KR20010045493A - 온도감응성을 갖는 고리형 포스파젠 삼량체 및 그의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 온도감응성을 갖는 신규한 고리형 포스파젠 삼량체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
(식 중, HNA는 아미노산기로서 글라이신기(-NHCH2COO-), 아미노말론산기(-NHCH(COO-)2), 아스파르트산기(-NHCH(CH2COO-)COO-), 및 글루타민산기(-NHCH(CH2CH2COO-)COO-) 중에서 선택되며, R은 에틸기 또는 벤질기 중에서 선택된다. m은 폴리(알콕시에틸렌글리콜)의 반복단위로서 2, 7, 12 및 16 중에서 선택되고 n은 알킬사슬의 길이를 나타내는 정수로서 0, 1, 및 3 중에서 선택됨)
Description
본 발명은 온도감응성을 갖는 신규한 고리형 포스파젠 삼량체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 입체규칙적인 화학구조를 가지면서 온도감응성을 갖는 고리형 포스파젠 삼랑체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
(식 중, HNA는 아미노산기로서 글라이신기(-NHCH2COO-), 아미노말론산기(-NHCH(COO-)2), 아스파르트산기(-NHCH(CH2COO-)COO-), 및 글루타민산기(-NHCH(CH2CH2COO-)COO-) 중에서 선택되며, R은 에틸기 또는 벤질기 중에서 선택된다. m은 폴리(알콕시에틸렌글리콜)의 반복단위로서 2, 7, 12 및 16 중에서 선택되고 n은 알킬사슬의 길이를 나타내는 정수로서 0, 1, 및 3 중에서 선택된다.
본 발명자들은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠 (N3P3Cl6)의 염소원자를 저분자량 또는 고분자량의 폴리(알콕시에틸렌글리콜)과 아미노산에스테르로 치환함으로써 얻어지는 고리형 포스파젠 삼량체 계열 물질들이 수용액에서 그들의 화학적 구조에 따라 다양한 온도감응성을 나타냄을 발견하였다.
본 발명에서 온도감응성이라 함은 물질이 낮은 온도에서는 물에 용해되고 특정 임계온도 이상이 되면 용해도가 급격히 감소하여 침전으로 생성되며 다시 온도가 낮아지면 물에 용해되는 가역적인 현상을 말하는데 이는 일반적인 물질이 높은 온도에서 용해도가 증가하는 성질과 상반된다. 이는 주로 물에 녹는 고분자에서 관찰되며 이러한 특정 온도 이하에서는 용해되어 있고 그 온도 이상에서는 침전으로 변할 때 이때의 온도를 저임계용액온도 (LCST)라고 한다. 저임계용액온도 이하에서는 고분자-물분자들의 수소결합에 의한 상호작용이 고분자-고분자들 사이의 소수성 상호작용보다 크다. 따라서 고분자는 물에 용해되어 있다. 그러나 수용액의 온도가 증가하면 고분자-물분자들의 수소결합 상호작용이 약해지며 고분자-고분자의 소수성 상호작용이 증가한다. 수용액의 온도가 저임계용액온도에 도달하면 이러한 소수성 상호작용은 고분자-물분자들의 수소결합 상호작용보다 훨씬 커지며 결국 고분자는 수용액에서 침전으로 석출된다.
온도감응성은 주로 수용성의 고분자와 올리고머형 비이온성 계면활성제에서 발견되었다. 온도감응성을 나타내는 수용성 고분자는 다시 폴리(에틸렌글리콜) 및 소수성기와 친수성기가 함께 결합되어 있는 유기고분자계로 나누어진다. 수용성 폴리(에틸렌글리콜)자체의 저임계용액온도는 분자량에 따라서 변하는데 분자량이 200,000 이하에서는 나타나지 않고 (Bailey, F. E. 외, Poly(ethyleneoxide), Academic Press, New York, 1976) 그 이상의 경우에는 분자량이 증가함에 따라 저임계용액온도가 낮아진다. 또한 수용성 유기고분자들의 저임계용액온도는 소수성기와 친수성기의 균형에 따라 변하는데 일반적으로 친수성기의 함량이 증가하면 상전이 온도가 올라가고 소수성기가 증가하면 반대로 상전이 온도가 내려가며 비이온성 계면활성제의 온도 감응성도 이와 유사한 형태이다.
이러한 온도감응성 고분자와 계면활성제들은 약물전달시스템을 중심으로 하는 의료용 재료, 박막, 생화학적 반응에서의 분리, 화장품, 광학 등 다양한 분야에서 응용연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 온도감응성 물질이 갖는 특징 중의 하나는 약물을 담지시킬 때 유기용매를 쓸 필요가 없다는 것이다. 대부분의 생체활성을 나타내는 물질들은 온도나 유기용매에 노출되었을때 부분적으로 그들의 활성을 잃어버리는 경우가 많다. 그러나 온도감응성 물질을 이용하면 낮은 온도의 순수한 수용액에서 약물을 담지시킨 후 온도를 저임계용액온도 이상으로 올려 침전을 유도하면 간단히 약물을 담지시킬 수 있다. 온도감응성을 이용한 의약전달체에 관한 연구는 저임계용액온도가 33.2℃인 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)계가 가장 널리 연구되어지고 있다. 예컨대, 온도감응성을 나타내는 고분자 표면으로부터 항응고작용을 하는 물질로 알려진 헤파린의 방출거동에 관한 연구 (Gutowska, A. 외, J. Biomedical materials Research, 29, 811(1995)), 온도감응성 겔에 효소를 담지시켜 저임계용액온도를 전후한 촉매의 활성정도에 관한 연구 (Chang, L. 외, J. Controlled Release, 4, 223(1986)) 등이다. 온도감응성 고분자를 이용한 약물의 막투과성에 관한 연구도 수행되었는데 온도감응성 고분자막으로부터의 인슐린 투과성 변화가 관찰된 바 있다 (Bae, Y.H. 외, J. Controlled Release, 9, 271(1989)). 이 밖에도 폴리(에틸렌글리콜) 공중합체, 히드록시계 고분자, 그리고 무기고분자인 폴리포스파젠계 (Tanigami, T. 외, Macromolecules, 22, 1397 (1989), Allock, H.R. 외, Macromolecules, 25, 5573(1992), Allock, H.R. 외, Macromolecules, 29, 1313(1996)) 고분자에서도 보고되었다.
그러나 상기 종래기술의 거의 대부분은 비분해성 고분자형으로서 약물전달시스템요 재료로서의 응용에 한계가 있다는 지적을 받고 있다. 그 이유는 비분해성 고분자를 인체에 투여했을 경우 분해되지 않고 인체에 축적됨으로써 독성을 나타낼 가능성이 있으며 분해되는 경우에도 독성 부산물을 생산해 낼 수 있기 때문이다. 또한 고분자의 고분자량으로부터 나타나는 생체부적합성도 이들 고분자들에 대한 의약전달체로서의 이용가능성을 제한하고 있다. 특히, 기존의 온도감응성 고분자들은 분자량의 다분산성과 친수성 및 소수성기의 비율조절이 어렵기 때문에 연구목적에 맞는 저임계용액온도를 정확하게 설계할 수가 없었다. 따라서 생체내에서 분해될 수 있으며 온도감응성을 정확히 제어할 수 있는 올리고며형 의약전달체의 개발이 요구되어 왔다. 최근, 본 발명자들은 온도감응성 (Song, S.-C.외, Macromolecules, 32, 2188 (1999))과 생체분해성 (Lee, S.B. 외, Macromolecules, in press (1999)를 동시에 갖는 폴리포스파젠계 물질을 발견하였다. 지금까지 온도감응성을 갖는 올리고머형 물질은 비이온성 계면활성제 계열에서 발견되었다. 그러나 비이온성 계면활성제 계열은 비분해성의 소수성 알킬사슬을 함유하기 때문에 의약전달체로서의 개발에는 제한을 받아왔다. 특히 온도감응성을 갖는 올리고며 형태의 고리형 포스파젠 삼량체는 아직 보고된 바 없다. 본 발명에서는 입체규칙적인 화학구조를 가지면서 저임계용액온도를 정확히 제어할 수 있는 최초의 올리고머 고리형 포스파젠 삼량체 계열의 온도감응성 물질을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 온도감응성을 정확하게 제어할 수 있는 새로운 올리고머 형태의 고리형 포스파젠 삼량체 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠의 염소원자를 폴리(알콕시에틸렌글리콜)과 아미노산 에스테르로 치환시킴으로써 입체규칙적 화학구조를 가지면서 저임계 용액온도를 정확히 제어할 수 있는 올리고머 형태의 온도감응성 고리형 포스파젠 삼량체 물질의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위해 본 발명자들은 헥사클로로사이클로트라이포스파젠을 서로 다른 분자량의 친수성 폴리(알콕시에틸렌글리콜)을 먼저 반응시킨 다음 여러 종류의 소수성 아미노산에스테르를 친핵치환반응시켜 다양한 온도감응성을 갖는 고리형 포스파젠 삼량체 온도감응성 물질을 합성할 수 있음을 발견하였다. 특히, 이들 고리형 포스파젠 삼량체의 저임계 용액온도가 폴리(알콕시에틸렌글리콜) 및 아미노산 에스테르의 종류, 폴리(알콕시에틸렌글리콜) 및 말단 소수성 알킬사슬의 길이 등에 따라 달라짐으로 해서, 고리형 포스파젠 삼량체의 저임계용액온도를 응용목적에 맞게 조절할 수 있음을 발견하였다.
화학식 1로 표시되는 대표적인 입체규칙적인 화학구조를 갖는 고리형 포스파젠 삼량체의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 화학식 1의 최종물질은 공기 중의 수분에 대해 매우 안정하지만 대부분의 중간체들은 특히 수분에 민감하므로 모든 제조과정은 수분이 들어가지 않도록 진공 및 질소 라인을 이용하여 수행하였으며, 반응에 사용한 용매인 테트라히드로퓨란, 벤젠, 또는 톨루엔도 수분을 철저히 제거한 후 사용하였다.
다음 화학식 2의 폴리(알콕시에틸렌글리콜)을 벤젠과 함께 70 ~ 80℃에서 공비하여 과량의 물을 제거한 후 80 ~ 90℃의 기름 중탕에서 진공으로 3일간 건조시킨 후 반응에 사용하였다.
(식 중, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이렇게 건조된 화학식 2의 알콜을 알칼리 금속인 나트륨과 반응시켜 다음 화학식 3의 알콕시드의 금속염형으로 만든 후 화학식 4의 헥사클로로사이클로트라이포스파젠과 반응시킨다.
(식 중, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응을 좀 더 상세히 설명한다.
먼저, 화학식 2의 알콜을 1.5 당량의 나트륨 또는 수소화나트륨과 함께 테트라히드로퓨란 (THF), 벤젠 또는 톨루엔 용매에서 반응시켜 화학식 3의 알콕시드형으로 만든다. 화학식 4의 헥사클로로사이클로트라이포스파젠 1몰 (6당량)과 2당량의 트라이에틸아민이 같은 용매에 녹아있는 용액에 위에서 만든 화학식 3의 알콕시드를 3 ~ 4 당량 적가하여 드라이아이스-아세톤 중탕에서 2 ~ 4 시간, 상온에서 약 10 ~ 12 시간 동안 반응시켜 non-geminal이면서 cis-이성질체인 다음 화학식 5의 사이클로트라이포스파젠 중간체를 제조한다.
(식 중, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
얻어진 화학식 5의 사이클로트라이포스파젠 중간체에 미치환된 염소에 대하여 2당량의 화학식 6의 아미노산에스테르와 화학식 6의 아미노산에스테르에 대해 4당량의 트라이에틸아민을 갖는 용매에 녹인 용액을 적가하여 상온에서 2 ~ 4시간 반응시킨 후 계속해서 40 ~ 60℃에서 1 ~ 3일 정도 반응시킨다.
(식 중, R 및 ANH는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물들 (Et3N·HCl 또는 NaCl)을 제거하고 여액은 용매가 조금 남을 때까지 감압농축한다. 여기에 과량의 에틸에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도한다. 이 과정을 2 ~ 3회 반복한 후 침전물을 에틸아세테이트에 녹여 물로 추출하거나, 물에 녹여 투석막 (통과분자량 〈 1000)을 사용하여 투석하여 정제한 다음 감압증류하여 건조시킨다. 얻어진 생성물 중 소량의 다른 이성질체를 제거하기 위하여 생성물을 증류수에 녹여 각 고리형 포스파젠 삼량체의 저임계용액온도에 따라 저임계온도를 낮추는 물질 (NaCl, KCl, CF3CH2OH 또는 CH3(CH2)3OH)를 적당량 넣어 침전을 유도하여 원심분리 후 상층의 증류수를 제거한다. 이 과정을 2 ~ 3회 반복한 다음 동결건조시켜 화학식 1의 최종 고리형 포스파젠 삼량체 생성물을 얻는다.
본 발명의 제조공정을 다음 반응식 1에 표시하였다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명의 범위는 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한 이들 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물에 대한 탄소, 수소, 질소 원소분석은 본원 특성분석센터의 Perkin-Elmer C, H, N 분석기에 의하여, 인 원소분석은 Polyscan 61E ICP에 의하여 각각 수행하였다. 한편, 수소 및 인 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini-300을, 저임계용액온도는 Perkin-ELmer Lamda18 UV/VIS 스펙트로미터를 각각 사용하여 측정하였다.
실시예 1
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(글라이신에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH2COOC2H5)3의 제조:
2-(2'-메톡시에톡시)에톡시드 나트륨염은 2-(2'-메톡시에톡시)에탄올(2.41g, 20.1mmol)과 나트륨금속조각(0.69g, 30.2mmol)을 건조된 테트라히드로퓨란용매에 넣고 질소 기류하에서 48시간 환류하여 제조 하였다. 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol)과 트라이에틸아민(1.16g, 11.5mmol)을 같은 용매에 녹인 다음 드라이아이스-아세톤중탕에 넣고 여기에 앞서 제조된 2-(2'-메톡시에톡시)에톡시드 나트륨염용액을 적가하였다. 2시간 후 드라이아이스-아세톤 중탕을 제거하고 상온에서 12시간 계속 반응시킨 다음 이 용액에 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol)과 글라이신에틸에스테르의 염화수소염(4.82g, 34.5mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 반응시킨 후 다시 50℃로 올려 48시간 반응시켰다. 반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 침전물들(Et3N·HCl 또는 NaCl)을 제거하고 여액은 용매가 조금 남을때까지 감압농축하였다. 여기에 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 얻어진 침전을 다시 소량의 아세톤에 녹여 에테르 또는 헥산을 가하는 침전과정을 2∼3회 반복한 후 침전물을 25ml의 에틸아세테이트에 녹여 증류수로 2∼3회 추출하여 잔류 염들을 제거한후 진공건조기에서 건조하였다. 소량의 다른 이성질체를 제거하기 위하여 위에서 얻어진 점성의 액체를 증류수에 녹여 저임계용액온도를 낮추는 물질인 CF3CH2OH을 2.0몰농도로 넣어 침전을 유도하여 원심분리 후 상층의 증류수는 제거하였다. 이 과정을 3회 반복한 다음 동결 건조시켜 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH2COOC2H5)3를 3.43g(수율, 74.7%) 얻었다.
조성식:C27H57N6O15P3
원소분석치: C, 40.00; H, 7.21; N, 10.20; P, 11.60
이론치: C, 40.60; H, 7.19; N, 10.52; P, 11.63
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm);
δ 1.2-1.4 (b, 3H, -NHCH2COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH3),
δ 3.6-3.9 (b, 8H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -NHCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.2-4.3 (b, 2H, -NHCH2COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼 (acetone-d6, ppm); δ 43.75
유리전이온도 (Tg): -56.42℃
저임계용액온도: 관찰되지 않음 (100℃ 이상)
실시예 2
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(글라이신벤질에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH2COOCH2C6H5)3의 제조:
2-(2'-메톡시에톡시)에탄올(2.41g, 20.1mmol), 나트륨 금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠 (2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.1g, 103mmol), 글라이신벤질에스테르-p-톨루엔술폰산염(11.6g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠 삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH2COOCH2C6H5)3를 2.12g(수율, 74.9%) 얻었다.
조성식:C42H53N6O15P3
원소분석치: C, 50.70; H, 6.55; N, 8.28; P, 9.48
이론치: C, 51.22; H, 6.56; N, 8.53; P, 9.43
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (CDCl3, ppm);
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH3),
δ 3.5-3.6 (s, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 3.6-3.8 (b, 6H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -NHCH2COOCH2C6H5),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 5.1-5.2 (s, 2H, -NHCH2COOCH2C6H5),
δ 7.3-7.4 (s, 5H, -NHCH2COOCH2C6H5)
인 핵자기 공명 스펙트럼 (acetone-d6, ppm); δ 43.73
유리전이온도 (Tg): -44.99℃
저임계용액온도: 10.5℃
실시예 3
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(아미노말로네이토일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH2(COOC2H5)2)3의 제조:
2-(2'-메톡시에톡시)에탄올(2.41g, 20.1mmol), 나트륨 금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠 (2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.2g, 103mmol), 아미노말로네이트다이에틸에스테르 염화수소염(6.89g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠 삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH2(COOC2H5)2)3를 4.11g(수율, 70.5%) 얻었다.
조성식:C36H69N6O21P3
원소분석치: C, 42.18; H, 6.91; N, 8.09; P, 9.20
이론치: C, 42.61; H, 6.85; N, 8.28; P, 9.16
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm);
δ 1.2-1.4 (b, 6H, -NHCH(COOCH2CH3)2),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 6H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.2-4.4 (b, 4H, -NHCH(COOCH2CH3)2),
δ 4.6-4.7 (b, 1H, -NHCH(COOCH2CH3)2)
인 핵자기 공명 스펙트럼 (acetone-d6, ppm); δ 41.60
유리전이온도 (Tg): -47.96℃
저임계용액온도: 39.0℃
실시예 4
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5)3의 제조:
2-(2'-메톡시에톡시)에탄올(2.41g, 20.1mmol), 나트륨금속조각(0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠 (2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이에틸에스테르 염화수소염(7.37g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5)3를 4.70g(수율, 77.3%) 얻었다.
조성식 : C39H75N6O21P3
원소분석치 : C, 43.30 ; H, 7.22 ; N, 7.83 ; P, 8.87
이론치 : C, 44.32 ; H, 7.15 ; N, 7.95 ; P, 8.79
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 1.2-1.4 (b, 6H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2C
H3)),
δ 2.9-3.1 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 6H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.2-4.4 (b, 5H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.23
유리전이온도(Tg) : -29.43 ℃
저임계용액온도 : 47.5 ℃
실시예 5
(2-(2'-메톡시에톡시)에톡시)(L-글루타모일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)3의 제조:
2-(2'-메톡시에톡시)에탄올(2.41g, 20.1mmol), 나트륨금속조각(0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.2g, 103mmol), L-글루타모일다이에틸에스테르 염화수소염(8.27g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OCH3)3(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)3를 1.07g(수율, 17.2%) 얻었다.
조성식 : C42H81N6O21P3
원소분석치 : C, 45.31 ; H, 7.47 ; N, 7.71 ; P, 8.49
이론치 : C, 45.90 ; H, 7.42 ; N, 7.65 ; P, 8.45
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.2-1.4 (b, 6H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 2.0-2.2 (b, 2H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 2.4-2.5 (b, 2H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)2CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 6H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3),
δ 4.2-4.4 (b, 5H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOC
H2CH3))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.46
유리전이온도(Tg) : -51.99 ℃
저임계용액온도 : 30.0 ℃
실시예 6
(2-(2'-에톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OC2H5)3(NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5)3의 제조:
2-(2'-에톡시에톡시)에탄올(2.70g, 20.1mmol), 나트륨금속조각(0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이에틸에스테르 염화수소염(7.37g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OC2H5)3(NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5)3를 8.01g(수율, 63.4%) 얻었다.
조성식 : C42H81N6O21P3
원소분석치 : C, 44.61 ; H, 7.64 ; N, 7.54 ; P, 8.59
이론치 : C, 45.90 ; H, 7.42 ; N, 7.65 ; P, 8.45
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.4 (b, 9H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2C
H3),
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3),
δ 2.8-3.0 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 3.5-3.8 (b, 8H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 5H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.26
유리전이온도(Tg) : -39.66 ℃
저임계용액온도 : 16.5 ℃
실시예 7
(2-(2'-부톡시에톡시)에톡시)(L-아스파르토일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3((OCH2CH2)2OC4H9)3(NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5)3의 제조:
2-(2'-부톡시에톡시)에탄올(3.27g, 20.1mmol), 나트륨금속조각(0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이에틸에스테르 염화수소염(7.37g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3((OCH2CH2)2OC4H9)3(NHCH(CH2COOC2H5)COOC2H5)3를 4.75g(수율, 69.8%) 얻었다.
조성식 : C48H93N6O21P3
원소분석치 : C, 48.09 ; H, 7.88 ; N, 7.19 ; P, 7.81
이론치 : C, 48.73 ; H, 7.92 ; N, 7.10 ; P, 7.85
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 0.8-1.0 (b, 3H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2CH3),
δ 1.2-1.4 (b, 8H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2C
H3),
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C
H2CH3),
δ 1.5-1.6 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2CH3),
δ 2.8-3.0 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 3.4 (s, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2CH3),
δ 3.5-3.8 (b, 6H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 5H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.22
유리전이온도(Tg) : -34.86 ℃
저임계용액온도 : 관찰되지 않음( 0℃ 이하)
실시예 8
(폴리(메톡시에틸렌글리콜350))(글라이신벤질에스테르)사이클로트라이포스파젠,
N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH2COOCH2C6H5)3의 제조:
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(7.05g, 20.1mmol), 나트륨금속조각(0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민 (10.2g, 103mmol), 글라이신벤질에스테르p-톨루엔술폰산염(11.6g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH2COOCH2C6H5)3를 8.32g(수율, 87.9%) 얻었다.
조성식 : C72H123N6O30P3
원소분석치 : C, 51.40 ; H, 7.62 ; N, 5.02 ; P, 5.61
이론치 : C, 52.55 ; H, 7.53 ; N, 5.11 ; P, 5.65
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 3.6-3.8 (s, 28H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH2C6H5),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 5.1-5.2 (b, 2H, -NHCH2COOCH2C6H5),
δ 7.3-7.4 (b, 5H, -NHCH2COOCH2C6H5)
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 43.74
유리전이온도(Tg) : -52.78 ℃
저임계용액온도 : 65.5 ℃
실시예 9
(폴리(메톡시에틸렌글리콜350))(아미노말로네이토일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(COOC2H5)2)3의 제조:
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(7.05g, 20.1mmol), 나트륨금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol), 아미노말로네이트다이에틸에스테르 염화수소염(7.30g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(COOC2H5)2)3를 8.20g(수율, 85.2%) 얻었다.
조성식 : C66H129N6O36P3
원소분석치 : C, 46.10 ; H, 7.82 ; N, 4.91 ; P, 5.60
이론치 : C, 47.31 ; H, 7.76 ; N, 5.02 ; P, 5.55
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 1.3-1.4 (b, 6H, -NHCH(COOCH2CH3)2),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 26H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.1-4.2 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.3-4.4 (b, 4H, -NHCH(COOCH2CH3)2),
δ 4.7-4.8 (b, 1H, -NHCH(COOCH2CH3)2)
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 41.63
유리전이온도(Tg) : -60.97 ℃
저임계용액온도 : 95.0 ℃
실시예 10
(폴리(메톡시에틸렌글리콜350))(L-아스파르토일다이메틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(CH2COOCH3)COOCH3)3의 제조:
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(7.05g, 20.1mmol), 나트륨금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이메틸에스테르 염화수소염(7.37g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(CH2COOCH3)COOCH3)3를 8.30g(수율, 84.0%) 얻었다.
조성식 : C69H135N6O36P3
원소분석치 : C, 47.70 ; H, 7.83 ; N, 4.95 ; P, 5.44
이론치 : C, 48.25 ; H, 7.92 ; N, 4.89 ; P, 5.41
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 1.2-1.4 (b, 6H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2C
H3)),
δ 2.9-3.1 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 26H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 5H, -NHCH(CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.23
유리전이온도(Tg) : -55.05 ℃
저임계용액온도 : 83.0 ℃
실시예 11
(폴리(메톡시에틸렌글리콜350))(L-아스파르토일다이벤질에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(CH2COOCH2C6H5)COOCH2C6H5)3의 제조:
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(7.05g, 20.1mmol), 나트륨금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이벤질에스테르-p-톨루엔술폰산염 (16.7g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(CH2COOCH2C6H5)COOCH2C6H5)3를 10.2g(수율, 84.8%) 얻었다.
조성식 : C99H147N6O36P3
원소분석치 : C, 55.00 ; H, 7.20 ; N, 4.12 ; P, 4.39
이론치 : C, 56.89 ; H, 7.09 ; N, 4.02 ; P, 4.45
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 2.8-2.9 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5)),
δ 3.4-3.5 (b, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 26H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 1H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5))
δ 5.0-5.2 (b, 4H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOC
H2C6H5))
δ 7.0-7.3 (b, 10H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.21
유리전이온도(Tg) : -44.91 ℃
저임계용액온도 : 42.5 ℃
실시예 12
(폴리(메톡시에틸렌글리콜350))(L-글루타모일다이에틸에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)3의 제조:
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(7.05g, 20.1mmol), 나트륨금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol), L-글루타모일다이에틸에스테르 염화수소염(7.86g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)7OCH3)3(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)3를 8.78g(수율, 86.8%) 얻었다.
조성식 : C72H141N6O36P3
원소분석치 : C, 47.83 ; H, 7.98 ; N, 4.83 ; P, 5.22
이론치 : C, 49.14 ; H, 8.08 ; N, 4.78 ; P, 5.28
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 1.2-1.4 (b, 6H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 2.0-2.2 (b, 2H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 2.4-2.5 (b, 2H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOCH2CH3)),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 26H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 5H, -NHCH(CH2CH2OOCH2CH3)(COOC
H2CH3))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 42.17
유리전이온도(Tg) : -47.36 ℃
저임계용액온도 : 73.0 ℃
실시예 13
(폴리(메톡시에틸렌글리콜550))(L-아스파르토일다이벤질에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3(OCH2CH2)12OCH3)3(NHCH(CH2COOCH2C6H5)COOCH2C6H5)3의 제조:
분자량550의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(11.0g, 20.1mmol), 나트륨금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이벤질에스테르-p-톨루엔술폰산염 (16.7g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)12OCH3)3(NHCH(CH2COOCH2C6H5)COOCH2C6H5)3를 13.6g(수율, 86.0%) 얻었다.
조성식 : C129H207N6O51P3
원소분석치 : C, 57.07 ; H, 7.66 ; N, 3.12 ; P, 3.32
이론치 : C, 56.32 ; H, 7.58 ; N, 3.05 ; P, 3.38
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 2.8-2.9 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5)),
δ 3.4-3.5 (b, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)11CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 46H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)11CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)11CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 1H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5))
δ 5.0-5.2 (b, 4H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOC
H2C6H5))
δ 7.0-7.3 (b, 10H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 41.97
유리전이온도(Tg) : -45.28 ℃
저임계용액온도 : 69.0 ℃
실시예 14
(폴리(메톡시에틸렌글리콜750))(L-아스파르토일다이벤질에스테르)사이클로트라이포스파젠, N3P3(OCH2CH2)16OCH3)3(NHCH(CH2COOCH2C6H5)COOCH2C6H5)3의 제조:
분자량750의 폴리(메톡시에틸렌글리콜)(15.1g, 20.1mmol), 나트륨금속조각 (0.69g, 30.2mmol), 헥사클로로사이클로트라이포스파젠(2.00g, 5.75mmol), 트라이에틸아민(10.2g, 103mmol), L-아스파르토일다이벤질에스테르-p-톨루엔술폰산염 (16.7g, 34.5mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 포스파젠삼량체 생성물 N3P3(OCH2CH2)16OCH3)3(NHCH(CH2COOCH2C6H5)COOCH2C6H5)3를 15.5g(수율, 82.3%) 얻었다.
조성식 : C153H255N6O63P3
원소분석치 : C, 54.21 ; H, 7.77 ; N, 2.65 ; P, 2.86
이론치 : C, 56.03 ; H, 7.84 ; N, 2.56 ; P, 2.83
수소 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, ppm) :
δ 2.8-2.9 (b, 2H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5)),
δ 3.4-3.5 (b, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3),
δ 3.6-3.8 (b, 62H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3),
δ 4.0-4.1 (b, 2H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)15CH3),
δ 4.2-4.4 (b, 1H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5))
δ 5.0-5.2 (b, 4H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOC
H2C6H5))
δ 7.0-7.3 (b, 10H, -NHCH(CH2OOCH2C6H5)(COOCH2C6H5))
인 핵자기 공명 스펙트럼(acetone-d6, ppm) : δ 41.91
유리전이온도(Tg) : -32.64 ℃
저임계용액온도 : 78.5 ℃
본 발명에 따라 입체규칙적인 화학구조를 가지면서 온도감응성을 갖는 고리형포스파젠삼량체가 제공된다. 본 발명의 고리형포스파젠삼량체는 온도감응성을 가지면서 감응온도를 자유로이 그리고 정확히 조절할 수 있다. 따라서 본 발명의 고리형포스파젠삼량체는 앞으로 의약전달체용 재료를 포함하는 여러분야에 응용이 기대된다.
Claims (9)
- 다음 화학식 1 표시되는 고리형 포스파젠 삼량체.화학식 1(식 중, HNA는 아미노산기로서 글라이신기(-NHCH2COO-), 아미노말론산기(-NHCH(COO-)2), 아스파르트산기(-NHCH(CH2COO-)COO-), 및 글루타민산기(-NHCH(CH2CH2COO-)COO-) 중에서 선택되며, R은 에틸기 또는 벤질기 중에서 선택된다. m은 폴리(알콕시에틸렌글리콜)의 반복단위를 나타내는 정수로서 2, 7, 12 및 16 중에서 선택되고 n은 알킬사슬의 길이를 나타내는 정수로서 0, 1, 및 3 중에서 선택된다)
- (a)다음 화학식 2의 폴리(알콕시에틸렌글리콜)을 나트륨과 반응시켜 화학식 3의 폴리(알콕시에틸렌글리콜)알칼리 금속염을 얻고;화학식 2(식 중, m은 2, 7, 12 및 16 중에서 선택된 정수이고, n은 0, 1, 및 3 중에서 선택된 정수임)화학식 3(식 중, m 및 n은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같음)(b) 상기 화학식 3의 폴리(알콕시에틸렌글리콜)알칼리 금속염을 다음 화학식 4의 헥사클로로사이클로트라이포스파젠과 3 : 1의 몰비로 유기용매 중에서 반응시켜 다음 화학 식 5의 입체규칙적인 사이클로트라이포스파젠 중간체를 제조한 다음,화학식 4화학식 5(식 중, m 및 n은 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다)(c) 상기 화학식 5의 중간체의 미치환된 염소에 대해 2당량에 해당하는 다음 화학식 6의 아미노산에스테르를 반응시키는 단계를 포함하는 것이 특징인 다음 화학식 1의 고리형 포스파젠 삼량체의 제조방법.화학식 6(식 중, HNA는 아미노산기로서 글라이신기(-NHCH2COO-), 아미노말론산기(-NHCH(COO-)2), 아스파르트산기(-NHCH(CH2COO-)COO-), 및 글루타민산기(-NHCH(CH2CH2COO-)COO-) 중에서 선택되며, R은 에틸기 또는 벤질기 중에서 선택됨)화학식 1(식 중, HNA 및 R은 상기 화학식 6에서 정의된 바와 같고, m 및 n은 화학식 2에서 정의된 바와 같다)
- 제 2항에 있어서, (b)단계에서 화학식 4의 헥사클로로사이클로트라이포스파젠의 2당량에 해당하는 트라이에틸아민을 넣고 드라이아이스-아세톤 중탕에서 2 ~ 4 시간 반응시킨 후 다시 상온에서 10 ~ 12 시간 동안 반응시키는 것이 특징인 방법.
- 제 2항에 있어서, (c) 단계의 반응을 트라이에틸아민 존재 하에 수행하는 것이 특징인 방법.
- 제 2항에 있어서, (b) 단계의 반응에 사용되는 유기용매가 테트라히드로퓨란, 톨루엔 또는 벤젠인 것이 특징인 방법.
- 제 2항에 있어서, (c) 단계 수행 후에 과량의 에틸에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도하는 것이 특징인 방법.
- 제 6항에 있어서, 얻어진 침전물을 에틸아세테이트에 녹여 물로 추출하거나 물에 녹여 투석막 (통과분자량〈1000)을 사용하여 투석함으로써 정제시키는 것이 특징인 방법.
- 제 7항의 추출 및 투석에 의하여 얻어진 생성물 중에 함유된 다른 이성질체들을 제거하기 위하여 생성물을 증류수에 녹여 각 고리형 포스파젠 삼량체의 저임계용액온도에 따라 저임계온도를 낮추는 물질을 첨가하여 침전을 유도하여 원심분리하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 고리형 포스파젠 삼량체의 분리방법.
- 제 8항에 있어서, 저임계온도를 낮추는 물질이 NaCl, KCl, CF3CH2OH 및 CH3(CH2)3OH 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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