하는 기체(예를 들어 공기), 또는 상기 장치(200)의 유입구 및 배출구와 소통하는 기체 수집 및 치환 루프를 따라 통과하는 기체를 포함할 수 있다.

일정 레벨의 백혈구(또는 일정 레벨의 혈소판)를 여전히 함유하는 상기 제1 보조 용기(51) 내의 백혈구-제거(또는 백혈구- 및 혈소판-제거) 유체를 원심분리하여 플라스마-강화 유체를 포함하는 상청층, 및 적혈구를 포함하는 침강층을 제공하는 것이 바람직하다. 결과적으로, 상기 플라스마-강화 유체(예를 들어 혈소판-결핍 플라스마)는 제1 보조 용기(51)로부터 제2 필터 장치(100), 즉 상기 기재한 바와 같은 제1 및 제2 필터 요소(1 및 2)를 구비하는 필터(10)를 포함하는 장치를 통과하여, 백혈구가 실질적으로 없으며 제2 보조 용기(52) 내에서 외부적으로 적혈구가 보이지 않는 플라스마-강화 유체를 제공한다. 한 구현예에서, 상기 여과된 플라스마-강화 유체는 적혈구, 백혈구 및 혈소판이 실질적으로 없다.

상기 분리된 혈액 성분들은 필요시 더 처리할 수 있다. 예를 들어 도 2에 나타낸 시스템의 구현예에 따르면, 부가 용액은 제3 보조 주머니(53)로부터 나와서 제2 보조 주머니(51) 내 적혈구와 결합할 수 있으며, 필요시까지 상기 적혈구/부가 용액은 저장될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따라서, 백혈구가 실질적으로 없는 플라스마-강화 생물학적 유체를 제공하는 필터 장치는 제1 필터요소 및 제2 필터요소를 구비하는 필터를 포함하고, 상기 제1 필터요소는 다공성 섬유상 백혈구 제거 매질을 포함하며, 상기 제1 필터요소의 하부에 위치한 상기 제2 필터요소는 다공성 멤브레인을 포함한다. 상기 필터 장치를 사용하는 방법, 및 상기 필터 장치를 구비하는 시스템이 또한 제공된다.

도 1에 일반적으로 나타낸 바와 같이, 제1 필터 요소(1) 및 제2 필터 요소(2)를 포함하는 필터(10)는 유입구 및 배출구를 갖는 하우징 내에 위치하여 상기 필터장치(100)를 제공하며, 상기 제1 필터 요소(1)는 상기 제2 요소(2)의 상부에 위치한다. 각 필터 요소는 약 47mm의 직경을 가지는 평면 원형 디스크이다.

시스템은 도 2에 일반적으로 나타낸 바와 같이 배치되며, 예를 들어 상기 시스템은 백혈구 필터 장치(200), 상술한 바와 같은 필터 장치(100), 수집 주머니(50), 그리고 제1, 제2 및 제3 보조 용기(51-53)를 포함한다.

상기 제1 필터 요소는 8층의 취입성형 PBT 섬유를 포함하며, 히드록시에틸메타크릴레이트 및 메타크릴산을 사용하여 미국 특허 제5,152,905호에 개시된 바와 같이 표면 개질된다. 상기 제1 필터 요소는 생리학적 pH에서 음성 제타 전 및 95dynes/cm의 CWST를 갖는다. 상기 제2 필터 요소는 등록 상표명 LOPRODYNELP의 폴 코퍼레이션(Pall Corporation, East Hills, NY)에서 구입가능하며 명목상으로 3 마이크로미터의 세공 크기를 갖는 나일론 66 단일 멤브레인인 것과 마찬가지로, 상기 필터도 단지 하나의 멤브레인을 갖는다.

1 유닛의 전혈은 응고방지제를 포함하는 수집 주머니(50) 내에 수집되며, 백혈구- 및 혈소판-제거 필터(200)를 통해 제1 보조 주머니(51)로 통과된다. 상기 유닛 내에서 현재 약 1 X 10⁵백혈구 수를 갖는 상기 여과된 혈액을 보조 주머니(51) 내에서 원심분리하여 적혈구를 포함하는 침강층 및 혈소판-결핍-플라스마(PPP)의 상청층을 제공한다. 상기 보조 주머니는 플라스마 압궤기(expressor)에 위치하고, 상기 PPP는 상기 주머니로부터 압착되어 상기 필터 장치(100)를 통과하고(즉 유체는 제1 필터 요소(1)를 통과한 후 제2 필터 요소(2)를 통과한다), 비어 있는 제2 보조 주머니(52)로 흐른다. 침강층으로부터 나온 적혈구의 "선단"이 상기 필터와 접촉한 후 플로우는 멈추며, 상기 필터의 하부에서 상기 시스템을 동작시키는 기술자에게 보이는 유체 내 적혈구는 없다.

여과된 PPP 유닛의 분석은 PPP 전체 중에서 55 백혈구 수를 나타낸다. 약 21혈소판/μL 이하가 존재한다.

이러한 실시예는 본 발명에 따르는 필터 장치가 실질적 혈구-제거 플라스마를 제공할 수 있음을 보여준다.

공개문헌, 특허 및 특허 출원서를 포함한 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 인용에 의해 전체로서 본 명세서에 통합되어 있다.

본 발명을 상세한 설명 및 실시예를 통해 일부 구체적으로 기술하였지만, 본 발명이 다양한 변경 및 대체 형태로 변환되기 쉽고, 기술된 특정 구현예에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이들 특정 구현예는 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니며, 반대로 본 발명은 본 발명의 정신 및 범위 내의 모든 변형, 등가물, 및 대체 수단을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

유입구 및 배출구를 구비하고, 상기 유입구 및 배출구 사이의 유체 플로우 경로를 한정하는 하우징;

적어도 약 70dyne/cm의 CWST를 가지는 다공성 섬유상 백혈구 제거 매질을 포함하는 제1 필터요소; 및

약 5마이크로미터 이하의 세공 크기를 갖는 다공성 멤브레인을 구비하는 제2 필터요소를 포함하며, 상기 제2 필터요소가 상기 제1 필터요소의 하부에 배치되고, 플라스마는 통과시키며 백혈구는 실질적으로 통과시키지 않도록 배치되며, 상기 유체 플로우 경로를 가로질러 상기 하우징 내에 배치된 필터를 구비하는 것을 특징으로 하는 생물학적 유체 처리용 필터장치.
유입구 및 배출구를 구비하고 상기 유입구 및 배출구 사이의 유체 플로우 경로를 한정하는 하우징;

적어도 약 70dynes/cm의 CWST를 갖는 다공성 섬유상 적혈구 장벽 및 백혈구 제거 매질을 포함하는 제1 필터요소; 및

5마이크로미터 이하의 세공 크기를 가지는 다공성 멤브레인을 구비하는 제2 필터요소를 포함하며, 상기 제2 필터요소는 상기 제1 필터요소의 하부에 배치되고, 플라스마는 통과시키고 백혈구는 실질적으로 통과시키지 않도록 배치되며, 상기 유체 플로우 경로를 가로질러 상기 하우징 내에 배치된 필터를 구비하는 것을특징으로 하는 생물학적 유체 처리용 필터장치.
제1항에 있어서, 상기 제1 필터요소가 적혈구 장벽 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 필터요소가 취입성형 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 필터 요소가 적어도 2개의 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 필터 요소가 적어도 약 90dynes/cm의 CWST를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터가 하나의 막만을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터가 적혈구의 통과를 실질적으로 억제하도록 배치된 것을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 장치;

생물학적 유체와 함께 사용하기에 적합한 적어도 제1 용기 및 제2 용기를 포함하고, 상기 장치가 상기 제1 및 제2 용기 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는 생물학적 유체 처리용 시스템.
섬유상 백혈구 제거 매질 및 멤브레인을 포함하는 필터를 구비하는 필터장치를 통해 백혈구-함유 플라스마-강화 생물학적 유체를 통과시키는 단계; 및

백혈구가 실질적으로 없는 여과된 플라스마-강화 생물학적 유체를 수집하는 단계를 포함하는 생물학적 유체의 처리방법.
섬유상 적혈구 장벽 매질 및 멤브레인을 포함하는 필터를 구비하는 필터장치를 통해 백혈구-함유 플라스마-강화 생물학적 유체를 통과시키는 단계; 및

백혈구가 실질적으로 없는 여과된 플라스마-강화 생물학적 유체를 수집하는 단계를 포함하는 생물학적 유체의 처리방법.
생물학적 유체를 처리하여 백혈구-함유 플라스마-강화 유체를 포함하는 상청층, 및 적혈구-함유 유체를 포함하는 침강층을 제공하는 단계;

섬유상 백혈구 제거 매질 및 멤브레인을 포함하는 필터를 구비하는 필터장치를 통해 상기 백혈구-제거 플라스마-강화 유체를 통과시키는 단계; 및

적혈구 및 백혈구가 실질적으로 없는 여과된 플라스마-강화 유체를 수집하는단계를 포함하는 생물학적 유체의 처리방법.
제10항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈구-함유 플라스마-강화 유체가 백혈구- 및 혈소판-제거 생물학적 유체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
적혈구-함유 생물학적 유체에서 백혈구 및 혈소판을 제거하여 백혈구- 및 혈소판 제거 적혈구-함유 생물학적 유체를 제공하는 단계;

상기 백혈구- 및 혈소판-제거 적혈구-함유 생물학적 유체를 처리하여 플라스마를 포함하는 상청층 및 적혈구를 포함하는 침강층을 제공하는 단계;

상기 상청층을 필터장치를 통과시키고, 상기 필터장치가 상기 상청층에서 백혈구를 더 제거하고, 적혈구의 통과를 실질적으로 방지하는 단계; 및

적혈구 및 백혈구가 실질적으로 없는 플라스마-강화 유체를 상기 필터 장치 하부의 용기 내에 수집하는 단계를 포함하는 생물학적 유체의 처리방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 필터장치를 통해 생물학적 유체를 통과시키는 단계, 및 여과된 실질적 혈구-제거 생물학적 유체를 수집하는 단계를 포함하는 실질적 혈구-제거 생물학적 유체의 제조방법.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여과된 플라스마-강화 생물학적 유체를 수집하는 단계가, 상기 필터장치를 통해 백혈구-함유 플라스마-강화 생물학적 유체를 통과시키는 단계 및 적혈구 및 백혈구가 실질적으로 없는 여과된 플라스마-강화 생물학적 유체를 수집하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.